JP7080407B2 - ハロゲン置換化合物およびその調製方法と適用 - Google Patents

ハロゲン置換化合物およびその調製方法と適用 Download PDF

Info

Publication number
JP7080407B2
JP7080407B2 JP2021541708A JP2021541708A JP7080407B2 JP 7080407 B2 JP7080407 B2 JP 7080407B2 JP 2021541708 A JP2021541708 A JP 2021541708A JP 2021541708 A JP2021541708 A JP 2021541708A JP 7080407 B2 JP7080407 B2 JP 7080407B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
halogen
group
substituent
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021541708A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022513315A (ja
Inventor
明春 王
慶毅 李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suqian Keylab Biochemical Co Ltd
Original Assignee
Suqian Keylab Biochemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suqian Keylab Biochemical Co Ltd filed Critical Suqian Keylab Biochemical Co Ltd
Publication of JP2022513315A publication Critical patent/JP2022513315A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7080407B2 publication Critical patent/JP7080407B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/561,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

本発明は、化学合成の技術分野に属するハロゲン置換化合物の工業的合成方法に関する。
ハロゲン置換されたピラゾール誘導体、特に含フッ素ピラゾール誘導体は、多くの医薬品または農薬の中間体である。これらの含フッ素ピラゾール誘導体のうち、3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸は重要な農薬中間体であり、バイエルクロップサイエンス社の穀物用殺菌剤ビキサフェン(Bixafen)、BASF社の新規殺菌剤フルキサピロキサド(Fluxapyroxad)、シンジェンタ社のイソピラザム(Isopyrazam)とセダキサン(Sedaxane)など、多くの新規農薬において非常に重要な中間的役割を果たしている。
Figure 0007080407000001
国際特許WO1992/12970は、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸およびその殺菌剤としての使用を開示している。該方法では、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を対応する酸塩化物に変換した後、適切なアミンでそれを対応するアミドに変換し、それによってアミド系殺菌剤が製造される。
3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸は、上記アミド系新規殺菌剤を合成する際の重要な中間体であるため、その合成プロセスに関する研究は化学者による広範な研究を呼び起こした。既存の調製方法は以下のように分類できる。
一、主にBASF社とSyngenta社の特許で報告されているクライゼン縮合方法である。クライゼン縮合反応によりジフルオロ酢酸エチルからジフルオロアセト酢酸エチルを得て、続いてオルトギ酸トリエチルと縮合させて4,4-ジフルオロ-2-(エトキシメチレン)-3-オキソ酪酸エチルを得て、メチルヒドラジンで閉環した後、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(DFMMP)を生成させ、水酸化ナトリウムで加水分解し、塩酸で酸性化した後、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(DFPA)を得る。この方法はコストが高いため、すでに生産されている製品ラインを除いて、新規合成方法に対する研究には一般的に使用されない。
二、Bayer特許WO2009043444におけるジメチルアミノエチルアクリレート方法であり、同様にWO2009133178においてBASF社はジメチルアミンをピペリジルに置き換えている。該方法では、ジメチルアミノアクリル酸エチルにジフルオロアセチルフルオリドガスを注入し、得られた中間体をメチルヒドラジンで直接閉環して、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(DFMMP)を生成させ、水酸化ナトリウムで加水分解し、塩酸で酸性化した後、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(DFPA)を得る。ここで、ジフルオロアセチルフルオリドガスは、テトラフルオロエチルエーテルの高温分解によって得られる。該方法は巧妙に設計されており、少ないステップと高い歩留まりの特徴があり、現在、コストの低い方法である。欠点は、装置に対する要件が高いことであり、また、この反応では、環境に影響を与える揮発性ジメチルアミンが大量に生成し、ピラゾール環を合成するためのメチルヒドラジン閉環の選択性という問題も解決されていない。
