KR20200001860A - N-아릴피라졸 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 효율적인 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법 및 상기 합성방법에 따라 제조된 N-아릴피라졸 화합물에 관한 것으로, 상기 합성방법은 In(OTF)3 촉매, AgSbF6 첨가제 및 아세토나이트릴과 물이 혼합된 용매 존재하에서 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물과 β-엔아미노 에스테르를 원-팟 방법으로 반응시켜 N-아릴피라졸 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다는 장점이 있으며, 상기 합성방법에 의해 생성된 N-아릴피라졸 화합물은 다양한 생리활성 물질로 사용될 수 있다.

Description

N-아릴피라졸 화합물 및 이의 제조방법{N-arylpyrazoles compound and preparation method thereof}
본 발명은 효율적인 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법 및 상기 합성방법에 따라 제조된 N-아릴피라졸 화합물에 관한 것이다.
최근 수용성 배지에서 유기적 변형은 지속가능하고 친환경적인 다중성분(MCRs) 프로토콜을 개발하려는 수요 증가 및 동기부여에 의해 합성 화학자들에 의해 광범위하게 채택하고 있다.
특히, 물의 녹색 성질에 비추어 IMI(Innovative Medicines Initiative)-CHEM21 및 GlaxoSmithKline (GSK) 용매 선택 가이드는 물이 안전성, 건강성, 제약 산업 및 환경적 관심에 관련된 유기체 합성에 있어 가장 선호하는 녹색 용매로 확인되었다. 또한, 다성분 반응에 대한 수성 물질의 사용은 "녹색 화학"의 이점을 제공한다.
최근에서는 Diels-Alder 고리첨가반응, 파세리니 반응(Passerini reaction), C(Sp3)-H 기능화반응, 미조로키-헤크 짝지움 반응(Mizoroki-Heck cross coupling), 친핵성 치환반응(nucleophilic substitution reactions), 및 로듐 촉매된 분자간 C(Sp3)-H 아민화 반응(rhodium-catalyzed intermolecular C(sp3)-H amination reactions)과 같은 많은 유기반응을 물이 효과적으로 사용해온 것이 확인되었다.
그러나 산업 유기체 합성에 혁명을 일으킨 금속 촉매 또는 전이 금속 복합체에 의한 촉매화 반응은 물에 대한 금속 촉매의 민감성, 촉매 및 기질의 낮은 용해성 때문에 여전히 유기 용매로 제한되고 있다.
결과적으로 수성 매질에서 헤테로 고리 합성을 위한 금속 촉매화된 다성분 반응(MCRs)은 매우 바람직하다.
피라졸은 생물학적 및 약제학적인 활성 분자에서 광범위하게 발견되는 가장 중요한 헤테로 방향족 중 하나이다.
상기 피라졸은 항염제, 항박테리아제, 진통제, 항균제, 해열제, 항바이러스제, 항암제, 항당뇨병, 및 식물 성장 조절 활성뿐만 아니라, 단백질 키나아제, Cox-2 및 HIV-1 역전사 억제 기능을 포함하는 다양한 생물학적 성질을 나타낸다.
이에 따라, 피라졸은 천연 제품, 농약, 염료 및 의약품의 합성에 유용한 구성 성분 및 구조 모티프로 사용되었다.
또한, 피라졸은 리간드, 화장품 착색제 및 UV 안정화제로서 사용되고 있으며, 디페나미졸(difenamizole; 1), 셀레브렉 (celebrex; 2), 리모나반트 (rimonabant; 3) 및 피프로닐 (fipronil; 4)을 포함하여 수많은 N-아릴피라졸이 의약품 및 살충제로 상용화되었다.
이와 같이 N-아릴피라졸의 중요성 및 유용성 때문에 수많은 N-아릴피라졸 제조방법에 대한 개발이 진행되어왔다.
전형적인 접근법은 도 1과 같은 축합 및 다단계 반응을 통하여 대응하는 기질과의 하이드라진의 [3+2] 고리첨가반응을 기초로 한다.
일반적인 전략으로, 1,3-디카르복실 화합물과 하이드라진의 축합; 하이드라존 형성에 이어 Ru 또는 V-촉매화된 중간분자 호기성 산화 C-N 결합; 알릴 하이드라존 형성과 Pd 촉매화된 아미노하이드록실화 및 하이드라진과 알킨의 Rh-촉매화된 고리화반응을 포함한다.
다른 용이한 [3+2] 고리형성은 K2CO3에 의한 반응/[1,5] 시그마 결합 자리옮김, 디아조아세테이트와 카보린 화합물의 피롤리딘-촉매화 반응, C-N 결합 형성을 통한 디아조아세테이트와 디아조니움 염의 공동 촉매화된 고리첨가반응 및 아릴아조설포네이트 및 아릴 카보네이트의 Bu3P-촉매화된 데설포닐화 고리첨가를 포함하여 기질화된 피라졸을 형성한다.
