BRPI0714908A2 - derivado de pirimidina como inibidor de pi3k e uso do mesmo - Google Patents

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BRPI0714908A2
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Nobuo Shimma
Jun Ohwada
Hirosato Ebiike
Hatsuo Kawada
Kenji Morikami
Mitsuaki Nakamura
Miyuki Yoshida
Nobuya Ishii
Masami Hasegawa
Shun Yamamoto
Kohei Koyama
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

DERIVADO DE PIRIMIDINA COMO INIBIDOR DE PI3K E USO DO MESMO. É fornecido um fármaco que é util como preventivo ou terapêutico para câncer tendo como resultado efeitos inibidores de PI3K superiores, bem como estabilidade superior no corpo e solubilidade em água. Um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, representado pela fórmula (I): [em que, X representa, por exemplo, uma ligação simples; Y representa, por exemplo, uma ligação simples (contanto que X e Y não sejam simultaneamente ligações simples); Z representa por exemplo, um átomo de hidrogênio etc.; m representa um número inteiro de 1 ou 2; e R ^1^ representa um substiruinte cíclico].

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE PIRIMIDINA COMO INIBIDOR DE PI3K E USO DO MESMO".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um novo derivado de pirimidina condensado e a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma com- posição farmacêutica contendo o mesmo, e intermediários sintéticos e os similares destes. Técnica Antecedente
Fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) é conhecido como um tipo de fosforilase de fosfatidilinositol que fosforila a posição 3 de um anel de inosi- tol, e é expresso em uma ampla faixa em todo o corpo. A PI3K é conhecida ser ativada por estimulação incluindo fatores de crescimento, hormônios e similares, ativa Akt e PDK1, e está envolvida em sinais de sobrevivência que inibem a morte celular, citoesqueleto, metabolismo de glicose, transporte vesicular e similares. Além disso, os fosfatidilinositóis fosforilados na posição 3 que são formados por PI3K funcionam como mensageiros destas na for- mação de sistemas de transferência (Phosphadilinositol-3-kinases in tumor progression. Eur. J. Biochem. 268, 487-498 (2001); Phosphainositide 3- kinase: the key switch mechanism in insulin signaling. Biochem. J. 333, 471- 490 (1998); Distinct roles of class I and class Ill phosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B., 155(1), 19-25 (2001) e si- milares).
A PI3K é categorizada nas três classes que consistem em Clas- se I, Classe Il e Classe Ill de acordo com o tipo de fosfatidilinositóis que ser- vem como um substrato.
Embora as enzimas de Classe 1 formem (3,4,5)-trifosfato de fos- fatidilinositol [PI(3,4,5)P3] utilizando (4,5)-bisfosfato de fosfatidilinositol [PI(4,5)P2] como um substrato in vivo, ele é capaz de utilizar o fosfatidilinosi- tol (PI) e (4)-fosfato de fosfatidilinositol [PI(4)P] como um substrato in vitro. Além disso, as enzimas de Classe I são categorizadas na Classe Ia e Ib de acordo com o mecanismo de ativação. A Classe Ia inclui os subtipos p110a, ρ110β e ρ110δ, e cada um forma um complexo de heterodímero com uma subunidade reguladora (p85) e é ativado por um receptor de tirosina cinase e similares. A Classe 1b inclui um subtipo p1 IOyque é ativado pela subunida- de βγ (Θβγ) de uma proteína G trímera, e forma um heterodímero com a su- bunidade reguladora (p101).
As enzimas de Classe Il incluem os subtipos PI3KC2a, C2β e
C2y, que utilizam Pl e PI(4)P como substratos. Estas enzimas têm um domí- nio C2 no terminal C, e as subunidades reguladoras como observado para as enzimas de Classe I não foram ainda ser descobertas.
As enzimas de Classe Ill apenas utilizam Pl como um substrato, e são reportadas estarem envolvidas em controle de transporte de membra- na como um resultado da interação entre p150 e Vps34 humano, um homó- logo humano de Vps34 isolado de levedura.
Como um resultado de análise utilizando estes camundongos knockout PI3K, ρ110δ na Classe Ia foi reportado estar envolvido na diferen- ciação e função de células T e células B, enquanto que o ρ110γ em Classe 1 b foi reportado estar envolvido em anormalidades de migração de eosinófi- los, mastócitos, plaquetas e células miocardiais (Phosphoinositide 3-kinase signaling- which way to target? Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003)).
Com base nestes resultados, o alvejamento de ρ110δ e ρ110γ de
Classe I é esperado ser útil contra doenças autoimunes, inflamações, asma, doença cardíaca e similares.
Recentemente, uma amplificação de gene de PIK3CA codifican- do p110a, ativação constitutiva devido à mutação, e expressão elevada de p110oc no nível de proteína foram reportados em numerosos tipos de cânce- res (e particularmente câncer ovariano, câncer de cólon e câncer de mama). Como um resultado, acredita-se que a inibição de apoptose por ativação constitutiva de sinais de sobrevivência é parcialmente responsável pelo me- canismo de tumorigênese (PIK3CA está implicado como um oncogene em câncer ovariano. Nature Genet. 21, 99-102, (1999); Freqüência elevada de mutações do gene PIK3CA em cânceres humanos. Science, 304, 554, (2004); níveis aumentados de atividade de fosfoinositol 3-cinase em tumores colorretais. Câncer, 83, 41 -47 (1998)).
Além disso, a deleção ou mutação de PTEN, uma fosfolipídeo fosfatase que hidrolisa PI(3,4,5)P3 que é um dos produtos de PI3K, foi repor- tada em numerosos cânceres. Visto que PTEN funciona como um supressor de PI3K como um resultado da utilização de PI(3,4,5)P3 como um substrato, a deleção ou mutação de PTEN é suposta induzir à ativação de PI3K no si- nal de PI3K.
Com base nestas razões, ação anticâncer útil é esperada ser obtida pela inibição da atividade de p110a em particular em cânceres com atividade elevada de PI3K.
Desta maneira, Wortmannin (Documento de Não Patente 1) e LY294002 (Documento de Não Patente 2) são conhecidos serem inibidores específicos de PI3K, que são supostos serem úteis nos campos de doenças imunes, agentes anti-inflamatórios, agentes anticâncer e similares.
LY294002 Wortmannin
Embora numerosos compostos tendo ação inibidora de PI3K
tenham sido recentemente reportados, nenhum foi ainda utilizado em estu- dos clínicos como produtos farmacêuticos na forma de agentes anticâncer, e têm sido limitados a estudos experimentais sobre a ação anticâncer com ba- se na ação inibidora de PI3K destes, desse modo criando o desejo do pronto desenvolvimento de agentes anticâncer e similares tendo ação inibidora de PI3K que são capazes de ser utilizados clinicamente.
Por outro lado, compostos que possuem uma estrutura simples tendo um grupo de dimetilamino na posição 4 são conhecidos como pirimidi- nas bicíclicas multissubstituídas, e particularmente, derivados de 2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (veja o Docmento de Não Patente 3). Embora estes derivados tenham sido sugeridos ter efeito sobre hipoxe- mia que acompanha doenças respiratórias, sua ação anticâncer ou ação íni- bidora de PI3K não foi ainda nem descrita nem sugerida.
Separado disto, derivados de 2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirro- lo[2,3-d]pirimidina, tendo um substituinte mediado por átomo de nitrogênio ou grupo de hidrocarboneto linear na posição 4 foram reportados serem efi- cazes contra hipoxemia que acompanha doenças respiratórias (veja o Do- cumento de Patente 1). Entretanto, sua ação anticâncer ou ação inibidora de PI3K não foi nem descrita nem sugerida.
Ao contrário, um composto da presente invenção a ser descrito para seguir na forma de derivados de 2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina ou derivados de 2-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetraidro-pirrido[2,3- d]pirimidina tendo um grupo cíclico insaturado diretamente ligado a um áto- mo de carbono na posição 4, como na fórmula geral (I) não foi até agora co- nhecido, e a utilidade destes derivados como agentes anticâncer e similares tendo ação inibidora de PI3K não é também conhecida. Documento de Patente 1: W09105784
Documento de Não Patente 1: H. Yano e outros, J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993.
Documento de Não Patente 2: C.J. Vlahos e outros, J. Biol. Chem., 269, 5241, 1994
Documento de Não Patente 3: Tetrahedron Letter 46 (2005), 1177-1179 Descrição da Invenção
Problemas a serem solucionados pela invenção
Como um resultado da condução de estudos extensivos para desenvolver um composto que seja útil como um agente anticâncer tendo atividade inibidora sobre PI3K e superior segurança, os inventores da pre- sente invenção descobriram que um derivado de 2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina ou derivado de 2-morfolin-4-il- 5,6,7,8-tetraidro- pirrido[2,3-d]pirimidina, em que um grupo cíclico insaturado específico é li- gado diretamente a um átomo de carbono do referido grupo cíclico na posi- ção 4 utilizando a porção envolvida de fórmula geral (Γ) indicada abaixo co- mo uma matriz, tem um efeito inibidor de PI3K superior, bem como superior estabilidade em um corpo e solubilidade em água, permitindo-o ser um fár- 10
maco útil para a prevenção ou tratamento de câncer, desse modo induzindo à conclusão da presente invenção. Além disso, os inventores também des- cobriram os compostos úteis como uma intermediário de síntese, induzindo à conclusão da presente invenção.
Meios para Solucionar os Problemas
A saber, a presente invenção fornece um composto indicado a- baixo, uma composição farmacêutica compreendendo aquele composto, e intermediário de síntese deste.
A presente invenção refere-se a um composto, ou sal farmaceu- ticamente aceitável deste, representado pela fórmula (I):
[em que,
X representa uma ligação simples, ou um grupo de ligação sele- cionado de -CO-, -SO2-, -CS- ou -CH2-;
Y representa uma ligação simples ou um grupo de ligação diva- Iente derivado de um anel selecionado de benzeno, piridina, pirimidina, pira- zol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzo- tiazol, benzopirazol, naftaleno e benzotiofeno (o referido grupo de ligação pode ser não-substituído ou substituído em 1 a 6 localizações por um átomo de halogênio, -Ci-6 alquila ou -OCi-6 alquila);
o
grupo cíclico insaturado XeY não são simultaneamente ligações simples; Z representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte sele- cionado do seguinte grupo A: Grupo A:
-Ci.6alquila, -etinila,
-halogenoCi-6alquila, -Cyc,
-Ci.6alquileno-OR, -C1^aIquiIeno-COR, -C-i-6alquileno-COOR, -Ci-6alquileno-CONRR', -Ci-6alquileno-NRR', -Ci-6alquileno-Cyc, -Ci.6alquileno-CO-Cyc,
-Ci.6alquileno-0-Ci-6alquileno-Cyc, -Ci.6alquileno-S02R, -Ci.6alquileno-S02-Cyc, -halogênio, -CN1 -SO2R, -SO2-NRR', -SO2-NR-Cyc1 -S02-NR-Ci.6alquileno-Cyc, -SO2-Cyc, -COR, -CO-Cyc,
-CO-Cyc-Ci-6alquileno-Cyc, -CO-Ci-6alquileno-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -COOR, -CONRR', -CONR-C-i-6alquileno-OR\ -CONR-Ci-6alquileno-CONR'R",
-CONR-Cyc,
-CONR-Ci-6alquileno-Cyc, -OR, -O-alila,
-0-halogenoCi-6alquila, -O-C^ealquileno-NRR1, -O-Ci-ealquileno-CONRR', -O-Ci-ealquileno-NRCOR', -NRR', -NH-NH2, -NRCOR', -NRCO-Cyc, -NRCO-C-i-6alquileno-Cyc, -NRCO-Ci-ealquileno-OR', -NR-Ci-ealquileno-COOR', -NR-CvealquiIeno-CONRlR", -NR-Ci-6alquileno-NR'R", -NR-Ci-6alquileno-NR'COR", -NR-Ci.6alquileno-OR', -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, -NR-Cyc-CO-Ci.6alquileno-Cyc, -NR-Cyc-NR1-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Ci-6alquileno-Cyc, -NR-Ci-6alquileno-Cyc, -NR-Ci.6alquileno-Cyc-CO-Cyc, -NR-Ci-6alquileno-Cyc-NR'-Cyc, -NRSO2R1,
-S-Ci-6alquileno-CO-Cyc, -S-Ci-ealquileno-COOR', -S-Ci.6alquileno-NRCOR', e -S-Ci.6alquileno-CONRR';
m representa um número inteiro de 1 ou 2; R1 representa um substituinte cíclico selecionado do seguinte grupo tendo η substituintes T;
.(T)n ^ π)η ^ ^COn ^ ^7CDn
,N
N
À
(T)n
R1Cl
R1 b1
N
(T)n
R1 c2
N
Rtb2
M
N
(T)n
R1CS
R1 b3
Nv^N (T)n
R1C*
N
N
(T)n
R1CS
R1Ci
R1 e
R1f
Ai, A2 e A3 são respectivamente e independentemente selecio- nados de NH1 S ou O;
T representa um substituinte selecionado do seguinte grupo B: Grupo B:
-Cyc1
-C-i-6alquila, -Ci.6alquileno-OR, -Ci-6alquileno-NRR', -Ci.6alquileno-CONRR', -Ci-6alquileno-NRCOR', -Ci.6alquileno-Cyc, -OR,
-0-halogenoCi-6alquila, -0-Ci-6alquileno-Cyc, -O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR',
-NR-Ci-6alquileno-NR'R", -NR-Ci.6alquileno-OR', -halogênio, -CO-Cyc1 -CO-CyC-Cyc,
-CO-Ci-6alquileno-Cyc, -COOR,
-COO-Ci.6alquileno-OR, -COO-Ci-ealquileno-NRR', -COO-Ci-6alquileno-Cyc, -CONRR',
-CONR-Ci-6alquileno-OR', -CONR-Ci.6alquileno-NR'R", -CONR-Ci.6alquileno-CONR'R", -CONR-Cyc,
-CONR-Ci.6alquileno-Cyc, -SO2NRR', -NRSO2R', -CN1 and -NH-NH2;
η representa um número inteiro de O, 1, 2, 3, 4 ou 5 (T pode ser igual ou diferente quando η é 2 a 5);
no anteriormente mencionado grupo A e grupo B, R, R1 e R" podem ser respectivamente e independentemente iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou uma -Ci-6 alquila (a referida -Ci-6 alquila pode ser substituída por um grupo seleciona- do de -OH, -0(Cv6 alquila), -COOH, -COO(Ci-6 alquila), -CONH2, -CONH(Ci- 6 alquila), -CON(Ci-6 alquila)2> -NHCO(Ci-6 alquila), -NH2, -NH(Ci-6 alquila) e - N(Ci-6 alquila)2);
Cyc representa um anel de hidrocarboneto ou anel heterocíclico contendo nitrogênio (um referido anel de hidrocarboneto e anel heterocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído em 1 a 3 localizações por um grupo selecionado de -R (R não é um átomo de hidrogênio neste momento), -CO- R, -COOR, -CONRR', -NRCOR', -halogeno Ci.e alquila, átomo de halogênio, -OR, -O-halogeno C1^ alquila, -NRR' e -SO2R);
um referido Ci-6 alquileno nos grupos AeB pode ser substituído em 1 a 3 localizações por um grupo selecionado de -C1-6 alquila, -OH1 - CONH2, -NH2, -NH(Ci-6 alquila) e -NÍC^e alquila)2; e R, R' e R" do referido - NRR', -NR'R" ou -CONRR' no grupo A, grupo B e Cyc podem formar um anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros junta- mente com um N adjacente]. A presente invenção também se refere a um composto represen-
tado pela fórmula geral (II) que é útil como um intermediário de síntese do composto de fórmula (I):
[em que, m é igual ao definido na fórmula (I), e R1' representa um grupo ten- do o mesmo significado de R1 de fórmula (I), ou R1 protegido com um grupo de proteção].
A presente invenção também se refere a uma composição far- macêutica compreendendo como um ingrediente ativo desta o composto a- cima de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; um inibidor de PI3K compreendendo como um ingrediente ativo deste o composto acima de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e agente pre- ventivo ou agente terapêutico de uma doença proliferativa compreendendo como um ingrediente ativo deste o composto acima de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Efeitos da invenção
Visto que o composto da presente invenção representado pela fórmula (I) tem efeitos inibidores de PI3K superiores, ação inibidora de proli- feração celular superior e superior estabilidade em um corpo e solubilidade em água, ele pode ser utilizado como agente preventivo ou agente terapêuti- co para uma doença proliferativa tal como câncer. Além disso, alguns dos compostos entre os compostos representados pela fórmula (I) são também úteis como intermediário de sínteses de outros compostos. Além disso, o composto representado pela fórmula (II) é útil como um intermediário de sín- tese do composto da presente invenção representado pela fórmula (I). Melhor Modo de Realizar a Invenção
O seguinte fornece uma explicação do composto da presente invenção, um processo de produção deste e um produto farmacêutico con- tendo aquele composto.
Os termos utilizados na presente especificação são definidos como descrito abaixo.
Em uma presente especificação, -Ci-6 alquila refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado monovalente, linear ou ramificado, tendo 1 a 6 átomos de carbono, e um exemplo proferível deste é um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono (-C1.4 alquila). Exemplos específicos incluem -metila, -etila, -n-propila, -isopropila, -n-butila, -isobutila, -t-butila, -sec-butila, -n-pentila, -n-hexila, -1-metilpentila, -2-metilpentila, -3-metilpentila, -4- metilpentila, -1,1-dimetilbutila, -1,2-dimetilbutila, -1,3-dimetilbutila, -2,2- dimetilbutila, -2,3-dimetilbutila, -3,3-dimetilbutila, -1-etilbutila, -2-etilbutila, - 1,1,2-trimetilpropila e -1,2,2-trimetilpropila, enquanto que exemplos particu- larmente preferíveis incluem -metila, -etila, n-propila e isopropila.
Na presente especificação, -Ci-6 alquileno refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado divalente, linear, tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos específicos de -Ci-6 alquileno incluem metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno, e preferivelmente metileno, etileno, propileno e butileno. Além disso, o -Ci-6 alquileno pode ser substituído por um grupo selecionado de -C1-G alquila, -OH, -CONH2, -NH2, -NH^-e alquila) e -N(Ci-6 alquila)2. O -Ci-6 alquileno é preferivelmente substituído por um grupo sele- cionado de -OH, -metila ou -dimetilamino ou é não-substituído.
Na presente especificação, -alila refere-se a -2-propenila (-CH2-
CH=CH2).
Na presente especificação, -halogênio refere-se a um grupo mo- novalente derivado de um átomo de halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I). Exemplos incluem -F, -Cl, -Br e -I, e preferivelmente -F e -Cl. Uma -halogeno-Ci-6 alquila refere-se à -Ci-6 alquila substituída
acima com um ou mais dos átomos de halogênio acima, e preferivelmente uma -C1-4 alquila substituída com um ou mais -F ou -CI e mais preferivelmen- te um ou mais átomos de flúor, exemplos dos quais incluem grupos -flúor Ci- 4 alquila tal como -trifluorometila, -difluorometila, -monofluorometila, - pentafluoroetila, -tetrafluoroetila, -trifluoroetila, -difluoroetila, -monofluoroetila, -heptafluoropropila, -hexafluoropropila, -pentafluoropropila, tetrafluoropropila, -trifluoropropila, -difluoropropila, -monofluoropropila, - nanofluorobutila, -octafluorobutila, -heptafluorobutila, -hexafluorobutila, - pentafluorobutila, -tetrafluorobutila, trifluorobutila, -difluorobutila e monofluorobutila, e -cloro C1-4 alquila talS como -triclorometila, -diclorometila, -monoclorometila, -pentacloroetila, -tetracloroetila, -tricloroetila, -dicloroetila e -monocloroetila. A -halogeno-Ci-6 alquila é mais preferivelmente - trifluorometila, -2-fluoroetila, -2,2,2-trifluoroetila, -3,3,3-trifluoropropila ou A- fluorobutila.
Na presente especificação, a menos que especificamente indi-
cado de outro modo, um anel de hidrocarboneto refere-se a um anel mono- cíclico ou bicíclico aromático ou não-aromático que pode estar presente na forma do grupo cíclico de hidrocarboneto monovalente ou divalente. O nú- mero de átomos que compõem o anel pode ser de 3 a 10, e ser preferivel- mente de 6 a 10 quando na forma de um anel de hidrocarboneto insaturado, 3 a 6 quando na forma do anel de hidrocarboneto saturado, ou 6 a 10 quan- do na forma do anel de hidrocarboneto parcialmente insaturado. Exemplos específicos de anéis de hidrocarboneto incluem anéis aromáticos de hidro- carboneto tais como benzeno ou naftaleno; exemplos específicos de anéis não-aromáticos de hidrocarboneto incluem anéis saturados de hidrocarbone- to tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, espi- ro[2.3]hexano ou espiro[3.3]heptano, e anéis parcialmente insaturados de hidrocarboneto tal como indano, tetraidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobute- no, ciclopenteno ou cicloexeno. Um exemplo preferível de um anel de hidro- carboneto é benzeno.
Além disso, um anel heterocíclico contendo nitrogênio, a menos que especificamente indicado de outro modo, refere-se a um anel monocícli- co ou bicíclico aromático ou não-aromático tendo 3 a 12 membros de anel, e preferivelmente 5 a 6 membros de anel, que, em adição aos membros de anel na forma de átomos de carbono, podem também conter pelo menos um átomo de nitrogênio, e podem adicionalmente conter 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e podem também estar pre- sentes na forma do grupo heterocíclico contendo nitrogênio monovalente ou divalente. Embora o anel possa ser monocíclico ou bicíclico, ele é preferi- velmente monocíclico. Exemplos específicos de tais anéis heterocíclicos contendo nitrogênio incluem anéis heterocíclicos aromáticos tal como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, ben- zotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftala- zina, purina ou pteridina, e anéis heterocíclicos não-aromáticos tais como azirizina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazoli- dina, tiazina, piperidina, piperazina, morfolina ou azepano. Exemplos preferí- veis de anéis heterocíclicos contendo nitrogênio incluem azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina e azepano, enquanto que exemplos particularmente preferíveis incluem azi- rizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, pi- perazina, piperidina e azepano.
Na presente especificação, grupos tipicamente utilizados como grupos de proteção para -OH, grupos utilizados como grupos de proteção para amino primário e amino secundário, grupos utilizados como grupos de proteção para -COOH e grupos utilizados como grupos de proteção para - COH podem ser utilizados como "grupos de proteção" sem quaisquer limita- ções particulares sobre eles.
Exemplos de grupos de proteção para -OH incluem grupos de
proteção C1-6 alquila tal como um grupo metila, etila ou t-butila; grupos de proteção C-i-6 alquenila tal como um grupo alila ou vinila; grupos de proteção acetal tal como um grupo tetraidropiran-2-ila (THP), tetraidrotiopiran-2-ila, 1,4-dioxan-2-ila ou grupo tetraidrofuran-2-ila; grupos de proteção alquilsilila tal como um grupo trimetilsilila, trietilsilila, isopropildimetilsilila, t- butildimetilsilila, metildiisopropilsilila, metildi-t-butilsilila, triisopropilsilila, dife- nilmetilsilila, difenilbutilsilila, difenilisopropilsilila ou fenildiisopropilsilila; gru- pos de proteção C1 _6 alquilcarbonila tal como um grupo acetila ou propionila; grupos fenilcarbonila; grupos de proteção C-|.6 alquiloxicarbonila tal como um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila; grupos de prote- ção Ci-6 alkoximetila tal como um grupo metoximetila ou etoximetila; grupos de proteção Ci_6 alcoxialcoximetila tal como um grupo 2-metoxietoximetila; grupos de proteção alcoxietila tal como um grupo 1-etoxietila; grupos benzi- loximetila; grupos de proteção benzila tal como um grupo benzila, 4- metilbenzila, 2-metoxibenzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou o- nitrobenzila; e grupos formila. Entre estes, grupos de proteção C1-6 alquila e acetal são preferíveis, enquanto que grupos t-butila e tetraidropiran-2-ila (THP) são mais preferíveis.
Exemplos de grupos utilizados como grupos de proteção para amino primário e amino secundário incluem grupos de proteção Ci-6 alcoxi- carbonila tal como um grupo metoxicarbonila; grupos de proteção Ci_6 alqui- loxicarbonila substituído tal como um grupo ciclopropilmetoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetoxicarbonila, 2-iodoetoxicarbonila, 2-trimetilsililetoxicarbonila, 2- metiltioetoxicarbonila, 2-metilsulfoniletoxicarbonila, isobutiroxicarbonila ou t- butoxicarbonila (BOC); grupos protetores C1-6 alqueniloxicarbonila tal como um grupo viniloxicarbonila ou aliloxicarbonila; grupos benziloxicarbonila (CBZ); grupos de proteção benziloxicarbonila tal como um grupo p- metoxibenziloxicarbonila, 2,4-diclorobenziloxicarbonila ou p- cianobenziloxicarbonila; grupos formila; grupos acetila; grupos de proteção C1-6 alquilcarbonila substituída tal como um grupo dicloroacetila, tricloroaceti- Ia ou trifluoroacetila; grupos ftalimido (nome do grupo funcional após ser pro- tegido); grupos benzila; e, grupos de proteção benzila tal como um grupo 2- metoxibenzila, 4-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila. Entre estes, grupos de proteção benzila, grupos de proteção C-i-6 alquiloxi- carbonila substituída e grupos de proteção C1-6 alquilcarbonila substituído são os preferíveis, enquanto que grupos 4-metoxibenzila, 2,4- dimetoxibenzila, BOC e acetila são os mais preferíveis.
