MXPA06012205A - Formas polimorficas de hidrobromuro acetato de metil(+)-(s) - alfa- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5 (4h), hidrobromuro de clopidogrel. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a Formas polimorficas B, C, y D de hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5 (4H), a composiciones farmaceuticas que contienen las mismas, y al metodo de uso de las mismas para inhibir la agregacion de plaquetas.

Description

FORMAS POLIMORFICAS DE H I DROBROMURO ACETATO DE MEtiL(+)-(S)-ALFA-(2-CLOROFENI -6,7-DIHIDROTIEN?r3.2- C1 PI RI PI NA-5(4Hh H1DROBROM URO DE CLOPIDOGREL La invención se refiere a las formas polimórficas B, C y D de acetato de hidrobromuro de metil(+)-(S)-a-(2-clorofeniI)-6,7- dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) , a las composiciones farmacéuticas que contienen el mismo y al método de utilización del mismo para inhibir la agregación de plaquetas. La patente EE. U U . No. 4.847.265, publicada el 1 1 de julio de 1 989, da a conocer el enantiómero dextrarrotatorio del alfa-5-(4, 5,6,7-tetrahidro-(3,2-C)tienopiridil)(2-clorofenil)acetato de metilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se dan a conocer específicamente las sales de hidrocloruro, bisulfuro, hidrobromuro y taurocolato. La patente EE. UU . No. 6.429.210, publicada el 6 de agosto de 2002, da a conocer la forma polimórfica del bisulfato acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6, 7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) conocido como bisulfato de clopidogrel. El WO 03/066637, publicado el 14 de agosto de 2003, da a conocer las Formas cristalinas I y I I del hidrocloruro acetato de metil(+)-(S)-(+)-(2-clorofeniI)-2-(6, 7-d¡h¡dro-4H-t¡eno[3,2-C]piridina-5-il). El EE. UU . 2003/01 14479, publicado el 1 9 de ju nio de 2003, da a conocer las Formas cristalinas I I I , IV y V, y una forma amorfa del bisulfato de clopidogrel . El EE. U U . 2003/0225129, publicado el 4 de diciembre de 2003 da a conocer las Formas cristalinas I I I , IV, V y VI , y una forma amorfa del bisulfato de clopidog rel. Las propiedades físicas en estado sólido de un compuesto farmacéutico pueden estar influenciadas por las condiciones en las que se obtiene el compuesto en forma sólida . Las propiedades físicas en estado sólido incluyen , por ejemplo, la fluidez del sólido molido que afecta a la facilidad con la que se manipula el compuesto durante el tratamiento en un prod ucto farmacéutico. Otra propiedad importante del estado sólido de un compuesto farmacéutico es la velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en un fluido del estómago del paciente puede tener consecuencias terapéuticas porque impone un límite superior a la velocidad a la que puede alcanzar la sangre el ingrediente activo administrado por vía oral. La forma en estado sólido de un compuesto puede también afectar a su solubilidad , biodisponibilidad, comportamiento en la compactación, estabilidad o su naturaleza electrostática. Las propiedades físicas de un compuesto farmacéutico pueden estar influenciadas por la configuración y orientación de las molécu las en la u nidad celular que define una forma polimórfica especial de un compuesto. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del comportamiento térmico del material amorfo o de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio por técnicas tales como el punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico y calorimetría de barrido diferencial y pueden utilizarse para distinguir una forma polimórfica de otra. Una forma polimórfica determinada puede dar lugar también a distintas propiedades que pueden ser detectables por difracción de polvo de rayos X, espectrometría 3CNMR en estado sólido y espectrometría infrarroja. El descubrimiento de nuevas formas cristalinas polimórficas o amorfas de un compuesto farmacéutico proporciona una oportunidad para mejorar las características físicas o de rendimiento de un producto farmacéutico porque amplía el repertorio de materiales que dispone un formulador científico para diseñar, por ejemplo, una formulación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigido u otras características deseadas. La invención se refiere a las Formas polimórficas B, C y D de hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) de fórmula I : Como se describe más especialmente después en la presente memoria, las Formas polimórficas B, C y D de la presente invención se distinguen de las sales de hidrobromuro dadas a conocer en la patente EE. UU . No. 4.847.265. La Forma polimórfica B se caracteriza por un modelo de difracción en polvo de rayos X con un pico de aproximadamente 20,9 grados dos-theta y más particularmente con picos a 10,4, 14,2, 19,5 y 20,9 grados dos-theta. La Forma B se caracteriza también por un espectro FTI R con picos a aproximadamente 537, 800, 1 .758, 3.488 y 3.949 cm"1. La Forma B, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 140-143°C, presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como el representado en la Fig. 1 B y un espectro de FTIR sustancialmente como el representa en la Fig. 3. La Forma polimórfica C se caracteriza por un modelo de difracción en polvo de rayos X con un pico de aproximadamente 22,0 grados dos-theta y más particularmente con picos a 20,6, 22,0, 28, 1 y 31 ,7 grados dos-theta. La Forma C se caracteriza también por un espectro FTI R con picos a aproximadamente 534, 789, 1 .753, 3.639, 3657 y 3.959 cm"1. La Forma C, qué tiene un punto de fusión de aproximadamente 138-148°C, presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como el representado en la Fig. 1 C y un espectro de FTIR sustancialmente como el representa en la Fig. 4. La Forma polimórfica D se caracteriza por un espectro FTI R con picos a aproximadamente 456, 723, 756, 1 .647 y 1 .748 cm"1. La Forma D presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como el representado en la Fig. 1 D y un espectro de FTIR sustancialmente como el representa en la Fig. 5. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende: las Formas polimórficas B, C o D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofeniI)-6,7- dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H), junto con un excipiente, adyuvante, diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a un método para inhibir la aglomeración de plaquetas que comprende la administración a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de las Formas polimórficas B, C o D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrot¡eno[3,2-C]piridina-5(4H). La presente invención se refiere además a la utilización de la Forma polimórfica B, C o D del hidrobromuro acetato de metiI(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) para la preparación de un medicamento destinado a inhibir la aglomeración de plaquetas. La presente invención se refiere además a un método de reducción de episodios ateroscleróticos que comprende la administración a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de las Formas polimórficas B, C o D del hidrobromuro acetato de met¡l(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H). La presente invención se refiere además a la utilización de la Forma polimórfica B, C o D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) para la preparación de un medicamento destinado a reducir los episodios ateroscleróticos. La Fig . 1 A es un modelo de difracción en polvo de rayos X de la Forma A del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)- 6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) hidratado. La Fig. 1 B es un modelo de difracción en polvo de rayos X de la Forma B del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) . La Fig . 1 C es un modelo de difracción en polvo de rayos X de la Forma C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofen¡I)-6, 7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) . La Fig . 1 D es un modelo de difracción en polvo de rayos X de la Forma D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dih idrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) . La Fig . 2 es un espectro FTI R de la Forma A del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofeniI)-6,7-dihidrotieno[3,2- C]piridina-5(4H) hid ratado. La Fig . 3 es un espectro FTI R de la Forma B del hidrobromuro acetato de metiI(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2- C]piridina-5(4H) . La Fig . 4 es u n espectro FTI R de la Forma C del hidrobromuro acetato de metiI(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6 ,7-dihidrotieno[3,2- C]piridina-5(4H) . La Fig . 5 es un espectro FTI R de la Forma D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6, 7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H).

La Forma B del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) puede prepararse añadiendo la Forma A del compuesto a acetonitrilo y a continuación añadiendo acetato de isopropilo a la solución hasta que se obtenga un precipitado de la Forma D. Se decantan los disolventes y se evaporan para dar la Forma B. La Forma C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) puede prepararse disolviendo la Forma A en una mezcla de acetonitrilo y acetato de isopropilo, sembrando la solución con la Forma B, y a continuación evaporando los disolventes para dar la Forma C. La Forma A del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) se obtiene haciendo reaccionar el acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) con ácido bromhídrico como se describe en el Ejemplo 1 . El acetato de metiI(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2- C]piridina-5(4H) puede prepararse, por ejemplo, por el método descrito en la patente EE. UU . No. 4.847.265, que está incorporada en la presente memoria como referencia, o por los métodos descritos en la presente memoria en los ejemplos. Los ejemplos siguientes ilustrarán con más detalle la invención limitándolos, sin embargo, a la misma. Todos los puntos de fusión se dan en grados centígrados (°C) y se obtienen colocando la muestra en un capilar de vidrio. Los análisis de difracción en polvo de rayos X (XRPD) se realizaron utilizando un difractrómetro para polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 (con un voltaje del tubo de 40 V, un amperaje de 40 mA, rendijas de divergencia y dispersión ajustadas a 1 o, la rendija de absorción ajustada a 0, 15 mm y una exploración continua uno theta dos theta a 3°/min desde 2,5 a 40° 2 theta) utilizando radiación CuKa. Se obtuvo el espectro infrarrojo en un espectrofotómetro infrarrojo de transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 860 equipado con una fuente Ever-Glo de I R medio/lejano, y se prepararon las muestras mezclando la muestra con KBr. Preparación 1 Acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotienor3,2-C1piridina-5(4H) Se trató una solución de bisulfato de clopidogrel (que puede prepararse