상기와 같이 [3+2] 고리첨가를 통하여 기질화된 피라졸의 합성을 위한 다양한 방법들이 보고되어졌으나, 복합 성분 반응 특징을 나타낼 수 있는 보다 유용하고 효과적인 제조방법에 대한 요구가 높아지고 있다.
대한민국 공개특허 제2008-0016646호 (2008.02.21 공개)
본 발명은 보다 용이하고 간편한 원-팟 반응으로 손쉽게 N-아릴피라졸 화합물을 제조하는 합성방법 및 상기 합성방법에 따른 신규한 N-아릴피라졸 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-아릴피라졸 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
화학식 1에 있어서,
상기 R1 내지 R5는 각각 동일하거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시, 할로겐, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택됨.
또한, 본 발명은 In(OTF)3 촉매, AgSbF6 첨가제 및 아세토나이트릴과 물이 혼합된 용매 존재하에서 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물과 β-엔아미노 에스테르를 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 N-아릴피라졸 화합물을 합성시키는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법을 제공한다.
본 발명에 따르면 In(OTF)3 촉매, AgSbF6 첨가제 및 아세토나이트릴과 물이 혼합된 용매 존재하에서 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물과 β-엔아미노 에스테르를 원-팟 방법으로 반응시켜 N-아릴피라졸 화합물을 효율적으로 합성할 수 있다는 장점이 있으며, 상기 합성방법에 의해 생성된 N-아릴피라졸 화합물은 다양한 생리활성 물질로 사용될 수 있다.
도 1은 치환된 피라졸의 합성을 위한 [3+2] 고리형성 방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 다성분 반응을 통하여 치환된 피라졸을 위한 합성적인 [2+2+1] 고리형성 방법을 나타낸 모식도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 아릴하이드라진과 β-엔아미노 에스테르의 반응을 연구하던 중 녹색 2상 용매 시스템에서 아릴하이드라진 하이드로클로라이드와 β-엔아미노 에스테르의 신규하고 효율적인 촉매화된 위치 선택성 산화 [2+2+1] 고리 첨가로 다양하게 복합 치환된 N-아릴피라졸을 합성하는 방법을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-아릴피라졸 화합물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00002
화학식 1에 있어서,
상기 R1 내지 R5는 각각 동일하거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시, 할로겐, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 N-아릴피라졸 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00003
화학식 2에 있어서,
상기 R1은 수소, (C1 내지 C2)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R2는 수소, (C1 내지 C3)알킬, (C1 내지 C3)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R3는 수소 및 (C1 내지 C2)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 N-아릴피라졸 화합물은 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-에틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-이소프로필페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 메틸 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 N-아릴피라졸 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 화학식 3에 있어서,
R1은 수소 및 (C1 내지 C3)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소, (C1 내지 C3)알킬, (C1 내지 C3)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, R3은 (C1 내지 C4)알킬, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 N-아릴피라졸 화합물은 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트- 부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 3-메틸부트-2-엔-1-일 5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-메틸부트-2-엔-1-일-5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 In(OTF)3 촉매, AgSbF6 첨가제 및 아세토나이트릴과 물이 혼합된 용매 존재하에서 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물과 β-엔아미노 에스테르를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 N-아릴피라졸 화합물을 합성시키는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00005
화학식 1에 있어서,
상기 R1 내지 R5는 각각 동일하거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시, 할로겐, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00006
상기 화학식 4에 있어서,
R1은 수소, (C1 내지 C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C3)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, R3은 수소 및 (C1 내지 C3)알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 β-엔아미노 에스테르 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 5]
Figure pat00007
상기 화학식 5에 있어서,
R1은 (C1 내지 C4)알킬, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 N-아릴피라졸 화합물은 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-에틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-이소프로필페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트- 부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 3-메틸부트-2-엔-1-일 5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-메틸부트-2-엔-1-일-5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> N- 아릴피라졸 합성 및 수율 확인
최적의 합성조건을 확인하기 위해, 대기 조건에서 표 1과 같은 다양한 촉매 및 용액을 이용하여 페닐하이드라진 하이드로클로라이드[phenylhydrazine hydrochloride; 5a]와 메틸 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이드[methyl (E)-3-(dimethylamino)acrylate; 6a]의 반응을 수행하였다.
첫 시도로 아세토나이트릴(CH3CN)에 10 mol% Cu(OTf)2, Y(OTf)3 및 Yb(OTf)3을 이용하여 70℃에서 12시간 동안 화합물 7a를 각각 25, 17 및 18% 수율로 얻었다(entries 1-3).