Exemplos de grupos utilizados como grupos de proteção para - COOH incluem grupos de proteção Ci-6 alquila tal como um grupo metila, etila, t-butila ou alila; grupos de proteção benzila tal como um grupo p- nitrobenzila, p-bromobenzila ou benzila; grupos fenila e grupos p-nitrofenila. Entre estes, grupos de proteção Ci-6 alquila são os preferíveis, enquanto que um grupo metila é mais preferível.
Exemplos preferíveis de grupos utilizados como grupos de pro- teção para -COH incluem grupos de proteção cicloacetal tal como um grupo dimetoximetila, dietoximetila, 1,3-dioxan-2-ila ou 1,3-dioxolan-2-ila, enquanto que um grupo 1,3-dioxan-2-ila ou 1,3-dioxolan-2-ila é mais preferable. Composto de fórmula (!)
O composto de fórmula (I) da presente invenção é representado pela fórmula geral anteriormente mencionada. Na fórmula, X representa uma ligação simples, ou um grupo de ligação selecionado de -CO-, -SO2-, -CS- ou -CH2-, preferivelmente uma ligação simples, -CO-, -CS- ou -SO2-, e mais preferivelmente uma ligação simples, -CO- ou -CS-.
Além disso, Y representa uma ligação simples ou um grupo de ligação divalente derivado de um anel selecionado de benzeno, piridina, pi- rimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimi- dazol, benzotiazol, benzopirazol, naftaleno e benzotiofeno (Neste momento, os modos de substituição dos dois Iigadores que ligam X e Z no referido gru- po de ligação são arbitrários). Exemplos preferíveis de Y incluem uma liga- ção simples ou um grupo de ligação divalente derivado de um anel selecio- nado de benzeno, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, quinolina ou naftaleno, os exemplos mais preferíveis incluem uma ligação simples ou um grupo de ligação divalente derivado de um anel selecionado de benzeno, piridina, pirimidina, tiazol ou imidazol, e mesmo os exemplos mais preferíveis incluem uma ligação simples ou um grupo de ligação divalente derivado de um anel selecionado de benzeno, piridina ou pirimidina. Além disso, exem- plos de posições de substituição preferíveis no referido grupo de ligação in- cluem grupos de ligação divalente selecionados das fórmulas indicadas a- baixo (Ya, Yb1, Yb2, Yb3, Yb4, Yc1, Yc2, Yc3, Yc4, Yc5, Yc6, Yc7, Yd, Ye, Yf, Yg, Yi1, Yi2 e Yh). Além disso, o referido grupo de ligação pode ser não- substituído ou substituído em 1 a 6 localizações arbitrárias por um átomo de halogênio, -C1^ alquila ou -OC-i-6 alquila, e preferivelmente por um átomo de átomo de cloro, átomo de flúor, -metila ou -metóxi. Além disso, o referido grupo de ligação é mais preferivelmente não-substituído ou substituído em 1 ou 2 localizações por -flúor, -metila ou -metóxi. Além disso, um asterisco (*) no seguinte grupo de grupos de ligação representa uma ligação com Z.
çr
Yb,
Ya
Yc1
Yb1 -O
Yc2
N
Y^
-s Y^
Y^
-o
Yc,
SS -N
Y^
-S
Y^
N
N
Yc7
Yb
Yh
Exemplos mais preferíveis de Y incluem uma ligação simples, Ya, Yb1, Yb2, Yb3, Yb4, Yc5, Yc6, Yf, Yd, Yi1, Yc7, outros exemplos mais prefe- ríveis incluem uma ligação simples, Ya1 Ybi, Yb2, Yb3, Yb4, Yc5 e Yc7, e e- xemplos particularmente preferíveis incluem uma ligação simples, Ya, Ybi, Yb2, Yb3 e Yb4.
Além disso, exemplos mais preferíveis de Y incluem uma ligação simples ou grupos de ligação selecionados de Ya, Ybi, Yb2, Yb3 e Yb4 opcio- nalmente substituídos em 1 ou 2 localizações por -flúor, -metila ou -metóxi.
Além disso, exemplos de outros modos de substituição de Y in- cluem as seguintes ligações preferíveis para ligação entre os dois Iigadores para ligar X e Z no caso em que Y é um grupo de ligação. Ya, Yb-ι, Yb2, Yb3 ou Yb4 (meta- ou para-substituído); Yci (3,5-
substituído); Yc2 (2,5-substituído); Yc3 (2,5-substituído); Yc4 (2,4- ou 2,5- substituído); Yc5 (2,4- ou 2,5-substituído); Yc6 (2,4- ou 2,5-substituído); Yc7 (2,4- ou 2,5-substituído); Yd (4,6-, 4,7- ou 4,8-substituído); Ye (2,6- ou 4,6- substituído); Yf (2,6- ou 4,6-substituído); Yg (5,3- ou 5,7-substituído); Yii (1,5-, 1,6- ou 1,7-substituído); Yi2 (2,5-, 2,6-, 2,7- ou 2,8-substituído); e Yh (2,4-, 2,5-, 2,6- ou 2,7-substituído).
Entretanto, XeY não são simultaneamente ligações simples.
Z é um átomo de hidrogênio ou substituinte selecionado do se- guinte grupo A:
Grupo A: -Ci-6alquila, -etinila, -halogenoCi-6alquila, -Cyc, -C1-
6alquileno-OR, -Ci-6alquileno-COR, -Ci-6alquileno-COOR, -C1^aIquiIeno- CONRR', -C1-BaIquiIeno-NRR', -Ci-6alquileno-Cyc, -Ci-6alquileno-CO-Cyc, - Ci.6alquileno-0-Ci-6alquileno-Cyc, -Ci-6alquileno-S02R, -C1-BaIquiIeno-SO2- Cyc, -halogênio, -CN, -SO2R, -SO2-NRR', -SO2-NR-Cyc, -SO2-NR-C1- 6alquileno-Cyc, -SO2-Cyc, -COR, -CO-Cyc, -CO-Cyc-Ci.6alquileno-Cyc, -CO- Ci.6alquileno-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -COOR, -CONRR', -CONR-C1^aIquiIeno- OR', -CONR-C^ealquileno-CONR^", -CONR-Cyc, -CONR-C^alquileno-Cyc, -OR, -O-alila, -O-halogenoCvealquila, -O-C1^aIquiIeno-NRR', -O-C1- 6alquileno-CONRR', -O-C^ealquileno-NRCOR', -NRR', -NH-NH2, -NRCOR', - NRCO-Cyc, -NRCO-C^alquileno-Cyc, -NRcO-Cl-GaIquiIeno-OR1, -NR-C1- 6alquileno-COOR', -NR-C1^aIquiIeno-CONR1R", -NR-C^alquileno-NRfl", - NR-Cl-GaIquiIeno-NR1COR", -NR-CveaIquiIeno-OR', -NR-Cye1 -NR-Cyc-Cyc, - NR-Cyc-CO-Cyc1 -NR-Cyc-CO-Ci-6alquileno-Cyc, -NR-Cyc-NR1-Cyc1 -NR- Cyc-NR'-Ci-6alquileno-Cyc, -NR-Ci-6alquileno-Cyc, -NR-Ci-6alquileno-Cyc- CO-Cyc, -NR-Ci.6alquileno-Cyc-NR'-Cyc, -NRSO2R', -S-Ci-6alquileno-CO- Cyc, -S-C1^aIquiIeno-COOR', -S-C1^aIquiIeno-NRCOR', e -S-C1^aIquiIeno- CONRR'.
Exemplos preferíveis de Z incluem um átomo de hidrogênio ou qualquer dos seguintes substituintes: C1-6 alquila, -halogeno C1-6 alquila, - Cyc1 -Ci-6 alquileno-COOR, -Ci-6 alquileno-CONRR', -Ci-e alquileno-NRR', - Ci-6 alquileno-Cyc, -halogênio, -CN, -SO2R, -SO2-NRR', -CO-Cyc, -CO-Cyc- Cye, -COOR1 -CONRR1, -CONR-Ci-6 alquileno-Cyc, -OR, -O-halogeno Ci-e alquila, -O-C1-B alquileno-NRR', -NRR', -NR-C1^ alquileno-NR'R", -NR-Cyc- Cyc, -NR-Cye-CO-Cyc, -NR-C^e alquileno-Cyc, -NR-C1^ alquileno-OR', NH- SO2R', -S-C1^ alquileno-NRCOR' e -S-Ci-6 alquileno-CONRR'. Exemplos mais preferíveis de Z incluem um átomo de hidrogênio ou substituintes sele- cionados do seguinte grupo A': -C1^ alquila, -piperazinila, -piperidino, - morfolino, -pirrolidinila, -diidropirrolila, -C1^ alquileno-OH, -C1.6 alquileno- COOH, -Ci-e alquileno-COOCH3, -C1^ alquileno-CONH2, -Ci-6 alquileno- N(CH3)2, -C1-6 alquileno-(fenila), -Ci-6 alquileno-(naftila), -Ci-6 alquileno- (piperazinila), -átomo de flúor, -CN, -SO2CH3, -SO2-NH2, -CO-(piperazinila), - CO-(morfolila), -CO-((piridila)piperazinila), -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -CONH-C1-6 alquileno-(piridila), -OH, -trifluorometóxi, -O-C^e alqui- Ieno-N(CH3)2, -N(Ci-6 alquila)2, -NR-C1^ alquileno-N(CH3)2, -NR-C^e alquile- no-(morfolino), -NR-C1^ alquileno-(ciclopropila), -NR-C1-B alquileno-(fenila), - NR-((piperazil)fenila), -NR-(fenil)-CO-(piperazinila), -NR-C^e alquileno-OH, - NR-C1-G alquileno-OCH3, -NHS02(C1.6 alquila), -S-C1^ alquileno-NRCOCH3 e -S-C-i-6 alquileno-CONH2.
Os acima mencionados -piperazinila, -piperidino, -morfolino, - pirrolidinila, -diidropirrolila, -fenila e -naftila podem ser respectivamente tam- bém substituídos por -OH, -metila, -etila, -n-propila, -isopropila, - trifluorometila, -2-fluoroetila, -2,2,2-trifluoroetila, -3,3,3-trifluoropropila, -4- fluorobutila, -dimetilamino, -hidroximetila, -acetila ou -fenila.
Exemplos ainda mais preferíveis de Z incluem -átomo de hidro- gênio, -átomo de cloro, -átomo de flúor, -hidróxi, -CN1 -trifluorometóxi, - metóxi, -2-(N,N-dimetilamino)-etóxi, -metila, -etila, -1-metil-etila, -n-butila, -t- butila, -2,2-dimetil-propila, -n-hexila, -2-hidroxietila, -2-hidróxi-propila, -2- hidróxi-1 -metil-etila, -fenil-etila, -4-flúor-fenil-metila, -trifluorometila, naftilmetila, -piperazin-1-ilmetila, -4-metilpiperazin-1-ilmetila, -4-n-propil- piperazin-1 -ilmetila, -4-i-propil-piperazin-1 -ilmetila, -4-(2'-fluoroetil)-piperazin- 1 -ilmetila, -4-(2')2,,2'-trifluoroetil)-piperazin-1 -ilmetila, -4-(3',3',3'- trifluoropropila)-piperazin-1 -ilmetila, -4-(4'-fluorobutil)-piperazin-1 -ilmetila, -3- metoxicarbonil-n-propila, -3-carboxil-n-propila, -3-carbamoil-n-propila, -2- metoxicarbonil-etila, -morfolin-4-ilcarbonila, -4-piridin-3-il-piperazin-1- ilcarbonila, -carboxil, -metoxicarbonila, -etoxicarbonila, -carbamoíla, -N- piridin-3-ilmetil-carbamoíla, -2-carbamoil-etiltio, -2-acetilamino-etiltio, metilamino, -dimetilamino, -etilamino, -n-butilamino, -3-hidróxi-n-propilamino, -fenilamino, -i-propilamino, -2-fenil-etilamino, -2,4-difluoro-fenilamino, -3,3- dimetil-butilamino, -metil(3-metilbutil)amino, -3-(N,N-dimetilamino)-n- propilamino, -metil(3-(N,N-dimetilamino)-n-butil)amino, -metil(2-(N,N- dimetilamino)-n-propil)amino, -metil(3-(N,N-dimetilamino)-n-propil)amino, - metil(2-(N,N-dimetilamino)-etil)amino, -metil(2-metil-propil)amino, -2- hidroxietilamino, -2-hidróxi-1-metil-etilamino, -N,N-(2-hidróxi)-n-propilamino, - N,N-(2-hidroxietil)-metilamino, -N,N-(2-metoxietil)metilamino, -N,N-etil(2- dimetilamino-etil)amino, -cicloexilmetilamino, -4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,6- difluorofenilamino, -4-(4-etilpiperazin-1 -il)-2,6-difluorofenilamino, -4-(4- etilpiperazina-1 -carbonil)-2,6-difluorofenilamino, -5-(4-etilpiperazina-1 -
carbonil)-2-metilfenilamino, -3-morfolinil-n-propilamino, -4-metil-piperazinila, - 4-etil-piperazinila, -4-acetil-piperazinila, -4-fenil-piperazinila, -4-dimetilamino- piperidino, -N-etil-piperidino, -3-hidróxi-piperidino, -4-hidróxi-piperidino, -N- morfolino, -2-hidroximetil-pirrolidinila, -3-hidróxi-N-pirrolidinila, metilsulfonilamino, -metilsulfonila, -aminosulfonila, -ciclopropilmetil(n- propil)amino, -3,5-dimetil-morfolino, -3-morfolino-n-propilamino, -2- benzociclopentilamino, -N-diidropirrolil-diidropirrolila, e -cicloexilamino.
Além disso, m representa um número inteiro de 1 ou 2, e é pre- ferivelmente 1. Além disso, R1 é um substituinte cíclico selecionado do seguinte
grupo tendo η substituintes T.
(T)n
R^
,N
N
(T)n
R1Cl
R1M
1N
N
(T)n
R1 c2
σ)η
R1 b2 R1CS
(T)n
(T)n
^03
N^N
(
R1 c4
(T)n
N
N
(T)n
R1CS
R1 d
R1 e
R1f
(T)n
Aqui, Ai, A2 e A3 são respectivamente e independentemente se- lecionados de NH, S ou O. Exemplos preferíveis de A1 incluem S e NH. E- xemplos preferíveis de A2 incluem S e O. Além disso, exemplos preferíveis de A3 incluem S e O.
Exemplos preferíveis de R1 incluem R-ia, Ribi, Rib2, Rib3, R-iC-i, RiC2, R1C3, R1C4, R1C5, R-id, Rie e Rif, os exemplos mais preferíveis incluem R-ia, Ribi, Rib2, Rib3, R1C1, RiC2, RiC3l R1C4 e RiC5, mesmo os exemplos mais preferíveis incluem R1Ci, R1C2, RiC3, R1C4 e R1C5, e um exemplo particu- larmente preferível é R1C2. Neste momento, η é preferivelmente 0 ou 1.
Além disso, exemplos preferíveis do modo de referir-se à posi- ção de substituição de -(T)n em R1 incluem a posição meta (posição 3 ou posição 5) e a posição para (posição 4) com respeito à posição de substitui- ção de 2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina ou 2-morfolin-4-il- 5,6,7,8-tetraidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidina de R1 no caso em que R1 é R-ia, R-Ib1, R-ib2, R-ib3, RiC1, R1C2 ou R1C3, e preferivelmente posição 3 ou posição 4 no caso em que R1 é R^ ou R1T Os seguintes indicam exemplos da posi- ção de substituição de T em R1.
No caso em que R-i é um grupo derivado de piridina, pirimidina ou tiazol em particular em R1, estes grupos são preferivelmente ligados à matriz como -piridin-3-ila, -pirimidin-5-ila ou -tiazol-2-ila, respectivamente.
Além disso, T representa um substituinte selecionado do seguin-
te grupo B.
Grupo B: -Cyc, -Ci-6 alquila, -Ci-e alquileno-OR, -Ci-6 alquileno- NRR', -01-6 alquileno-CONRR', -Ci-6 alquileno-NRCOR', -Ci-6 alquileno-Cyc, - OR, -O-halogeno-Ci-e alquila, -0-Ci-6 alquileno-Cyc, -O-COOR, -O-COR, -Ο- ΙΟ CONRR', -NRR', -NR-Cv6 alquileno-NR'R", -NR-Cv6 alquileno-OR', - halogênio, -CO-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -CO-Cv6 alquileno-Cyc, -COOR, -COO- Cve alquileno-OR, -COO-Cve alquileno-NRR', -COO-Cve alquileno-Cyc, - CONRR', -CONR-Cve alquileno-OR', -CONR-Cve alquileno-NR'R", -CONR- Cve alquileno-CONR'R", -CONR-Cyc, -CONR-Cve alquileno-Cyc, -SO2NRR', -NRSO2R', -CN e -NH-NH2-
T é preferivelmente -Cyc, -Cνβ alquila, -Cνβ alquileno-(anel hete- rocíclico contendo nitrogênio), -Cve alquileno-OH, -Cve alquileno-CONH(Cv6 alquila), -Cνβ alquileno-NH2, -Cv6 alquileno-N(Cve alquila)2, -OH, -Ο-Cve al- quila, -O-trifluorometila, -O-Cve alquileno-(piridila), -Ο-Cve alquileno-(fenila), - O-COOR, -O-COCH3, -0-C0NH(Cve alquila), -NH2, -NR-Cve alquileno-N(Cv 6 alquila)2, -NR-Cve alquileno-OH, -NR-Cve alquileno-0(Cve alquila), -átomo de flúor, -CO-Cyc, -CO-Cve alquileno-Cyc, -COO(Cve alquila), -COO-Cve alquileno-OH, -COO-Cv6 alquileno-OCH3, -COO-Cve alquileno-N(Cve alqui- la)2, -COO-Cve alquileno-Cyc, -CONH2, -CONH(Cve alquila), -CON(Cve al- quila)2, -CON(Cv6 alquil)(fenila), -CON(Cve alquil)(C3-e cicloalquila), - CON(Cve alquila)(ciclopropilmetila), -CONR-Cve alquileno-OH, -CONR-Cve alquileno-OCH3, -CONR-Ci-6 alquileno-N(Ci-6 alquila)2, -CONR-Ci-6 alquile- no-CONH2, -CONR-Cyc1 -C0NR-Ci-6 alquileno-Cyc, -SO2NH2, NHSO2CH3, - CN ou -NH-NH2, e o anteriormente mencionado Cyc pode ser também res- pectivamente substituído por -OH1 -metila, -etila, -dimetilamino, - hidroximetila, -acetila, -fenila ou -pirrolidinila.
Exemplos mais preferíveis de T incluem um grupo selecionado do seguinte grupo B': -Ci-6 alquila, -Ci-6 alquileno-OH, -C1-6 alquileno-NH2, - C1^ alquileno-CONH(Ci-6 alquila), -OH1 -0-Ci-6 alquila, -0-Ci-6 alquileno- (anel heterocíclico contendo nitrogênio), -O-C1-6 alquileno-(fenila), -Ο- ΙΟ COCH3, -0-C0NH(Ci-6 alquila), -NH2, -átomo de flúor, -000(0^6 alquila), - COO-C1^ alquileno-OH, -COO-C^e alquileno-OCH3, -COO-C1-6 alquileno- N(Ci-6 alquila)2, -CONH2, -CONH(Ci-6 alquila), -CON(Ci-6 alquila)2, -CON(Ci- 6 alquil)(fenila), -CON(Ci-6 alquil)(C3.6 cicloalquila), -CON(Ci-6 al- quil)(ciclopropilmetila), -CONR-Ci-6 alquileno-OH, -CONR-Ci-6 alquileno- OCH3, -CONR-C1-6 alquileno-N(C-i-6 alquila)2, -CONR-C1^ alquileno-CONH2, -CONR-Cyc, -CONR-Ci-6 alquileno-(anel heterocíclico contendo nitrogênio), - CN ,-NH-NH2 e -NHSO2CH3.
Aqui, o anel heterocíclico contendo nitrogênio no T acima indica um anel heterocíclico monoclíclico aromático saturado, parcialmente insatu- rado contendo pelo menos um átomo de nitrogênio que, em adição ao(s) átomo(s) de nitrogênio, podem também conter 1 a 2 heteroátomos selecio- nados de um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre. Exemplos de tais a- néis heterocíclicos contendo nitrogênio incluem anéis heterocíclicos aromáti- cos tal como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina ou triazina, e anéis heterocí- clicos não-aromáticos tais como azirizina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, piperidina, piperazina, morfoli- na ou azepano. Exemplos preferíveis de anéis heterocíclicos contendo nitro- gênio incluem azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidi- na, piperidina, piperazina, morfolina e azepano, enquanto que exemplos par- ticularmente preferíveis incluem azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina e azepano. Um referido anel heterocíclico contendo nitrogênio pode ser também respectivamente substituído por -OH1 -metila, -etila, -dimetilamino, -hidroximetila ou -acetila.
Além disso exemplos preferíveis de T incluem -hidróxi, -metóxi, - t-butóxi, -etilaminocarbonilóxi, -metilcarbonilóxi, -2-(2-piridila)etóxi, -2-(3- piridila)etóxi, -3-(3-piridila)-n-propóxi, -4-piridil-metóxi, -benzilóxi, -átomo de flúor, -amino, -hidrazino, -metila, -hidroximetila, -aminometila, -dietilamino- metila, -carboxil, -metoxicarbonila, -2-(N,N-dimetilamino)-etóxi-carbonila, - carbamoíla, -metilcarbamoíla, -fenilcarbamoíla, -dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, -n-propilaminocarbonila, -isobutilaminocarbonila, -1-metil-n- butilaminocarbonila, -3,3-dimetil-n-butilaminocarbonila, -N-isopropil-N- metilaminocarbonila, -N-isobutil-N-metilaminocarbonila, -N-(3-metil-n-butil)- N-metilaminocarbonila, -ciclopentilaminocarbonila, -cicloexilaminocarbonila, - N-ciclopropilmetil-N-n-propilaminocarbonila, -2-benzociclopentilaminocarbo- nila, -3-hidróxi-n-propilamino, -2-hidróxi-1-fenil-aminocarbonila, -N-etil-N-(2- hidroxietil)aminocarbonila, -N-metil-N-(2-metóxi-etil)aminocarbonila, -2- metóxi-etilaminocarbonila, -2-(N,N-dimetilamino)-etilamino-carbonila, -2- (N,N-dimetilamino)-metilamino-carbonila, -2-(N,N-dietilamino)-etilamino- carbonila, -2-(N,N-dimetilamino)-n-propilamino-carbonila, -2-N-morfoliniletila- minocarbonila, -3-N-morfolinilpropilaminocarbonila, -N-(3,5-dimetilmorfo- linil)aminocarbonila, -(2-piridil)metilamino-carbonila, -2-(2-piridil)etilamino- carbonila, -4-piridil-metilamino-carbonila, -2-(4-piridil)etilamino-carbonila, -2- carbamoil-metilamino-carbonila, -2-carbamoil-etilamino-carbonila, benzilaminocarbonila, -2-fenil-etilamino-carbonila, -N-metil-piperazil- carbonila, -N-etil-piperazino-carbonila, -4-fenil-piperazinocarbonila, -A- hidroxipiperidino-carbonila, -3-hidróxi-pirrolidinil-carbonila, -2-(N-pirrolidinil) etil-carbonila, -2-hidroximetil-pirrolidinil-carbonila, -4-(N-pirrolidinil)-piperidino- carbonila, -N-(2,5-diidro-1 H-pirrolil-carbonila, -N-azetidino-carbonila, -4,5- dimetil-tiazolilcarbonila, -CN1 -cicloexilmetilaminocarbonila e -metilsulfonila- mino, enquanto que exemplos particularmente preferíveis incluem -hidróxi, - metóxi, -t-butóxi ou -amino.
η representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e no caso em que η é 2 a 5, grupos T podem ser iguais ou diferentes, η é preferível- mente O, 1 ou 2, mais preferivelmente O ou 1, e ainda mais preferivelmente 1.
