JPH0460996B2

JPH0460996B2 -

Info

Publication number: JPH0460996B2
Application number: JP58184593A
Authority: JP
Inventors: Kuremansu Furansowa; Resurii Buraun Niiru
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1983-10-04
Publication date: 1992-09-29
Also published as: EP0112191B1; FR2533924A1; ATE25381T1; EP0112191A1; CA1213280A; JPS5988481A; DE3369681D1; FR2533924B1; US4530932A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な４−（1H−インドール−３−イ
ル）−α−メチルピペリジン−１−エタノール誘
導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途およ
び該新規な化合物を含有する組成物にかかわる。本発明は、その一つの主題として、一般式
（）：（ここでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、又はニトロ、アミノ、トリフルオルメチ
ル若しくはメチルチオ基を表わし、R₁は水素原
子又は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R₂は水素原子、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基又はヒドロキシ基を表わ
し、Arは、場合により置換されるフエニル、ナ
フチル若しくはチエニル基を表わし、そして破線
は、炭素−炭素結合の可能な存在を表わす）を有することを特徴とする４−（1H−インドール
−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタ
ノール誘導体およびその、無機酸ないし有機酸付
加塩を包含する。一般式（）および以下の説明において、用語
「ハロゲン」は好ましくは、塩素又は臭素原子を
意味し、用語「１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキル基」は好ましくは、メチル、エチル、ｎ−
プロピル又はイソプロピル基を意味し、用語「１
〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基」は好
ましくは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基
を意味する。フエニル、ナフチル若しくはチエニ
ルは、１個又は２個以上の置換基例えば、塩素、
臭素又はふつ素の如きハロゲン原子或いは次の如
き基のいずれも含有することができる。すなわ
ち、ヒドロキシ、低級アルキルヒドロキシ例えば
ヒドロキシメチル若しくはヒドロキシブチル、ア
ルコキシ例えばメトキシ、エトキシ若しくはプロ
ポキシ、アルコキシアルキル例えばメトキシエチ
ル、カルバモイル、アルケニル例えばプロペニ
ル、アルケニルオキシ例えばプロペニルオキシ、
アシルアミノ例えばアセトアミド若しくはブチリ
ルアミノ、低級アシル例えばアセチル、ニトロ、
アミノ、低級アルキル例えばメチル、エチル若し
くはプロピル、アルキルスルホンアミド例えばメ
チルスルホンアミド、シアノ、アルコキシカルボ
ニル例えばメトキシカルボニル、シクロアルキル
例えばシクロヘキシル、アルキニル例えばプロピ
ニル若しくはエチニル、アルキニルオキシ例えば
プロピニルオキシ、又はトリフルオルメチル。無機酸又は有機酸との付加塩は例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオ
キシル酸又はアスパラギン酸、メタン−およびエ
タンスルホン酸の如きアルカンスルホン酸、ベン
ゼンおよびパラトルエンスルホン酸の如きアリー
ルスルホン酸並びにアリールカルボン酸でありう
る。本発明の主題である化合物のうち、R₂が水素
原子又は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす、式（）に相当する誘導体および
その、無機酸ないし有機酸付加塩を特に挙げるこ
とができる。なかんづく、式（）中破線が炭素−炭素結合
を表わしている化合物を挙げることができる。このうち更に、式（）中Arが、場合により
置換されるフエニル基を表わしている化合物およ
び、式（）中R₁およびR₂が水素原子を表わし
ている化合物を挙げることができる。本発明に従つた化合物のうち次のものを特に挙
げることができる： −４−（６−メトキシ−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエノキシ〕−メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノールおよび −４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔〔２
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキ
シ〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−エタノール、並びにこれらの、有機酸ないし無機酸との付加
塩。本発明はまた、その主題として、式（）によ
つて定義される誘導体およびその塩を製造するに
当り、式（）：（ここでＲ、R₁およびR₂は既述の意味を有する）
を有するインドール誘導体と式（）：（ここでArは既述の意味を有する）を有するエ