추가적인 촉매를 선별하기 위해, 10 mol% InCl3 및 In(OTf)3을 이용하여 반응을 수행한 결과, 표 1과 같이 화합물 7a의 수율을 각각 43% 및 61%로 증가시켰다(entries 4 및 5).
흥미롭게도, 첨가제 또한 화합물의 높은 수율을 유도하였다. 촉매제로 In(OTf)3 (10 mol%)를 사용하고, AgNO3 (15 mol%) 또는 Ag2O (15 mol%)을 첨가제로 사용한 결과, 표 1의 entries 6 및 7과 같이 각각 63% 및 65%로 수율이 증가된 것을 확인할 수 있었으며, 아세토나이트릴에서 10 mol% In(OTf)3과 AgSbF6 (15 mol%)를 사용하여 70℃에서 12시간 동안 이중 촉매 시스템을 형성함으로써 75% 수율을 달성하였다(entry 8).
반면, In(OTf)3 함량을 5 mol% (entry 9)로 감소시키거나 20 mol% (entry 10)로 증가시킨 경우, 화합물 7a의 수율은 개선되지 않았으며, 첨가제의 함량을 변화시킨 경우에도 수율 개선이 나타나지 않았다(entry 11).
또한, 톨루엔, DMF, 디클로로에탄, 에탄올 및 물과 같은 다른 용매를 사용한 경우 화합물 7a는 각각 10, 21, 71, 40 및 54% 수율을 나타내었다(entries 12-16).
두 개의 상을 갖는 용매 시스템 CH3CN:H2O (1:1)에서 70℃로 반응을 수행한 경우, 화합물 7a의 수율이 78%로 약간 증가하였다(entry 17).
이에 따라, 용매 비율 CH3CN:H2O (1:2)을 변화시킨 결과, 81%의 최고 수율로 화합물 7a가 합성되었으며(entry 18), 촉매 In(OTf)3가 존재하지 않는 반응의 경우 화합물 7a가 생산되지 않았다.
한편, CH3CN:H2O (1:2)의 두 개의 상을 갖는 용매 시스템으로 질소 조건하에서 반응을 수행한 경우, 화합물 7a의 수율이 42%로 매우 감소하였다(entry 20).
하이드로클로라이드 염이 없는 페닐하이드라진과 화합물 6a를 12시간 동안 추가 반응시킨 경우, 화합물 7a을 약간 낮은 71% 수율로 얻을 수 있었다(entry 21).
중요한 것은 상기 반응들은 어떠한 구조이성질체의 생성도 없이 7a 단일 화합물을 제공하였다.
화합물 7a의 구조는 스펙드라 데이터의 분석을 통하여 확인되었다.
화합물 7a의 1H NMR 스펙트럼의 δ 8.35 ppm 위치에서 단일선으로 피라졸 고리 상의 비닐 양성자 신호 특징이 확인되었으며, 메틸렌 양성자 신호가 단일선으로 δ 4.00 ppm 위치에서 확인되었으며, 구조적으로 관련된 화합물 7k의 단일 결정 분석을 통하여 추가적으로 구조를 확인하였다.
Figure pat00008
상기 과정의 일반성을 확인하기 위해, 표 2와 같이 다른 아릴하이드라진 하이드로클로라이드(arylhydrazine hydrochlorides) 5b-5k와 6a의 추가 반응을 수행하였다.
벤젠 고리에 2-에틸(ethyl), 4-메틸(methyl), 4-이소프로필(isopropyl), 4-메톡시(methoxy), 2,4-디메틸(dimethyl) 및 2,5-디메틸 기와 같은 전자 공여 그룹을 갖는 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 5b-5k에 화합물 6a를 6-12 시간 동안 처리하여 목적 화합물 7b-7g를 62-79% 수율로 얻었다.
유사하게, 화합물 6a와 벤젠 고리상에 2-클로로(chloro), 2-플루오로(fluoro), 4-플루오로 및 2,4-디클로로(dichloro)와 같은 전자 회수 그룹을 갖는 화합물 5h-5k을 반응시켜 목적 화합물 7h-7k를 59-71%의 약간 낮은 수율로 얻었다.
상기 결과로부터 상기 반응들은 벤젠 고리 상에 다양한 치환기를 갖는 서로 다른 4,5-2 치환된 N-아릴피라졸을 빠르게 합성하는 방법으로 제공될 수 있음이 확인되었다.
Figure pat00009
다음으로, 표 3과 같이 에톡시, t-부톡시, 벤질옥시, 프레닐옥시 기를 갖는 다른 β-엔아미노에스터 5b-5e를 이용하여 상기 반응의 범위를 확장시켰다.