Um modo preferível de R1 é um grupo selecionado de -3-metóxi- fenila, -3-hidróxi-fenila, -4-flúor-3-hidróxi-fenila, -2-flúor-3-hidróxi-fenila, -3- hidroximetil-fenila, -3-benzilóxi-2,6-difluoro-fenila, -4-aminometil-fenila, -A- flúor-3-hidroximetil-fenila, -N-(2-dimetilamino-etil)-3-carbamoil-fenila, -N-(2- dimetilamino-etil)-4-carbamoil-fenila, -N-(2-piridin-3-il-etil)-3-carbamoil-fenila, N-metil-3-carbamoilfenila, -3-(2-dimetilamino-etoxicarbonil)-fenila, -N-(1 - metil-butil)-3-carbamoil-fenila, -3-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)carbonil-fenila, -N- (2-dietilamino-etil)-4-carbamoil-fenila, -3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil- fenila, -N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-3-carbamoil-fenila, -piridin-3-ila, - piridin-4-ila, -2-amino-piridin-5-ila, -5-amino-piridin-2-ila, -2-amino-piperidin-5- ila, -2-amino-3-metóxi-piperidin-5-ila, -2-metóxi-piperidin-5-ila, -2,4-dimetóxi- piperidin-5-ila ou -1H-benzoimidazol-5-ila, mais preferivelmente um grupo selecionado de -3-hidróxi-fenila, -4-aminometil-fenila, -2-amino-piperidin-5- ila, -4-flúor-3-hidróxi-fenila, -4-flúor-3-hidroximetil-fenila, -2-amino-piridin-5- ila, -5-amino-piridin-2-ila, -2,4-dimetóxi-piperidin-5-ila, -1H-benzoimidazol-5- ila, -3-(2-dimetilamino-etoxicarbonil)-fenila ou -N-(2-dimetilamino-etil)-3- carbamoil-fenila, ainda mais preferivelmente um grupo selecionado de -3- hidróxi-fenila ou -2-amino-pirimidin-5-ila, e particularmente preferível -2- amino-pirimidin-5-ila.
Além disso, R, R1 e R" nos grupos anteriormente mencionados A e B podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou -Ci-6 alquila, e a referida -Cv6 alquila pode ser substituída por um grupo selecionado de -OH1 -0(Ci-6 alquila), -COOH, -COO(Ci-6 alquila), -CONH2, - CONH(Ci-6 alquila), -CON(Ci-6 alquila)2, -NHCO(Ci-6 alquila), -NH2, -NH(Ci-6 alquila) ou -N(Ci-6 alquila)2. Além disso, R, R' e R" no grupo B pode ser igual ou diferente e preferivelmente representam um átomo de hidrogênio ou -C1- 6 alquila não substituída. Nos grupos anteriormente mencionados AeB1 Cyc representa o
anteriormente mencionado anel de hidrocarboneto ou o anteriormente men- cionado anel heterocíclico contendo nitrogênio, -Cyc é um grupo monovalen- te derivado do anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico, aromático ou não-aromático ou anel heterocíclico contendo nitrogênio, e -Cyc- é um grupo divalente derivado do anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico, aro- mático ou não-aromático ou anel heterocíclico contendo nitrogênio. Um refe- rido anel de hidrocarboneto e um referido anel heterocíclico contendo nitro- gênio pode ser substituído em 1 a 3 localizações por um grupo selecionado de -R (R não é um átomo de hidrogênio neste momento), -CO-R, -COOR, - CONRR1, -NRCOR', -halogeno Ci-6 alquila, átomo de halogênio, -OR, -O- halogeno Ci-6 alquila, -NRR' ou -SO2R. Além disso, o R, R' e R" do referido - NRR', -NR1R" ou -CONRR' no anteriormente mencionado grupo A, grupo B e Cyc pode também formar um anel de hidrocarboneto saturado contendo ni- trogênio de 3 a 7 membros juntamente com um N adjacente. Exemplos des- te anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio, de 3 a 7 membros incluem aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e azepano. Além disso, este anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio, de 3 a 7 membros podem também conter 1 a 3 outros heteroátomos tal como um átomo de ni- trogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, e este anel de hidrocarbo- neto saturado contendo nitrogênio, de 3 a 7 membros é preferivelmente um anel de 5 a 6 membros, exemplos dos quais incluem imidazolidina, oxazoli- dina, piperazina e morfolina.
Cyc é preferivelmente não-substituído, ou pode também ser substituído em 1 a 3 localizações por -OH, -0(Ci-6 alquila), -O-C1-6 alquileno- OH, -O(trifluorometila), -Ci-6 alquila, -C-i-6 alquileno-OH, -trifluorometila, - COO(Ci-6 alquila), -CONH2, -CONH^-e alquila), -CON(Ci.e alquila)2, -NH2, - NH(Ci-6 alquila), -N(Ci-6 alquila)2, -N(Ci-6 alquila)CO(Ci-6 alquila), átomo de halogênio, -S02(Ci-6 alquila) ou -COÍC^ alquila), e mais preferivelmente não-substituído ou substituído em 1 a 3 localizações com um grupo selecio- nado do grupo consistindo em -metila, -etila, -0Η, -F, -Cl, -trifluorometila, - dimetilamino, -hidroximetila, -metóxi, -acetila e -metoxicarbonila. Exemplos preferíveis de -Cyc incluem os grupos indicados abai- xo. / \ /"CF,
/ \ —ν Ν—' —N N-(CH3),—F \_/
Além disso, modos preferíveis de Cyc no grupo A como uma porção de -Z na fórmula geral (I) incluem anéis de hidrocarboneto, exemplos específicos dos quais incluem anéis aromáticos de hidrocarboneto tal como benzeno ou naftaleno; e anéis não-aromáticos de hidrocarboneto incluindo anéis saturados de hidrocarboneto tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclo- pentano, cicloexano, espiro[2.3]hexano ou espiro[3.3]heptano, e anéis parci- almente insaturadosde hidrocarboneto tal como indano, tetraidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno ou cicloexeno. Exemplos preferíveis de anéis de hidrocarboneto incluem benzeno, naftaleno e ciclopropano, e mais preferivelmente benzeno. Além disso, exemplos específicos de anéis heterocíclicos contendo nitrogênio incluem anéis heterocíclicos aromáticos tal como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piri- dina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina ou pteridina, e anéis heterocíclicos não- aromáticos tais como azirizina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, piperidina, piperazina, morfolina ou aze- pano. Exemplos preferíveis de anéis heterocíclicos contendo nitrogênio in- cluem azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, mor- folina, piperazina, piperidina e azepano, enquanto que exemplos particular- mente preferíveis incluem anéis heterocíclicos contendo nitrogênio tal como pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina e azepa- no. Os modos mais preferíveis do anel de hidrocarboneto e anel heterocícli- co contendo nitrogênio em Cyc incluem grupos monovalentes ou divalentes derivados de benzeno, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, indano, azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, pirrol, dii- dropirrol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina ou azepano, e os modos ainda mais preferíveis incluem grupos monovalentes ou divalentes derivados de benzeno, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazi- na, piperidina ou azepano. Além disso, exemplos específicos de modos preferíveis de Cyc
no grupo B como uma porção de -T na fórmula geral (I) incluem anéis de hidrocarboneto incluindo anéis aromáticos de hidrocarboneto tal como ben- zeno ou naftaleno; e anéis não-aromáticos de hidrocarboneto incluindo anéis saturados de hidrocarboneto tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopenta- no, cicloexano, espiro[2.3]hexano ou espiro[3.3]heptano, e anéis parcialmen- te insaturados de hidrocarboneto tal como indano, tetraidronaftaleno, ciclo- propeno, ciclobuteno, ciclopenteno ou cicloexeno. Exemplos preferíveis de anéis de hidrocarboneto incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, benzeno, naftaleno e indano, e mais preferivelmente benzeno. Além disso, exemplos específicos de anéis heterocíclicos contendo nitrogê- nio incluem anéis heterocíclicos aromáticos tal como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazi- na, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopi- razol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina ou pteridina, e anéis heterocíclicos não-aromáticos tais como azirizina, azetidi- na, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, 2,5- diidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina ou azepano. Exemplos preferi- veis de anéis heterocíclicos contendo nitrogênio incluem monocíclico anel heterocíclico contendo nitrogênios, e os referidos anéis heterocíclicos mono- cíclicos contendo nitrogênio são como previamente definidos. Exemplos pre- feríveis de anéis heterocíclicos contendo nitrogênio incluem azirizina, azeti- dina, pirrolidina, pirazol, tiazol, pirrol, diidropirróis tal como 2,5-diidropirrol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina e azepano, e grupos he- terocíclicos contendo nitrogênio derivados deles são preferíveis. Os modos mais preferíveis destes Cyc incluem grupos monovalentes ou divalentes de- rivados de benzeno, aziridina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina ou piperidina.
Exemplos preferíveis de Cyc no anteriormente mencionado gru- po A são ou não-substituídos ou podem ser também respectivamente substi- tuídos em 1 a 3 localizações por -OH, -0(Ci-6 alquila), -O-C1-6 alquileno-OH, -C1-6 alquila, -Ci-6 alquileno-OH, -flúor Ci-6 alquila, -COO(Ci-e alquila), - CONH2, -CONH(Ci-6 alquila), -CON(Ci-6 alquila)2, -NH2, -NH(Ci-6 alquila), - N(Ci-6 alquila)2, -S02(Ci-6 alquila) ou -C0(Ci-6 alquila).
Exemplos preferíveis de Cyc no anteriormente mencionado gru- po B são ou não-substituídos ou podem ser também respectivamente substi- tuídos em 1 a 3 localizações por -OH, -0(Ci-6 alquila), -C-i-6 alquila, -NH2, - NH(Ci-6 alquila), -N(Ci-6 alquila)2 ou -CO(Ci-6 alquila), enquanto que os e- xemplos mais preferíveis são ou não-substituídos ou ainda substituído em 1 a 3 localizações por -OH, -metila, -etila, -dimetilamino, -hidroximetila ou - acetila.
Além disso, nos grupos anteriormente mencionados AeB, -C1-6 alquileno pode ser substituído em 1 a 3 localizações por um grupo selecio- nado de -Ci-6 alquila, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(Ci-6 alquila) ou -N(Ci-6 alqui- la),.
Entre os compostos representados pela fórmula geral (I) da pre- sente invenção, exemplos preferíveis de um aspecto dos compostos incluem compostos tendo as seguintes combinações de substituintes:
X é uma ligação simples, -CO- ou -CS-;
Y é uma ligação simples ou um grupo de ligação divalente deri- vado de um anel selecionado de benzeno, piridina, pirimidina, tiazol ou imi- dazol;
Z é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado do seguinte grupo A':
Grupo A': -Ci-6 alquila, -piperazinila, -piperidino, -morfolino, -
pirrolidinila, -diidropirrolila, -Ci-6 alquileno-OH, -C1-6 alquileno-COOH, -C1-6 alquileno-COOCH3) -Ci-6 alquileno-CONH2, -C1^ alquileno-N(CH3)2, -Ci-e alquileno-(fenila), -Ci-6 alquileno-(naftila), -átomo de flúor, -C1-6 alquileno- (piperazinila), -CN, -SO2CH3, -SO2-NH2, -CO-(piperazinila), -CO-(morfolila), - CO-((piridil)piperazinila), -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, - CONH-C1-6 alquileno-(piridil), -OH, -trifluorometóxi, -O-C1-6 alquileno- N(CH3)2, -N(Ci-6 alquila)2, -NR-C1-6 alquileno-N(CH3)2, -NR-Ci-6 alquileno- (morfolino), -NR-Ci-6 alquileno-(ciclopropila), -NR-Ci-6 alquileno-(fenila), -NR- ((piperazinil)fenila), -NR-(fenil)-CO-(piperazinila), -NR-Ci-6 alquileno-OH, - NR-C1.6 alquileno-OCH3, -NHS02(Ci-6 alquila), -S-Ci-6 alquileno-NRCOCH3 e -S-C1.6 alquileno-CONH2 (o acima -piperazinila, -piperidino, -morfolino, - pirrolidinila, -diidropirrolila, -fenila e -naftila podem ser também respectiva- mente substituídos por -OH, -metila, -etila, -n-propila, -isopropila, - trifluorometila, -2-fluoroetila, -2,2,2-trifluoroetila, -3,3,3-trifluoropropila, -A- fluorobutila, -dimetilamino, -hidroximetila, -acetila ou -fenila);
R1 é Ria, Rib2, Rib3, RiC2, Rie ou Rif1 e A3 é S ou O neste mo- mento;
η é O, 1 ou 2;
m é 1; e
T representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte sele-
cionado do seguinte grupo B':
Grupo B': -Ci-6 alquila, -C-i-6 alquileno-OH, -Ci-6 alquileno-NH2, - C1-6 alquileno-CONH(Ci-6 alquila), -OH, -O-C1-6 alquila, -O-C1.6 alquileno- (grupo monocíclico heterocíclico contendo nitrogênio), -0-C-|.6 alquileno- (fenila), -O-COCH3, -O-CONH^-e alquila), -NH2, -átomo de flúor, -COO(Ci-6 alquila), -COO-C1-6 alquileno-OH, -COO-C1^ alquileno-OCH3, -COO-Ci-6 al- quileno-N(Ci-6 alquila)2, -CONH2, -CONH(Ci-6 alquila), -CON(Ci-6 alquila)2, - CON(Ci-6 alquil)(fenila), -CON(Ci-6 alquil)(C3-6 cicloalquila), -CON{Cv6 al- quil)(ciclopropilmetila), -CONR-Ci-6 alquileno-OH, -CONR-C1^ alquileno- OCH3, -CONR-Ci-6 alquileno-N(Ci-6 alquila)2, -CONR-Ci-6 alquileno-CONH2, -CONR-Cyc, -CONR-C-i-6 alquileno-(anel monocíclico heterocíclico contendo nitrogênio), -CN, -NH-NH2, e -NHSO2CH3 (o acima anel monocíclico hetero- cíclico contendo nitrogênio é um anel heterocíclico monocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, que pode também conter um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre em adição a um átomo de nitrogênio, e pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. O anel monocícli- co heterocíclico contendo nitrogênio pode ser também respectivamente substituído por -OH1 -metila, -etila, -dimetilamino, -hidroximetila, -acetila, - fenila ou -pirrolidinila).
Entre os compostos representados pela fórmula geral (I) da pre- sente invenção , exemplos preferíveis de outro aspecto dos compostos in- cluem compostos tendo as seguintes combinações de substituintes:
Compostos em que X é um grupo de ligação selecionado de - CO-, -CS-, -SO2- ou -CH2-; Y é uma ligação simples; e Z é um átomo de hi- drogênio ou um grupo selecionado de -C-|.6 alquila, -Cyc, -OR, -NRR', -NR- Cyc1 -NR-C1-6 alquileno-Cyc, -COOR, -C1* alquileno-COOR, -Ci-6 alquileno- CONRR' ou -Ci-6 alquileno-NRR' (mais preferivelmente Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado de -metila, -etila, -t-butila, -fenila, - piridila, -NH-Ci-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, -NH-(fenila que pode ser substituí- da com um grupo selecionado de -F, -CF3 ou -metila), -0-Ci-6 alquila, -C-i-6 alquil-N(Ci-6 alquila)2, -Ci-6 alquileno-COOH, -Ci-6 alquileno-COO-Ci-6 alquila ou -COO-C1-6 alquila); e
Compostos em que X é um grupo de ligação selecionado de - CO- ou -CS-; Y é uma ligação simples; e Z é um grupo selecionado de -Cyc, -Ci-6 alquileno-Cyc, -Ci-6 alquileno-CO-Cyc, -Ci-6 alquileno-0-Ci-6 alquileno- Cyc, -C-i-6 alquileno-S02-Cyc, -NRCO-Cyc, -NRCO-C1-6 alquileno-Cyc, -NR- Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, NR-Cv6 alquileno-Cyc-CO-Cyc, -NR- Cyc-CO-Ci-e alquileno-Cyc, -NR-Cyc-NR1-Cyc, -NR-Ci-6 alquileno-Cyc-NR'- Cyc, -NR-Cyc-NR'-Ci-6 alquileno-Cyc ou -NR-Cv6 alquileno-Cyc. Entre os compostos representados pela fórmula geral (I) da pre- sente invenção, ainda outro aspecto dos compostos preferivelmente contém pelo menos um anel de hidrocarboneto aromático ou anel heterocíclico aro- mático em uma cadeia lateral em -X-Y-Z. Exemplos de anéis aromáticos de hidrocarboneto incluem benzeno e naftaleno, enquanto que exemplos de anéis heterocíclicos aromáticos incluem pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxa- zol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, benzoti- ofeno, benzofuran, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina e pteridine. Exemplos preferíveis incluem benzeno, pirazol, tiazol, imi- dazol, piridina, pirimidina e benzimidazol, enquanto que os exemplos mais preferíveis incluem benzeno, piridina e pirimidina. O anel aromático é mono- valente no caso de ser localizado na extremidade da cadeia lateral represen- tada por -X-Y-Z, e divalente no caso de ser localizado em uma posição in- termediária na cadeia lateral.
Exemplos de aspectos preferíveis de -X-Y-Z que satisfazem es- tas condições incluem compostos tendo as combinações de substituintes indicadas abaixo: Padrão 1
X é uma ligação simples ou um grupo de ligação selecionado de
-CO- ou -CS-;
Y é um grupo de ligação divalente derivado de um anel selecio- nado de benzeno, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzotiazol, benzopirazol, naftaleno ou
benzotiofeno, e preferivelmente benzeno, piridina ou pirimidina; e
Z é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado de grupo A (onde o grupo A é o mesmo como anteriormente definido);
Ao mesmo tempo que um padrão que é mais preferível do que o Padrão 1 é tal que: X é uma ligação simples;
Y é um grupo de ligação divalente derivado de um anel selecio- nado de benzeno, piridina ou pirimidina; e Z é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado de grupo A (onde o grupo A é o mesmo como anteriormente definido); Padrão 2
X é um grupo de ligação selecionado de -CO- ou -CS-;
-NR-Cyc-NR'-Ci-6 alquileno-Cyc, e -NR-C1-6 alquileno-Cyc; e neste momento, o referido Cyc é preferivelmente um anel aromático de hidrocarboneto ou anel heterocíclico aromático, e quando 2 Cyc estão pre- sentes em um substituinte de grupo A ou grupo A0, pelo menos um é preferi- velmente um anel de hidrocarboneto aromático ou anel heterocíclico aromá- tico, e mais preferivelmente, -Cyc- é um anel de hidrocarboneto aromático e -Cyc é um anel heterocíclico contendo nitrogênio).
Exemplos específicos de compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção e sais destes, incluem aqueles compostos descritos abaixo e aqueles compostos descritos nas seguintes tabelas (inclu- indo corpos livres e sais destes). Entretanto, a presente invenção não deve
20
15
10
5
Y é uma ligação simples; e
Z é um substituinte selecionado de grupo A0:
(GrupoA0: -Cyc,
-C-i-6 alquileno-Cyc,
-C1-6 alquileno-CO-Cyc,
-C1-6 alquileno-O-Ci-6 alquileno-Cyc,
-Ci-6 alquileno-S02-Cyc,
-NRCO-Cyc,
-NRCO-C1-B alquileno-Cyc,
-NR-Cyc,
-NR-Cyc-Cyc,
-NR-Cyc-CO-Cyc,
-NR-C1-6 alquileno-Cyc-CO-Cyc,
-NR-Cyc-CO-C-i-6 alquileno-Cyc,
-NR-Cyc-NR1-Cyc,
-NR-C1-6 alquileno-Cyc-NR'-Cyc, ser limitada a estas exemplificações.
