CN115028582A - 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种N‑芳基吡唑类药物E‑52862的制备方法及其产品，涉及有机合成技术领域，包括以下步骤：1)将2‑萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯混合，在加热条件下发生迈克尔加成串联氨解反应，得到N‑芳基‑3‑吡唑烷酮化合物；2)在得到的N‑芳基‑3‑吡唑烷酮化合物中加入添加剂、溶剂和催化剂，在加热条件下发生脱氢芳构化反应，得到N‑芳基吡唑类中间体化合物；3)将N‑芳基吡唑类中间体化合物、N‑(2‑氯乙基)吗啉盐酸盐和氢氧化钠固体混合，加热反应，即得到N‑芳基吡唑类新药E‑52862。该合成路线采用的反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产物收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法及其产品。
背景技术
吡唑骨架在许多药物中是关键的药效基团，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，在医药中具有重要的应用价值。目前已有一些吡唑类化合物被开发成上市药物或者应用于临床研究中。例如，吡唑类新药E-52862由ESTEVE公司研发的，是一种强效、高选择性的新药，由于作用机制新颖(S1R拮抗作用)，现在正对其在疼痛治疗方面的应用进行评估。截至目前，临床前模型研究表明，E-52862剂量、与大脑S1R相互作用的E-52862水平以及镇痛活性(疼痛缓解效果)之间存在着直接关系。新药E-52862目前已完成了一项严格的临床I期项目，该项目共有超过300例研究对象，研究结果表明，E-52862具有良好的安全性、耐受性、药效学和药代学特征。同时评价E-52862的临床II期试验正在进行中。ESTEVE公司近期在《British Journal of Pharmacology》上发表了重要的临床前数据，该数据进一步加深了对E-52862强效、选择性、每日一次、S1R拮抗作用等方面的认识。这些数据表明，从ESTEVE公司的sigma-1受体拮抗剂项目中得到的新药E-52862，可以起到一种疼痛敏感调节剂及缓解剂的作用。
目前关于吡唑类新药E-52862的制备方法，合成路线较长(需要3步反应)，反应的总产率较低(总产率为19％)，反应需要用到对皮肤、粘膜有刺激腐蚀作用的危险化学试剂三氯化磷，同时合成吡唑环的关键反应，产率只有29％，严重的影响了该化合物的大量制备及合成。
发明内容
针对现有技术中存在的技术缺陷，本发明提供一种N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法及其产品，该合成路线采用的反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯混合，在加热条件下发生迈克尔加成串联氨解反应，得到N-芳基-3-吡唑烷酮化合物；
2)在得到的N-芳基-3-吡唑烷酮化合物中加入添加剂、溶剂和催化剂，在加热条件下发生脱氢芳构化反应，得到N-芳基吡唑类中间体化合物；
3)将N-芳基吡唑类中间体化合物、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和氢氧化钠溶液混合，加热反应，即得到N-芳基吡唑类药E-52862。
进一步地，步骤1)中，所述碱为乙醇钠；所述溶剂为无水乙醇。
进一步地，步骤1)中，所述2-萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯用量比为3.9g：27.4mL：45mL：8.7mL。
进一步地，步骤1)中，所述反应参数为：氮气气氛中，在35-80℃条件下反应24h。
进一步地，步骤2)中，所述添加剂为二甲基亚砜，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘。
进一步地，步骤2)中，所述N-芳基-3-吡唑烷酮化合物、添加剂、溶剂和催化剂的用量比为905mg：1.42mL：12.0mL：51.0mg。
进一步地，步骤2)中，所述反应参数为：空气气氛中，在120℃条件下反应20h。
进一步地，步骤3)中，所述N-芳基吡唑类中间体化合物、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、氢氧化钠固体用量比为903mg：744mg：400mg。
进一步地，步骤3)中，所述加热反应参数为：氮气气氛中，在80℃条件下反应6h。
进一步地，所述制备方法还包括萃取、干燥和柱层析分离的过程，具体为：
待步骤3)原料反应完后，反应管冷却至室温，然后加入30mL的水，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，取有机层溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到N-芳基吡唑类药物E-52862。
本发明还提供一种利用上述制备方法制备得到的N-芳基吡唑类药物E-52862。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、该反应条件温和、无需过渡金属催化剂，能耗低，有利于环境保护且可大量制备N-芳基吡唑类药物E-52862。
2、该反应具有较好的原子经济性，产物收率高。
3、该合成路线较短，反应操作过程较为简单。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备方法的反应路线图；
图2为现有技术中N-芳基吡唑类药E-52862的反应路线图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
一种N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯混合，在加热条件下发生迈克尔加成串联氨解反应，得到N-芳基-3-吡唑烷酮化合物；