에틸 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이드 [ethyl (E)-3-(dimethylamino)acrylate; 6b]과 화합물 5a, 5c 및 5e를 반응시켜 예상 화합물 8a-8c를 각각 68, 66 및 72% 수율로 얻었다.
t-부틸 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이드 (6c)와 화합물 5a, 5c, 5e, 5j 또는 5l을 결합시켜 화합물 8d-8h를 63-74% 수율로 얻었으며, 벤질 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이드 (6d)에 화합물 5a, 5c 또는 5f를 처리하여 화합물 8i-8k를 각각 79, 81 및 78% 수율로 얻었다.
반면, 3-메틸부트-2-엔-1-일-(E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이드 (6e)와 화합물 5a 또는 5c의 반응에서는 화합물 8l 및 8m을 각각 63 및 64% 수율로 얻을 수 있었다.
Figure pat00010
상기 고리 첨가의 일반적인 적용 가능성이 확인됨에 따라, 반응식 1과 같이 1-나프탈렌일하이드라진 하이드로클로라이드(9)를 이용하여 N-알릴피라졸 유도체의 새로운 형태의 생성을 유도하였다.
[반응식 1]
Figure pat00011
그 결과, 화합물 9와 화합물 6a 또는 6c의 반응은 각각 59% 및 64% 수율로 화합물 10a 및 10b를 생성하였다.
다음으로 상기 합성방법에 대한 적용을 확인하기 위해, 반응식 2와 같이 제조된 화합물 7a를 새로운 분자 전환을 시도하였다.
[반응식 2]
Figure pat00012
20 mol% InCl3가 포함된 환류된 톨루엔에서 화합물 7a와 아닐린(11a)를 24시간 동안 반응시켰다.
그 결과, 선택적 환원으로 생성된 화합물 12a를 41% 수율로 얻었으며, 4-메톡시아닐린(11b)와 동일한 반응으로 화합물 12b를 53% 수율로 얻었다. 또한, 화합물 7a의 추가적인 LAH 환원으로 디올 13을 95% 수율로 얻었다.
페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(5a)에 대한 미카엘 수용체의 반응성을 확인하기 위해, 반응식 3과 같이 표준 반응 조건하에서 다른 반응 화합물(6f-l)을 처리하였다.
[반응식 3]
Figure pat00013
그 결과, 화합물 5a는 거대한 작용기가 적은 에스테르와는 원활하게 반응한 반면, 치환기 6f 및 6g는 미반응 시작물질로 잔류하였다.
상기 결과들로부터 화합물 7a의 형성을 위한 매커니즘은 반응식 6과 같이 제안될 수 있다.
In(OTf)3 존재하에서 메틸 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (6a)는 In(OTf)3 존재하에서 첫번째로 복합체 6a’를 형성하였으며, 상기 복합체 6a’는 페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (5a)와 반응하여 미카엘 형 첨가에 이어, 디메틸아미의 제거를 통하여 중간체 15를 형성하였다.
그 후, 복합체 6a’에 중간체 15의 추가적인 미카엘 첨가반응을 통하여 중간체 16을 형성하였으며, 상기 중간체 16은 분자 내 미카엘 첨가반응으로 중간체 17을 생산하였다.
디메틸아민의 추가 제거로 중간체 18을 생성되었으며, 은 촉매 존재하에서 호기성 산화 후 최종 생산물 7a가 유도되었다.
[반응식 4]
Figure pat00014
반응 매커니즘 진행에서 아민의 제거를 확인하기 위해, 표준 반응 조건하에서 5a 및 6k 간에 대조군 실험을 수행하였다.
흥미롭게도 GC-MS 분석결과, 정제되지 않은 반응 혼합물에서 피페리딘이 검출되었다.
금속 촉매하에서 디하이드로피라졸을 피라졸로 산화시키는 것은 이전에 보도된 바 있다.
요약하면, 수용성 조건하에서 구조의 다양성 및 복합 기능을 갖는 N-아릴피라졸 제조하기 위해 아릴하이드라진 하이드로클로라이드와 β-엔아미노 에스테르의 FIn(III)-촉매화된 위치 선택성 [2+2+1] 고리화반응에 의한 원-팟 과정이 특징인 간단한 방법이 개발되었다.
상기 다단계 합성방법은 매우 기능적인 피라졸 유도체의 빠른 합성 루트를 제공하고, 상기 합성방법은 염료, 천연 생성물 및 약물의 합성에 광범위하게 사용될 수 있으며, 합성된 화합물의 추가적인 변형을 수행하여 생물학적으로 관련된 아미노피라졸 유도체를 얻었다.
< 합성예 > N- 아릴피라졸 화합물 합성방법
1. 일반적인 합성방법
CH3CN:H2O (2:4 mL)에 아릴하이드라진 (0.5 mmol), β-엔아미노 에스테르 (1.1 mmol), In(OTf)3 (10 mol%) 및 AgSbF6(15 mol%)를 혼합한 혼합액을 야외 대기 하에서 70℃로 각 정해진 시간만큼 교반하였다.