4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-01);
4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-02);
5-[4-(3-metóxi4enil)-2-morfolin-4-il-5^-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ol (A-03);
4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7^iridin-3-ilmetil-67-diidro-5H-pirrolo[2 djpirimidina (A-04);
7-(1H-indazol-5-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2-moi1olin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-05);
7-(1H-benzimidazol-5-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-06);
4-(3-metóxi-fenil)-7-metil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]piri (A-07);
4-(3-metóxi-feníl)-7-(6-metóxi^iridin-3-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-08);
3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-^ (A-09);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) (A-10);
5-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi piridín-2-ol (A-11);
sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-12);
3-[7-(1 H-indazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- fenol (A-13);
3-[7-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-14); 3-(7-metil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A- 15);
3-[7-(2-metil-piridin-4-il)-2-morfolin-4-i^ il]-fenol (A-16);
3-[7-(1-metil-1H^irazol-3-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-17);
3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ benzonitrila (A-18);
3-[7-(2-metil-quinolin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi
4-il]-fenol (A-19);
3-[7-(3-dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirim
4-il]-fenol (A-20);
3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-21);
3-(2-morfolin-4-il-7-o-tolil-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A- 22);
3-[7-(2,4-dimetil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim fenol (A-23);
3-[7-(3-dimetilamino-propila)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-24);
3-[7-(4-isopropil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin fenol (A-25);
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(3-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-26);
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-27);
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-28);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)^ (A-29);
3-[7-(5-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin il]-fenol (A-30);
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-31);
sal de ácido trifluoroacético de 2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-32);
sal de ácido trifluoroacético de 2-flúor-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-33); 2-metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il)-fenol (A-34);
2-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid il)-fenol (A-35);
3-[4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi propan-1-ol (A-36);
2-morfolin-4-il-4,7-di-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-37);
2-mor1olin-4-il-4-piridin-3-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri^ (A-38);
N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimi^ il)-benzenossulfonamida (A-39); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6^-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin il)-benzenossulfonamida (A-40);
3-{7-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pindin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-41);
347-[2-(2-dimetilamino-etóxi)^iridin-4-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-42);
3-[7-(4-dimetilamino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4'-il)-2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-43); 3-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-44); 3-(742-[(3-dimetilamino^ropil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin^ diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-45); 3-(7-{24(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfoli diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-46);
3-[7-(4-dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]piri^ 4-il]-fenol (A-47);
Sal de ácido trifluoroacético de N-{3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (A-48); 3-(2-morfolin-4-il-7-tiazol-2-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fen (A-49);
3-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-cliidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-50); 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i benzenossulfonamida (A-51);
sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-benzotiazol-6-il-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-52);
3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i benzenossulfonamida (A-53);
3-(2-morfolin-4-il-8-piridin-4-il-5,6,73-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)^^^ (A-54);
5-(2-morfolin-4-rl-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (B-01); 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il·6,7-diidro-5H-p^rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (B-02);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piri^ 2-ilamina (B-03);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il^ 2-ilamina (B-04);
4-metóxi-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidi il)-pirimidin-2-ilamina (B-05); 2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67
fenilamina (B-06);
2,6-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-07);
4-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-08);
4-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il·7-piridin-3-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-09);
4-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il·7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3^ djpirimidina (B-10); 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4^ d]pirimidina (B-11);
éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (B-12); cloridrato de éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (B-13); 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i benzonitrila (B-14);
cloridrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzonitrila (B-15);
4-(3-flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-16);
4-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo d]pirimidina (B-17); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-pirimidin-5-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidina (B-18);
N-[4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanossulfonamida (B-19);
[2,6-difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-20);
4-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3- djpirimidina (B-21);
4-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-pir^ d]pirimidina (B-22);
[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fen metanol (B-23);
4-(2-metóxi-piridin-3-il)-2-morfoNn-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-24);
4-(3-benzilóxi-2,6-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-25);
2,4-difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenol (B-26); 4-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-27);
2-morfolin-4-il-4,7-di-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-28); 2-morfolin-4-H-4-piridin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi (B-29);
[4-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid metanol (B-30);
[4-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^^ metanol (B-31);
cloridrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzilamina (B-32);
cloridrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzilamina (B-33);
2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin benzonitrila (B-34);
[2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidm il)-fenil]-metanol (B-35);
[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-^^ metanol (B-36);
2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-4-(3-trifluorometóxi-fenN)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-37);
2-morfolin-4-N-7^iridin-4-il-4-(4-trifluoro d]pirimidina (B-38);
4-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (B-39);
2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidina (B-40);
2-morfolin-4-il-4-fenil-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2>3-d]pirimidina (B 41);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridi 2-ol (B-42);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pi^^ 2-ol (B-43);
3-(2-morfolin-4-il-7-piNdin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
2-ol (B-44);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ol (B-45);
3-(2-mor1olin-4-il-7-fenil-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (B-46);
3-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirim il]-fenol (B-47);
4-(3-metóxi-fenil)-7-(4-metóxi-fenil)-2-morfoN djpirimidina (B-48);
7-(4-metóxi-benzil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolm^ d]pirimidina (B-49);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ii-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzenossulfonamida (B-50);
3-(2-morfolin-4-il-7^indin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i^ benzenossulfonamida (B-51);
2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi^ fenilamina (B-52);
2,6-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-53);
4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diid^^ fenilamina (B-54);
6-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-^
3-ilamina (B-55);
4-(3-hidroxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(etilaminocarbonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-01);
1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- etanona (C-02);
[4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- fenilmetanona (C-03);
[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- fenilmetanona (C-04); 1 -[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimid'm 1-ona (C-05);
1-[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]piNmi^ dimetil-propan-1 -ona (C-06); 4-(3-t-butóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-07);
3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-08);
4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbaldeído (C-09);
3-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin fenol (C-10);
3-(7-etanossulfonil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenol (C-11);
3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-2-sulfonil)-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidi il]-fenol (C-12);
éster etílico de ácido [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-acético (C-13);
3-(7-benzenossulfonil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirímidin-4-il) fenol (C-14);
3-[2-morfolin-4-il-7-(tiofeno-2-sulfonil)-6y il]-fenol (C-15);
3-[7-(3-metóxi-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-16); fenila amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (C-17);
(2,4-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-18);
ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico p-tolilamida (C-19);
(4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-20); 3-[7-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-morform-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-21);
3-[7-(2,4-difluoro-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-22); 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7- sulfonil]-benzonitrila (C-23);
3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-3-sulfonil)-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-fenol (C-24);
3-[7-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-25);
3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-26);
3-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-27); 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-28);
[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin metanona (C-29);
[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin metanona (C-30);
[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dMdro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(4- trifluorometil-fenil)-metanona (C-31);
2-(4-flúor-fenil)-1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-etanona (C-32); 1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-^ fenil-propan-1-ona (C-33);
[4-(3-hidróxi-feni[)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(3- trifluorometil-fenil)-metanona (C-34);
1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2- fenil-etanona (C-35);
N-{4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbonila]-fenil}-acetamida (C-36); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-moiiolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidm 2-il-metanona (C-37);
(2,4-difluoro-fenil)-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirroio[^ d]pirimidin-7-il]-metanona (C-38); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il] 4-il-metanona (C-39);
[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i metanona (C-40);
(4-terc-butil-fenil)-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-metanona (C-41);
sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-benzonitrila (C-42);
sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-2-il-metanona (C-43); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-1 -il-metanona (C-44); 1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il^ dimetil-butan-1-ona (C-45);
1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-H^ pentan-1-ona (C-46);
éster metílico de ácido 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (C-47);
éster metílico de ácido 5-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-5-oxo-pentanóico (C-48); 1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-mortolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-M heptan-1-ona (C-49);
sal de ácido trifluoroacético de isopropilamida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin^-il-õ.e-diidro-pirrolo^.S-dlpirimidina^-carboxílico (C-50); sal de ácido trifluoroacético de fenetil-amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin^-il-S.e-diidro-pirrolo^.S-dlpirimidina^-carboxílico (C-51);
1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-moiiolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i naftalen-1-il-etanona (C-52); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-tiofen-2-il-metanona (C-53);
sal de ácido trifluoroacético de benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidiri-7-il]-metanoria (C-54); sal de ácido trifluoroacético de metil amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (C-55); sal de ácido trifluoroacético de butila amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (C-56);
3-[7-(butano-1-sulfonil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-57);
1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pin il]-etanona (D-01);
5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6 J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-i pirimidin-2-ilamina (D-02); etil amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-03);
5-(7-etil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirim ilamina (D-04);
5-(7-benzil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piri^ ilamina (D-05);
1 -[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoMn-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin il]-propan-1-ona (D-06);
terc-butila amida de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridina-2-carboxílico (D-07); éster metílico de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-08);
sal de sódio de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-09);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi il]-benzamida (D-10);
1 -[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi^ il]-3-fenilpropan-1-ona (D-11); éster metílico de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-12);
isopropilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirímidina-7-carboxílico (D-13);
etil amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-tiocarboxílico (D-14);
éster etílico de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-15);
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-4-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-16);
[5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirro!o[2,3-d]pirimidin
(D-17);
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carb^
(D-18);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-20); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-21); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid il]-3-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-22);
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pi^
(D-23);
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxN
(D-24);
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-4-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-25); 5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-26); [4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-H fenil-metanona (D-27); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-28);
éster etílico de ácido {[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-acético (D-29); éster etílico de ácido 34[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propiônico (D-30);
carbamoilmetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-31);
(2-carbamoil-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-32); ácido {[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-acético (D-33);
ácido 3-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propiônico (D-34); ácido 4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-35);
5-[7-(5-bromo-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidi
4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-36);
5-[7-(6-flúor-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid il]-pirimidin-2-ilamina (D-37);
444-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-4-oxo-butiramida (D-38);
éster de 2-metóxi-etila de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-39);
éster alílico de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-40);
4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-41); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-42);
N44-[4-(2-amino-pÍrimidin-5-il)-2-morf
d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-43); N^4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (D-44); N43-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-45);
(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-46);
(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-47); N-{5-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N\N'-trimetil-etano-1,2-diamina (D-48); 5-{7-[6-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-49);
5-(7-etanossulfonil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (D-50);
5-[2-mor1olin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-pirimidin-2-ilamina (D-51);
éster metílico de ácido 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-52);
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-53); {3-[4-(2-aminoiDirimidin-5-il)-2-morfolin^
il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-54); 3-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-55);
éster etílico de ácido 4-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-benzóico (D-56);
5-(2-morfoíin-4-il-7-fenil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimi ilamina (D-57); 5-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-moiiolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi^ il]-pirimidin-2-ilamina (D-58);
(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-59); [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxNico (D-60); (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-61); 5-{7-[3-(4-metil^iperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-62);
5-{7-[4-(4-metil^iperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-63); [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri piperidin-4-il-metanona (D-64); (4-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-65); (4-piridin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-66); piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6 diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-67);
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il õ.e-diidro-pirrolo^.S-dlpirimidina^-carboxílico (D-68); 542-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-4-il]-67-diidra pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-69); 1-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-etanona (D-70); 5-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-71); 5-{7-[6-(2-dimetilamino-etóxi)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-72);
{5,-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim 7-il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il}-dimetil-amina (D-73); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-NJN,IN'-trimetil-etano-1,2-diamina (D-74); 4'-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]p il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (D-75); [4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-^^ (4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-76);
(3-dimetilamino-propila)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-
4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-77); (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-
5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-78);
{5-[4-(2-amino-pirimidi^5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pi il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-79); 3-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pin il]-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (D-80); [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-81); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-82); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-íenil}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-83);
444-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida (D-84); {544-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim il]-piridin-2-il}-morfolin-4-il-metanona (D-85): 5-{7-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-86);
5-{744-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-87);
(l-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-88);
1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-butano-1,4-diona (D-89); 1 -[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3^ il]-4-morfolin-4-il-butano-1,4-diona (D-90); 4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-H il]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (D-91 ); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-Íl)-2-morfolin-4-N
il]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida (D-92); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-H^ il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida (D-93);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pin il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-94);
{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^^ il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-95);
5-{7-[3-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-96);
5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidín-2-ilamina (D-97); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6^ il]-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (D-98);
3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (D-99);
4-[4-(2-amino-pirim!d!n-5H'!)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (D-100);
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-101); [3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfoiin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-102); [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-103); [4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-104);
(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-105); [3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-106); (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-107); [4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-108);
1-(4-{544-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il)-etanona (D-109); 5-[2-morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-il^iridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-110);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi ilJ-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-111); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-fenil}-piperazin-1 -il-metanona (D-112); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona (D-113); 5-[7-(1-benziloximetil-1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-114); 5-[7-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-115);
N-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il3-piridin-2-il}-N,N,,N,-trimetil-propan-1,3-diamina (D-116); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-piridin-2-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-117); 2-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-benzenossulfonil}-piperaziri-1 -il)-etanol (D-118);
2-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-119); {2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim
il]-tiazol-4-il}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-120);
{2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-tiazol-4-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-121); {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^
(D-122);
3-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-123);
3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida (D-124); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pin il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-125); 5-[2-morfolin-4-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-126);
2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piN 7-il]-fenilsulfanil}-1 -(4-etil-piperazín-1 -il)-etanona (D-127); {5-[4-(2-amino-pírimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-piridin-2-il}-piperazin-1-il-metanona (D-128);
5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1 -il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-129);
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-4-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-130); 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1 -il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-131);
5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-132);
5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-133);
1-[4-(2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-134); [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-
2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-135); 5-(7-{3-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-
diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-136); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-3-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-137); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^^ il]-3-flúor-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-138);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoli^
il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-139);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-flúor-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-140); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid^ il]-3-flúor-fenil}-piperazin-1 -il-metanona (D-141); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-142); 1-[4-(2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-143);
5-(7-{4-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-144);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-3-flúor-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-145); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-146); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-metil-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-147); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-2-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-148); 5-{7-[2-flúor-4-(4-metil-piperazina-1-sulfoni^ 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirirnidin-2-ilamina (D-149);
5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-150); 547-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-151); 2-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-flúor-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-152); {3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^ (D-153);
metil-(3-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-154); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-155);
1-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoN^ d]pirimidin-7-il]-4-flúor-benzil}-piperazin-1 -il)-etanona (D-156); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri
il]-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-157);
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-158); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi il]-2-metil-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-159); metil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-160); metil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-161); {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carb^ (D-162);
metil-fenil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-163);
5-{7-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-164);
5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-2-metil-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-165);
2-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-metil-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-166);
2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim^ 7-il]-piridin-2-ilamino}-etanol (D-167);
3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim 7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-168); 3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ 7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-169);
3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi 7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-170);
2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-H 7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-171);
2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim 7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-172); 5-[7-(2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-173);
5-(2-morfolin-4-il-7-o-tolil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirim ilamina (D-174);
5-{7-[2-flúor-4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-175);