ポキシドとを反応させて、前記式（）の化合物
を得、これを単離し、更に必要に応じて塩形成さ
せ或いは必要に応じて下記反応すなわち、 −保護されたヒドロキ基からの保護解除、 −アミノ基へのニトロ基の還元、 −アミノ基のアシル化および −無機酸又は有機酸による塩形成の一つ又は二つ以上に適当な順序で付すことを特
徴とする方法を包含する。本発明の好ましい実施態様では、 −式（）を有するインドールと式（）を有す
るエポキシドとの反応はメタノール／ベンゼン
混合溶剤中還流下で実施され、 −Ar基がヒドロキシ基１個又は２個以上で置換
されているとき、該ヒドロキシ基はベンジル化
誘導体の形で保護され、 −式（）の化合物がテトラヒドロピリジニル環
を含まない場合、ヒドロキシ基からの保護解除
は、パラジウムの如き触媒の存在下水素で還元
させることにより実施され、 −式（）の化合物がテトラヒドロピリジニル環
を含まない場合、ニトロ基の還元は、パラジウ
ムの如き触媒の存在下水素を用いて実施され、
而してその際亜鉛−酢酸系が用いられ、 −アミノ基のアシル化は、塩化物又は無水物の如
きアシル官能性誘導体を用いて実施される。式（）を有する誘導体は塩基性を呈する。式
（）を有する誘導体の付加塩は、該式（）の
誘導体に無機酸又は有機酸を実際上化学量論的割
合で反応させることにより有利に製せられうる。
この塩は、対応する塩基の単離を行なわずに製造
することができる。本発明の主題をなす誘導体は、有用な薬理学的
性質を有し、特にCa²⁺イオンの拮抗作用や抗高
血圧作用を有する。また、或る誘導体はα−およ
び（又は）β−ブロツキング特性を有する。更にまた、本誘導体は抗不整脈特性を有する。かかる特性については、後記「例」で立証す
る。これらの特性は、式（）を有する４−（1H
−インドール−３−イル）−α−メチルピペリジ
ン−１−エタノール誘導体およびその製薬上受容
される塩を薬剤として用いることを正当化する。かくして、本発明はまた、その主題として、式
（）により定義される４−（1H−インドール−
３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ
ール誘導体およびその、製薬上受容される酸との
付加塩を薬剤として用いることを包含する。本発明に従つた薬剤のうち、R₂が水素原子又
は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす、式（）に相当する新規な４−（1H−イ
ンドール−３−イル）−α−メチルピペリジン−
１−エタノール誘導体およびその、製薬上受容さ
れる酸との付加塩により構成される薬剤が好適と
認められる。なかんづく、式（）中破線が炭素−炭素結合
を表わしている化合物を挙げることができる。このうち更に、式（）中Arが、場合により
置換されるフエニル基を表わしている化合物およ
び、式（）中R₁およびR₂が水素原子を表わし
ている化合物を挙げることができる。本発明に従つた薬剤のうち次のものを特に挙げ
ることができる： −４−（６−メトキシ−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエノキシ〕−メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノールおよび −４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔〔２
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキ
シ〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−エタノール、並びにこれらの、製薬上受容される酸との付加
塩。本発明に従つた薬剤は、例えば動脈系の本態性
高血圧症を治療したり、五十代、閉経期、糖尿
病、肥満症および多血病の人の高血圧症並びに、
年配の人又は動脈硬化症で倒れた人の動脈系高血
圧症および腎起点の高血圧症を治療するのに用い
られる。本薬剤はまた、心不全、あらゆる形態の
アンギナおよび不整脈を治療するのにも使用され
うる。投薬量は、用いられる誘導体、患者および関係
する病種によつて異なるが、例えば「例１」の誘
導体を用いてアンギナを治療する場合、経口投与
で通常10mg〜500mg／日／人範囲とすることがで
きる。本発明はまた、その主題として、前記誘導体又
はその、製薬上受容される酸との付加塩を活性成
分として含有する調剤組成物を包含する。薬剤として、式（）に相当する誘導体および
その、製薬上受容される酸との付加塩は、消化器
系ルート或いは非経口用に企図せる調剤組成物に
編入することができる。該組成物は例えば固体又は液体であり得、今日
ヒト薬剤に使われている調剤形態、例えば、錠剤
（単純又は糖衣）、カプセル、小球、坐薬、注射液
の形で供される。これら形態の調剤は通常の方法
で製せられる。活性成分は、かかる調剤組成物に
通常用いられる賦形剤例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、カカオ脂、水性ないし非水性ピヒクル、動
物ないし植物源脂肪物質、パラフイン誘導体、グ
リコール、種々の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤
および防腐剤と一緒に組成物に編入されうる。式（）を有する化合物は既知であり、またヨ
ーロツパ特許出願第0022705号に記載の如く製せ
られうる。飽和ピペリジル環を有する化合物を製
造することが望ましい場合、対応するテトラヒド
ロピリジニル構造の化合物をパラジウムの如き触
媒の存在で水素還元させ或いは二ほう酸塩によつ
て還元せしめる。ベンゼン環が置換されている式（）の化合物
については、例えばIsrael J.Chem.4(4)155.9
（1966）、J.Org.Chem.1979 44(4)578〜86、J.