TLC로 반응 완료를 확인하고, 물(10 mL)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(10 mL × 3)으로 용액을 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다.
용액을 증발시킨 후 생성물을 얻었으며, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
2. N- 아릴피라졸 화합물 합성
2-1. 메틸 5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Methyl 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate; 7a)]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7a를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 81% (112 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.35 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.0 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.71 (3H, s); 13CNMR(150MHz,CDCl3)d 170.6, 163.3, 148.8, 139.1, 131.1, 129.5, 127.4, 119.5, 114.3, 52.1, 51.3, 33.6; IR (ATR) 2952, 1714, 1549, 1264, 1205, 1103, 760, 688 cm-1; HRMSm/z (M+)calcdforC14H14N2O4:274.0954. Found: 274.0955.
2-2. 메틸 1-(2- 에틸페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Methyl 1-(2- ethylphenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate (7b)
상기 합성방법에 따라, 화합물 7b를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 62% (94 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.01 (1H, s), 7.38-7.36 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28-7.24 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.8 Hz); 13CNMR(150MHz,CDCl3)d 170.7, 163.5, 148.1, 139.9, 138.4, 135.2, 129.7, 129.4, 126.6, 126.3, 113.1, 52.0, 51.2, 33.5, 24.2, 14.7; IR (ATR) 2954, 1714, 1546, 1264, 1172, 1102, 753 cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C16H18N2O4: 302.1267. Found: 302.1264.
2-3. 메틸 5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1-(p- 톨릴 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Methyl 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate; 7c]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7c를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 79% (114 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.26 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.94 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.31 (3H, s); 13CNMR(150MHz, CDCl3)d 170.7, 163.3, 148.6, 137.4, 136.9, 131.1, 130.0, 119.4, 114.0, 52.1, 51.3, 33.6, 20.9; IR (ATR) 2951, 1713, 1548, 1435, 1263, 1101, 817, 758 cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C15H16N2O4: 288.1110. Found: 288.1113.
2-4. 메틸 1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Methyl 1-(4- isopropylphenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H-pyrazole-4-carboxylate; 7d]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7d를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 72% (114 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d 8.31 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.99 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.99-2.85 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.22 (3H, s); 13CNMR(75MHz, CDCl3)d 170.7, 163.3, 148.5, 148.3, 137.0, 131.0, 127.4, 127.1, 119.5, 113.9, 52.0, 51.3, 33.6, 23.8; IR (ATR) 2957, 1715, 1547, 1437, 1263, 1101, 834, 765 cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C17H20N2O4: 316.1423. Found: 316.1425.
2-5. 메틸 5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Methyl 5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1-(4- methoxyphenyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 7e]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7e를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 78% (119 mg). 1H NMR (300MHz, CDCl3)d 8.24 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.98 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.70 (3H, s); 13CNMR (75MHz, CDCl3)d 170.7, 163.4, 158.8, 148.4, 132.7, 131.1, 121.1, 114.5, 113.8, 55.5, 52.1, 51.3, 33.6; IR (ATR) 2952, 1712, 1516, 1250, 1103, 831 cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C15H16N2O5: 304.1059. Found: 304.1061.
2-6. 메틸 1-(2,4- 디메틸페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Methyl 1-(2,4- dimethylphenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 7f]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7f를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 67% (102 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 7.99 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.98 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.17 (3H, s); 13CNMR(150MHz, CDCl3)d 170.7, 163.5, 148.0, 139.1, 136.4, 135.1, 133.3, 131.9, 127.2, 125.7, 113.0, 52.0, 51.2, 33.5, 21.0, 17.7; IR (ATR) 2952, 1714, 1546, 1437, 1263, 1103, 821, 768 cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C16H18N2O4: 302.1267. Found: 302.1266.
2-7. 메틸 1-(2,5- 디메틸페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복 실레이트 [Methyl 1-(2,5- dimethylphenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 7g]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7g를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 69% (105 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.01 (1H, s), 7.16-7.10 (3H, m), 3.98 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17 (3H, s); 13CNMR(150MHz, CDCl3)d 170.6, 163.4, 148.0, 138.5, 136.6, 134.9, 131.1, 130.1, 129.7, 126.4, 113.0, 51.9, 51.2, 33.4, 20.6, 17.4; IR (ATR) 2952, 1714, 1546, 1435, 1262, 1168, 1101, 754 cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C16H18N2O4: 302.1267. Found: 302.1263.