2)在得到的N-芳基-3-吡唑烷酮化合物中加入添加剂、溶剂和催化剂，在加热条件下发生脱氢芳构化反应，得到N-芳基吡唑类中间体化合物；
3)将N-芳基吡唑类中间体化合物、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和氢氧化钠溶液混合，加热反应，即得到N-芳基吡唑类药E-52862。
步骤1)中，所述碱为乙醇钠；所述溶剂为无水乙醇。
在一些优选实施例中，步骤1)中，所述2-萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯用量比为3.9g：27.4mL：45mL：8.7mL。
本发明所使用的巴豆酸乙酯是指巴豆酸乙酯溶液，是由巴豆酸乙酯溶解于无水乙醇中配制而成，巴豆酸乙酯与无水乙醇的体积比为8.7:15。
步骤1)中，所述反应参数为：氮气气氛中，在35-80℃条件下反应24h。优选80℃。
步骤2)中，所述添加剂为二甲基亚砜，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘。
在一些优选实施例中，步骤2)中，所述N-芳基-3-吡唑烷酮化合物、添加剂、溶剂和催化剂的用量比为905mg：1.42mL：12.0mL：51.0mg。
步骤2)中，所述反应参数为：空气气氛中，在120℃条件下反应20h。
在一些优选实施例中，步骤3)中，所述N-芳基吡唑类中间体化合物、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、氢氧化钠固体用量比为903mg：744mg：400mg。
在一些优选实施例中，步骤3)中，所述加热反应参数为：氮气气氛中，在80℃条件下反应6h。
所述制备方法还包括萃取、干燥和柱层析分离的过程，具体为：待步骤3)原料反应完后，反应管冷却至室温，然后加入30mL的水，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，取有机层溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到N-芳基吡唑类药物E-52862。
本发明还提供一种利用上述制备方法制备得到的N-芳基吡唑类药物E-52862。
以实施例1作为优选实施例，以阐明本发明制备方法的反应路线图，如图1所示。
实施例1
一种N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，步骤如下：
1、N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1n的合成
在200mL的双口圆底烧瓶中，加入磁力搅拌子和2-萘肼盐酸盐(20mmol，3.9g)以及30mL的无水乙醇，然后在氮气保护下，脱气3次，再量取乙醇钠(20wt％inEtOH，3.5equiv，27.4mL)于35℃油浴锅反应条件下缓慢滴加持续0.5h，最后缓慢滴加溶解于15mL无水乙醇的巴豆酸乙酯(70mmol，3.5equiv，8.7mL)溶液，持续1h后，将反应加热到80℃，继续反应24h(薄层层析色谱监测)。待原料反应完全后进行抽滤，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，然后将固体化合物在乙酸乙酯溶剂中进行重结晶，得到淡黄色固体化合物N-芳基-3-吡唑烷酮化合物1n(2.35g，52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(brs,1H),7.81-7.77(m,2H),7.73-7.71(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.16-4.09(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):175.1,148.9,133.7,130.2,129.4,127.5,127.2,126.8,124.7,118.6,111.8,63.6,35.8,21.6；HRMS(ESI)calcd for C14H15N2O+[M+H]+227.1179,found 227.1167。
2、N-芳基吡唑类药物E-52862的合成
在50mL的反应管中，加入磁力搅拌子和碘(5.0mol％，51.0mg)，称取N-芳基-3-吡唑烷酮类化合物1n(4.0mmol，905.0mg)，然后加入二甲基亚砜(DMSO)(5.0equiv，20.0mmol，1.42mL)和N，N-二甲基甲酰胺溶剂(DMF)(12.0mL)溶解，盖上反应管盖，将其转移至120℃油浴锅中，在空气的反应条件下，反应20h(薄层层析色谱监测)。待原料1n反应完全后，反应管冷却至室温，然后加入N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.0equiv，4.0mmol，744.0mg)和NaOH固体(2.5equiv，10.0mmol，400.0mg)，再在氮气的保护下，脱气3次，继续在80℃油浴锅中反应6h(薄层层析色谱监测)，待原料反应完后，反应管冷却至室温，然后加入30mL的水，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，取有机层溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到N-芳基吡唑类药物E-52862(688.0mg，收率51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.89(m,1H),7.87-7.84(m,2H),7.82-7.81(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.54-7.47(m,2H),5.72(d,J＝0.6Hz,1H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),3.76-3.74(m,4H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.59-2.57(m,4H),2.35(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):163.2,140.6,137.2,133.2,131.9,129.0,127.9,127.7,126.7,126.1,123.2,122.1,93.3,66.9,65.9,57.7,53.9,13.0。