三、Solvayの特許WO2012025469におけるジフルオロクロロアセチルクロリド方法である。該方法は、Solvayによって開発され、ジフルオロクロロアセチルクロリド(CDFAC)を出発原料として、ケテンと反応させた後、エタノールでクエンチすることによってジフルオロクロロアセト酢酸エチルを得て、クライゼン縮合と同様の方法で3-(ジフルオロクロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを得て、亜鉛粉末による還元またはパラジウム炭素による水素化により3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(DFMMP)を得て、水酸化ナトリウムで加水分解し、塩酸で酸性化した後、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(DFPA)を得る。該方法の欠点は、ステップが多く、原材料の供給源、および最終的な脱塩素化という問題であり、これはコストを増加させるだけでなく、3つの廃棄物も増加させる。
四、他の合成方法もある。1)EP2008996には、塩化ジクロロアセチル、ビニルエーテル化合物、メチルヒドラジンなどの材料から5つのステップで3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を合成することが報告される。コストを抑えられる利点があるが、反応条件が厳しく、塩化ジクロロアセチルとビニルエーテル化合物は-40~-20℃で反応させる必要があり、カルボキシル基を触媒によって加圧する反応では、反応温度は150℃であり、プロセス中に反応器内の圧力を絶えず変化させる必要があり、操作しにくく、そして異性体も分離しにくい。2)WO2009000442には、ジフルオロ酢酸エチルを原料とし、ヒドラジン水和物と反応させてヒドラジドを生成させ、メチル化後、プロピオン酸エチルで閉環して、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(DFMMP)を得ることが報告されているが、該方法の収率は高くなく、そしてプロピオン酸エチルの価格が高く、工業生産には適さない。
本発明が解決しようとする技術的問題は、ピラゾール誘導体の工業生産に適したハロゲン置換化合物と、該ハロゲン置換化合物の調製方法と、該ハロゲン置換化合物を中間体としてピラゾール誘導体を調製するための調製方法および使用を提供することである。
上記技術的問題を解決するために本発明が提供する技術的解決手段は、式Iで表されるピペラジン誘導体を、式VIで表されるハロゲン化アセチルハライド誘導体と反応させ、式IIで表されるハロゲン置換化合物を生成させる、ハロゲン置換化合物の調製方法である。反応溶媒は好ましくはクロロホルムであり、触媒は好ましくはトリエチルアミンであり、反応式は以下のとおりである。
Figure 0007080407000002
ここで、
はORまたはRであり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
は水素、塩素、フッ素またはC1~C8のアルキル基であり、
、XおよびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であり、
好ましくは、X、XおよびXはフッ素であり、Rは水素であり、RはOCまたはCHである。
上記技術的問題を解決するために本発明が提供する技術的解決手段は、式IIで表される構造を有するハロゲン置換化合物である。
Figure 0007080407000003
ここで、
はORまたはRであり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
およびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であり、
好ましくは、XおよびXはフッ素であり、Rは水素であり、RはOCまたはCHである。
上記技術的問題を解決するために本発明が提供する技術的解決手段は、ハロゲン置換化合物からピラゾール誘導体を調製するための調製方法であり、式IIで表されるハロゲン置換化合物をメチルヒドラジンと反応させ、ピラゾール環を閉じて式IVで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を生成させる。反応式は以下のとおりである。
Figure 0007080407000004
ここで、
はORまたはRであり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
およびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であり、
好ましくは、XおよびXはフッ素であり、Rは水素であり、RはOCまたはCHであり、
がORの場合、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体をアルカリ性溶液で加水分解し、アルカリ性溶液は好ましくは水酸化ナトリウム溶液であり、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成させ、RがRの場合、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を酸化剤と酸化反応させ、酸化剤は好ましくは次亜塩素酸ナトリウム水溶液、次亜臭素酸ナトリウム水溶液または酸素であり、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成させる。反応式は以下のとおりである。
Figure 0007080407000005
上記技術的問題を解決するために本発明が提供する技術的解決手段は、ハロゲン置換化合物からピラゾール誘導体を調製するための調製方法であり、式IIで表されるハロゲン置換化合物をメチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾンと反応させ、式IIIで表されるヒドラゾン化合物を生成させる。反応式は以下のとおりである。
Figure 0007080407000006
ここで、
はORまたはRであり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
およびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であり、
好ましくは、XおよびXはフッ素であり、Rは水素であり、RはOCまたはCHであり、
式IIIで表される前記ヒドラゾン化合物は、酸、好ましくは硫酸の存在下で、ピラゾール環を閉じて式IVで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を生成させる。反応式は以下のとおりであり、
Figure 0007080407000007