Chem.Soc.1960 526〜33、J.Am.Chem.Soc
77.3839〜42（1955）に説示されている。 R₂がヒドロキシ基を表わす式（）の化合物
は、例えば、フランス国特許第2420536号に記載
の技法に従つて製せられうる。知られていない式（）の化合物は、例えば、
式（）： Ar−OH （）（ここでArは既述の意味を有する）のヒドロキ
シアリールと１−ハロ−２，３−エポキシプロパ
ンとを、好ましくは炭酸塩又はアルカリ重炭酸塩
の如き縮合剤の存在で反応させることにより製せ
られうる。式（）のヒドロキシアリールは既知であり、
またベルギー国特許第640312号、オランダ国特許
出願第6605692号、ドイツ国特許第1236523号およ
び同第2106209号、ベルギー国特許第669402号、
スイス国特許第469002号および472404号、オラン
ダ国特許出願第6612676号又は南アフリカ特許第
6808345号に記載の如く製せられうる。下記例は本発明を非制限的に例示する。例１４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔〔２
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキ
シ〕メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸
塩不活性雰囲気下、ベルギー国特許第669402号に
記載の２−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエノキシ〕メチル〕オキシラン５ｇおよび４−
（1H−インドール−３−イル）ピペリジン５ｇを
無水トルエン100ml中にメタノール２滴で懸濁さ
せた。これを５時間加熱還流させて溶解し、次い
でトルエンを減圧蒸溜し、残留物をエチルエーテ
ル250mlに吸収させた。過後、エタノール中
6.4N塩酸3.8mlを加え、１時間かき混ぜ、分離し、
エーテルで細末化し、減圧下60℃で炉内乾燥する
ことにより、所期生成物10.1ｇを得た。次いで、
これを熱アセトニトリル60ml中で再晶出させ、
過し、冷却し、分離し、冷アセトニトリル次いで
水で洗浄し、減圧下60℃で乾燥したところ、所期
塩酸塩８ｇが取得された。 mp150〜155℃ 分析： C₂₅H₃₁ClN₂O₃＝442.98 理論値：Ｃ％67.78 Ｈ％7.05 Cl％8.00 Ｎ％6.33 実測値： 67.9 6.9 8.0 6.4 例２４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔１−
ナフチルオキシ）メチル〕７−ピペリジン−１
−エタノールおよびその塩酸塩不活性雰囲気下、ベンゼン50mlおよびメタノー
ル15ml中の４−（1H−インドール−３−イル）−
α−〔１−（ナフチルオキシ）メチル〕ピペリジン
６ｇとベンゼン40ml中の（１−ナフチルオキシ）
メチルオキシラン（J.Med.Chem.19 1255に記
載）66ｇとをかき混ぜ、20時間還流させた。メタ
ノール15mlを加え、更に６時間還流下でかき混
ぜ、冷却し、減圧下濃縮し、得られた結晶質生成
物をメタノール100ml中還流下で細末化し、冷却
し、分離し、減圧下80℃で乾燥したところ、所期
生成物８ｇが取得された。mp185℃。塩酸塩の形成上記塩基を塩化メチレン200mlおよびメタノー
ル125ml中に加熱溶解し、過した。この液に
エーテル5N塩酸４mlを加え、濃縮し、分離し、
洗浄し且つ晶出物を減圧下110℃で乾燥したとこ
ろ、所期塩酸塩6.75ｇが得られた。 mp240℃ 分析： C₂₆H₂₉ClN₂O₂＝436.98 理論値：Ｃ％71.46 Ｈ％6.68 Cl％8.11 Ｎ％6.41 実測値： 71.2 6.9 8.2 6.4 例３〜41 例１又は２に記載したと同じ態様で、適当な４
−（1H−インドール−３−イル）ピペリジンおよ
びメチルオキシランを用いて下記化合物を製造し
た。例３４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。mp＝152〜253℃。例４４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−シアノフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp123℃、Rf＝0.35、シ
リカ（92：５：３比の酢酸エチル／メタノール／
トリエチルアミン）。例５４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（４
−ニトロフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp＝172℃。例６４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−メトキシカルボニルフエニルオキシ）メチル〕
ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。Rf＝0.27、
シリカ（92：５：３比の酢酸エチル／メタノー
ル／トリエチルアミン）。例７４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−（プロプ−２−エニル）フエニルオキシ）メチ
ル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。mp＝
165℃。例８４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（４
−メトキシフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。mp＝228℃。例９４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−メチルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp＝240℃（昇華）。例 10 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−クロルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp＝223℃。例 11 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−ニトロフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp＝196℃。例 12 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−フルオルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。mp＝189℃。例 13 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−ヒドロキシフエニルオキシ）メチル〕ピペリジ
ン−１−エタノール塩酸塩。mp＝163℃。この化
合物は、ヒドロキシ基がベンジル化誘導体形状で
保護されている２−ヒドロキシフエニルオキシメ
チルオキシランを出発物質として調製した。而し
て、ヒドロキシ基の保護解除は、酢酸エチル中で
パラジウム上の水素還元により行なつた。例 14 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−メトキシフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。mp＝215℃。例 15 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−シクロヘキシルフエニルオキシ）メチル〕ピペ
リジン−１−エタノール塩酸塩。mp＝216〜218
℃。例 16 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−プロプ−２−イニル）オキシフエニルオキシ）
メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。
mp＝124℃。例 17 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−アセチルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。mp＝200℃。例 18 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３
−メチルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。Rf＝0.22、シリカ（トリ
エチルアミン１％を含む酢酸エチル）。例 19 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−アミノフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノールフマレート。mp＝220℃。この化
合物は、メタノール中パラジウムの存在下例11の
生成物を水素還元させ、次いでフマル酸で塩形成
させることにより製造した。例 20 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−アセトアミドフエニルオキシ）メチル〕ピペリ
ジン−１−エタノール塩酸塩。mp＝243℃。この
化合物は、例19の生成物（塩基）を出発物質と
し、トリエチルアミンの存在下ベンゼン中塩化ア
セチルで処理し、次いでエタノール中水酸化ナト
リウムで処理したのち、塩酸で塩形成させること
により製造した。例 21 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（４
−メチルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp＝216〜218℃。例 22 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３
−クロルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。mp＝226℃。例 23 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３
−メトキシフエニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。mp＝165℃。例 24 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（２
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキシ）
メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−１−エタノールフマレート。mp＝176℃。例 25 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（４
−トリフルオルメチルフエニルオキシ）メチル〕
ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。mp＝205
℃。例 26 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（４
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキシ）