5-{7-[2-metil-4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-176);
metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-177); 5-[7-(3-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-pirimidin-2-ilamina (D-178);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2)3-d]pirimidi il]-N-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-benzamida (D-179);
o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-180);
(2-isopropil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6 diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-181); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi 7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-182); 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin 7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-183);
2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-184); 244-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,^ 7-il]-fenil}-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-185); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3 7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-186);
2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pk 7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-187);
3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]p 7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-188);
3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim 7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-189);
3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri 7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-190); 3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri 7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-191);
3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim 7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-192); 5-[7-(4-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-pirimidin-2-ilamina (D-193);
(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amino}-fenil)-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico (D-194);
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid il]-2-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-195); 5-{7-[2-metil-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-196);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-197);
5-{7-[2-flúor-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-198);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il-metanona (D-199); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]piri il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-200); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-201); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]p^ il]-piridin-2-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-202); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-4-flúor-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-203); 5-[7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-204); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^ il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-205); {4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i[-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxí^ (D-206);
{4-[metil-(3-morfolin-4-il-propila)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-p^
(D-207);
[4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-208); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-209); o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-210); 4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-211); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-212); (2-etil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-213);
(2-propil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-214); (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-215); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-216); (2-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-217);
[2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pírrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-218); [2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-219);
[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbo
(D-220);
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^ (D-221);
(2-flúor-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-222);
[2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-ca^ (D-223);
[5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^
(D-224);
(2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-225); metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-226); metil-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbo (D-227);
{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il· 7-il]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona (D-228); {5-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4^ il]-piridin-3-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-229); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-piridin-3-il}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-230);
[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-231); [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-232); [3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-233); 4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfoNn-4^ il]-3-metil-benzonitrila(D-234);
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-235);
[2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-car^^
(D-236);
(2-metil-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-237);
[2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-238); [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-239); (2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-240); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-241); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-i!-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-242);
[2-metil-3-(morfolina-4-carboriil)-íenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-243); [2-metil-3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dMdro-pirrolo[2,3-d]pirimidin
(D-244);
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxn^ (D-245);
{4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-metil·fenil}-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (D-246); [3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-247); 5-{7-[5-(morfolina-4-sulfonil)^iridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-248); 5-{7-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)^iridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6J-di pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-249); 5-{7-[5-(4-etil-piperazina-1 -sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-250);
[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-251); [2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-252);
[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-ca
(D-253);
[4-(4-etil-píperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-car^^ (D-254);
[2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-255); [2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin carboxílico (D-256);
[2,6-difluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-if-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin (D-257);
4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo il]-3-metil-N-piridin-4-il-benzamida (D-258); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-259); 4-metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J^ il)-pirimidin-2-ilamina (D-260);
4-metil-5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim il)-pirimidin-2-ilamina (D-261);
benzil-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-262);
metil-phenetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-263); 4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-264);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-265);
5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-266);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-3-metil-fenil}-pirrolidin-1 -il-metanona (D-267); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-3-metil-fenil}-piperidin-1 -il-metanona (D-268); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-fenil}-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (D-269); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-3-flúor-N-tiazol-2-il-benzamida (D-270);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-3-flúor-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-271);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid il]-3-metil-fenil}-azepan-1 -il-metanona (D-272); (2,6-difluoro-4-morfoliri-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-273); (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-274); (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-275);
(4-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-276); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-isonicotinamida (D-277);
{4_[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -i!)-metanona (D-278); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-279); (2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico(D-280); (5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-281); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida (D-282);
(2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-283); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-284); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5)6-diidro^irrolo[2,3-d]pi il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-285); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D-286); 3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-287); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D-288); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-289); [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-290); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-291); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-292);
4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-293);
{2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6<li^
(D-294);
metil-{2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid^ carboxílico (D-295);
5-(7-{4-[2-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-296); metil-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-ca (D-297);
metil-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-(2-amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5!6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-ca
(D-298);
(4-dietilamino-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-299); {3-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri^ il]-4-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-300); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pin il]-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-301);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5Ml)-2-morfolin-4-il-5)6-d!idro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-302); 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pi il]-4-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-303);
3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4H^ il]-4-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-304);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoli^
il]-3-flúor-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-305);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5^ il]-3-flúor-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-306); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piN
il]-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-metanona (D-307); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoli^ il]-3-flúor-fenilH4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona (D-308); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-309); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^
il]-4-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-310); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-311); (4-metil-bifenil-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-312);
(2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-313);
5-[2-morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-314);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-fluor-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-315); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]piri il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-316); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pin il]-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-317);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-fluor-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-318); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-it)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-319);
4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3 il]-3-flúor-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-320);
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pi il]-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-321); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfoN^ il]-fenil}-(4^iridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona (D-322);
5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pin 2-ilamina (D-323);
{6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^^ il]-naftalen-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-324); 5-{7-[3-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dii^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-325); 5-{7-[2-flúor-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-326); 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(4^ropil^iperazin-1-ilmetil)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-327); 5-{7-[4-(4-isopropil^iperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-328);
5-(7-{4-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-329);
5-(7-{4-[4-(4-fluorobutil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-330); 5-(2-morfolin-4-il-7-{444-(3,3,3-trifluoropropila)piperazin-1-ilmetil]-fenil^ diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-332); 5-{7-[6-(4-metil^iperazin-1-ilmetil)naftalen-2-il]-2-morfolin-4-il-67-dii^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-333); 5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-iimetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-334);
5-[7-(2-flúor-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrob d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-335) 4-(3-etilaminocarboniloxifenil)-2-morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-6,7-diid pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-01);
4-(3-metilaminocarboniloxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-02);
4-(3-acetoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(pir^ d]pirimidina (E-03);
2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(2-piridin-2-iletóxi)fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-04);
2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(3-piridin-3-i!-propóxi)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-05);
2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(piridin-4-ilmetóxi)-fenM]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-06);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzonitrila (E-07);
3-(2-morfolin-4-il·7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-piΓrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilamina (E-08);
N-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi il)benzil]acetamida (E-9);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-2- pirrolidin-1 -ilmetilfenol (E-10);
2-dietilaminometil-5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)fenol (E-11);
5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2- piperidin-1 -ilmetil-fenol (E-12); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenilamina (F-01);
éster metílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-01);
éster metílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-02);
ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il>- benzóico (G-03); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim benzóico (G-04);
N-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-morfolin-4^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-05); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirra d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-06);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2 piridin-3-il-etil)-benzamida (G-07);
N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il)-benzamida (G-08);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- piridin-3-ilmetil-benzamida (G-09);
N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-10); 3-(2-morfolin-4H'l-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i piridin-4-il-etil)-benzamida (G-11); N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-12);
N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-13);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimidin-4-i piridin-3-il-etil)-benzamida (G-14);
N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi
4-il)-benzamida (G-15);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- piridin-3-ilmetil-benzamida (G-16);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- propil-benzamida (G-17);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- propil-benzamida (G-18);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2- piridin-4-il-etil)-benzamida (G-19); N-benzil-3-(2-morfolin-4-H-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim il)-benzamida (G-20);
N-(2-metóxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-21); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-22); N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7^ir^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-23); N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-p^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-24);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- phenetil-benzamida (G-25);
N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi^
4-il)-benzamida (G-26);
éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-27); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-28);
cloridrato de éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-29);
N-(2-dimetilamino-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-30);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-31);
éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-32);
4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-33);
N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-moríolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-34);
N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-35); 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidrn benzamida (G-36);
éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-37); Sal de ácido trifluoroacético de N,N-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-38); Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-39); Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-40);
Sal de ácido trifluoroacético de N-(3-dimetilamino-propila)-3-(2-morfolin-4-il- 7^iridin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-41); Sal de ácido trifluoroacético de N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3- il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-42); sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-43); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- phenetil-benzamida (G-44); N-(2-metóxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7^irM d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-45);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2^ piperidin-1 -il-etil)-benzamida (G-46);
N-(3-hidróxi-propila)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-47); N-(1-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-48);
N-(2-metóxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il·7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-49);
(4-metil-piperazin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-50);
(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-51); N-(3,3-dimetil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-52);
N-ciclopropilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-N-propil-benzamida (G-53); N-((S)-2-hidróxi-1 -fenil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-54);
N-(3-morfolin-4-il^ropila)-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-55);
N-(3-dimetilamino-propila)-3-(2-mor1olin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-56);
3^2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-n piridin-4-ilmetil-benzamida (G-57);
N-cicloexilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-58); N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pi d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-59);
Sal de ácido trifluoroacético de N-isopropil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-
3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-60);
Sal de ácido trifluoroacético de N-isobutil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin- 3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-61);
N-etil-N-(2-hidróxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-62);
Sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-63); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-64);
azetidin-1 -il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-65);
sal de ácido trifluoroacético de (4-etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2^-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-66); N,N-dietil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
4-il)-benzamida (G-67); sal de ácido trifluoroacético de ((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-[3-(2- mor1olin-4-il-7-piridin-3Hl-6I7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-^ metanona (G-68);
[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-f^ (4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanona (G-69);
sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-70); N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-71); (2,5-diidro-pirrol-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-72);
[3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i (4-fenil-piperazin-1 -il)-metanona (G-73);
N-cicloexil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi 4-il)-benzamida (G-74);
(2,6-dimetil-morfolin-4-Íl)-[3-(2-morfolin-4Hl-7-^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-75);
Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-76); Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-3-(2-morfolin-4- il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-77); azetidin-1 -il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-78);
N-(3-hidróxi-propila)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-79);
N-ciclopentil-3-(2-mor1olin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-80);
sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-81); N-(2-metóxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-82);
(4-metii-piperazin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-83);
sal de ácido trifluoroacético de (4-hidróxi-piperidin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metan (G-84); N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-it-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-85);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- piridin-4-ilmetil-benzamida (G-86); (4-etil-piperazin-1-il)-[3-(2-mor1olin-4-il-7-pirM d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-87);
Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-88); Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-
4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzam^ (G-89); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2-
pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida (G-90);
3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-N- pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida (G-91);
N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-92); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-93);
(3-hidróxi-piperidin-1 -il)-[3-(2-morfoNn-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-94);
sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (H-01);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-02); 3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-03); 3-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-2-morfo!in-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-04);
4,-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (H-05); 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim piridin-2-ol (H-06);
1 -(4-{4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi piridin-2-il}-piperazin-1-il)-etanona (H-07);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidróxi-etilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-08); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-09); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidróxi-1-metil-etilamino)-piridin-4- il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-10); 4,-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il·5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-3-ol (H-11);
347-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-67-dii^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-12);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-13); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-piridin-4- il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-14); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-piridin-4- il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-fenol (H-15); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-piridin-4- il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-16); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)- piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i (H-17);
sal de ácido trifluoroacético de 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-pirrolidin-1 -il-3,4,5,6- tetraidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4'-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (H-18);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(cicloexilmetil-amino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-19);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-20); 3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-íl-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-21);
3-(7-{2-[metil-(3-metil-butil)-amino]-piridin-4-ii}-2-moi1olin-4-il-67-dii pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-22); 1-{4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi piridin-2-il}-pirrolidin-3-ol (H-23);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-24); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-piridin- 4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-25);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-26); sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il- propilamino)^iridin-4-il]-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4H (H-27);
sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(indan-2-ilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-28); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,5-diidro-pirrol-1-il)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilHenol (H-29); sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-cicloexilamino-piridin-4-il)-2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (H-30);
5-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-diidro-5-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (H-31); 5-[7-(2-dimetilaminoetóxi^iridin-4MI)-2-morfoli^ d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (H-32); N44-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N,,Nl-trimetil-propan-1,3-diamina (H-33); 5-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-34); {4l-[4-(2-aminoφirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il·5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi 7-il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipindini1-4-il}-dimetil-amina (H-35);