がORの場合、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体をアルカリ性溶液で加水分解し、アルカリ性溶液は好ましくは水酸化ナトリウム溶液であり、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成させ、RがRの場合、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を酸化剤と酸化反応させ、酸化剤は好ましくは次亜塩素酸ナトリウム水溶液、次亜臭素酸ナトリウム水溶液または酸素であり、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成させる。反応式は以下のとおりである。
Figure 0007080407000008
上記技術的問題を解決するために本発明が提供する技術的解決手段は、農薬を調製するための方法、ハロゲン置換化合物またはピラゾール誘導体を調製するための上記調製方法を含む。前記農薬は、アミド系殺菌剤であり、好ましくはビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザムまたはセダキサンである。農薬の調製方法は、ハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を、好ましくはカルボン酸ハロゲン化物で、活性化ハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸に変換し、続いて、前記活性化ハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸をアミン、好ましくはアニリンと反応させて、アミド系殺菌剤を得る。具体的な調製方法については、国際特許WO1992/12970を参照されたい。
上記技術的問題を解決するために本発明が提供する技術的解決手段は、上記調製方法によって調製されたハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の農薬調製のための中間体としての適用である。前記農薬は、アミド系殺菌剤であり、好ましくはビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザムまたはセダキサンである。
本発明には、以下のような優れた効果がある。
(1)本発明においては、ハロゲン置換化合物の構造を最適化し、ハロゲン置換化合物の2つのNがピペラジンを形成するので、それによってハロゲン置換化合物は中心対称構造を得る。該構造のハロゲン置換化合物を用いてピラゾール誘導体を合成すると、反応副生成物が少なくなる。本発明の反応ステップは少なく、反応条件は一般的であり、40%までのアルキルヒドラジン化合物水溶液しか使用せず、各ステップの反応収率は高く、中間体の精製も容易で、製品の品質も高い。この対称型ジアミン構造は、3-ピペリジン環状アクリレート構造に比べて原子経済性がより高く、また、対称型ジアミンの沸点がより高いため、リサイクルしやすい。
(2)本発明におけるハロゲン置換化合物の調製は、原料化合物およびハロゲン化アセチルハライド誘導体を用いて、より調製しやすく、直接購入することができ、原料コストが低い。
(3)本発明においてピラゾール誘導体を調製する場合、まずハロゲン置換化合物とメチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾンを反応させた後、ピラゾール環を酸の存在下で閉じることができる。利点は、メチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾンがヒドラゾン保護基を形成し、これを単一の反応容器内で反応させることができ、さらに異性体を含まない閉環生成物が得られることが保証されることである。
図1は、実施例1におけるN、N’-エチルジアクリレートピペラジンの高速液体クロマトグラムである。 図2は、実施例1におけるハロゲン置換化合物の高速液体クロマトグラムである。 図3は、実施例1における3-フルオロアルキル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸エチルのガスクロマトグラムである。 図4は、実施例1における3-フルオロアルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の高速液体クロマトグラムである。
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、以下の実施例は本発明のさらなる説明のためにのみ用いられ、本発明の保護範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、当業者であれば、上記本発明に従って、本発明にいくつかの非本質的な改良と調整を行うことができることを指摘する必要がある。
本明細書で使用されているすべての専門用語および科学用語は、特に定義されていない限り、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。例えば、C1~C8のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの、炭素鎖長が1~8のアルキルを指す。C3~C8のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの、炭素鎖長が3~8のシクロアルキル基を指す。2-メチルシクロプロピル、1-メチルシクロペンチル、4-メチルシクロヘキシルなどの、置換基を有するC3~C8のシクロアルキル基である。アリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの、炭素鎖長が6~18の芳香族炭化水素の一価基を指す。3-メチルフェニル(m-トリル)、2,4-ジ-tert-ブチルフェニル、4-クロロフェニルなどの、置換基を有するアリール基である。例えば、フラニル、ピロリル、インドリル、カルバゾリル、イミダゾリルなどのヘテロアリール基である。置換基を有するヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の1つ以上の水素原子が置換基で置換されて形成される基である。
本発明の実施例において、式VIで表されるハロゲン化アセチルハライド誘導体は、例として、ジフルオロアセチルフルオリドである。
Figure 0007080407000009