メチル〕−ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。
mp＝214℃。例 27 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３，
４−ジメトキシフエニルオキシ）メチル〕ピペリ
ジン−１−エタノール塩酸塩。mp＝206℃。例 28 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキシ）
メチル〕−ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。
mp＝132℃。例 29 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３，
４−ジクロルフエニルオキシ）メチル〕ピペリジ
ン−１−エタノール塩酸塩。mp＝215℃。例 30 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３
−ヒドロキシフエニルオキシ）メチル〕ピリジン
−１−エタノール塩酸塩。mp＝160℃。この化合
物は、例13に記載の態様で、ベンジルにより保護
されたオキシランを用い、酢酸エチル中パラジウ
ムの存在で水素還元させることにより製造した。例 31 ４−（１−メチル−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ールフマレート。mp＝100℃、Rf＝0.25シリカ
（トリエチルアミン１％を含む酢酸エチル）。例 32 ４−（５−メトキシ−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ールフマレート。Rf＝0.15シリカ（トリエチルア
ミン１％を含む酢酸エチル）。例 33 ４−（６−メトキシ−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。mp＝147〜148℃。例 34 ４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔（３
−（２−メトキシカルボニル）チエニルオキシ）
メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。
mp＝200℃。例 35 ４−（６−クロル−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール。例 36 ４−（６−メチル−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。例 37 ４−（６−ニトロ−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
エニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。例 38 ４−（６−メチルチオ−1H−インドール−３−
イル）−α−〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノール塩酸塩。例 39 ４−（６−トリフルオルメチル−1H−インドー
ル−３−イル）−α−〔２−（プロプ−２−エニル
オキシ）フエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−
１−エタノール塩酸塩。例 40 ４−（２−メチル−６−メトキシ−1H−インド
ール−３−イル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニ
ルオキシ）フエニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。Rf＝0.3シリカ（トリ
エチルアミン１％を含む酢酸エチル）。例 41 ４−（２−ヒドロキシ−1H−インドール−３−
イル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノールフマレート。mp＝172〜174℃。例 42 可分錠剤を下記処方で調製した： −４−（６−メトキシ−1H−インドール−３−イ
ル）−α−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエニルオキシ〕メチル〕ピペリジン−１−エ
タノール塩酸塩 ……20mg −賦形剤 ……100mgの錠剤とするのに十分量。（賦形剤の明細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム。）例 43 下記処方の錠剤を調製した： −４−（1H−インドール−３−イル）−α−〔〔２
−（プロプ−２−エニルオキシ）フエニルオキ
シ〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−エタノール塩酸塩 ……75mg −賦形剤 ……100mgの錠剤とするのに十分量。（賦形剤の明細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム）。薬理学的研究 (1) 抗カルシウム活性のインビトロ試験螺旋状で切断したラツトの動脈系を張力指示
計に接続し、クレブス（Krebs）−炭酸水素ナ
トリウム緩衝液（NaCl120.8ｍＭ、KCl5.9ｍ
Ｍ、MgCl₂1.2ｍＭ、NaH₂PO₄1.2ｍＭ、
NaHCO₃15.5ｍＭ、グルコース12.6ｍＭ）の2.5
ml槽中に気体混合物（O₂95％＋CO₂5％）を以
て37℃に保持した。この調製物を、K⁺イオン
100ｍＭ濃度の緩衝液（NaCl26.7ｍＭ、
KCl100ｍＭ、MgCl₂1.2ｍＭ、NaH₂PO₄1.2ｍ
Ｍ、NaHCO₃15.5ｍＭ、グルコース12.6ｍＭ）
により分極消失せしめた。塩化カルシウム25μ容量を加えて、Ca²⁺イ
オンの0.1ｍＭから3.0ｍＭへの上昇濃度範囲が