5-{7-[2-(4-metil^iperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-36); N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il]-fen }-metanossulfonamida (1-01). Exemplo N- Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-A-01 (A-01) 0 Exemplo 1 -A-02 (A-02) ^ - V Exemplo 1-A-03 (A-03) ..Cv --- r- Exemplo 1 -A-04 (A-04) O X -yyy- Exemplo 1-A-05 (A-05) Λ X Exemplo 1 -A-06 (A-06) X Exemplo 1-A-07 (A-07) -CrXX" Exemplo 1-A-08 (A-08) Exemplo 1 -A-09 (A-09) 2 O-Xr CT Exemplo 1-A-10 (A-10) ^ ,-I ■ O^trC" Exemplo 1-A-11 (A-11) Exemplo 1-A-12 (A-12) .β, ■— ■—· ■" —■ ο "c , - Exemplo 1-A-13 (A-13) .0. Exemplo 1-A-14 (A-14) Exemplo 1-A-15 (A-15) -Χ- Exemplo Nq Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-A-16 (A-16) Exemplo 1-A-17 (A-17) Exemplo 1-A-18 (A-18) V O-JvW Exemplo 1-A-19 (A-19) o Exemplo 1 -A-20 (A-20) Exemplo 1-A-21 (A-21) 0 xOoVr Exemplo 1-A-22 (A-22) Cj ti. Exemplo 1-A-23 (A-23) Exemplo 1 -A-24 (A-24) '"'■-ôVr Exemplo 1-A-25 (A-25) O X Exemplo 1-A-26 (A-26) o .....\j Exemplo 1-A-27 (A-27) í " -J Exemplo 1-A-28 (A-28) ç Exemplo 1-A-29 (A-29) C Exemplo 1-A-30 (A-30) ,-ν -Λ Exemplo 1-A-31 (A-31) χ '—' ^s*' r. - -ί' Exemplo Ne Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-A-32 (A-32) 9 Exemplo 1 -A-33 (A-33) Mr^ I OvV-SrV' , , Exemplo 1 -A-34 (A-34) A. Exemplo 1-A-35 (A-35) 0 Exemplo 1-A-36 (A-36) φ'1 νλν ^nV1Oc- Exemplo 1-A-37 (A-37) O Exemplo 1-A-38 (A-38) V Exemplo 1-A-39 (A-39) Λ nj > ■ »io Exemplo 1-A-40 (A-40) -eI "'Λ O·..-»- -.^n ? 1; -- V· OSO Exemplo 1-A-41 (A-41) .Λ, Λ Exemplo 1 -A-42 (A-42) ■v Exemplo 1-A-43 (A-43) <- y-crcr X - - i / Exemplo 1-A-44 (A-44) --!-4 Exemplo 1-A-45 (A-45) s*· T Exemplo 1-A-46 (A-46) ^..Cr..- Exemplo 1-A-47 (A-47) Exemplo N- Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-A-48 (A-48) Exemplo 1-A-49 (A-49) rS 1V x o~./vSrγ" 1 '— Exemplo 1 -A-50 (A-50) O Exemplo 1-A-51 (A-51) y ■"·■""■■■. "·■ " Exemplo 1 -A-52 (A-52) : J Exemplo 1 -A-53 (A-53) Exemplo 1 -A-54 (A-54) Exemplo Nq Composto Ns Formula estrutural Exemplo 1-B-01 (B-01) r% o "^li Exemplo 1-B-02 (B-02) O oA^ Exemplo 1-B-03 (B-03) v/r"·*·* Exemplo 1-B-04 (B-04) η cÁrO Exemplo 1-B-05 (B-05) < i-A-V" U^y " ; Ji I Exemplo 1-B-06 (B-06) O Exemplo 1-B-07 (B-07) Exemplo 1-B-08 (B-08) o O-^tsX Exemplo Ng Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-B-09 (B-09) ·»> VJ Exemplo 1-B-10 (B-10) V O^T: Exemplo 1-B-11 (B-11) Q O-Z/V Exemplo 1-B-12 (B-12) C,J A. Q Exemplo 1-B-13 (B-13) >" Kl 6 Exemplo 1-B-14 (B-14) V O-nVf) Exemplo 1-B-15 (B-15) O ^s mci Ν' v^^A^k^,^ Exemplo 1-B-16 (B-16) O V F Exemplo 1-B-17 (B-17) ,Os. ^N'' Exemplo 1-B-18 (B-18) Cu) N Ν"* Exemplo 1-B-19 (B-19) Exemplo 1-B-20 (B-20) O .■-jò^. Exemplo 1-B-21 (B-21) Q Exemplo 1-B-22 (B-22) O κΛ,ν --'ΤΟ e Exemplo 1-B-23 (B-23) O Exemplo 1-B-24 (B-24) *-N' 'J^N Wii Exemplo 1-B-25 (B-25) Exemplo Nq Composto Ns Formula estrutural Exemplo 1-B-26 (B-26) V Exemplo 1-B-27 (B-27) Q Exemplo 1-B-28 (B-28) Q N^N O-NyYVv Exemplo 1-B-29 (B-29) Λ Ν». Exemplo 1-B-30 (B-30) OH Exemplo 1-B-31 (B-31) Slj Wr1Ck1 Exemplo 1-B-32 (B-32) oAx," Exemplo 1-B-33 (B-33) NHj Exemplo 1-B-34 (B-34) Exemplo 1-B-35 (B-35) Exemplo 1-B-36 (B-36) Λ Exemplo 1-B-37 (B-37) V Exemplo 1-B-38 (B-38) λ'-, ν. j Λ O^ov Exemplo 1-B-39 (B-39) Q ~~ Όν. Exemplo 1-B-40 (B-40) 9 Exemplo 1-B-41 (B-41) ,A Exemplo 1-B-42 (B-42) '~>'CfXx N OH Exemplo Ng Composto N9 Fórmula estrutural Exemplo 1-B-43 (B-43) ■ Exemplo 1 -B-44 (B-44) O OAS Exemplo 1-B-45 (B-45) V N^N Exemplo 1-B-46 (B-46) O Exemplo 1 -B-47 (B-47) "vN*' '-Q-ó^cr™ Exemplo 1-B-48 (B-48) N-vK .O Exemplo 1-B-49 (B-49) O' O N Exemplo 1-B-50 (B-50) O 0-&VÍT Exemplo 1-B-51 (B-51) Q Exemplo 1-B-52 (B-52) o Exemplo 1-B-53 (B-53) O ".--γ - Exemplo 1-B-54 (B-54) Exemplo 1-B-55 (B-55) Λ Kai? /- Exemplo Ns Composto N5 Fórmula estrutural Exemplo 1-C-01 (C-01) O s-f&Xf* Exemplo 1-C-02 (C-02) Exemplo Ng Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-C-03 (C-03) 0 Λ ° n o ^nTvCr r Exemplo 1 -C-04 (C-04) C >£« Exemplo 1 -C-05 (C-05) -0S V c *S Exemplo 1-C-06 (C-06) '0S ^1AcJ»H Exemplo 1-C-07 (C-07) ri N ^ ÍVyy° Exemplo 1-C-08 (C-08) « XX-v» r< O Exemplo 1-C-09 (C-09) A V o n^n Exemplo 1-C-10 (C-10) 0 no n^n Exemplo 1-C-11 (C-11) Ci OO iSa'? Exemplo 1-C-12 (C-12) ^u-S V Exemplo 1-C-13 (C-13) O Λ Exemplo 1-C-14 (C-14) Exemplo 1-C-15 (C-15) ,X Exemplo 1-C-16 (C-16) O -A Exemplo 1-C-17 (C-17) Exemplo 1-C-18 (C-18) Q ■ , Exemplo N9 Composto N- Fórmula estrutural Exemplo 1-C-19 (C-19) Q Exemplo 1 -C-20 (C-20) Exemplo 1-C-21 (C-21) O Exemplo 1 -C-22 (C-22) fj X '"Ό· -ΙΕ-Λ^Ύ'^""" Exemplo 1-C-23 (C-23) -'-"'hcyyy Exemplo 1 -C-24 (C-24) Exemplo 1-C-25 (C-25) Exemplo 1-C-26 (C-26) C 1 JÍX Exemplo 1-C-27 (C-27) r A" Exemplo 1-C-28 (C-28) O í XJ Exemplo 1 -C-29 (C-29) X Exemplo 1-C-45 (C-30) Exemplo 1-C-31 (C-31) ~><9xr Exemplo 1-C-32 (C-32) " ,*· . o· '■".,:··■·'·■". ■ ".J Exemplo 1-C-33 (C-33) ' JJ··'. Exemplo 1-C-34 (C-34) ; ι Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-C-35 (C-35) Exemplo 1 -C-36 (C-36) Exemplo 1-C-37 (C-37) »,.. *' * f Y Exemplo 1-C-38 (C-38) Exemplo 1-C-39 (C-39) Exemplo 1-C-40 (C-40) 1. XJ:.-·.,^"· Exemplo 1-C-41 (C-41) .Í. Exemplo 1-C-42 (C-42) ."-^-'-rO' Exemplo 1-C-43 (C-43) λ Exemplo 1 -C-44 (C-44) Exemplo 1-C-45 (C-45) Exemplo 1-C-46 (C-46) ■ „ Vvv- Exemplo 1-C-47 (C-47) Exemplo 1-C-48 (C-48) Exemplo 1-C-49 (C-49) Exemplo 1-C-50 (C-50) Exemplo Ns Composto N2 Fórmula estrutural Exemplo 1-C-51 (C-51) Exemplo 1-C-52 (C-52) ··... ) .-K ^r-. \ XJ"^.··^.·^ Exemplo 1-C-53 (C-53) ^■à^ry'" _. .. Exemplo 1-C-54 (C-54) Exemplo 1-C-55 (C-55) Ι../~."··,·-·>„'~ , "í ,..........V1 Exemplo 1-C-56 (C-56) Exemplo 1-C-57 (C-57) ,......I-"VvO'"
Exemplo N9 Composto Ng Fórmula estrutural Exemplo 1-D-01 (D-01) O Ά o H,NX tf Exemplo 1-D-02 (D-02) Λ V 0 H1N N Exemplo 1-D-03 (D-03) V ■A q oVytb HjN S Exemplo 1-D-04 (D-04) A V rrt>íb H1N N Exemplo 1-D-05 (D-05) O W iSaV _ Ni*1" Nh Exemplo 1-D-06 (D-06) O •«Jt! N NK Exemplo 1 -D-07 (D-07) - J ' G N N-* I " χ. ΝλΝ rI(J^tTY^-Ç N Exemplo 1-D-08 (D-08) .c. C N' NH Exemplo N- Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-09 (D-09) T N N — P ^AiA J /Tm- NVlfi-V CN» «xV ^ Exemplo 1-D-10 (D-10) O N-VV-NAX^NH, Exemplo 1-D-11 (D-11) C ..-Ar0* > Γ Exemplo 1-D-12 (D-12) lTii o Vo C Exemplo 1-D-13 (D-13) O If/T,·!0 Exemplo 1-D-14 (D-14) rui V Exemplo 1-D-15 (D-15) N^N - Exemplo 1-D-16 (D-16) Q «VfVQ r^o O Exemplo 1-D-17 (D-17) Cu' N^. HnJOyN^ »TY N-/ O HjN N ^ S Exemplo 1-D-18 (D-18) Λ V P ^ Exemplo 1-D-19 (D-19) Q Q X H J χγΥ,^o H^N N Exemplo 1-D-20 (D-20) f0 Kr, w rK) ^VtVO^o Exemplo 1-D-21 (D-21) KJ V rK IAN '«K IVtS-O-tO Exemplo 1-D-22 (D-22) 9 o ν VVj^ l^0 H2NjsN' Exemplo 1-D-23 (D-23) y F^ j—. Γ X K-VJ-n^n' H2N N Exemplo Nq Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-24 (D-24) Γ"Ί jrS a-O^N-x Exemplo 1 -D-25 (D-25) Q iVvy^o HtN—K Jr V-J Exemplo 1-D-26 (D-26) Q Exemplo 1-D-27 (D-27) ^N Λ O 1J Ti H2N N ^ Q Exemplo 1-D-28 (D-28) O Il 1 ,0 Λ !T^i Exemplo 1-D-29 (D-29) O N^N » ÇO_ o Exemplo 1-D-45 (D-30) O JfS O o—v Exemplo 1-D-31 (D-31) o N^N A J Lj* ΓΜΗ Vnh2 O Exemplo 1-D-32 (D-32) Γ°Ί Ν" Λ O N-vtn-C A J NH _ H;N-V IJf NH1 Exemplo 1-D-33 (D-33) O n^n O NVVn-* ,N-N- H rOH O Exemplo 1-D-34 (D-34) .o. N-^N H2NVt- H^oh Exemplo 1-D-35 (D-35) Λ N N^N q jrrtVs H-N N ( Voh Ó Exemplo N- Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-36 (D-36) Sj ΒΓ-/Λ JIl ■J tV. N NH. Exemplo 1-D-37 (D-37) o r W-N'TYsN Exemplo 1-D-38 (D-38) y ΪΤΥνΛ H2N N ( Vnhj 0 Exemplo 1-D-39 (D-39) Λ N N^N o Exemplo 1-D-40 (D-40) O NikN o Exemplo 1-D-41 (D-41) O xy^y^r, HsN N' V-N Exemplo 1-D-42 (D-42) VNJ HiNaN*1 V-Nx Exemplo 1-D-43 (D-43) Q fT^ H I ILjir^-' ^0 H5N^N Exemplo 1-D-44 (D-44) O N-Y^fvΝΆ H S=O Xt' w 'O H2N N Exemplo 1-D-45 (D-45) O C N H 'V X N \ N N ' rrYrO H3N N Exemplo 1-D-46 (D-46) 9 Λ N · N N r&i. flVtr^ H3N-V-* Exemplo 1-D-47 (D-47) Ô N JÒ o > rr t>vc H3N N' H Exemplo N- Composto N2 Fórmula estrutural Exemplo 1-D-48 (D-48) < JL Λ Γ v-N Exemplo 1-D-49 (D-49) V ^JfX rvO^ Exemplo 1-D-50 (D-50) Λ N 9.o H2N N Exemplo 1-D-51 (D-51) O Λ 9 o ITOs-X KN N Exemplo 1-D-52 (D-52) ç D Exemplo 1-D-53 (D-53) ç Ji O Exemplo 1-D-54 (D-54) O «An O Exemplo 1-D-55 (D-55) Exemplo 1-D-56 (D-56) O N o Β-ΟΛ HyN N Exemplo 1-D-57 (D-57) O N νλΝ ffY^N-Q H.N N Exemplo 1-D-58 (D-58) O Λ- x J LJirV H2N N F Exemplo 1-D-59 (D-59) ô N nvVhÍ5 ro H,nV ^ ÍT^ Exemplo N- Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-60 (D-60) Õ N H-N N H Exemplo 1-D-61 (D-61) Γυ) "Ν Nj-N 0 Exemplo 1-D-62 (D-62) I ^0 KiIIa/ Exemplo 1-D-63 (D-63) V XyXy-^r ρ HjN N x^N Exemplo 1-D-64 (D-64) V Λ N^N \ J Λ J o H2N N Exemplo 1-D-65 (D-65) Λ Η-Ο^λ HjN N Exemplo 1-D-66 (D-66) Ο ι Z-^TnN o K-O^i A ,j \~J O Η,Ν N Exemplo 1-D-67 (D-67) õ N N^N D NVVN-* k, J^NH X Jl N-V-J H2N N H Exemplo 1-D-68 (D-68) O N iÓ O ITt^N-VtJ H2N N H ^ Exemplo 1-D-69 (D-69) f \ «vOvcf H-N"^ N** Exemplo 1-D-70 (D-70) V I ^-N. ( ' X *-J Exemplo 1-D-71 (D-71) r0-: N I lTl ^n- Γ^ Exemplo Ne Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-72 (D-72) 0 (Λ" H íVfy-vT) .A. ' \ Η,Ν N f}— Exemplo 1-D-73 (D-73) 9 .. 3 Ϊ /=N f VnX HiN^Nr Exemplo 1-D-74 (D-74) M χ HM N Exemplo 1-D-75 (D-75) v o /vAA Í" H Ί \ F~\J·' KH^.....N^ Exemplo 1-D-76 (D-76) 0 't' O h^nn o Exemplo 1-D-77 (D-77) V JÔ! ° H3N N HN" Exemplo 1-D-78 (D-78) y N^N Η.Ν N H M * VN H Exemplo 1-D-79 (D-79) N-^N P V> ;·>··. H1N t/ V-N Exemplo 1-D-80 (D-80) Q JC' ^ Xjt)"^ o Η,Ν Ν" H OH Exemplo 1-D-81 (D-81) I Γν HO H.N N ^wN ) Exemplo 1-D-82 (D-82) ΝΛΝ Η/νΝ^ΝΛ jí Ji N Λ ^ w ο Η.Ν N Exemplo 1-D-83 (D-83) 0 .JO " ? Exemplo N9 Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-D-84 (D-84) HjN-^Nr Exemplo 1-D-85 (D-85) r0^ N-^N o Xy^tr^A o HjN N V,0 Exemplo 1 -D-86 (D-86) V ftV N N N^y^N-VJ1 HjN^N' Exemplo 1-D-87 (D-87) CuI I N N O. P HjN N V-O Exemplo 1-D-88 (D-88) CnJ N^N D $rrKòrJl*Cr H3N N H Exemplo 1-D-89 (D-89) Λ N N^N o r^N"^ NWnjW^ H?N N ^ O Exemplo 1-D-90 (D-90) .υ. N^N o ro H2N N ^ O Exemplo 1-D-91 (D-91) P * Il N"^·. 1J ^ Exemplo 1-D-92 (D-92) ^ P Exemplo 1-D-93 (D-93) Λ -α Exemplo 1-D-94 (D-94) LvJ N-j^li ^ P - Exemplo 1-D-95 (D-95) ' N Λ Lj n ( ·' Η,Ν N V-N Exemplo Ne Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-96 (D-96) rUNj y 0% ^ OaT^ Λ Exemplo 1-D-97 (D-97) XYkCv-SJ V\ Exemplo 1-D-98 (D-98) fYVliVi hwV ^ Exemplo 1-D-99 (D-99) rOH kN^ HN-^ I Oec N N /"O ffYrL' Exemplo 1-D-100 (D-100) o V ϊ'Ύΐί)'^5' ° n^oh Exemplo 1-D-101 (D-101) Γ) N Ύ ÉX H-O H2N N Exemplo 1-D-102 (D-102) O vo ITL^o H-N N Exemplo 1-D-103 (D-103) o ^rS fO"^ H2N N / Exemplo 1-D-104 (D-104) V jfrt β-ΟΛλ HjN N Exemplo 1-D-105 (D-105) O JT Η;Ν N Exemplo 1-D-106 (D-106) c°-1 rN^P í J H J ^ V Ν" X Λ V-." O HjN N Exemplo 1-D-107 (D-107) Q A ^oOo Η,Ν-^ tr Exemplo Nq Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-108 (D-108) I—U JfS d-θΊΐ H;N N Exemplo 1-D-109 (D-109) O N N-4N N /-"V^ H2N^N Exemplo 1-D-110 (D-110) ΝΛΝ N 0 Exemplo 1-D-111 (D-111) 9 C OM Exemplo 1-D-112 (D-112) CuJ N -ώ rvt ! H Exemplo 1-D-113 (D-113) ô N N^N O H,N N^ VN r Exemplo 1-D-114 (D-114) "-M'' NaN /S ô Exemplo 1-D-115 (D-115) ~ ji λ /fVNM kn' tf Exemplo 1-D-116 (D-116) V ífS rv ^ ¥ TTJjj^r > H-N vN*' \ —N Exemplo 1-D-117 (D-117) O ^n F V τγ,«Λ.ί ^ ( OH Exemplo 1-D-118 (D-118) kN' O / fvV,·^ HjN^ Ν"" Exemplo 1-D-119 (D-119) r0'; N^N __O. p H.N^N* V·—N 'OW Exemplo Ne Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-D-120 (D-120) V jfS s-, (^f Λ J W4 Oi HjN N O Exemplo 1-D-121 (D-121) O -JÒíj-i ^oh HjN N O Exemplo 1-D-122 (D-122) V ^ ° rS JQÍYMY Y Η,Ν N ^ OH Exemplo 1-D-123 (D-123) O N O H ΝΛΝ Ύ 2 XYtrO JTSf Η,Ν N V-O Exemplo 1-D-124 (D-124) Λ Y vs ^ HjN N Exemplo 1-D-125 (D-125) I ! Y VNO^oh Λ Γ -^j «ΎjYkN-O XJ Η,Ν N Exemplo 1-D-126 (D-126) O N ípvYYv/"^Ir^) KN^ tf v-o Exemplo 1-D-127 (D-127) kNj ΪΧ· r-Vs o i Exemplo 1-D-128 (D-128) γ IYt^ ° H-N N Exemplo 1-D-129 (D-129) NWNWn^ KN N k/NH Exemplo 1-D-130 (D-130) Y N jVVvQ HN-V ^ Yti-^J O Exemplo 1-D-131 (D-131) C0I lV 1 r^NH HjN N Exemplo Ne Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-132 (D-132) H V V iVtyo HjN' N Exemplo 1-D-133 (D-133) lV jrS ^vVCnm IXty^r ° Η,Ν N Exemplo 1-D-134 (D-134) Q H2N N ν,ΝγΟ Exemplo 1-D-135 (D-135) O J^ J Uj O / ) H.N N v^N ? Exemplo 1-D-136 (D-136) y NN ^ H2N N ψο Exemplo 1-D-137 (D-137) o N íYV^f^V Η,Ν N^ V-O Exemplo 1-D-138 (D-138) J HjN N V-Nv Exemplo 1-D-139 (D-139) A fy Yji^j ρλ H2N N^ X-N Exemplo 1-D-140 (D-140) ^Y \Ji-\j N^, Η,Ν H*' \-N Exemplo 1-D-141 (D-141) CuJ N N-^N fJ^yS KN^N*' ' H Exemplo 1-D-142 (D-142) L J N H-N N^ xW N H Exemplo 1-D-143 (D-143) Λ N N' N NVVkN^j H2N^Nj Exemplo N2 Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-144 (D-144) r°i 00 N N ρ^Ν-^ HjN N Exemplo 1-D-145 (D-145) V fyrrvT r\ H7N N " —N^ \>H Exemplo 1-D-146 (D-146) V' XTu^ro HjN N ^-nW- Exemplo 1-D-147 (D-147) O wí Ji.. '--' ' H.N N V-N^__ OH Exemplo 1-D-148 (D-148) V νΓ^ vt «"yS^M-O XJ W w H3N N Exemplo 1-D-149 (D-149) Ç JCyW^ H2N H Exemplo 1-D-150 (D-150) V N-^N F. Q ,r^H- ,A fi 1' HjN N Exemplo 1-D-151 (D-151) nYVn^^ H2N^N Exemplo 1-D-152 (D-152) V - JÍ S>YN\j' O w^ Exemplo 1-D-153 (D-153) ô H7N^ bt M < OH Exemplo 1-D-154 (D-154) H Exemplo 1-D-155 (D-155) X iVt>o H2N M Exemplo N9 Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-156 (D-156) 0 n o^ ,YVnXXnOj H3NjV Exemplo 1-D-157 (D-157) O Exemplo 1-D-158 (D-158) lv r, r"- j- cvn r^ n n \ J jor^yo η,ν n Exemplo 1-D-159 (D-159) JÒi V^ Exemplo 1-D-160 (D-160) V /- JrS ^1Ur jnrc^o HjN N Exemplo 1-D-161 (D-161) X M NH rj Jt-Qr^ ITXn40 HjN N Exemplo 1-D-162 (D-162) O ÍIun4o HjN N Exemplo 1-D-163 (D-163) V ώ >-G n-^vtn-í a u-/ o HjN N Exemplo 1-D-164 (D-164) Ψ .θώ να-Ο' rnan"1 ° Exemplo 1-D-165 (D-165) O N "ιρτ^^νλΓ/ι HjN1 ni' Exemplo 1-D-166 (D-166) n ^oh n^n \_ q ^ h h2n n' Exemplo 1-D-167 (D-167) Cu) N H HjN N Exemplo Nq Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-D-168 (D-168) r1^ V XrtTyO^jln H2N^N ^ H Exemplo 1-D-169 (D-169) Q H--n^n" iV-N ) Exemplo 1-D-170 (D-170) V Nj^N 0 "OH Exemplo 1-D-171 (D-171) M ^ y I-- N N ^ o iVty^ Η,Ν N Exemplo 1-D-172 (D-172) 0 NWf^hOw h,NANW 0 Exemplo 1-D-173 (D-173) Λ N ro H2NaN1 ^ Exemplo 1-D-174 (D-174) rüj Hjf^H* Exemplo 1-D-175 (D-175) V1 Η,Ν Ν F Exemplo 1-D-176 (D-176) Λ V NT^N 9 n^NH HjN-^N** I Exemplo 1-D-177 (D-177) Γ°Ί fj «γ-^f M-Xs I—/ O ( / H.N N x^N Exemplo 1-D-178 (D-178) Sj «Vr^ J HjN N Exemplo 1-D-179 (D-179) O V Η,Ν" Ni- W'oH Exemplo N9 Composto N0 Fórmula estrutural Exemplo 1-D-180 (D-180) fO IKn4C H2N N Exemplo 1-D-181 (D-181) 0 , 1 -Vv o νΌ ΐΥΧ>Λ> HjN N' Exemplo 1-D-182 (D-182) ■ 1 / O r-N V 9 «''vNn-vJ' h,nV Exemplo 1-D-183 (D-183) Λ V N-4N ^ íV/rCh-Nj1 Exemplo 1-D-184 (D-184) r<S ΓΝ) V Jj N^N Jj O rryyO HjN N^ Exemplo 1-D-185 (D-185) O N fS Γ- Η,Ν N U Exemplo 1-D-186 (D-186) ph o C 3 O V h.nan- Exemplo 1-D-187 (D-187) V* 1T^ í—^ trvVírO*>OrVoH hjn^nT 0 Exemplo 1-D-188 (D-188) V I^n r-· 0 W ^ Q Exemplo 1-D-189 (D-189) O °rOH 3ΠΓΥ>Ό η,ν n Exemplo 1-D-190 (D-190) O ysy N^iN Η,Ν Ν' Exemplo 1-D-191 (D-191) I : á N-n '-ν- J-n^j urxJ X J JJ H-N N Exemplo Ng Composto Ng Fórmula estrutural Exemplo 1-D-192 (D-192) 0 VO-°h JO^rO Exemplo 1-D-193 (D-193) O N^N \___ JftrjCi Exemplo 1-D-194 (D-194) U . r-f Λ ^ ITLn4O HjN N Exemplo 1-D-195 (D-195) O V ov(fo νΉ F ^ HjN N Exemplo 1-D-196 (D-196) O xy^trOT^ HN N Exemplo 1-D-197 (D-197) V N-^N pWvP γγΥ^^' H-N N' Exemplo 1-D-198 (D-198) O N-^N O / 'O HN N Exemplo 1-D-199 (D-199) O - Ή <VN NH NV^rGli X J w H2N N Exemplo 1-D-200 (D-200) Y 0VNrN' N -- ^Ç N V^' H.N^N" Exemplo 1-D-201 (D-201) N N V-O I-V^yo H-N N^ Exemplo 1-D-202 (D-202) Ô N' 0Γ M—\ Vn J N-OH N 1 "— H.N^N*' Exemplo 1-D-203 (D-203) 0 H.N N O Exemplo Nq Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-204 (D-204) 0 pXU? A'J ^ N H1N N Exemplo 1-D-205 (D-205) Q N^N P tCy HjN N Exemplo 1-D-206 (D-206) Ô N / A * ° V-o H2N N Exemplo 1-D-207 (D-207) o , N^N H A-N ^ XJ < O HnN W Exemplo 1-D-208 (D-208) O Λ íy Τ>Λ> HjN N Exemplo 1-D-209 (D-209) ίΛ r°) O A-V) Η,Ν'^Ν' Exemplo 1-D-210 (D-210) ^ V-. JÒ. rO H2N-V ^ S Exemplo 1-D-211 (D-211) Y η 1M - FV\ ° N HjN tf Exemplo 1-D-212 (D-212) Ϋ r> ^ n nWx 9- ' F" HjN N Exemplo 1-D-213 (D-213) ^.O-.. ^N"" / O κ-Ό X ' 0 HjN N Exemplo 1-D-214 (D-214) V V j·. ^ I 1I_I O H.ft ^ N ' Exemplo 1-D-215 (D-215) V ^ N^N H / ^ I Ι Ν—V // rrtH y HK' Exemplo Nq Composto N9 Fórmula estrutural Exemplo 1-D-216 (D-216) O Λ i! ^ N-\J Exemplo 1-D-217 (D-217) O Xa !^O H-N N Exemplo 1-D-218 (D-218) V H2NaNj ^ 0 Exemplo 1-D-219 (D-219) S? ^ ^ N^N HJ N—4 ι X Ν -VJ' 0 XJ O H3N N Exemplo 1-D-220 (D-220) 0 ó Vev N a-o·^ Η. N^" hf ' ' Exemplo 1-D-221 (D-221) Y Ν-χ ν rro^c Η.N N Exemplo 1-D-222 (D-222) 9 -JÒ. JjO Λ J s H2N N Exemplo 1-D-223 (D-223) g HNj^Yn-' Ν*ΤΤΝ-< O H2NaN-1 ^ 0 Exemplo 1-D-224 (D-224) ο 1J1Τι ,n^ 0 HjN N ^ 0 Exemplo 1-D-225 (D-225) ru-« N^ F Λ Λ ^ ' S F Η,Ν N Exemplo 1-D-226 (D-226) CtjD N Χα 'n^U HTCn40 KN^ N V-O Exemplo 1 -D-227 (D-227) N 1 jtVo ,n^O H3N N Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-228 (D-228) y o^o η ν H.N N Exemplo 1-D-229 (D-229) O ^n o. Μ N" oít ^ CTVJ^ Exemplo 1-D-230 (D-230) N-^-S^sr-C ti I J H3N N Exemplo 1-D-231 (D-231) o ti JK>V> ITCn4s V H.N N Exemplo 1 -D-232 (D-232) ί ι SCTtriS Cl H2N N Exemplo 1 -D-233 (D-233) O νΟ' Η.ΝΛΝ# W 5 Exemplo 1-D-234 (D-234) 2 fYV^N-C/ N HjhJN' Exemplo 1-D-235 (D-235) C ) 0V-NrVv- N JT N-—' JHi H-O N-^sTT 1N-^- Λ J 5 Exemplo 1-D-236 (D-236) V λ V^ r-vr ITt^s ° H2N N ô Exemplo 1-D-237 (D-237) L. ] N' > ΝΛΝ Vi iVYrV o H2N N V-O Exemplo 1-D-238 (D-238) ^ V- ί Vsv1 "!CJ SAJi Λ l^--' ° í. ' H2N N V-Nn Exemplo 1-D-239 (D-239) ^ rs o (-LN N > Exemplo Nq Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1 -D-240 (D-240) H;N N Exemplo 1-D-241 (D-241) Jfarcr Exemplo 1-D-242 (D-242) CljJ Λ S^On XT^y^o Η,Ν^Ν Exemplo 1-D-243 (D-243) O ΛΟ Λ Ii N-VJ h/N^ ° Exemplo 1 -D-244 (D-244) O /VCr ^JÒt fo Λ J o HjN N Exemplo 1-D-245 (D-245) 9 Of^ HjN N Exemplo 1-D-246 (D-246) XyXjrtJr Η,Ν N V-O Exemplo 1-D-247 (D-247) /—■ tV yC° Exemplo 1-D-248 (D-248) O O ,AN >O A-J Wt^6--N H-N N Exemplo 1-D-249 (D-249) ; V1 V XTjlC--Q HjN N Exemplo 1-D-250 (D-250) k J '-J N N N N ' u 1 j H-N Ni' Exemplo 1-D-251 (D-251) tN1 H2N N Exemplo Nq Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-252 (D-252) O XTW, o H2N N Exemplo 1-D-253 (D-253) O ÍTXl^s O HyH-^tf Exemplo 1-D-254 (D-254) CnJ rS J^DjU Exemplo 1-D-255 (D-255) 0 ^ykr0Yy J^ Jj v—J ^ H7N N ώ Exemplo 1-D-256 (D-256) Λ T o ^JÒ H-OVn HjN N Exemplo 1-D-257 (D-257) O tl bO"^ H1N N Exemplo 1-D-258 (D-258) O H2N N Exemplo 1-D-259 (D-259) O N fy^yD^ Irrsl Exemplo 1-D-260 (D-260) V HjN-^N Exemplo 1-D-261 (D-261) Sd I N-^N Η,Ν N Exemplo 1-D-262 (D-262) ν ,,'v^Y^ 4 y-\ X J Wn 0 O Η,Ν N Exemplo 1-D-263 (D-263) 9 ^n Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-D-264 (D-264) νΛΝ ^vP Exemplo 1-D-265 (D-265) Λ JfS H1N N V-N On Exemplo 1-D-266 (D-266) 0 N^N HjN N vnJ Exemplo 1 -D-267 (D-267) V Jjur^ O HjN N Exemplo 1-D-268 (D-268) 0 Ni^N V-. P H1N N Exemplo 1-D-269 (D-269) I C^ U H Γ J 0 jÇ^àrO Exemplo 1-D-270 (D-270) 0 jrS ^ Exemplo 1-D-271 (D-271) 9 Exemplo 1-D-272 (D-272) 0 Ni^N Xs. P JΛ Exemplo 1-D-273 (D-273) Q A BÍ>0 Λ J Wi O F H1N N Exemplo 1-D-274 (D-274) ώ nÍÍ 0τή HjN N Exemplo 1-D-275 (D-275) n^P O H2N N H [Λ N Exemplo Ne Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1 -D-276 (D-276) V N^N ΗΓΐ Exemplo 1-D-277 (D-277) 0 rrTrO'H'rO HrN-tNj Exemplo 1-D-278 (D-278) rO Np T O {V^i-il Η,Ν N ^ Exemplo 1-D-279 (D-279) N N Η,Ν N Exemplo 1-D-280 (D-280) V , IJJ JOun^o Η,Ν N Exemplo 1-D-281 (D-281) Q Q .,"^i.. M N-N li A J W1 o H2N N Exemplo 1-D-282 (D-282) o o N Vs^ JL H / fI I^xJt HjN N Exemplo 1-D-283 (D-283) Φ Exemplo 1-D-284 (D-284) γα r0xi VN x õ - n j íYtn^0 Η,Ν N Exemplo 1-D-285 (D-285) r0 Nr) V f") N^N N Η,Ν^Ν Exemplo 1-D-286 (D-286) ITt^c HiN N Exemplo 1-D-287 (D-287) y P4O 5 J \_/*o HiN N Exemplo Nq Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-288 (D-288) Λ J ι > Q Exemplo 1-D-289 (D-289) 0 jiX Q Exemplo 1-D-290 (D-290) 9 * H1N N ? Exemplo 1-D-291 (D-291) ν . ^ H-N N Exemplo 1-D-292 (D-292) 0 rS ι&Ο^ Λ J Ws H2N N Exemplo 1-D-293 (D-293) Q a-, ιΛ-ν,-f f% N-'' Exemplo 1-D-294 (D-294) X o N N H t*"V4 Ν O o Exemplo 1-D-295 (D-295) X o N N F°\A Λ J W O ^N, H-N N v Exemplo 1-D-296 (D-296) 9 Η,Ν N Exemplo 1-D-297 (D-297) C Λ J / o H1N N ψΌ Exemplo 1-D-298 (D-298) ' o y o-v Exemplo 1-D-299 (D-299) η N-VjYkI^n ' X-J ° H-N N Exemplo Ns Composto N5 Fórmula estrutural Exemplo 1-D-300 (D-300) í - Xy^fi-MrOi W1N N or v^ Exemplo 1-D-301 (D-301) (Λ V N^N X P XySòrO- ίτ>Λ Exemplo 1-D-302 (D-302) (S N^p sWvJ3 «"^rY^ n-4 JrN -Λ^Γ^ί/ XJ VJh H Η,Ν N Exemplo 1-D-303 (D-303) 9 Γ4 Vx lj ιΑ-ιΡ —' Vn Exemplo 1-D-304 (D-304) ° O Exemplo 1-D-305 (D-305) O o fyxy^j ° H2N N Exemplo 1-D-306 (D-306) τ «y-o N N pWx^1 o H3N N Exemplo 1-D-307 (D-307) V Λ N^N _ N ^ Exemplo 1-D-308 (D-308) O Y Λ HjNxNj ^ Exemplo 1-D-309 (D-309) O CkC) H2N^N-5"1 \_0 Exemplo 1-D-310 (D-310) kNj N^N Clv ο Η,Ν N ΙΓ v—J ! O Exemplo 1-D-311 (D-311) 2 Η.ΗΝ* V-N Exemplo N0 Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-312 (D-312) O ^n V-V jrS s-Q XTry0 Η,Ν N Exemplo 1-D-313 (D-313) 9 V. xYtVoY^ HzN N JsJ Exemplo 1-D-314 (D-314) LNJ F^F N^N ^ H2N N Exemplo 1-D-315 (D-315) r°~] r-G V fNv H2NaN11-' ^ Exemplo 1-D-316 (D-316) T01 r-O X O A ' — Η,Ν N Exemplo 1-D-317 (D-317) O ρ Ν o H2NaN^ Exemplo 1-D-318 (D-318) Q ,O HjN N' Exemplo 1-D-319 (D-319) y * Aj N N Exemplo 1 -D-320 (D-320) Y , rO HjN N Exemplo 1-D-321 (D-321) r<N y H1NxNei Exemplo 1-D-322 (D-322) Q Ν"''"'' _ P Ν ^-r r V-- r Ν—ν «,,Λ*- V-N. <· í Ν"· Exemplo Ns Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-D-323 (D-323) Λ V "-Λ T^fl VSn Exemplo 1-D-324 (D-324) ô -rS χ ^Y Λ H1N N Exemplo 1-D-325 (D-325) r0j X I r r npri IYYvW H2N N Exemplo 1-D-326 (D-326) Exemplo 1-D-327 (D-327) õ H3N N Exemplo 1-D-328 (D-328) X H7N N Exemplo 1-D-329 (D-329) ô nYVnV ^N^ Λ J H2N N Exemplo 1-D-330 (D-330) ^K '—J' HjtTtr Exemplo 1-D-332 (D-332) r°) ν N^ N ,.·-·"... .·· -·Ν· - Ν'-';-Ν·.· H2N^N Exemplo 1-D-333 (D-333) Λ * iiHi ^Xx XT H2N N Exemplo 1-D-334 (D-334) --tS H3N N ( / N Exemplo 1-D-335 (D-335) O H2N N V-O
Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-E-01 (E-01) Exemplo 1-E-02 (E-02) Q •r\ jXv··^- ^VJ υ Ϊ Exemplo 1-E-03 (E-03) Exemplo 1-E-04 (E-04) O oÀr^ oy Exemplo 1-E-05 (E-05) i Exemplo 1-E-06 (E-06) J. Exemplo 1-E-07 (E-07) "'·"'CV" ,1 / Exemplo 1-E-08 (E-08) Exemplo 1-E-09 (E-09) J A; ·.„.■-.■-í- Exemplo 1-E-10 (E-10) Exemplo Ns Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-E-11 (E-11) ··■····*-·■■ I· ··( Exemplo 1-E-12 (E-12) C 6 ií Exemplo Ns Composto N- Fórmula estrutural Exemplo 1-F-01 (F-01) 0 ^ " Γ TTj
Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-G-01 (G-01) 0 Exemplo 1 -G-02 (G-02) C**' C Exemplo 1-G-03 (G-03) 0 ^ N-^N Q H^y j ;! I Exemplo 1-G-04 (G-04) λ. O-^r-ç λ O DH Exemplo 1-G-05 (G-05) Exemplo 1-G-06 (G-06) Q O&Q ^ Exemplo 1-G-07 (G-07) O Exemplo 1-G-08 (G-08) O oAy-r Exemplo 1-G-09 (G-09) oXVA. kO Exemplo 1-G-10 (G-10) r Exemplo 1-G-11 (G-11) J: Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-G-12 (G-12) O-Vp-Όκ x Exemplo 1-G-13 (G-13) O Exemplo 1-G-14 (G-14) O y-, r'!V S r*; Exemplo 1-G-15 (G-15) : Exemplo 1-G-16 (G-16) O O-^1OtT „ O Exemplo 1-G-17 (G-17) χ Exemplo 1-G-18 (G-18) X o-Mcò Exemplo 1-G-19 (G-19) y·. . Exemplo 1 -G-20 (G-20) "·"" X5 Exemplo 1-G-21 (G-21) .-κ Exemplo 1 -G-22 (G-22) ChJ O .Çy··-^"· Exemplo 1-G-23 (G-23) - - O Iy- Exemplo 1 -G-24 (G-24) Exemplo 1 -G-25 (G-25) vNj ΝΛΝ 0 PJ Exemplo 1 -G-26 (G-26) ■K Exemplo 1-G-27 (G-27) Ν-'^Ν V& Exemplo Nq Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-G-28 (G-28) Γ Ί "w Exemplo 1 -G-29 (G-29) O N HCi ··' ·. ,Ον.. C Exemplo 1 -G-45 (G-30) Q >»- fS Exemplo 1-G-31 (G-31) V ^ N^N γ Exemplo 1-G-32 (G-32) O 0^xv o Exemplo 1-G-33 (G-33) 9 oAv 0 Exemplo 1-G-34 (G-34) Q 1V^-O Exemplo 1-G-35 (G-35) o Exemplo 1 -G-36 (G-36) 'V [ Ti 6 Exemplo 1 -G-37 (G-37) Q o-è^A Exemplo 1-G-38 (G-38) ■ .....< Exemplo 1-G-39 (G-39) O-^y-T1J-iT ; ,.? Exemplo 1-G-40 (G-40) Exemplo 1-G-41 (G-41) Exemplo 1-G-42 (G-42) -.y V^i-... Exemplo 1 -G-43 (G-43) Exemplo 1-G-44 (G-44) Exemplo Nq Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-G-45 (G-45) Exemplo 1-G-46 (G-46) Q Exemplo 1-G-47 (G-47) Exemplo 1-G-48 (G-48) v Exemplo 1 -G-49 (G-49) Exemplo 1 -G-50 (G-50) ^Vxx Exemplo 1-G-51 (G-51) C.i Exemplo 1-G-52 (G-52) Γ; O - ' Exemplo 1-G-53 (G-53) Exemplo 1-G-54 (G-54) quiral * ij Exemplo 1-G-55 (G-55) OJÇs-V^ Exemplo 1-G-56 (G-56) C: > CCAQV-r Exemplo 1 -G-57 (G-57) í" ^ Exemplo 1-G-58 (G-58) Cv-StTCr1OQ Exemplo 1-G-59 (G-59) K. * - F1 κ-'"-· Exemplo 1-G-60 (G-60) U .· - ' i ' " ' - ' : . Exemplo N5 Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-G-61 (G-61) OX1T-J-S.....τ.....;..../ Exemplo 1-G-62 (G-62) S? OVjj10V- Exemplo 1-G-63 (G-63) ; ) Exemplo 1-G-64 (G-64) Q OJPy-V^ Exemplo 1-G-65 (G-65) i, j íWÍV^ Exemplo 1-G-66 (G-66) f: , η r . W1--, ;r ·■(· r · ν j /; Exemplo 1-G-67 (G-67) o /"5.......í .... τ 7 τ' Exemplo 1-G-68 (G-68) quiral o O-ÍWo . ......' .....K Exemplo 1-G-69 (G-69) · ■ Exemplo 1-G-70 (G-70) f) A ι o-o-XrVr....] / Exemplo 1-G-71 (G-71) ... s; t ->•0' TJ Exemplo 1-G-72 (G-72) 'T' " π Λ:. - ..... . τ — Exemplo 1-G-73 (G-73) r": - .6. ..,,ι,. Exemplo 1-G-74 (G-74) ■ r"t . · : Exemplo 1-G-75 (G-75) O-JVç Exemplo 1-G-76 (G-76) Cj. Exemplo Ns Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1 -G-77 (G-77) o--5Vr··· J^f Exemplo 1-G-78 (G-78) Q uinv. Exemplo 1 -G-79 (G-79) O Exemplo 1 -G-80 (G-80) ν Exemplo 1-G-81 (G-81) CJ Exemplo 1 -G-82 (G-82) Ç O-A-S^'-"·-"· ' / i Ά, Exemplo 1-G-83 (G-83) φ ,^jirJU Exemplo 1 -G-84 (G-84) Ç) O-AiOi-:).,.........ι......( Exemplo 1-G-85 (G-85) .....j Exemplo 1-G-86 (G-86) L J , Λ ι -Ayo iO Exemplo 1 -G-87 (G-87) O-AoA Exemplo 1-G-88 (G-88) O Exemplo 1-G-89 (G-89) InJ .......;...,./ Exemplo 1-G-90 (G-90) o OAAj3 Exemplo 1-G-91 (G-91) C^ÇSrrV^ Exemplo 1-G-92 (G-92) ΓΊ •W' Exemplo Ne Composto Nq Fórmula estrutural Exemplo 1-G-93 (G-93) T <>bxr/'x ■ g Exemplo 1-G-94 (G-94) O θ·#0ΓΑ·η " Ί Exemplo Ne Composto Ns Fórmula estrutural Exemplo 1-H-01 (H-01) Exemplo 1-H-02 (H-02) ^-K Exemplo 1-H-03 (H-03) .....,>>··οΛο'~ Exemplo 1-H-04 (H-04) η .. X ,..P^xr Exemplo 1-H-05 (H-05) .-pAr Exemplo 1 -H-06 (H-06) . C » Exemplo 1-H-07 (H-07) O ο-,φγν Exemplo 1-H-08 (H-08) ^■P&O'.......I....../ Exemplo 1-H-09 (H-09) — - . ; / Exemplo 1-H-10 (H-10) ^ Vi"' ______// Exemplo 1-H-11 (H-11) O r O-<9x2' i- Exemplo Ne Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-H-12 (H-12) O Exemplo 1-H-13 (H-13) Q ...O-ò^o"" . Exemplo 1-H-14 (H-14) £ ,....P-OiX^......L/ Exemplo 1-H-15 (H-15) 0 .......VJ - .-L/ Exemplo 1-H-16 (H-16) ? Exemplo 1-H-17 (H-17) quiral V U · l «- Exemplo 1-H-18 (H-18) C5:: ..O-OxCf >-> o K Exemplo 1-H-19 (H-19) η -Λ ~ ·~κ Exemplo 1 -H-20 (H-20) Γ ■rwQw ^ ......ι....../ r Exemplo 1-H-21 (H-21) Exemplo 1-H-22 (H-22) 0 Exemplo 1-H-23 (H-23) V D" /"TjVv3' ι Exemplo 1-H-24 (H-24) η ,, 4.,· ... -'···'■ "·...· 1 J - " Exemplo Ne Composto N9 Fórmula estrutural Exemplo 1-H-25 (H-25) V Exemplo 1 -H-26 (H-26) O í Exemplo 1-H-27 (H-27) X Ç^-r-c-c Exemplo 1-H-28 (H-28) co-p-^tr.....L^ Exemplo 1-H-29 (H-29) Exemplo 1-H-45 (H-30) (χ j Exemplo 1-H-31 (H-31) 0 «.V lj^ ρ"; Exemplo 1-H-32 (H-32) C0T Λ ^ ΪVtWu , M2N rr O \~N Exemplo 1-H-33 (H-33) r. "N" rS KXtVi W " N-^...... K' Exemplo 1-H-34 (H-34) O íVO-G1 Exemplo 1-H-35 (H-35) -"0I fvvyt/ V Exemplo 1-H-36 (H-36) .-O- vN*' Η,Ν W Ν" ·,
Exemplo Nq Composto Ne Fórmula estrutural Exemplo 1-1-01 (1-01) 0 .> Hc^N J O ÍFC""^ H1N N
Além disso, exemplos de compostos preferíveis entre os com- postos de fórmula (I) da presente invenção incluem seguintes números de composto: A-01, A-02, A-03, A-04, A-09, A-10, A-11, A-12, A-13, A-14, A-15, Α-16, Α-17, Α-18, Α-19, Α-20, Α-21, Α-22, Α-23, Α-24, Α-32, Α-33, Α-37, Α-38, Α-39, Α-41, Α-42, Α-43, Α-44, Α-45, Α-46, Α-48, Α-49, Α-50, Α-51, Α-52, Α-53, Β-01, Β-02, Β-03, Β-04, Β-05, Β-06, Β-07, Β-08, Β-09, Β-13, Β-15, Β-17, B- 18, Β-19, Β-20, Β-21, Β-22, Β-23, Β-25, Β-27, Β-29, Β-31, Β-32, Β-33, Β-35, Β-36, Β-42, Β-46, Β-52, Β-53, Β-55, C-01, C-02, C-04, C-05, C-06, C-08, C- 09, C-10, C-11, C-12, 13, C-14, C-15, C-16, C-17, C-18, C-19, C-20, C-21, C-22, C-23, C-24, C-25, C-26, C-27, C-28, C-29, C-30, C-31, C-32, C-33, C- 34, C-35, C-36, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-44, C-45, C-46,C-47, C-48, C-49, C-50, C-51, C-52, C-53, C-55, C-56, C-57, D-01, D-02, D-03, Ρ- ΙΟ 04, D-05, D-06, D-07, D-08, D-09, D-10, D-11, D-12, D-13, D-14, D-15, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-21, D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-27, D-28, D- 29, D-30, D-31, D-32, D-33, D-34, D-35, D-36, D-37, D-38, D-39, D-40, D-41, D-42, D-43, D-44, D-45, D-46, D-47, D-48, D-49, D-50, D-51, D-52, D-53, D- 54, D-55, D-56, D-57, D-58, D-59, D-60, D-61, D-62, D-63, D-64, D-65, D-66, D-67, D-68, D-69, D-70, D-71, D-72, D-73, D-74, D-75, D-76, D-77, D-78, D- 79, D-80, D-81, D-82, D-83, D-84, D-85, D-86, D-87, D-88, D-89, D-90, D-91, D-92, D-93, D-94, D-95, D-96, D-97, D-98, D-99, D-100, D-101, D-102, D- 103, D-104, D-105, D-106, D-107, D-108, D-109, D-110, D-111, D-112, D- 113, D-114, D-115, D-116, D-117, D-118, D-119, D-120, D-121, D-122, D-123, D-124, D-125, D-126, D-127, D-128, D-129, D-130, D-131, D-132, D-133, D- 134, D-135, D-136, D-137, D-138, D-139, D-140, D-141, D-142, D-143, D- 144, D-145, D-146, D-147, D-148, D-149, D-150, D-151, D-152, D-153, D- 154, D-155, D-156, D-157, D-158, D-159, D-160, D-161, D-162, D-163, D- 164, D-165, D-166, D-167, D-168, D-169, D-170, D-171, D-172, D-173, D- 174, D-175, D-176, D-177, D-178, D-179, D-180, D-181, D-182, D-183, D- 184, D-185, D-186, D-187, D-188, D-189, D-190, D-191, D-192, D-193, D- 194, D-195, D-196, D-197, D-198, D-199, D-200, D-201, D-202, D-203, D- 204, D-205, D-206, D-207, D-208, D-209, D-210, D-211, D-212, D-213, D- 214, D-215, D-216, D-217, D-218, D-219, D-220, D-221, D-222, D-223, D- 224, D-225, D-226, D-227, D-228, D-229, D-230, D-231, D-232, D-233, D- 234, D-235, D-236, D-237, D-238, D-239, D-240, D-241, D-242, D-243, D- 244, D-245, D-246, D-247, D-248, D-249, D-250, D-251, D-252, D-253, D- 254, D-255, D-256, D-257, D-258, D-259, D-260, D-261, D-262, D-263, D- 264, D-265, D-266, D-267, D-268, D-269, D-270, D-271, D-272, D-273, D- 274, D-275, D-276, D-277, D-278, D-279, D-280, D-281, D-282, D-283, D- 284, D-285, D-286, D-287, D-288, D-289, D-290, D-291, D-292, D-293, D- 294, D-295, D-296, D-297, D-298, D-299, D-300, D-301, D-302, D-303, D- 304, D-305, D-306, D-307, D-308, D-309, D-310, D-311, D-312, D-313, D- 314, D-315, D-316, D-317, D-318, D-319, D-320, D-321, D-322, D-323, D- 324, D-325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, D- 335, E-01, E-02, E-03, E-04, E-05, E-07, F-01, G-01, G-03, G-05, G-06, G- 07, G-08, G-09, G-10, G-11, G-12, G-13, G-27, G-28, G-29, G-40, G-42, G- 43, G-44, G-45, G-47, G-48, G-49, G-50, G-51, G-52, G-53, G-54, G-55, G-
56, G-57, G-58, G-59, G-60, G-61, G-62, G-63, G-64, G-65, G-66, G-67, G- 68, G-69, G-70, G-71, G-72, G-73, G-74, G-75, G-76, G-77, G-78, G-80, G- 81, G-82, G-83, G-84, G-85, G-87, G-89, G-91, G-92, G-93, G-94, H-02, H-
03, H-04, H-05, H-06, H-07, H-08, H-09, H-10, H-11, H-12, H-13, H-14, H-15, H-16, H-17, H-18, H-19, H-20, H-21, H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27, H- 28, H-29, H-30, H-31, H-32, H-33, H-34, H-35, H-36, 1-01.
Além disso, exemplos de compostos mais preferíveis entre os compostos de fórmula (I) da presente invenção incluem os seguintes núme- ros de composto: A-01, A-03, A-09, A-10, A-11, A-13, A-14, A-16, A-17, A-18, A-19, A-20, A-32, A-33, A-41, A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-48, A-49, A-50, A-51, A-52, A-53, B-01, B-02, B-03, B-04, B-05, B-08, B-09, B-18, B-22, B- 23, B-25, B-27, B-29, B-32, B-33, B-35, B-36, B-52, B-53, B-55, C-01, C-02, C-04, C-05, C-06, C-09, C-10, C-11, C-12, C-29, C-30, C-32, C-33, C-34, C- 35, C-36, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41, C-42, C-44, C-45, C-46, C-47, C-48, C-49, C-50, C-51, C-55, C-56, C-57, D-01, D-02, D-03, D-04, D-05, D-06, D- 07, D-08, D-09, D-10, D-11, D-12, D-13, D-14, D-15, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-21, D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-27, D-28, D-29, D-30, D-31, D- 32, D-33, D-34, D-35, D-36, D-37, D-38, D-39, D-40, D-41, D-42, D-43, D-44, D-45, D-46, D-47, D-48, D-49, D-50, D-51, D-52, D-53, D-54, D-55, D-56, D-
57, D-58, D-59, D-60, D-61, D-62, D-63, D-64, D-65, D-66, D-67, D-68, D-69, D-70, D-71, D-72, D-73, D-74, D-75, D-76, D-77, D-78, D-79, D-80, D-81, D- 15
82, D-83, D-84, D-85, D-86, D-87, D-88, D-89, D-90, D-91, D-92, D-93, D-94, D-95, D-96, D-97, D-98, D-99, D-100, D-101, D-102, D-103, D-104, D-105, D-106, D-107, D-108, D-109, D-110, D-111, D-112, D-113, D-114, D-115, D- 116, D-117, D-118, D-119, D-120, D-121, D-122, D-123, D-124, D-125, D-127, D-128, D-129, D-130, D-131, D-132, D-133.