式VIで表されるハロゲン化ハロアセチル誘導体は、X、XおよびXがフッ素であり、Rが水素である場合、ジフルオロアセチルフルオリドである。
ジフルオロアセチルフルオリドガスは、テトラフルオロエチルエーテルの高温分解により生成することができる。分解反応温度は200°C~400°Cで、触媒は酸化アルミニウムである。
実施例1
本実施例におけるピラゾール誘導体の調製方法は、以下のステップを含む:
反応フラスコに、28.2g(0.1mol)のN,N’-エチルジアクリレートピペラジン(式Iで表されるように、RはOCであり、高速液体クロマトグラムは図1に示される)、200gのクロロホルム、22.2g(0.22mol)のトリエチルアミンを加え、温度を10℃~30℃に制御し、21.5g(0.22mol)のジフルオロアセチルフルオリド(DFAF)を注入し、ガス注入が完了した後、反応を一定の温度で5時間継続し、減圧下で溶媒を濃縮し、残留物に100gの水を加え、30分間撹拌し、ろ過し、乾燥させることにより、42.9gの対応するハロゲン置換化合物(式IIで表されるように、高速液体クロマトグラムは図2に示される)を98%の収率で得た。
39g(0.0889mol)のハロゲン置換化合物生成物を200gのクロロホルムに懸濁させ、撹拌しながら-25℃まで冷却し、20.5g(0.178mol)のメチルヒドラジン(MMH)を40%の濃度でゆっくりと滴下した後、一定の温度で30分間反応を継続し、室温まで昇温し、水層を分離し、有機層を濃縮乾固し、残留物に石油エーテルを加えて再結晶し、30.8gの3-フルオロアルキル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸エチル(EDFMPA)(式IVで表される)を85%の収率で得た。ガスクロマトグラムを図3に示す。
30.8g(0.151mol)の3-フルオロアルキル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸エチル(EDFMPA)を反応フラスコに入れ、水100g、水酸化ナトリウム6.7gを加え、70℃で2時間撹拌して反応させ、反応終了後、塩酸を滴下してpHを2に中和し、10℃まで冷却し、ろ過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥させて25.2gの3-フルオロアルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(DFMPA)(式Vで表される)を95%の収率で得た。高速液体クロマトグラフィーで検出された純度は99%であり、高速液体クロマトグラムを図4に示す。
実施例2
本実施例におけるピラゾール誘導体の調製方法は、以下のステップを含む:
反応フラスコに、28.2g(0.1mol)のN,N’-エチルジアクリレートピペラジン(式Iで表されるように、RはOCである)、200gのクロロホルム、22.2g(0.22mol)のトリエチルアミンを加え、温度を10℃~30℃に制御し、21.5g(0.22mol)のジフルオロアセチルフルオリド(DFAF)を注入し、ガス注入が完了した後、反応を一定の温度で5時間継続し、反応終了後、26.8g(0.2mol)のメチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾン(BzH)を滴下して温度を50℃に昇温し、一定の温度で3時間反応させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にクロロホルム200gおよび硫酸5gを加え、室温で8時間反応させ、水50gを加え、有機層を分離し、温度を60℃に昇温し、濃度10%の水酸化ナトリウム溶液90gを滴下した。滴下後、3時間反応を継続し、反応終了後、水層を分離し、塩酸を滴下してpHを2に中和し、10℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、26gの3-フルオロアルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(DFMPA)(式Vで表される)を、73.8%の総収率で得た。高速液体クロマトグラフィーで検出された純度は99%であった。
実施例3
本実施例におけるピラゾール誘導体の調製方法は、以下のステップを含む:
反応フラスコに、22.2g(0.1mol)のN,N’-エチルジアクリレートピペラジン(式Iで表されるように、RはCHである)、200gのクロロホルム、22.2g(0.22mol)のトリエチルアミンを加え、温度を10℃~30℃に制御し、21.5g(0.22mol)のジフルオロアセチルフルオリド(DFAF)を注入し、ガス注入が完了した後、反応を一定の温度で5時間継続し、26.8g(0.2mol)のメチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾン(BzH)を滴下して温度を50℃に昇温し、一定の温度で3時間反応させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にクロロホルム200gおよび硫酸5gを加え、室温で8時間反応させ、水50gを加え、有機層を分離し、有機層を濃縮乾固し、石油エーテルを加えて再結晶し、ろ過して乾燥させ、27.2gの3-トリフルオロメチル-1-メチル-4-アセチルピラゾール誘導体(式IVで表される)を78%の収率で得た。
反応フラスコに、3-トリフルオロメチル-1-メチル-4-アセチルピラゾール誘導体25g(0.14mol)、酢酸80g、硝酸マンガン1g、および硝酸鉄1gを加え、温度を80℃に昇温し、酸素を注入して20時間反応させ、酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物に水80gを加え、撹拌しながら温度を80℃に昇温し、10℃まで冷却し、ろ過し、乾燥させて24gの3-フルオロアルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(DFMPA)(式Vで表される)を、95%の収率で得た。高速液体クロマトグラフィーで検出された純度は99%であった。
明らかに、上記の実施例は、本発明を明確に説明するための単なる例示であり、本発明の実施態様を限定するものではない。 当業者であれば、上記の説明に基づいて、異なる形態の他の変更または変形を行うことができる。ここにすべての実施形態をリストする必要はなく、不可能である。本発明の精神に由来するこれらの明らかな変更または変形は、依然として本発明の保護範囲内にある。