得られるようにした。動脈収縮を記録し、この
ようにして試験範囲を確立させた。この作業を
上記Ca²⁺イオン範囲で15分（min）毎に反復
し、各範囲後調製物を４回洗浄した。安定な応答が得られたとき、試験化合物を
種々の濃度で存在させ上記Ca²⁺イオン範囲を
以て、安定な応答が得られるまで作業を実施し
た。動脈収縮は、平滑筋の細胞内にCa²⁺イオン
が入るかいなかに依存し、而して該収縮は、
K⁺イオンによる平滑筋の分極消失およびシナ
プス前部レベルで放出されるノルエピネフリン
の作用により惹起される。６−OHドーパミン
の作用により脱神経状態にされた動脈系を以て
作業を再開することにより、特異的にノルエピ
ネフリンに由来した作用が抑制された。試験結果を、IC50（抑制濃度50）、すなわち
K⁺イオンにより惹起される動脈収縮を50％ま
で抑制する試験化合物濃度で表わす。下記表１に示す結果から、本発明の化合物が
強力な抗カルシウム活性を保有することが注目
されよう。

【表】

【表】 (2) テンジクネズミにおける抗不整脈作用腹腔内ルートでウレタン1.25mg／Kgにより麻
酔をかけた体重450〜500ｇの雄テンジクネズミ
を気管切開し、人工呼吸（１分間当り５ml吸入
40〜50回）に付した。このテンジクネズミの皮下に、心電図が、該
図をとる際の誘導においてDII信号により記録
されるよう、針を植え込んだ。試験化合物を経口投与した。化合物投与から１時間後、デンジクネズミの
頚静脈に150γ／mlのＫ−ストロフアンチン溶
液0.5ml／ｍｎと5γ／mlのアドレナリン溶液0.5
ml／ｍｎを満たし、心博の乱れが生じるまでの
時間に注目した。試験結果を、試験化合物10ml／Kgの経口投与
における予防率すなわち、対照テンジクネジミ
の場合と比較した、心博乱れ発生までの時間長
さ（％）で表わす。表２に示す結果は、本発明の化合物が良好な
抗不整脈特性を有することを示している。

【表】 (3) 低血圧活性の測定低血圧活性は、体重約300ｇのWISTAR系雄
ラツトをネンブータル（50mg／Kg、静脈内ルー
ト）で麻酔して調べた。試験化合物は、頚部からの静脈ルートで投与
した。試験化合物の投与前と投与後に頚動脈圧を測
定した。下記表は、試験化合物投与後の動脈圧を、初
期対照動脈圧に関する百分率（％）で表わした
変化を示している。

【表】 (4) α₁アドレナリン性受容器に対する親和性本試験方法については、Mo¨hlerとOkadaが
Science、Vol.198、p849〜851（1977）に記載
している。平均体重150ｇの雄ラツト５匹から脳全体を
取出し、これをPH7.7のトリスHCl緩衝液90ml
中に均質化し、０〜４℃で15分間30000ｇで遠
心処理した。残留物をPH7.7のトリスHCl50ｍ
Ｍ緩衝液240ml中に懸濁させ、０〜４℃で20分
間30000ｇで遠心処理した。この新たに得た残
留物をPH7.7のクレブストリスHCl50ｍＭ緩衝
液480ml中に懸濁させた。次いで、該懸濁物２mlを、 () 単独で、或いは () 増加する濃度の試験化合物と一緒に、或
いは () 非特異的固定を調べるため、10^-5M濃度
の非放射性フエントラミンを一緒に、 25℃の温度、0.12nM濃度の3Hプラゾシンの存
在下30分にわたつてインキユベートした。インキユベートした懸濁物をワツトマン
GF／Ｃを用いて過し、該紙上で０〜４℃
のクレブストリスHCl緩衝液（PH7.7）５mlで
３回洗浄した。紙の放射能をリキツドシンチレーシヨンで
測定した。 α₁アドレナリン性受容器に対する試験化合物
の親和性を、参照化合物としてのフエントラミ
ンに関して示す。 CD＝3Hプラゾシンの特異的固定の50％を抑
制するフエントラミンの濃度。 CX＝3Hプラゾシンの特異的固定の50％を抑
制する試験化合物の濃度。相対親和性は、ARL＝100CD／CXの関係式によつて示される。下記結果を得た。表４下記例番号の化合物 ARL、％１ 247 ４ 145 ５ 77 ６ 253 ７ 100 ８ 222 ９ 92 11 77 12 233 13 293 16 321 17 159 20 311 21 93 22 70 34 70 これらの化合物は特に、α₁アドレナリン性受
容器に対する顕著な親和性を有することが観察
される。 (5) β₁アドレナリン性受容器に対する親和性本試験方法については、Mo¨hlerとOkadaが
Science、Vol.198、p849〜851（1977）に記載
している。平均体重150ｇの雄ラツトの脳から切除した
大脳皮質を0.33Mの蔗糖90ml中に均質化した。
この均質化混合物を０℃で20分間1000ｇで遠心
処理したのち、上澄液を０〜４℃で15分間
30000ｇで遠心処理した。残留物をPH7.7のトリスHCl50ｍＭ緩衝液120
ml中に懸濁させ、０〜４℃で15分間30000ｇで
遠心処理した。この新たに得た残留物をPH7.7
のクレブストリスHCl50ｍＭ緩衝液480ml中に
懸濁させた。次いで、該懸濁物２mlを、 () 単独で、或は () 増加する濃度の試験化合物と一緒に、或
いは () 非特異的固定の調べるため、10^-5M濃度
の非放射性プロプラノロルと一緒に、 37℃の温度、10^-5M濃度の3Hジヒドロアルプ
レノロルの存在下10分にわたつてインキユベー
トした。インキユベートした懸濁物をワツトマン
GF／Ｃを用いて過し、該紙上で０℃のク
レブストリスHCl緩衝液（PH7.7）５mlで３回
洗浄した。紙の放射能をリキツドシンチレーシヨンで
測定した。 β₁アドレナリン性受容器に対する試験化合物
の親和性を、参照化合物としてのプロプラノロ
ルに関して示す。 CD＝3Hジヒドロアルプレノロルの特異的固
定の50％を抑制するプロプラノロルの濃度。 CX＝3Hジヒドロアルプレノロルの特異的固