D-139, D-140, D-141, D-142, D-143 D-149, D-150, D-151, D-152, D-153 D-159, D-160, D-161, D-162, D-163 D-169, D-170, D-171, D-172, D-173 176, D-177, D-178, D-179, D-180, D-181, D-182, D-183
D-189, D-190, D-191, D-192, D-193 D-199, D-200, D-201, D-202, D-203 D-209, D-210, D-211, D-212, D-213 D-219, D-220, D-221, D-222, D-223 D-229, D-230, D-231, D-232, D-233 D-239, D-240, D-241, D-242, D-243 D-249, D-250, D-251, D-252, D-253 D-259, D-260, D-261, D-262, D-263 D-269, D-270, D-271, D-272, D-273 276, D-277, D-278, D-279, D-280, D-281, D-282, D-283
D-289, D-290, D-291, D-292, D-293 D-299, D-300, D-301, D-302, D-303 D-309, D-310, D-311, D-312, D-313 D-319, D-320, D-321, D-322, D-323 326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, D-335, G-05, G-07, G-08, G-09, G-10, G-11, G-27, G-49, G-51, G-59, G-67, G-75, G-77, H-02, H-03, H-04, H-05, H-06, H-07, H-08, H-09, H-10, H-11, H-12, H-13, H-14, H- 15, H-16, H-17, H-18, H-20, H-21, H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27, H-29, H-30, H-31, H-32, H-33, H-34, H-35, H-36, 1-01. Além disso, exemplos de compostos particularmente preferíveis
incluem seguintes Composto numbers: A-09, A-14, A-32, A-44, A-48, B-02, B-03, B-09, B-22, B-32, B-35, B-55, C-55, D-01, D-02, D-03, D-16, D-17, D-
126 136 146 156 166 176 186 196 206 216 226 236 246 256 266 276 286 296 306 316 326
D-137, D-138 D-147, D-148 D-157, D-158 D-167, D-168 D-177, D-178 D-187, D-188 D-197, D-198 D-207, D-208 D-217, D-218 D-227, D-228 D-237, D-238 D-247, D-248 D-257, D-258 D-267, D-268 D-277, D-278 D-287, D-288 D-297, D-298 D-307, D-308 D-317, D-318
D-134, D-135 D-144, D-145 D-154, D-155 D-164, D-165 D-174, D-175 D-184, D-185 D-194, D-195 D-204, D-205 D-214, D-215 D-224, D-225 D-234, D-235 D-244, D-245 D-254, D-255 D-264, D-265 D-274, D-275 D-284, D-285 D-294, D-295 D-304, D-305 D-314, D-315 D-324, D-325 18, D-19, D-20, D-21, D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-42, D-95, D-101, D- 102, D-103, D-104, D-108, D-128, D-137, D-138, D-139, D-172, D-223, D- 231, D-237, D-242, D-264, D-265, D-273, D-286, D-290, D-307, D-318, D- 325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, G-05, G-27, H-12, H-32, K-34.
Embora estereoisômeros e tautômeros possam existir para o composto da presente invenção dependendo do tipo de substituintes, isola- dos ou misturas destes isômeros são incluídos na presente invenção.
Estereoisômeros incluem, por exemplo, enantiômeros, diastere- ômeros e isômeros eis- e trans- geométricos. Além disso, as formas racêmi- cas e as outras misturas destas são incluídas nestes isômeros. Em particu- lar, o composto da fórmula (I) inclui estereoisômeros na presente invenção.
Além disso, diversas formas tautoméricas tais como as formas de enol e imina, as formas ceto e enamina e misturas destas podem existir para o composto da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitá- vel destes. Os tautômeros estão presente em solução como uma mistura de tautômero estabelecidos em formas sólidas, um dos tautômeros é geralmen- te dominante. Embora um dos tautômeros possa ser descrito, todos os tau- tômeros do composto da presente invenção são incluídos na presente in- venção.
Além disso, atropisômeros da presente invenção são também incluídos na presente invenção. Atropisômeros referem-se ao Composto I representado pela fórmula (I) capaz de ser separado em isômeros tendo ro- tação limitada.
Além disso, o composto como reivindicado na presente inven-
ção, se ele estiver na forma livre ou na forma do sal farmaceuticamente acei- tável, é incluído na presente invenção. Não existe nenhuma limitação parti- cular sobre este "sal" contanto que ele forme um sal com o composto repre- sentado pela fórmula (I) como reivindicado na presente invenção (também referido como Composto I) e é um sal farmaceuticamente aceitável, e exem- plos destes incluem um sal de ácido formado pelo Composto I da presente invenção e um ácido, e um sal básico formado pelo Composto I da presente invenção em uma base.
0 ácido utilizado para preparar um sal de ácido farmaceutica- mente aceitável de Composto I da presente invenção é preferivelmente a- quele que reage com o Composto I da presente invenção e forma um sal de ácido não-tóxico. Exemplos de sais de ácido incluem cloridratos, bromidra- tos, iodidratos, nitratos, sulfatos, bissulfatos, fosfatos, fosfatos de ácido, ace- tatos, lactatos, citratos, citratos de ácido, tartaratos, bitartaratos, succinatos, oxalatos, malatos, fumaratos, gluconatos, malonatos, sacaratos, benzoatos, mandelatos, salicilatos, trifluoroacetatos, propionatos, glutaratos, metanos- sulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos e 1,1 '-metileno-bis-2-hidróxi-3-naftoatos.
A base utilizada para preparar um sal básico farmaceuticamente aceitável de Composto I da presente invenção é preferivelmente aquele que reage com o Composto I da presente invenção e forma um sal básico não- tóxico. Exemplos de sais básicos incluem sais de metal alcalino tais como sais de sódio e sais de potássio, sais de metal alcalino terroso tal como sais de cálcio e sais de magnésio, sais de amônio, sais de adição de amina solú- veis em água tais como sais de N-metilglucamina, sais de alcanol amônio inferior, e sais derivados de outras bases farmaceuticamente aceitáveis de aminas orgânicas.
Além disso, visto que o Composto I da presente invenção pode absorver umidade, torna-se aderido com umidade e forma um hidrato se dei- xado descansar ao ar, tais sais são incluídos na presente invenção como sais de Composto I.
Além disso, embora o Composto I da presente invenção possa
também absorver alguns tipos de solventes resultando na formação do sol- vato, tais sais são também incluídos na presente invenção como sais de Composto I.
Processo Típico para Produzir o Composto de Fórmula (!) Embora o composto da presente invenção representado pela
fórmula (I) possa ser produzido de acordo com o métodos de síntese orgâni- ca ordinária tal como o processo indicado abaixo, o processo de produção de compostos representados pela fórmula (I) da presente invenção não está limitado a ele. Além disso, no processo de produção indicado abaixo, no ca- so em que grupos definidos são submetidos à conversão química indesejá- vel sob as condições do processo utilizado, a produção pode ser realizada utilizando um método tal como proteção e desproteção de grupos funcionais, a menos que especificamente estabelecido de outro modo na descrição. Um exemplo do procedimento para seleção, bem como grupos de proteção de acoplamento e remoção é o método descrito em Greene e Wuts, "Protective Grupos in Organic Synthesis" (3§ edição, Wiley-VCH, inc., 1999), e estes métodos podem ser adequadamente utilizados dependendo das condições de reação. Além disso, a ordem das etapas de reação, tal como a introdução de substituintes, podem ser alteradas quando necessário. Além disso, no processo de produção abaixo descrito, um produto desejado pode ser obtido realizando-se uma reação de modificação de grupo funcional em um estágio adequado na série de etapas de reação após ter realizado a reação com um material bruto tendo um grupo funcional servindo como um precursor. A rea- ção de modificação de grupo funcional pode ser realizada pelo método des- crito, por exemplo, em Smith e March, "March1S Advanced Organic Chemis- try" (5- edição, Wiley-VCH, inc., 2001) ou Richard C. Larock, "Comprehensi- ve Organic Transformations" (VCH Publishers, inc., 1989). Produtos comer- cialmente disponíveis podem ser utilizados para os compostos de material bruto usados durante a produção, ou os compostos de material bruto podem também ser produzidos de acordo com o métodos usuais quando necessá- rio.
Além disso, no seguinte processo de produção e explicação des-
te, R1' refere-se ao anteriormente definido R1 ou R1 protegido com um grupo de proteção. Exemplos específicos de R1 protegido com um grupo de prote- ção incluem substituintes cíclicos em que -COOH, -OH, -CONH2, -CONRH ou um grupo amino primário ou secundário, contido em substituintes -Cyc, - C1-6 alquileno-OR, -Ci-6 alquileno-NRR', -Cv6 alquileno-CONRR', -Ci-6 alqui- Ieno-NRCOR', -Ci-6 alquileno-Cyc, -OR, -0-Ci-6 alquileno-Cyc, -O-COOR, - O-COR, -O-CONRR', -NRR', -NR-Ci-6 alquileno-NR'R", -NR-Cv6 alquileno- OR', -CO-Cyc1 -CO-C1-6 alquileno-Cyc, -COOR1 -COO-Ci.6 alquileno-OR, - COO-C1-6 alquileno-NRR1, -COO-C^e alquileno-Cyc, -CONRR', -CONR-Ci-6 alquileno-OR', -CONR-C1^ alquileno-NR'R", -CONR-Ci-6 alquileno-CONR'RM, -CONR-Cyc, -CONR-C1.6 alquileno-Cyc, -SO2NRR', -NRSO2R' e -NH-NH2 (onde R, R', R" e Cyc são os mesmos como anteriormente definido) entre os substituintes T, são protegidos um grupo de proteção.
Além disso, X', Y1 e Z1 ou têm os mesmos significados de X, Y e Z definidos na fórmula geral (I), ou indicam X, Y e Z protegido com um grupo de proteção dependendo do caso. Além disso, L refere-se a um grupo de saída, e representa, por exemplo, um átomo de halogênio (preferivelmente, átomo de cloro, bromo, iodo), um grupo de saída de sulfonilóxi tal como um - metanossulfonilóxi, -trifluorometanossulfonilóxi ou -p-toluenossulfonilóxi, um grupo C1-4 alcóxi tal como metóxi, etóxi ou t-butóxi, um grupo C1.4 alquilcar- bonilóxi tal como acetilóxi, propionilóxi ou t-butilcarbonilóxi, ou um grupo C1-4 alcoxicarbonilóxi tal como metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi ou t- butoxicarbonilóxi (-O-Boc). Além disso, Hal representa um átomo de halogê- nio, exemplos dos quais incluem um átomo de cloro, átomo de bromo e áto- mo de iodo, com um átomo de cloro sendo preferível. Além disso, PG repre- senta um grupo de proteção benzila tal como 2,4-dimetoxibenzila ou 4- metoxibenzila, enquanto PG2 representa um grupo de proteção de, por e- xemplo, um grupo CrC6 alquilcarbonila tal como um grupo acetila, um grupo CrC6 alcoxicarbonila tal como um grupo t-butoxicarbonila, um grupo arilC-r C6alcoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila, ou um grupo C1-C6 alquilsilila tal como um grupo t-butildimetilsilila. Além disso, acilação refere-se a uma reação em que um substi-
tuinte desejado é adicionado ou substituído em uma posição específica por meio de um grupo carbonila.
Todavia, compostos representados pela fórmula geral (I) descri- tos nas seguintes etapas de reação são compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) ou os referidos compostos em que os substituintes são protegidos com grupos de proteção adequados. Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), o referido compostos prote- gido com um grupo de proteção permite os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) ser obtidos seguindo adequadamente através de uma etapa de desproteção de acordo com o métodos usuais. Também etapas de proteção e etapas de desproteção de acordo com o mé- todos usuais são adequadamente incluídos nas seguintes etapas de reação.
Além disso, T, n, m, X, Y1 R1 e R1a são os mesmos como na fór- mula (I) previamente definida. Método de Síntese Típica de Composto de Fórmula (I) Etapa de Reação 1A
Ò
χ I
L-^R1 η O HNTv-NH.,
2'
4
1 Acilação O Π Ί Condensação Jm MrJm de pirimidina
-Y1-X1-NH2
τ
Dialogenação [} ~| Condensação Z1-Y1-X
de ciclização de
amina
Nas fórmulas, L é um grupo de saída, preferivelmente um átomo de halogênio, Grupo C1-4 alcóxi ou grupo C1-4 alquilcarbonilóxi, e mais prefe- rivelmente um átomo de cloro, grupo metóxi ou grupo metilcarbonilóxi. Além disso, Hal, X', Y', Z', m e R1' são os mesmos como anteriormente definido.
Um processo de produção presente converte um derivado de pirimidina 5 ou 6, obtido por condensação de um derivado de 3-acil-(you δ)- Iactona 3 e um derivado de guanidina 4 (por exemplo, Lancaster inc.) em uma forma dialogenada 7 seguido por ciclização e condensação com uma amina primária para obter o Composto 1 da presente invenção.
O derivado de 3-acil-(y ou 5)-lactona 3 pode ser facilmente pre- parado por acilação de uma (γ ou ô)-lactona 2 comercialmente disponível utilizando um método conhecido (T. Miyadera, e outro, Chem. Pharm. Buli. Jpn., Vol. 12, pp. 1344, 1964; K. Zbigniew, e outro, J. Org. Chem., Vol. 52, pp. 4601, 1987; P.M. Pihko, e outro, Synlett., Vol. 12, pp. 2115, 2004). A sa- ber, um Composto representado pela fórmula 3 pode ser produzido reagin- do-se (γ ou 6)-lactona 2 com um agente de acilação 2' (tal como cloreto de ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico ou anidrido de ácido carboxílico) tendo um grupo desejado R1' no solvente adequado (tal como tetraidrofura- no, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, tolueno ou benzeno, e preferivel- mente tetraidrofurano, éter dietílico, tolueno ou benzeno) na presença da base adequada (tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, bis-trimetilsililamida de potássio, metal de sódio, bis-trimetilsililamida de sódio, diísopropilamida de lítio ou bis-trimetilsililamida de lítio, e preferivelmente diisopropilamida de lítio, bis-trimetilsililamida de lítio, metóxido de sódio ou metal de sódio) e em uma temperatura adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente e base e similares, a temperatura de reação é normalmente de -78°C até a temperatura ambiente e preferivelmente -78 a O0C). Embora variando de acordo com a temperatura de reação e similares, o tempo de reação é normalmente de 1 minuto a 24 horas e preferivelmente 30 minutos a 5 horas. A conversão de 3 obtida da maneira descrita acima para o deri-
vado de piridina 5 ou 6 pode ser realizada utilizando um composto amínico conhecido na forma de derivado de guanidina 4 em concordância com uma reação de condensação conhecida (M. Samími, e outro, Tetrahedron Lett., Vol. 13, pp. 3457, 1972; A. Gangjee, e outro, J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000). A saber, um composto representado pela fórmula 5 e fórmula 6 pode ser produzido reagindo-se um composto representado pela fórmula 3 com o derivado de guanidina 4 (incluindo sais de ácido inorgânico ou orgâni- co deste) no solvente adequado (tal como metanol, etanol, t-butanol, tetrai- drofurano, dioxano, dimetoxietanol, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilfor- mamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila, tolueno ou benzeno, e preferivelmente metanol, etanol, t-butanol, tetraidrofurano, dimetoxietanol ou 1,4-dioxano) e na presença da base adequada (tal como hidróxido de só- dio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, bis-trimetilsililamida de potássio, bis-trimetilsililamida de sódio, metal de sódio, bis-trimetilsililamida de lítio, diisopropilamida de Iftio ou trietilamina, e preferivelmente metóxido de sódio, etóxido de sódio, metó- xido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou trietilamina) e em uma temperatura adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente e base e similares, a temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até 150°C e preferivelmente temperatura ambiente até 120°C). A mistura reacional pode ser irradiada com micro-ondas para acele- rar a reação.
Um Composto representado pela fórmula 7 pode ser produzido reagindo-se por dialogenação (e preferivelmente dicloração) um derivado de pirimidina representado pela fórmula 5 ou 6, ou uma mistura deste, de acor- do com um método conhecido (A. Gangjee, e outro, J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; P. Rajamanickam, e outro, Indian J. Chem., Seção B1 Vol. 26B, pp. 910, 1987). A saber, um composto representado pela fórmula 7 po- de ser produzido reagindo-se um derivado de pirimidina representado pela fórmula 5 ou 6 ou uma mistura deste com um agente de halogenação ade- quado (tal como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila ou reagente de Vils- meier, e preferivelmente oxicloreto de fósforo ou reagente de Vilsmeier) no solvente adequado (tal como dimetilsulfóxido, diclorometano, tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrila, tolueno, benzeno ou nitrobenzeno, e preferivelmente dimetilformamida ou diclorometano) ou na ausência de sol- vente, e em uma temperatura adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente e base e similares, a temperatura de reação é, por exem- plo, da temperatura ambiente até 150°C e preferivelmente da temperatura ambiente até 120°C). Além disso, embora variando de acordo com a tempe- ratura de reação e similares, o tempo de reação é normalmente de 30 minu- tos a 200 horas e preferivelmente 5 a 100 horas. A mistura reacional pode ser irradiada com micro-ondas para acelerar a reação. Um composto representado pela fórmula 1 pode ser obtido por uma reação de condensação conhecida (A. Gangjee, e outro, J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; C.A. Leach, e outro, J. Med. Chem., Vol. 35, pp. 1845, 1992) um composto representado pela fórmula 7 com um derivado de amina primária adequado T tendo compostos desejados -X1-Y' e Z1 adqui- ridos comercialmente ou sintetizados. A saber, um composto representado pela fórmula 1 pode ser produzido reagindo-se um composto representado pela fórmula 7 com um derivado de amina primária adequado T tendo com- postos desejados no solvente adequado (tal como tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsul- fóxido, acetona, acetonitrila, tolueno ou benzeno, e preferivelmente tolueno, 1,4-dioxano, ou dimetoxietano) na presença do catalisador de paládio ade- quado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd(OH)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2, Pd(O2CCF3)2, paládio carbono ou paládio preto, e preferivelmente PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 ou Pd(O2CCF3)2), um Iigante (tal como PPh3, P(o-tol)3, P(t-Bu)3, dppf, BIN AP, 2',6,-dimetóxi-2- (dicicloexilfosfino)bifenila (S-Fos), 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-
triisopropilbifenila (X-Fos), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos) ou 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno), e uma base adequada (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, bis-trimetilsililamida de potássio, bis-trimetilsililamida de sódio, metal de sódio, bis-trimetilsililamida de lítio, diisopropilamida de lítio, carbonato de césio ou fosfato de potássio, e preferivelmente carbonato de césio, hidróxido de sódio, t-butóxido de sódio, fosfato de potássio ou bis-trimetilsililamida de lítio). Embora variando de a- cordo com os tipos de solvente e base e similares, a temperatura de reação é, por exemplo, da temperatura ambiente até 160°C e preferivelmente 100 a 160°C. Além disso, embora variando de acordo com a temperatura de rea- ção e similares, o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 10 horas e preferivelmente 30 minutos a 5 horas. A mistura reacional pode ser irradia- da com micro-ondas para acelerar a reação. Etapa de Reação 1B
0 IM-^-Ml
Condensação ho oh Trialogenação
de pirimidina .o.
N Z-V-X-NH2 Qi RrB(OH)2Or R-β' Ak
A T 11' > t^ Λι
Hai "S^Hai Condensação ζ_γ,_χ Reação de aco- ι
J de ciclização de J plamento j
amina
11
Nas fórmulas, -OC1-4 representa -C1.4 alquilóxi ( e preferivelmen- te -metóxi), -Ak- representa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada composta de 1 a 6 átomos de carbono (e preferivelmente -(1,1,2,2-trimetil- etileno)-), e L, m, Hal, X', Y', Z' e R1' são como anteriormente definidos.
Um processo de produção presente é um processo para obter o
composto 1 da presente invenção convertendo um derivado de triidróxi 9, obtido por condensação em 3-C1-4 alcoxicarbonil-(y ou ô)-lactona 8 e deriva- do de guanidina 4, em uma forma de trialogênio ( e preferivelmente uma forma de tricloro) 10, seguido por realização de uma reação de condensação por ciclização com uma amina primária T tendo um grupo desejado e uma reação de acoplamento com um derivado de ácido borônico 11'.
A 3-C1.4 alcoxicarbonil-(y ou ô)-lactona 8 pode ser produzida rea- gindo-se com um agente de acilação adequado (agente de acilação 2" tendo um grupo -C1-4 alquilóxi em vez de -R1' em agente de acilação 2' na etapa de reação 1A ( e neste momento, L é preferivelmente um átomo de cloro, - metóxi ou -metilcarbonilóxi), tal como cloroformiato de metila ou carbonato de dimetila, podem ser utilizados) em concordância com o método para ob- tenção de 3 de 2 na etapa de reação 1A.
A conversão do resultante 8 no derivado de pirimidina 9 pode ser realizada por uma reação de condensação com o derivado de guanidina 4 em concordância com o método para obtenção de Composto 5 ou Composto 6 de Composto 3 de etapa de reação 1A (D.L. Dunn, e outro, J. Org. Chem., Vol. 40, pp. 3713, 1975; K. Burdeska, e outro, Helv. Chim. Acta., Vol. 64, pp. 113, 1981; P. Wang, e outro, Huaxue Xuebao, Vol. 42, pp. 722, 1984). A sa- ber, um composto representado pela fórmula 9 pode ser produzido reagindo- se um composto representado pela fórmula 8 com o derivado de guanidina 4 (tal como um derivado de guanidina ou sal de ácido inorgânico ou sal de áci- do orgânico deste) no solvente adequado (tal como metanol, etanol, t- butanol, tetraidrofurano, dimetoxietanol ou 1,4-dioxano) e na presença da base adequada (tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio ou trietilamina) em uma temperatura adequada (a partir da temperatura ambiente até o ponto de ebu- lição de solvente).
Uma forma de trialogênio 10 representado pela fórmula 10 pode ser produzida em concordância com a etapa de reação para converter o Composto 5 ou Composto 6, ou uma mistura de Composto 5 e Composto 6, em 7 na etapa de reação 1A. A saber, um composto representado pela fór- mula 10 pode ser obtido por halogenação de um composto representado pela fórmula 9 no solvente adequado (tal como dimetilformamida ou dicloro- metano) ou na ausência de solvente com um agente de halogenação ade- quado (tal como oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionila) em uma tempera- tura adequada (tal como de da temperatura ambiente até o ponto de ebuli- ção do solvente ou reagente) (A. Gangjee, e outro, J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; P. Rajamanickam, e outro, Indian J. Chem., Seção B, Vol. 26B, pp. 910, 1987).
Um composto representado pela fórmula 11 pode ser obtido por
uma reação de condensação com um composto representado pela fórmula e uma amina primária T tendo o grupo desejado -X1-Y1-Z1 em concordân- cia com a etapa de reação de Composto 7 em Composto 1 na etapa de rea- ção 1A (A. Gangjee, e outro, J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; C.A. Leach, e outro, J. Med. Chem., Vol. 35, pp. 1845, 1992). A saber, um com- posto representado pela fórmula 11 pode ser produzido reagindo-se um composto representado pela fórmula 10 com a amina primária T no solvente adequado (tal como tolueno, 1,4-dioxano ou dimetoxietano), na presença do catalisador de paládio adequado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3) Pd- CI2[P(o-tol)3]2 ou Pd(O2CCF3)2), Iigante (tal como PPh3, P(o-tol)3, P(t-Bu)3, dppf, BINAP1 ou 2',6'-dimetóxi-2-(dicicloexilfosfino)bifenila (S-Fos)), e uma base adequada (tal como carbonato de césio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio, fosfato de potássio ou bis-trimetilsililamida de lítio (LiN(TMS)2) em uma temperatura adequada (temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente/reagente).
Além disso, um composto representado pela fórmula 11 pode também ser sintetizado realizando-se uma reação similar na ausência de catalisador de paládio e Iigante na reação descrita acima (E. Bisagni, e outro, J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1500, 1982).