Claims (7)

  1. ハロゲン置換化合物であって、式IIで表される構造を有し、

    Figure 0007080407000010
    ここで、
    はORまたはRであり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
    は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
    およびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であることを特徴とする
    ハロゲン置換化合物。
  2. 以下の反応式に示すように、式Iで表されるピペラジン誘導体を式VIで表されるハロゲン化アセチルハライド誘導体と反応させて、式IIで表されるハロゲン置換化合物を生成し、

    Figure 0007080407000011
    ここで、
    はORまたはRであり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
    は水素、塩素、フッ素またはC1~C8のアルキル基であり、
    、XおよびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であることを特徴とする
    請求項1に記載のハロゲン置換化合物の調製方法。
  3. 以下の反応式に示すように、式IIで表されるハロゲン置換化合物をメチルヒドラジンと反応させ、ピラゾール環を閉じて式IVで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を生成し、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を、アルカリ性溶液で加水分解し、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成することを特徴とする
    式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を調製するための調製方法。

    Figure 0007080407000012
    ここで、
    はOR あり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
    は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
    およびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素であ
  4. 以下の反応式に示すように、式IIで表されるハロゲン置換化合物をメチルヒドラジンと反応させ、ピラゾール環を閉じて式IVで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を生成し、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を、酸化反応させ、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成することを特徴とする
    式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を調製するための調製方法。