2-8. 메틸 1-(2- 클로로페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실 레이트 [Methyl 1-(2- chlorophenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1 H - pyrazole -4-carboxylate; 7h]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7h를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 67% (104 mg); mp 95-97℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.30 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.35-7.32 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.70 (3H, s); 13CNMR(150MHz,CDCl3)d 170.4, 163.2, 148.5, 137.0, 135.8, 130.6, 129.6, 128.0, 127.7, 127.6, 113.6, 52.0, 51.3, 33.4; IR (ATR) 2952, 1714, 1549, 1270, 1201, 1103, 762 cm-1; HRMSm /z (M+) calcd for C14H13N2O4Cl: 308.0564. Found: 308.0562.
2-9. 메틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복 실레이트 [Methyl 1-(2- fluorophenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 7i]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7i를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 59% (88 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 3.95 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.66 (3H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.5, 163.1, 153.4 (d, J = 248.2 Hz), 148.6, 135.4 (d, J = 10.3 Hz), 128.6 (d, J = 8.1 Hz), 127.3 (d, J = 9.1 Hz), 125.0 (d, J = 3.4 Hz), 124.4, 116.8 (d, J = 19.5 Hz), 114.3, 52.1, 51.3, 33.5; IR (ATR) 2954, 1713, 1512, 1255, 1102, 830, 755 cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C14H13N2O4F: 292.0859. Found: 292.0857.
2-10. 메틸 1-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르 복실레이트 [Methyl 1-(4- fluorophenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 7j]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7j를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 71% (104 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.28 (1H, s), 7.62-7.60 (2H, m), 7.11 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.5, 163.1, 161.6 (d, J = 246.0 Hz), 148.8, 135.4 (d, J = 3.4 Hz), 131.2, 121.3 (d, J = 8.1 Hz), 116.3 (d, J = 22.9 Hz), 114.4, 52.0, 51.3, 33.5; IR (ATR) 2953, 1717, 1550, 1251, 1104, 760cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C14H13N2O4F: 292.0859. Found: 292.0857.
2-11. 메틸 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카 르복실레이트 [Methyl 1-(2,4- dichlorophenyl )-5-(2- methoxy -2- oxoethyl )-1H-pyrazole-4-carboxylate; 7k]
상기 합성방법에 따라, 화합물 7k를 노란색 고체로 얻었다. Yield: 64% (110 mg); mp 91-93℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.30 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 3.98 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s); 13CNMR(150MHz, CDCl3)d 170.4, 163.0, 148.8, 135.7, 134.9, 130.4, 128.6, 128.3, 128.0, 114.0, 52.1, 51.4, 33.4; IR (ATR) 2952, 1714, 1549, 1270, 1201, 1103, 821, 768cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C14H12N2O4Cl2: 342.0174. Found: 342.0175.
2-12. 에틸 5-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Ethyl 5-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8a]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8a를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 68% (104 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d 8.36 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13CNMR (75MHz, CDCl3)d 170.7, 162.9, 148.8, 139.1, 131.2, 129.5, 127.3, 119.4, 114.7, 60.9, 60.3, 34.0, 14.2, 14.1; IR (ATR) 2983, 1711, 1551, 1262, 1175, 1100, 760, 688cm-1; HRMSm/z (M+)calcd for C16H18N2O4: 302.1267. Found: 302.1270.
2-13. 에틸 5-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-1-(p- 톨릴 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Ethyl 5-(2- ethoxy -2- oxoethyl )-1-(p- tolyl )-1H- pyrazole -4- carboxylate ; 8b]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8b를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 66% (105 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.26 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (2H, s), 2.31 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.2, 163.0, 148.6, 137.3, 136.9, 131.1, 130.0, 119.4, 114.5, 60.9, 60.2, 34.0, 20.9, 14.2, 14.1; IR (ATR) 2984, 1715, 1550, 1374, 1247, 1101, 819, 767cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C17H20N2O4: 316.1423. Found: 316.1424.
2-14. 에틸 5-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Ethyl 5-(2- ethoxy -2- oxoethyl )-1-(4- methoxyphenyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 8c]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8c를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 72% (120 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.26 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.3, 163.0, 158.8, 148.4, 132.8, 131.1, 121.1, 114.5, 114.2, 60.9, 60.2, 55.5, 33.9, 14.2, 14.1; IR (ATR) 2981, 1707, 1550, 1516, 1250, 1172, 1099, 1028, 832, 755cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C17H20N2O5: 332.1372. Found: 332.1374.
2-15. 털트 - 부틸 5-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [ tert -Butyl 5-(2-( tert - butoxy )-2- oxoethyl )-1-phenyl-1H- pyrazole -4-carboxylate; 8d]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8d를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 74% (134 mg). 1HNMR(600MHz,CDCl3)d 8.28 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz,), 3.89 (2H, s), 1.54 (9H, s), 1.45 (9H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 169.4, 162.3, 149.0, 131.0, 129.4, 127.1, 119.4, 80.9, 80.8, 35.1, 28.3, 28.0; IR (ATR) 2977, 1705, 1550, 1250, 1151, 1102, 758 cm-1; HRMSm /z (M+) calcd for C20H26N2O4:358.1893. Found:358.1895.