对比例1
现有技术中ESTEVE公司合成N-芳基吡唑类药物E-52862反应路线图如图2所示。
具体方法为：
步骤1)在1000mL的圆底烧瓶中，加入磁力搅拌子和2-萘肼盐酸盐(25g，128mmol)以及250mL的水，然后加入碳酸钾(25g，180mmol)。室温下反应15分钟，加入250mL的乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到化合物2b，然后将化合物2b溶于300mL甲苯和200mL乙酸乙酯中，缓慢加入醋酸酐(13.1g，130mmol)，室温下继续反应1小时，然后加入200mL的石油醚，将反应冷却至7℃，有大量固体生成，然后用石油醚洗涤，得到白色固体化合物2c(20g，79％)。
步骤2)然后将白色固体化合物2c(20g，100mmol)，乙酰乙酸乙酯(13.1g，100mmol)和三氯化磷(13.85g，100mmol)溶解于500mL的双口圆底烧瓶中，在氮气保护下，脱气三次，于50℃油浴锅反应条件下反应2小时，然后加入30mL冰水，继续反应1小时，再加入200mL乙酸乙酯，得到固体化合物，乙酸乙酯洗涤进行抽滤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩去除溶剂，得到固体化合物。最后将固体化合物用冷的乙醇溶剂洗涤，得到精制的固体化合物2d(6.47g，29％)。
步骤3)在200mL的双口圆底烧瓶中，加入氢化钠(1.07g，26.8mmol)和75mL的无水N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护下，脱气3次，冷却至0℃，然后加入缓慢加入化合物2d(5.0g，22.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，再将反应缓慢升至室温反应45分钟，然后加入N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(3.34g，22.3mmol)，再将反应升至60℃反应4小时，反应完全后，缓慢加入1mL的水，减压蒸馏浓缩去除溶剂，得到固体化合物。然后将固体化合物溶于乙醚和2N稀盐酸溶液。然后用乙醚洗涤水相，再用10％NaOH溶液碱化，用乙醚萃取。合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩去除溶剂，得到N-芳基吡唑类药物E-52862(6.39g，85％)。
对比例1与实施例1相比，本发明实施例1合成路线的优势在于：
1、合成路线较短，产率较高，本发明合成总路线为2步反应，总产率为27％(反应总收率等于第一步和第二步反应的乘积：52％乘以51％，等于26.5％，约等于27％)；ESTEVE公司的合成路线为3步反应，总产率为19％(反应总收率等于第一步、第二步第三步反应的乘积：79％乘以29％乘以85％，等于19.4％，约等于19％)。
2、本发明合成路线较为绿色，产生的废弃物较少。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯混合，在加热条件下发生迈克尔加成串联氨解反应，得到N-芳基-3-吡唑烷酮化合物；
2)在得到的N-芳基-3-吡唑烷酮化合物中加入添加剂、溶剂和催化剂，在加热条件下发生脱氢芳构化反应，得到N-芳基吡唑类中间体化合物；
3)将N-芳基吡唑类中间体化合物、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和氢氧化钠固体混合，加热反应，即得到N-芳基吡唑类药物E-52862。
2.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述碱为乙醇钠；所述溶剂为无水乙醇。
3.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述2-萘肼盐酸盐、碱、溶剂与巴豆酸乙酯用量比为3.9g：27.4mL：45mL：8.7mL。
4.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应参数为：氮气气氛中，在35-80℃条件下反应24h。
5.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述添加剂为二甲基亚砜，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述催化剂为碘。
6.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述N-芳基-3-吡唑烷酮化合物、添加剂、溶剂和催化剂的用量比为905mg：1.42mL：12.0mL：51.0mg。
7.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应参数为：空气气氛中，在120℃条件下反应20h。
8.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述N-芳基吡唑类中间体化合物、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐、氢氧化钠固体用量比为903mg：744mg：400mg。
9.根据权利要求1所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述加热反应参数为：氮气气氛中，在80℃条件下反应6h。
10.一种如权利要求1-9任一项所述的N-芳基吡唑类药物E-52862的制备方法制备得到的N-芳基吡唑类药物E-52862。
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