    Figure 0007080407000013
    ここで、
    はR あり、ここで、R はC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
    は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
    およびX は、それぞれ独立して、塩素またはフッ素である。
  5. 以下の反応式に示すように、
    式IIで表されるハロゲン置換化合物をメチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾンと反応させ、式IIIで表されるヒドラゾン化合物を生成し、式IIIで表される前記ヒドラゾン化合物は、酸の存在下で、ピラゾール環を閉じて式IVで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を生成し、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を加水分解し、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成することを特徴とする
    式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸誘導体の調製方法。

    Figure 0007080407000014
    ここで、
    はOR あり、ここで、RはC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
    は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
    およびXは、それぞれ独立して、塩素またはフッ素である。
  6. 以下の反応式に示すように、
    式IIで表されるハロゲン置換化合物をメチルヒドラジンベンズアルデヒドヒドラゾンと反応させ、式IIIで表されるヒドラゾン化合物を生成し、式IIIで表される前記ヒドラゾン化合物は、酸の存在下で、ピラゾール環を閉じて式IVで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を生成し、式IVで表される前記ハロゲン置換アルキル-1-メチルピラゾール誘導体を酸化反応させ、式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生成することを特徴とする
    式Vで表されるハロゲン置換アルキル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸誘導体の調製方法。

    Figure 0007080407000015
    ここで、
    はR であり、ここで、R はC1~C8のアルキル基、C3~C8のシクロアルキル基、置換基を有するC3~8のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、または置換基を有するヘテロアリール基であり、
    は、水素、塩素、フッ素、またはC1~C8のアルキル基であり、
    およびX は、それぞれ独立して、塩素またはフッ素である。
  7. 農薬であるビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザムまたはセダキサンの調製方法であって、請求項26のいずれか1項に記載の調製方法を含むことを特徴とする
    農薬の調製方法。
JP2021541708A 2019-08-02 2019-12-20 ハロゲン置換化合物およびその調製方法と適用 Active JP7080407B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910709834.2A CN110577503A (zh) 2019-08-02 2019-08-02 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用
CN201910709834.2 2019-08-02
PCT/CN2019/126839 WO2021022761A1 (zh) 2019-08-02 2019-12-20 卤素取代化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022513315A JP2022513315A (ja) 2022-02-07
JP7080407B2 true JP7080407B2 (ja) 2022-06-03