según los métodos descritos en la patente EE. UU . No. 6.429.210 cuyos contenidos están incorporados en la presente memoria como referencia) con una solución acuosa de carbonato sódico. Se extrajo el compuesto del título con éter dietílico y se secó la solución sobre MgS0 y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un gel amarillo. Ejemplo 1 Forma A del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofen¡l)-6,7-dihidrotienor3,2-Clpiridina-5(4H) hidratado Se añadió una solución de acetato de metil(+)-(S)-a-(2-cIorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) de la preparación 1 (1 ,8067 g en 25 mi de etanol) (2,767 mi) a ácido bromhídrico (2,0 mol/1, 0,310 mi). Se añadió heptano (1 ,00 mi) y se filtró la solución a través de un filtro de nilón de 0,2 µm en un vial limpio y se dejó evaporar bajo nitrógeno. El sólido que se formó se puso en suspensión en una mezcla de 1 ,4-dioxano-etanol (9:1 ) (1 ,0 mi) a temperatura ambiente y a continuación la muestra se cicló a una temperatura entre 25 y 35°C. La muestra se refrigeró a continuación , se filtró y se secó para dar 0,0187 g del compuesto del título, p.f. 1 16°C. La patente EE.U U. No. 4.847.265 da a conocer dos sales de hidrobromuro, una que funde a 1 1 1 °C y la otra a 140°C. El compuesto del presente ejemplo se analizó por FTIR y XRPD y se obtuvo la sal correspondiente al hidrobromuro de punto de fusión inferior descrito en la patente EE.UU. No. 4.847.265. Ejemplo 2 Forma B del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenin-6,7-dihidrotienor3.2-Clpiridina-5(4H) La Forma A del hidrobromuro acetato de metiI(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) del Ejemplo 1 (0,0323 g) se añadió a acetonitrilo (0,200 mi) y la mezcla se sometió a ultrasonidos hasta conseguir la disolución completa. Se filtró la solución a través de un filtro de nilón de 0,2 µm en un vial y se añadió acetato de isopropilo (2,600 mi) hasta formar un precipitado. Se decantó la solución y se filtró a continuación a través de un filtro de nilón de 0,2 µm en un vial limpio, y se dejó evaporar a sequedad al descubierto para dar el compuesto del título, p.f. 140-143°C, que se analizó por FTIR y XRPD.

Ejem plo 3 Forma C del hid robrom uro acetato de metil(+)-(S)-a-(2- clorofenil)-6,7-dihidrotienor3,2-C1piridina-5(4H) Se disolvió la Forma A del hidrobromuro acetato de metil(+)- (S)-a-(2-clorofenil)-6 ,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) hidratado del Ejemplo 1 (0, 1 01 0 g) en acetonitrilo (0,500 mi) y se añadió acetato de isopropilo (1 ,0 mi). Se añadió más aceton itrilo (0, 1 0 mi) a la solución ligeramente turbia. Se filtró la solución a través de un filtro de nilón de 0,2 µm en un vial limpio y se sembró con una pequeña cantidad de la Forma B del Ejemplo 2. Se cubrió el vial con parafilm que se perforó con orificios y se dejó la solución evaporar a sequedad para dar el compuesto del título, p .f. 138-148°C , que se analizó por FTI R y XRPD. Ejem plo 4 Forma D del acetato hidrobrom uro de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-di hidrotienor3,2-Cl piridína-5(4H) El precipitado obtenido en el Ejemplo 2 se secó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo que se analizó por FTIR y XRPD . Como se da a conocer en la patente EE. UU . No. 4.847.265 y en la patente EE. U U . No. 5.576.328 (los contenidos completos de cada una de las cuales están incorporados en la presente memoria como referencia) se ha descubierto q ue el acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. En particular, se ha descubierto que inhiben la aglomeración de plaquetas y así serían útiles en la reducción de los episodios ateroscleróticos, tales como el infarto de miocardio, ictus y muerte vascular. Los compuestos de la invención se administran generalmente a pacientes que incluyen, pero no se limitan a, mamíferos tales como, por ejemplo, el hombre. Es evidente también para los expertos en la materia que un compuesto según la invención puede administrarse conjuntamente con otros agentes terapéuticos o profilácticos y/o medicamentos que no son sanitariamente incompatibles con éstos. Los compuestos de la invención pueden prepararse para uso farmacéutico por procedimientos farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica, esto es, formulando una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, para administración oral en forma sólida o líquida, administración parenteral, administración tópica, administración rectal o administración por inhalación de aerosol, y similares. Las composiciones sólidas para administración oral incluyen los comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En dichas composiciones sólidas, el componente activo se mezcla con al menos un diluyente inerte tal como almidón, carbonato calcico, sacarosa o lactosa. Estas composiciones pueden contener también sustancias adicionales aparte de los diluyentes inertes, p. ej., agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, talco y similares. Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados normalmente en la técnica, tales como agua y parafina líquida. Además de los diluyentes inertes, dichas composiciones pueden también contener adyuvantes, tales como agentes humectantes y de suspensión y edulcorantes, aromatizantes, perfumes y agentes conservantes. Según la invención , los compuestos para administración oral incluyen también cápsulas de material absorbible, tales como gelatina, que contienen dichos componentes activos con o sin la adición de diluyentes o excipientes. Las preparaciones según la invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, acuoso-orgánicas y orgánicas esterilizadas. Ejemplos de disolventes orgánicos, o medios de suspensión son propilénglicol, polietilénglicol, aceites vegetales tales como el aceite de oliva y esteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener además adyuvantes tales como agentes estabilizantes, conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Las preparaciones según la invención para administración tópica o administración por inhalación de aerosol incluyen la disolución o suspensión de un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como el agua, el alcohol acuoso, glicol, solución en aceite o emulsión de aceite en agua, y similares. Las preparaciones según la invención para la administración rectal incluyen los supositorios preparados utilizando excipientes adecuados, p. ej. , manteca de cacao, aceites hidrogenados, glicéridos o ácidos grasos saturados, y similares. Si se desea, los compuestos de la invención pueden incorporarse además en sistemas de administración de liberación lenta o dirigida tales como matrices de polímero, liposomas y microesferas. El porcentaje de componente activo en dichas composiciones puede variarse de modo que se obtenga una dosis adecuada. La dosis administrada a un paciente determinado es variable dependiendo del juicio del médico que utiliza como criterios: la vía de administración, la duración del tratamiento, la talla y estado físico del paciente, la potencia del componente activo y la respuesta del paciente a éste. Una cantidad de dosis eficaz del componente activo puede ser determinada de este modo fácilmente por el médico después de una consideración de todos los criterios y utilizando su mejor juicio en beneficio del paciente. En general, un compuesto de la presente invención se administra a una dosis comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)- (S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H). 2. Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)- (S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 1 , que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X con un pico a aproximadamente 20,9 grados dos-theta. 3. Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)- (S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 1 , que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 10,4, 14,2, 19,5 y 20,9 grados dos-theta. 4. Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 1 , que presenta un espectro FTIR con picos a aproximadamente 537, 800, 1758, 3488 y 3949 cm"1. 5. Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 1 , que tiene un punto de fusión aproximadamente entre 140 y 143°C. 6. Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 1 , que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Fig. 1 B. 7. Forma polimórfica B del hidrobromuro acetato de metil(+)- (S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 1 , que presenta un espectro FTIR sustancialmente como se representa en la Fig . 3. 8. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6 ,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) . 9. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 8, que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X con un pico a aproximadamente 22,0 grados dos-theta. 1 0. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6, 7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 8, que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X con picos a aproximadamente 20,6, 22,0, 28, 1 y 31 ,7 g rados dos-theta. 1 1 . Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6, 7-dihidrotíeno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 8, que presenta un espectro FTIR con picos a aproximadamente 534, 789, 1 753, 3639 , 3657 y 3959 cm"1. 12. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 8 , que tiene un punto de fusión aproximadamente entre 138 y 148°C. 13. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 8, que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Fig. 1 C. 14. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 8, que presenta un espectro FTIR sustancialmente como se representa en la Fig. 4. 15. Forma polimórfica D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H). 16. Forma polimórfica C del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 15, que presenta un espectro FTI R con picos a aproximadamente 456, 723, 756, 1647 y 1748 cm"1. 17. Forma polimórfica D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 15, que presenta un modelo de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como se representa en la Fig. 1 D. 18. Forma polimórfica D del hidrobromuro acetato de metil(+)-(S)- -(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-C]piridina-5(4H) según la reivindicación 15, que presenta un espectro FTIR sustancialmente como se representa en la Fig. 5. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 junto con un excipiente, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 20. Un método para inhibir la aglomeración de plaquetas que comprende la administración a un paciente necesitado de ésta de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 21. Un método para reducir los episodios ateroscleróticos que comprende la administración a un paciente necesitado de ésta de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.