2-16. 털트 -부틸 5-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-1-(p- 톨릴 )-1H- 피라졸 -4-카르복실레이트 [ tert -Butyl 5-(2-( tert - butoxy )-2- oxoethyl )-1-(p- tolyl )-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8e]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8e를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 69% (130 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.23 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 169.5, 162.4, 148.1, 137.0, 131.0, 129.9, 119.4, 116.0, 80.9, 80.7, 35.0, 28.3, 28.0, 20.9; IR (ATR) 2978, 1710, 1550, 1245, 1153, 1104, 818, cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C21H28N2O4: 372.2049. Found: 372.2052.
2-17. 털트 -부틸 5-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라 졸-4-카르복실레이트 [ tert -Butyl 5-(2-( tert - butoxy )-2- oxoethyl )-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8f]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8f를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 65% (127 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.16 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 3.87 (2H, s), 2.80 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 169.5, 162.4, 158.7, 148.6, 133.0, 131.0, 121.1, 115.8, 114.5, 80.8, 80.7, 55.5, 35.0, 28.3, 28.0; IR (ATR) 2977, 1705, 1517, 1248, 1161, 1149, 833, 759cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C21H28N2O5: 388.1998. Found: 388.1996.
2-18. 털트 -부틸 5-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피 라졸-4-카르복실레이트 [ tert -Butyl 5-(2-( tert - butoxy )-2- oxoethyl )-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8g]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8g를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 64% (121 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.20 (1H, s), 7.62-7.60 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.87 (2H, s), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 169.4, 162.3, 161.4 (d, J = 240.0 Hz), 149.1, 135.7 (d, J = 3.0 Hz), 131.1, 121.2 (d, J = 9 Hz), 116.3 (d, J = 9 Hz), 116.2, 81.0, 80.9, 35.0, 28.3, 28.0; IR (ATR) 2978, 1710, 1551, 1515, 1281, 1152, 838, 762cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C20H25N2O4F: 376.1798. Found: 376.1796.
2-19. 털트 -부틸 5-(2-( 털트 - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라 졸-4-카르복실레이트 [ tert -Butyl 5-(2-( tert - butoxy )-2- oxoethyl )-1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8h]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8h를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 63% (125 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.24 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.87 (2H, s), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 169.4, 162.1, 149.3, 137.8, 132.7, 130.9, 129.5, 120.5, 116.6, 81.0, 81.0, 35.0, 28.2, 28.0; IR (ATR) 2978, 1709, 1550, 1498, 1280, 1152, 1101, 832, 760cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C20H25N2O4Cl: 392.1503. Found: 392.1505.
2-20. 벤질 5-(2-( 벤질옥시 )-2- 옥소에틸 )-1-페닐-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Benzyl 5-(2-( benzyloxy )-2- oxoethyl )-1-phenyl-1H- pyrazole -4- carboxylate ; 8i]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8i를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 79% (169 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d 8.38 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.39-7.36 (4H, m), 7.33-7.29 (7H, m), 5.22 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.06 (2H, s); 13CNMR (75MHz, CDCl3)d 169.9, 162.6, 148.7, 139.0, 135.8, 135.7, 131.3, 129.4, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.4, 119.4, 114.3, 66.6, 66.0, 33.9; IR (ATR) 2928, 1709, 1540, 1257, 1160, 1092, 758cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C26H22N2O4: 426.1580. Found: 426.1577.
2-21. 벤질 5-(2-( 벤질옥시 )-2- 옥소에틸 )-1-(p- 톨릴 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 [Benzyl 5-(2-( benzyloxy )-2- oxoethyl )-1-(p- tolyl )-1H- pyrazole -4-carboxylate; 8j]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8j를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 81% (179 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d 8.33 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.31 (11H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.21 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.05 (2H, s), 2.36 (3H, s); 13CNMR (75MHz, CDCl3)d 170.0, 162.7, 148.5, 137.4, 136.8, 135.9, 135.8, 131.2, 130.0, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 119.4, 114.0, 66.6, 66.0, 33.9, 20.9; IR (ATR) 2925, 1709, 1548, 1257, 1160, 1092, 817, 745, 690cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C27H24N2O4: 440.1736. Found: 440.1734.