定の50％を抑制する試験化合物の濃度。相対親和性は、ARL＝100CD／CXの関係式によつて示される。下記式を得た。表５下記例番号の化合物 ARL、％１ 7.3 ２ 0.9 ４ 13.3 ６ 1.3 ７ 3.7 ９ 2.55 10 1.95 11 1.2 12 1.2 13 1.1 16 5.8 17 1.2 これらの化合物は特に、β₁アドレナリン性受
容器に対する顕著な親和性を有することが観察
される。 (6) β₂アドレナリン性受容器に対する親和性本試験方法については、Mo¨hlerとOkadaが
Science、Vol.198、p849〜851（1977）に記載
している。平均体重150ｇの雄ラツトの脳から切除した
小脳を0.32Mの蔗糖90ml中に均質化した。この
均質化混合物を０℃で20分間1000ｇで塩心処理
したのち上澄液を０〜４℃で15分間30000ｇで
遠心処理した。残留物をPH7.7のトリスHCl50
ｍＭ緩衝液120ml中に懸濁させ、０〜４℃で15
分間30000ｇで遠心処理した。この新たに得た
残留物をPH7.7のクレブストリスHCl緩衝液480
ml中に懸濁させた。次いで、懸濁物２mlを、 () 単独で、或いは () 増加する濃度の試験化合物と一緒に、或
いは () 非特異的固定の調べるため、10^-5M濃度
の非放射性プロプラノロルと一緒に、 37℃の温度、10^-5M濃度の3Hジヒドロアルプ
レノロルの存在下10分にわたつてインキユベー
トした。インキユベートした懸濁物をワツトマン
GF／Ｃを用いて過し、該紙上で０℃のク
レブストリスHCl緩衝液（PH7.7）５mlで３回
洗浄した。紙の放射能をリキツドシンチレーシヨンで
測定した。 β₂アドレナリン性受容器に対する試験化合物
の親和性を、参照化合物としてのプロプラノロ
ルに関して示す。 CD＝3Hジヒドロアルプレノロルの特異的固
定の50％を抑制するプロプラノロルの濃度。 CX＝3Hジヒドロアルプレノロルの特異的固
定の50％を抑制する試験化合物の濃度。相対親和性は、ARL＝100CD／CXの関係式によつて示される。下記結果を得た。表６下記例番号の化合物 ARL、％１ 10.5 ４ 1.1 ６ 3.5 ７ 10 15 5.4 16 11 17 3.3 これらの化合物には特に、β₁アドレナリン性
受容器に対する顕著な親和性を有することが観
察される。 (7) 急性毒性の研究試験化合物を経口ルートでマウスに投与する
ことにより、その致死用量LD₀を評価した。８
日間で死に至らせない最大用量をLD₀とした。下記結果を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（ここでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、又はニトロ、アミノ、トリフルオルメチ
ル若しくはメチルチオ基を表わし、R₁は水素原
子又は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R₂は水素原子、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基又はヒドロキシ基を表わ
し、Arは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級ア
ルキルヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアル
キル、カルバモイル、アルケニル、アルケニルオ
キシ、アシルアミノ、低級アシル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、アルキルスルホンアミド、シ
アノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、
アルキニル、アルキニルオキシないしトリフルオ
ルメチルの１個又は２個以上で随意置換されるフ
エニル、ナフチル若しくはチエニル基を表わし、
そして破線は、炭素−炭素原子の可能な存在を表
わす）を有することを特徴とする４−（1H−インドール
−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタ
ノール誘導体及びその、無機酸ないし有機酸付加
塩。２ R₂が水素原子又は、１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わすことを特徴とする、
特許請求の範囲第１項記載の誘導体及びその、無
機酸ないし有機酸付加塩。３破線が炭素−炭素結合を表わすことを特徴と
する、特許請求の範囲第１項又は２項記載の誘導
体及びその、無機酸ないし有機酸付加塩。４ Arが、随意置換されるフエニル基を表わす
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項、２項
又は３項記載の誘導体及びその、無機酸ないし有
機酸付加塩。５ R₁及びR₂が各々、水素原子を表わすことを
特徴とする、特許請求の範囲第１項、２項、３項
又は４項記載の誘導体及びその、無機酸ないし有
機酸付加塩。６４−（６−メトキシ−1H−インドール−３−
イル）−α−［［２−（プロプ−２−エニルオキシ）
フエニル］メチル］ピペリジン−１−エタノール
及びその、無機酸ないし有機酸付加塩である、特
許請求の範囲第１項記載の誘導体及びその、無機
酸ないし有機酸付加塩。７４−（1H−インドール−３−イル）−α−
［［２−（プロプ−２−エチルオキシ）フエニルオ
キシ］メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−エタノール及びその、無機酸ない
し有機酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記
載の誘導体及びその、無機酸ないし有機酸付加
塩。８一般式（）：（ここでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、又はニトロ、アミノ、トリフルオルメチ