Family

ID=68810895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021541708A Active JP7080407B2 (ja) 2019-08-02 2019-12-20 ハロゲン置換化合物およびその調製方法と適用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11472775B2 (ja)
EP (1) EP4008715B1 (ja)
JP (1) JP7080407B2 (ja)
CN (1) CN110577503A (ja)
WO (1) WO2021022761A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110577503A (zh) 2019-08-02 2019-12-17 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用
CN111116364B (zh) * 2019-12-30 2022-11-11 浙江本立科技股份有限公司 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法
CN111362874B (zh) * 2020-03-16 2021-06-29 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN117384096A (zh) * 2023-12-13 2024-01-12 山东国邦药业有限公司 一种二氟吡唑酸的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501502A (ja) 2006-08-25 2010-01-21 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 3−ジハロメチルピラゾール−4−カルボン酸誘導体の調製方法
WO2018180943A1 (ja) 2017-03-27 2018-10-04 Agc株式会社 ハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体の製造方法
WO2018180944A1 (ja) 2017-03-27 2018-10-04 Agc株式会社 ハロゲン含有ピラゾールカルボン酸の製造方法
JP2019524765A (ja) 2016-08-02 2019-09-05 ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) ピラゾールカルボン酸および誘導体の製造に有用なヒドラジニル化合物の製造、ヒドラジニル化合物ならびにその使用
CN110577477A (zh) 2019-08-02 2019-12-17 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种卤素取代中间体化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093347A (en) 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
DE10161978A1 (de) 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenacyl-3-amino-acrylsäure-derivate
EP2008996A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
EP2042482A1 (de) 2007-09-26 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäure-Derivaten
US8314233B2 (en) 2008-05-02 2012-11-20 Basf Se Process for preparing 2-(aminomethylidene)-4,4-difluoro-3-oxobutyric esters
WO2012025469A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Solvay Sa Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids
JP2019507136A (ja) * 2016-02-18 2019-03-14 ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) カルボキサミドの製造方法
CN107663172B (zh) * 2016-07-27 2021-04-16 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
CN107987021A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 上海应用技术大学 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN110577503A (zh) * 2019-08-02 2019-12-17 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501502A (ja) 2006-08-25 2010-01-21 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 3−ジハロメチルピラゾール−4−カルボン酸誘導体の調製方法
JP2019524765A (ja) 2016-08-02 2019-09-05 ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) ピラゾールカルボン酸および誘導体の製造に有用なヒドラジニル化合物の製造、ヒドラジニル化合物ならびにその使用
WO2018180943A1 (ja) 2017-03-27 2018-10-04 Agc株式会社 ハロゲン含有ピラゾールカルボン酸及びその中間体の製造方法
WO2018180944A1 (ja) 2017-03-27 2018-10-04 Agc株式会社 ハロゲン含有ピラゾールカルボン酸の製造方法
CN110577477A (zh) 2019-08-02 2019-12-17 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种卤素取代中间体化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP4008715A1 (en) 2022-06-08
WO2021022761A1 (zh) 2021-02-11
CN110577503A (zh) 2019-12-17
US11472775B2 (en) 2022-10-18
EP4008715A4 (en) 2022-08-31
US20220089546A1 (en) 2022-03-24
EP4008715B1 (en) 2024-03-06
JP2022513315A (ja) 2022-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7080407B2 (ja) ハロゲン置換化合物およびその調製方法と適用
CN107663172B (zh) 一种吡唑衍生物的制备方法
WO2017054112A1 (zh) 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CA2591445A1 (en) Process for preparing substituted 1- [3- ( pyrazolyl) phenyl] -3-phenyl ureas
JP2018531285A6 (ja) 3−フルオロアルキル−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸の合成方法
US8563748B2 (en) Process for preparing substituted N-phenylhydroxylamines
KR20100017431A (ko) 피라졸의 제조 방법
CN110577477A (zh) 一种卤素取代中间体化合物及其制备方法和应用
CN111362874B (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
JP6494700B2 (ja) 1−アリール−5−アルキルピラゾール化合物の改良された調製方法
CN111072566B (zh) 一种吡唑衍生物的制备方法和应用
US9145369B2 (en) Process for preparing 1-alkyl-3-fluoroalkyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid chlorides
JP5512551B2 (ja) 置換ビフェニルアニリド類を調製する方法
US20030096853A1 (en) Processes for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
JP2021506872A (ja) イミニウム化合物の製造のための方法、及びピラゾール誘導体の製造におけるそれらの適用
WO2018202677A1 (en) Process for the manufacture of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives
CN115403524A (zh) 3-氟代吡唑羧酸酯、3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的制备方法
CZ11797A3 (en) Heterocyclicaly and carbocyclicaly substituted benzoic acids and process for preparing thereof
WO2004060877A1 (ja) 4−アミノ−5−メチルピラゾール誘導体及びその製造方法
CN106554311B (zh) 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
JP2021506879A (ja) ピラゾールカルボン酸誘導体及びその前駆体の製造のための方法
TW201817719A (zh) 製備胺基-吡唑類之方法
JPH04275277A (ja) 5−アミノピラゾール類の製造方法
CN117658919A (zh) 碱性离子液体促进高效合成3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的方法
JP2743441B2 (ja) シクロペンタ〔1,2―c〕―3―ピラゾールカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210716

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20210716

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220111

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220401

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220426

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220524

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7080407

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150