2-22. 벤질 5-(2-( 벤질옥시 )-2- 옥소에틸 )-1-(2,4- 디메틸페닐 )-1H- 피라졸 -4-카르복실레이트 [Benzyl 5-(2-( benzyloxy )-2- oxoethyl )-1-(2,4- dimethylphenyl )-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8k]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8k를 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 78% (178 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.02 (1H, s), 7.37-7.34 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.31-7.27 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.21 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.04 (2H, s), 2.34 (3H, s), 2.15 (3H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.0, 162.8, 147.9, 139.1, 136.4, 136.0, 135.8, 135.3, 133.4, 131.9, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.2, 125.7, 113.1, 66.5, 65.9, 33.8, 21.0, 17.7; IR (ATR) 2987, 1741, 1713, 1545, 1249, 1152, 1095, 745, 698cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C28H26N2O4: 454.1893. Found: 454.1891.
2-23. 3- 메틸부트 -2-엔-1-일 5-(2-((3- 메틸부트 -2-엔-1-일) 옥시 )-2- 옥소에틸 )-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 [3- Methylbut -2-en-1- yl 5-(2-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)-2-oxoethyl)-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8l]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8l을 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 63% (122 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.36 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.39 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.33 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, s), 1.76 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.68 (3H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.2, 162.9, 148.8, 139.1, 138.9, 131.2, 129.4, 127.3, 119.4, 118.5, 118.5, 114.6, 61.9, 61.2, 33.9, 25.7, 25.7, 18.0, 18.0; IR (ATR) 2932, 1712, 1551, 1260, 1094, 760cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C22H26N2O4: 382.1893. Found: 382.1890.
2-24. 3- 메틸부트 -2-엔-1-일-5-(2-((3- 메틸부트 -2-엔-1-일) 옥시 )-2- 옥소에틸 )-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 [3- Methylbut -2-en-1- yl -5-(2-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)-2-oxoethyl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate; 8m]
상기 합성방법에 따라, 화합물 8m을 노란색 점성이 있는 액체로 얻었다. Yield: 64% (127 mg). 1H NMR (600 MHz, CDCl3)d 8.31 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.33 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.67 (3H, s); 13CNMR (150MHz, CDCl3)d 170.3, 163.0, 148.6, 138.9, 138.9, 137.2, 136.9, 131.1, 129.9, 119.3, 118.6, 118.5, 114.6, 61.9, 61.1, 33.9, 25.7, 20.9, 18.0, 18.0; IR (ATR) 2925, 1710, 1549, 1517, 1258, 1163, 1091, 817, 761cm-1; HRMSm/z (M+) calcd for C23H28N2O4: 396.2049. Found: 396.2048.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 N-아릴피라졸 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00015

    화학식 1에 있어서,
    상기 R1 내지 R5는 각각 동일하거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시, 할로겐, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 N-아릴피라졸 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pat00016

    화학식 2에 있어서,
    상기 R1은 수소, (C1 내지 C2)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 R2는 수소, (C1 내지 C3)알킬, (C1 내지 C3)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 R3는 수소 및 (C1 내지 C2)알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택됨.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 N-아릴피라졸 화합물은 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-에틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-이소프로필페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 메틸 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 N-아릴피라졸 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pat00017

    상기 화학식 3에 있어서,
    R1은 수소 및 (C1 내지 C3)알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1 내지 C3)알킬, (C1 내지 C3)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3은 (C1 내지 C4)알킬, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택됨.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 N-아릴피라졸 화합물은 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트- 부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 3-메틸부트-2-엔-1-일 5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-메틸부트-2-엔-1-일-5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물.
  6. In(OTF)3 촉매, AgSbF6 첨가제 및 아세토나이트릴과 물이 혼합된 용매 존재하에서 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물과 β-엔아미노 에스테르를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 N-아릴피라졸 화합물을 합성시키는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00018

    화학식 1에 있어서,
    상기 R1 내지 R5는 각각 동일하거나 다르며, 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C4)알콕시, 할로겐, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택됨.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 아릴하이드라진 하이드로클로라이드 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00019

    상기 화학식 4에 있어서,
    R1은 수소, (C1 내지 C3)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 수소, (C1 내지 C4)알킬, (C1 내지 C3)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3은 수소 및 (C1 내지 C3)알킬로 이루어진 군에서 선택됨.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 β-엔아미노 에스테르 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00020

    상기 화학식 5에 있어서,
    R1은 (C1 내지 C4)알킬, 벤질 및 프레닐로 이루어진 군에서 선택됨.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 N-아릴피라졸 화합물은 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-에틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-이소프로필페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,5-디메틸페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 메틸 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트- 부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 털트-부틸 5-(2-(털트-부톡시)-2-옥소에틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 벤질 5-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 3-메틸부트-2-엔-1-일 5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 3-메틸부트-2-엔-1-일-5-(2-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 N-아릴피라졸 화합물의 합성방법.
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