ル若しくはメチルチオ基を表わし、R₁は水素原
子又は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R₂は水素原子、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基又はヒドロキシ基を表わ
し、Arは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級ア
ルキルヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアル
キル、カルバモイル、アルケニル、アルケニルオ
キシ、アシルアミノ、低級アシル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、アルキルスルホンアミド、シ
アノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、
アルキニル、アルキニルオキシないしトリフルオ
ルメチルの１個又は２個以上で随意置換されるフ
エニル、ナフチル若しくはチエニル基を表わし、
そして破線は、炭素−炭素原子の可能な存在を表
わす）を有する新規な４−（1H−インドール−３−イ
ル）−α−メチルピペリジン−１−エタノール誘
導体及びその、無機酸ないし有機酸付加塩を製造
するに当り、式（）：（ここでＲ、R₁及びR₂は既述の意味を有する）
を有するインドール誘導体と式（）：（ここでArは既述の意味を有する）を有するエ
トキシドとを反応させて、前記式（）の化合物
を得、これを単離し、更に必要に応じて塩形成さ
せ或は必要に応じて下記反応すなわち、 −保護されたヒドロキシ基からの保護解除、 −アミノ基へのニトロ基への還元、 −アミノ基のアシル化及び −無機酸又は有機酸による塩形成の一つ又は二つ以上に適当な順序で付すことを特
徴とする方法。９式（）を有するインドールと式（）を有
するエポキシドとの反応がメタノール／ベンゼン
混合溶剤中還流下で実施され、 Ar基がヒドロキシ基１個又は２個以上で置換
されているとき、該ヒドロキシ基がベンジル誘導
体の形で保護され、ヒドロキシ基からの保護解除が、パラジウムの
如き触媒の存在下水素で還元させることにより実
施され、ニトロ基の還元が、パラジウムの如き触媒の存
在下水素を用いて実施され、アミノ基のアシル化が、塩化物又は無水物の如
きアシル官能性誘導体を用いて実施される、ことを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方
法。１０活性成分として、一般式（）：（ここでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、又はニトロ、アミノ、トリフルオルメチ
ル若しくはメチルチオ基を表わし、R₁は水素原
子又は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R₂は水素原子、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基又はヒドロキシ基を表わ
し、Arは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級ア
ルキルヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアル
キル、カルバモイル、アルケニル、アルケニルオ
キシ、アシルアミノ、低級アシル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、アルキルスルホンアミド、シ
アノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、
アルキニル、アルキニルオキシないしトリフルオ
ルメチルの１個又は２個以上で随意置換されるフ
エニル、ナフチル若しくはチエニル基を表わし、
そして破線は、炭素−炭素原子の可能な存在を表
わす）の４−（1H−インドール−３−イル）−α−メチ
ルピペリジン−１−エタノール誘導体ないしそ
の、製薬上受容される酸付加物少なくとも１種を
含有することを特徴とする高血圧症治療用調剤組
成物。１１活性成分として、一般式（）：（ここでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコ
キシ基、又はニトロ、アミノ、トリフルオルメチ
ル若しくはメチルチオ基を表わし、R₁は水素原
子又は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、R₂は水素原子、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基又はヒドロキシ基を表わ
し、Arは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級ア
ルキルヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアル
キル、カルバモイル、アルケニル、アルケニルオ
キシ、アシルアミノ、低級アシル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキル、アルキルスルホンアミド、シ
アノ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、
アルキニル、アルキニルオキシないしトリフルオ
ルメチルの１個又は２個以上で随意置換されるフ
エニル、ナフチル若しくはチエニル基を表わし、
そして破線は、炭素−炭素原子の可能な存在を表
わす）の４−（1H−インドール−３−イル）−α−メチ
ルピペリジン−１−エタノール誘導体ないしそ
の、製薬上受容される酸付加物少なくとも１種を
含有することを特徴とする不整脈治療用調剤組成
物。