Um composto representado pela fórmula 1 pode ser obtido utili- zando-se uma reação de condensação conhecida entre um composto repre- sentado pela fórmula 11 e um derivado de ácido borônico tendo um grupo desejado R1' representado pela fórmula 11' (M. Havelkova1 e outros, Synlett., pp. 1145, 1999; G. Luo, e outros, Tetrahedron Lett., Vol. 43, pp. 5739, 2002). A saber, na reação com o derivado de ácido borônico 11', um composto re- presentado pela fórmula 1 pode ser produzido reagindo-se um composto representado pela fórmula 11 com o derivado de ácido borônico 11' (tal como ácido fenilborônico opcionalmente substituído, ácido heteroarilborônico op- cionalmente substituído ou éster de ácido borônico tal como éster de pinacol de ácido arilborônico) no solvente adequado (tal como tolueno, tetraidrofura- no, 1,4-dioxano ou dimetoxietano) e na presença do catalisador de paládio adequado (tal como PdCI2l Pd(OAc)2l Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 ou Pd(O2CCF3)2), Iigante (tal como PPh3l P(o-tol)3l P(t-Bu)3l dppf, BINAP, 2\6'- dimetóxi-2-(dicicloexilfosfino)bifenila (S-Fos), 1,3-bis(2,6-
diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)), e uma base adequada (tal como carbona- to de césio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, fosfato de potássio ou bis-trimetilsililamida de lítio (LiN(TMS)2) em uma temperatura adequada (0 a 1100C e preferivelmente 25°C a 110°C). Além disso, um composto represen- tado pela fórmula 1 pode também ser produzido utilizando um composto de aril zinco preparado com um método conhecido em vez de ácido borônico
(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2§ ed., 2004, Vol. 2, pp. 815).
o
Acilaçãoou I J
SorO
fIj tioacilação fJi z'~y'~h2~l
f^V " IjfS» Formação de
I' -J- i' -J- ligação C(sp3)
Jm Jm Intruuuyau ue giupu cíclico
1a Sulfonilação 12 (Particulamente, X=ligação
simples)
N Y' vL Z--V-L
O '-V
X
lT
1b
Nas fórmulas, L, Y', Z1, m e R1' são os mesmos como anterior- mente definido. Além disso, um "grupo cíclico" aqui se refere a um grupo cí- clico desejado selecionado do grupo de grupos de ligação anteriormente de- finidos para Y.
Um processo de produção presente é um processo de produção típico para produzir várias variações de fórmula geral (I) tendo grupos repre- sentados por Ζ'-Υ'-CO-, Ζ'-Υ'-CS-, Z1-Y1-SO2-, Z1-Y1-CH2- ou Z1-Y1- (neste momento X1 é uma ligação simples) para os grupos anteriormente mencio- nados Z1-Y1-X1-. A saber, este processo permite a obtenção de compostos 1a a 1d submetendo um composto amino representado pela fórmula 12 capaz de ser produzido na etapa de reação 3C a ser descrito posteriormente, à aci- lação, tioacilação, sulfonilação, reação de formação de ligação de C(sp3)-N ou reação de introdução de grupo cíclico utilizando métodos conhecidos. Produção de compostos representados pela fórmula 1a (Parte 1)
Um composto representado pela fórmula 1a pode ser facilmente preparado por acilação ou tiotioacilação de um composto representado pela fórmula 12 (que pode ser preparado na etapa de reação 3C a ser descrita posteriormente) por um método conhecido (reação de acilação na presença de haleto carboxílico, anidrido carboxílico ou agente de condensação (méto- do de haleto de ácido, método de anidrido de ácido misto ou método de con- densação)) (Referência: Experimental Chemistry Course, 4th ed. (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001).
Q
oou S ·,·
Z>AoHOUL " SorQ^
Jm
1a
Nas fórmulas, Y1, Z', m e R1' são os mesmos como anteriormente definido, o L referido aqui representa um grupo de saída (a ser descrito em detalhes posteriormente), preferivelmente representa um átomo de halogê- nio, -C1-4 alcóxi ou -C 1.4 alquilcarbonilóxi, e mais preferivelmente um átomo de cloro, -metóxi ou -metilcarbonilóxi.
Esta reação é obtida reagindo-se um composto representado pela fórmula 12 com um ácido carboxílico tendo um derivado de Z1-Y1- ou um reativo desejado do referido ácido carboxílico (haleto de ácido, anidrido de ácido misto ou éster ativo) na etapa para produzir o Composto 1a.
Esta reação é realizada, por exemplo, por um método de haleto ácido, um método de anidrido de ácido misto, um método de éster ativo ou um método de condensação.
O método de haleto de ácido é obtido produzindo-se um haleto de ácido (L é um átomo de halogênio e preferivelmente um átomo de cloro na fórmula anteriormente mencionada Ζ'-Υ'-CO-L ou Ζ'-Υ'-CS-L) reagindo-se um ácido carboxílico (Ζ'-Υ'-COOH), ácido tiocarboxílico (Z1-Y1-CSOH) ou áci- do ditiocarboxílico(Z'-Y'-CSSH) e similares tendo um Ζ'-Y'- desejado com um agente de halogenação (tal como cloreto de tionila, cloreto oxálico ou penta- cloreto de fósforo) em um solvente inerte e em seguida reagindo este haleto de ácido com um composto representado pela fórmula 12 em um solvente inerte. A reação pode ser realizada na presença de base neste momento. Exemplos de solventes inertes utilizados incluem diclorometano,
tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, acetona, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tolueno e benzeno, ao mesmo tempo que os exemplos preferíveis incluem diclorometano, tetraidro- furano, dimetoxietano, dimetilformamida e acetonitrila.
Exemplos de bases utilizadas incluem trietilamina, diisopropileti- lamina, piridina, dimetilaminopiridina, hidreto de potássio, hidreto de sódio, bis-trimetilsililamida de potássio, bis-trimetilsililamida de sódio, metal de só- dio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bis-trimetilsililamida de lítio e diisopropilamida de lítio, ao mesmo tempo que exemplos preferíveis incluem trietilamina, diisopropila etilamina, piridina, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio e carbonato de césio. Embora variando de acordo com os tipos de solvente e base e
similares, a temperatura de reação é, por exemplo, de -20°C até o ponto de ebulição do solvente, e preferivelmente da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente tanto para a reação com agente de halogenação quanto para a reação entre o haleto de ácido e o Composto 12. Embora va- riando de acordo com a temperatura de reação e similares, o tempo de rea- ção é de 15 minutos a 100 horas e preferivelmente de 30 minutos a 80 ho- ras.
O método de anidrido de ácido misto é obtido reagindo-se um halogenoformiato de Ci-6 alquila ou anidrido de C1-6 alquilcarboxílico (onde, a Ci-6 alquila representa um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 á- tomos de carbono) com um ácido carboxílico tendo um Z1-Y'- desejado (tal como Z1-Y1-COOH ou Z1-Y1-CSOH) para produzir um anidrido de ácido misto (neste tempo L representa Ci-6 alquilcarbonilóxi e preferivelmente metoxicar- bonilóxi ou etoxicarbonilóxi na fórmula anteriormente mencionada Ζ'-Υ'-CO-L ou Ζ'-Υ'-CS-L) seguido reagindo o anidrido de ácido misto e um composto representado pela fórmula 12. A reação para produzir o anidrido de ácido misto é realizada reagindo-se um composto incluindo um halogenocarbonato de C-i-6 alquila como clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, cloro- carbonato de isobutila ou clorocarbonato de hexila (e preferivelmente cloro- carbonato de etila ou clorocarbonato de isobutila), um anidrido de Ci-6 alquil- carboxílico tal como anidrido acético ou anidrido propiônico (e preferivelmen- te anidrido acético), e é preferivelmente realizada em um solvente inerte na presença de base.
As mesmas bases e solventes inertes utilizados no método de haleto de ácido desta etapa são utilizados para a base e solvente inerte. Embora variando de acordo com o tipo de solvente e similares, a temperatu- ra de reação é normalmente de -20 a 50°C (e preferivelmente de 0 a 30°C). Embora variando de acordo com a temperatura de reação e similares, o tempo de reação é normalmente de 15 minutos a 24 horas (e preferivelmen- te de 30 minutos a 15 horas).
O método de condensação é realizado diretamente reagindo um composto representado pela fórmula 12 com um ácido carboxílico (Z1-Y1- COOH), ácido tiocarboxílico (Ζ'-Υ'-CSOH) ou ácido ditiocarboxílico (Z1-Y'- CSSH) tendo um Z1-Y'- desejado em solvente inerte, na presença do agente de condensação e na presença ou ausência da base (e preferivelmente na presença da base).
Exemplos dos solventes inertes utilizados incluem diclorometa-
no, tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetílacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrila, tolueno e benzeno, ao mesmo tempo que exemplos preferíveis incluem diclorometano, tetraidro- furano, dimetoxietano, dimetilformamida e acetonitrila. Além disso, exemplos dos agentes de condensação utilizados
incluem 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2- diidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfônio (PyBrOP), cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida(WSCI) ou hexafluorofosfato de (benzotriazolilóxi)tripirrolidino-fosfônio (PyBOP), 3- hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Além disso, outros exemplos incluem a combinação de 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida(EDC) e N-hidroxibenzotriazol (HOBt) e a combinação de cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI) e 3-hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-1,2,3-benzotriazina (HODhBt). Além disso, exemplos de bases utilizadas incluem diisopropileti-
lamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, hidreto de potássio, hidreto de sódio, bistrimetilsililamida de potássio, sodium bistrimetilsililamida de só- dio, metal de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bistrimetilsili- Iamida de lítio, diisopropilamida de lítio, e exemplos preferíveis incluem dii- sopropiletilamina, trietilamina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio.
Esta reação permite a produção reagindo em uma temperatura
de reação adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente e base e similares, a temperatura de reação é, por exemplo, de 0°C ao ponto de ebulição do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente). Produção de compostos representados pela fórmula 1a (Parte 2)
Exemplos de produção de compostos representados pela fórmu- la 1a, em particular aqueles tendo um grupo Ζ'-Υ'-CO- e grupo Ζ'-Υ'-CS- em que Y1 é uma ligação simples (compostos representados pela seguinte fór- mula 1a') (método utilizando isocianato ou tioisocianato, método utilizando um agente de carbonilação ou agente de tiocarbonilação, ou método utili- zando um haleto de carbamoíla ou haleto de tiocarbamoíla)
Método Utilizando Isocianato ou Tioisocianato o
r—n=c=o ou
z"—n=c=s
1a'
A reação indicada na fórmula de reação acima (em que, Y11 m e R1' são os mesmos como anteriormente definido, e Z1 e Z" será definida pos- teriormente) é um método para produzir um composto representado pela fórmula 1a' reagindo um isocianato (Zm-N=C=O) ou tioisocianato (Z11-N=C=S) servindo como um precursor capaz de ser derivado em um Z1 desejado com um composto representado pela fórmula 12.
Um composto representado pela fórmula 1a1 é particularmente um composto representado pela fórmula 1a em que Y' é uma ligação simples e tem um grupo Z1-CO- e um grupo Z'-CS-, e neste momento, Z' particular- mente refere-se a um grupo entre os grupos de Z selecionados dos seguin- tes grupos: -NRR11 -NR-Ci-6 alquileno-COOR', -NR-Cv6 alquileno -CONR1R", -NR-C1-6 alquileno-NR'R", -NR-Ci-6 alquileno-NROOR", -NR-Cv6 alquileno- OR', -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, -NR-Cyc-CO-Ci-6 alquileno- Cyc, -NR-Cyc-NR1-Cyc1 -NR-Cyc-NR'-Ci-6 alquileno-Cyc, -NR-Cv6 alquileno- Cyc, -NR-Cv6 alquileno-Cyc-CO-Cyc e -NR-Cv6 alquileno-Cyc-NR'-Cyc, ou o grupo protegido acima com um grupo de proteção adequado, e este método é uma reação para produzir o referido composto.
Esta reação pode ser realizada reagindo um composto represen- tado pela fórmula 12 com um isocianato (Z11-N=C=O) ou tioisocianato (Z"- N=C=S) que é um precursor para derivar em um desejado Z'(e neste mo- mento, exemplos de Z" incluem -R (e este R não é um átomo de hidrogênio), -Ci-e alquileno-COOR', -Cv6 alquileno-CONR'R", -Cv6 alquileno-NR'R", -Cv6 alquileno-NR'COR", -Cv6 alquileno-OR', -Cyc, -Cyc-Cyc, -Cyc-CO-Cyc, -Ονο- ι 5 CO-Cv6 alquileno-Cyc, -Cyc-NR1-Cyc, -Cyc-NR1-Cv6 alquileno-Cyc, -Cv6 al- quileno-Cyc, -Cv6 alquileno-Cyc-CO-Cyc, -Cv6 alquileno-Cyc-NR'-Cyc ou os grupos protegidos acima comum grupo de proteção adequado) em um sol- vente inerte e na presença de base.
Exemplos de solventes inertes utilizados incluem solventes com base em halogênio tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de car- bono ou 1,2-dicloroetano, solventes com base em éter tais como éter dietíli- co, tetraidrofurano, dioxano ou dimetoxietano, solventes com base aromática tais como benzeno, tolueno, xileno, quinolina ou clorobenzeno, cicloexano, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, dimetilformamida, N-metilpirrolidona e acetonitrila, exemplos preferíveis incluem solventes com base em halogênio tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de car- bono ou 1,2-dicloroetano, solventes com base em éter tais como éter dietíli- co, tetraidrofurano, dioxano ou dimetoxietano, solventes com base aromática tais como benzeno, tolueno, xileno, quinolina ou clorobenzeno, dimetilace- tamida, dimetilformamida e N-metilpirrolidona, e os exemplos mais preferí- veis incluem 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano e tolueno.
Exemplos de bases utilizadas incluem aminas tais como trietila- mina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, piridina, dime- tilaminopiridina e pirazina, ao mesmo tempo que exemplos preferíveis inclu- em trietilamina e dimetilaminopiridina. Embora variando de acordo com o tipo de solventes utilizados e similares, a temperatura de reação é normalmente de -30 a 200°C e preferivelmente de 20 a 120°C. Embora variando de acor- do com a temperatura de reação e similares, o tempo de reação é normal- mente de 10 minutos a 48 horas e preferivelmente 30 minutos a 48 horas.
Os compostos sintetizados com a reação anteriormente mencio- nada podem também ser sintetizados por métodos alternativos. O seguinte fornece uma descrição daqueles métodos alternativos.
fMétodo Alternativo 11 Método de Utilização de Agente de Carbonilacão ou Agente de Tiocarbonilação
Agente de carbonilação ou agente de tiocarbonilação
2) Z"—NRH
A reação representada pela fórmula de reação acima (em que, Z11 Z", m e R1' são os mesmos como anteriormente definido) é uma reação para produzir um composto representado pela fórmula 1a' acima, reagindo um composto representado pela fórmula 12 com uma amina na forma do precursor capaz de ser derivado em um Z'- (Zu-NHR) desejado em um sol- vente inerte e na presença do agente de carbonilação ou agente de tiocar- bonilação. Nesta reação, Ζ''-NHR pode ser introduzido no composto repre- sentado pela fórmula 12 após ter reagido o agente de carbonilação ou agen- te de tiocarbonilação, ou o agente de carbonilação ou agente de tiocarboni- lação e Z11-NHR podem ser introduzidos simultaneamente no composto re- presentado pela fórmula 12. Além disso, esta reação pode também ser reali- zada na presença de base (e preferivelmente na presença de base). Exemplos do agente de carbonilação incluem fosgeno, trifosge-
no, carbonildiimidazol, ácido halogenofórmico (e preferivelmente ácido cloro- fórmico), éster de Ci-e alquila de ácido halogenofórmico (preferivelmente o éster de Cv6 de ácido alquilclorofórmico, e mais preferivelmente cloroformia- to de metila ou cloroformiato de etila), éster de nitrofenila de ácido halogeno- fórmico (e preferivelmente cloroformiato de 4-nitrofenila), Ci-6 alquila anidrido de ácido carboxílico (e preferivelmente anidrido de ácido acético), ao mesmo tempo que exemplos preferíveis incluem fosgeno, trifosgeno, ácido clorofór- mico, cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, cloroformiato de 4- nitrofenila e anidrido acético, e exemplos de agentes de tiocarbonilação in- cluem tiofosgeno, com o tiofosgeno sendo utilizado preferivelmente. Na amina servindo como um precursor do desejado -Z1 (Z"-
NHR), Z" é neste momento definido pelo método anteriormente mencionado que utiliza isocianato ou tioisocianato, e R é o mesmo como anteriormente definido.
Os solventes inertes e bases utilizadas são os mesmos daqueles utilizados no método utilizando isocianato ou tioisocianato descrito acima, e embora variando de acordo com o tipo de solvente e similares, a temperatu- ra de reação é normalmente de -30 a 200°C e preferivelmente de 20 a 120°C. O tempo de reação é normalmente de 10 minutos a 48 horas e prefe- rivelmente 30 minutos a 48 horas embora variando de acordo com a tempe- ratura de reação e similares.
[Método Alternativo 21 Método Utilizando Derivado de Carbamoíla
o
NR- J L
A reação representada pela fórmula de reação acima (em que, Z', Z", m e R1' são os mesmos como anteriormente definido, e neste momen- to, L é como descrito posteriormente) é uma reação para produzir um com- posto representado pela fórmula 1a1 (e particularmente um composto em que X = CO) reagindo um derivado de carbamoíla na forma do precursor capaz de ser derivado em um Z1 desejado e um composto representado pela fórmu- la 12 em um solvente inerte. Neste momento, a reação pode ser realizada na presença de base.
O derivado de carbamoíla é representado pela fórmula acima Z"- NR-CO-L e neste momento, L é um átomo de halogênio (e preferivelmente um átomo de cloro) ou C1-6 alcóxi. Um exemplo preferível do derivado de carbamoíla é cloreto de carbamoíla.
Além disso, os solventes inertes e bases utilizados são os mes- mos daqueles utilizados no método usando isocianato ou tioisocianato dese- jado acima, e embora variando de acordo com o tipo de solvente e similares, a temperatura de reação é normalmente de -30 a 200°C e preferivelmente de 20 a 120°C. O tempo de reação é normalmente de 10 minutos a 48 horas e preferivelmente de 30 minutos a 48 horas embora variando de acordo com a temperatura de reação e similares. Produção de compostos representados pela fórmula 1 b
Um composto representado pela fórmula 1 b pode ser facilmente preparado por sulfonilação de um composto representado pela fórmula 12 de acordo com um método conhecido (M. Loegers, e outros, J. Am. Chem. Soc., Vol. 117, pp. 9139, 1995; H. Tanaka, e outros, Buli. Chem. Soe. Jpn., Vol. 61, pp. 310, 1988; J.F. Rousseau, e outros, Heterocycles, Vol. 55, pp. 2289, 2001). A saber, um composto representado pela fórmula 1b pode ser produ- zido reagindo-se o Composto 12 com um agente de sulfonilação tendo um grupo desejado -Y1-Z' (tal como cloreto de ácido sulfônico, anidrido de ácido sulfônico, cloreto de sulfamoíla, imida de ácido sulfônico ou éster de sulfa- moíla, e preferivelmente cloreto de ácido sulfônico, anidrido de ácido sulfôni- co ou cloreto de sulfamoíla) no solvente adequado (tal como diclorometano, tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilformamida, di- metilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrila, tolueno ou benzeno, e preferivelmente diclorometano, tetraidrofurano, dimetoxietano, dimetilforma- mida ou acetonitrila) na presença de uma base adequada (tal como hidreto de potássio, hidreto de sódio, bis-trimetilsililamida de potássio, bis- trimetilsililamida de sódio, metal de sódio, bis-trimetilsililamida de lítio, diiso- propilamida de lítio, trietilamina, carbonato de potássio ou carbonato de cé- sio, e preferivelmente trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio) e em uma temperatura adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente, base e similares, a temperatura de reação é, por exemplo, de O0C ao ponto de ebulição do solvente, e preferivelmente da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente). Além disso, embora variando de acordo com a temperatura de reação e similares, o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 48 horas e preferivelmente minutos a 10 horas. Produção de compostos representados pela fórmula 1c
Um Composto 1c tendo um grupo Z1-Y1-CH2- pode ser produzido reagindo submetendo Z1-Y1-CH2-L tendo um grupo desejado -Y1-Z' e um composto representado pela fórmula 12 a uma reação de formação de liga- ção de C-N. Esta reação de formação de ligação de C-N pode ser facilmente realizada por uma reação de N-alquilação conhecida (Handbook of Organic Chemistry Experimentation, primeira edição, (1990), Vol. 3, pp. 98). A saber, um composto representado pela fórmula 1c pode ser produzido reagindo-se Composto 12 com um reagente Z1-Y1-CH2-L tendo um grupo desejado Z1-Y'- (em que, L refere-se a um grupo de saída e particularmente um átomo de halogênio, éster de ácido sulfônico ou sulfato de dialquila, e preferivelmente um haleto de alquila ou éster de ácido sulfônico) em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, dimetilfor- mamida, dimetilacetoamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrila, tolueno ou benzeno, e preferivelmente tetraidrofurano, dimetoxietano, dimetilforma- mida, acetona ou acetonitrila) na presença da base adequada (tal como hi- dróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, bis-trimetilsililamida de potássio, bis- trimetilsililamida de sódio, metal de sódio, bis-trimetilsililamida de lítio, diiso- propilamida de lítio, trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de césio ou tributilfosfina, e preferivelmente trietilamina, carbonato de potássio, car- bonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio ou tributilfosfina) e em uma temperatura adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente, base e similares, a temperatura de reação é, por exemplo, O0C ao ponto de ebulição do solvente e preferívelmente da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente). Além disso, embora variando de acor- do com a temperatura de reação e similares, o tempo de reação é normal- mente de 30 minutos a 48 horas e preferívelmente de 30 minutos a 10 horas. Produção de compostos representados pela fórmula 1d (Parte 1)
Um Composto 1d tendo um grupo Ζ'-Υ'-X'- em que X' é uma li- gação simples pode ser produzido introduzindo um grupo cíclico por uma reação de acoplamento entre um composto representado pela fórmula 12 e Ζ'-Υ'-L tendo um grupo cíclico desejado selecionado do grupo de grupos de ligação para Y de fórmula geral (I) (em que, L refere-se a um grupo de saída e particularmente um átomo de halogênio ou -trifluorometanossulfonilóxi, e preferívelmente um átomo de bromo, átomo de iodo ou trifluorometanossulfonilóxi). Em outras palavras, esta reação de acoplamento é uma reação para introduzir um grupo cíclico, por exemplo, por uma reação de acoplamento conhecida com um grupo cíclico halogenado (Org. Lett., Vol. 2, pp. 1101, 2000; Tetrahedron Lett., Vol. 42, pp. 7155, 2001). A saber, o composto 1d pode ser produzido reagindo-se o Composto 12 com Ζ'-Υ'-L em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico, di- metoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrila, tolueno ou benzeno, e preferívelmente tolueno, 1,4-dioxano, di- metoxietano, tetraidrofurano ou dimetilformamida) na presença de um catali- sador de paládio adequado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o- tol)3]2, Pd(O2CCF3)2, carbono de paládio, paládio preto ou Pd(OH)2, e prefe- rivelmente PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 ou Pd(O2CCF3)2), um Iigante (tal como P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3> 2-dicicloexilfosfino-2'- (N,N-dimetilamino)bifenila, 2-(di-t-butilfosfino) bifenila, 2-
(dicicloexilfosfino)bifenila, 2',6'-dimetóxi-2-(dicicloexilfosfino)bifenila, 2',4',6'- triisopropil-2-(dicicloexilfosfino)bifenila, 4,5-bisdifenilfosfanil-9,9-dimetil-9H- xanteno, 4,5-bis[bis(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfanil]-9,9-dimetil-9H-xantano ou sal de 1,3-dialildiidroimidazólio, e preferívelmente BINAP, 2',6'-dimetóxi-2- (dicicloexilfosfino)bifenila ou 2',4',6'-triisopropil-2-(dicicloexilfosfino)bifenila), e uma base adequada (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, me- tóxido de sódio, etóxido de sódio, bis-trimetilsililamida de potássio, bis- trimetilsililamida de sódio, bis-trimetilsililamida de lítio (LiN(TMS)2), diisopro- pilamida de lítio, carbonato de césio, t-butóxido de potássio ou fosfato de potássio, e preferivelmente carbonato de césio, hidróxido de sódio, t- butóxido de potássio, fosfato de potássio ou bis-trimetilsililamida de lítio) e em uma temperatura adequada (embora variando de acordo com os tipos de solvente, base e similares, a temperatura de reação é, por exemplo, de O0C ao ponto de ebulição do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente). Além disso, embora variando de acor- do com a temperatura de reação e similares, o tempo de reação é normal- mente de 30 minutos a 100 horas e preferivelmente 30 minutos a 24 horas. Produção de compostos representados pela fórmula 1d (Parte 2)
Um composto representado pela fórmula 1d pode também ser produzido realizando uma reação de duas etapas em adição ao método des- crito acima.
Jm 2) " mwuuyou uc ^ wTJm
12
A reação representada pela fórmula de reação acima [em que, Y', Z', m, R1' e L são os mesmos como anteriormente definido, e neste mo- mento, L particularmente representa um átomo de halogênio ou trifluorome- tanossulfonilóxi (e preferivelmente um átomo de bromo ou átomo de iodo), e o grupo funcional é como descrito abaixo] é uma reação para produção de um composto representado pela fórmula 1d seqüencialmente realizando re- ações para acoplamento de um composto representado pela fórmula 12 e um composto representado por (grupo funcional)-Y'-L seguido por introdução de Z'.
A reação de acoplamento entre um composto representado pela fórmula 12 e um composto representado por (grupo funcional) -Y1-L pode ser realizado da mesma maneira como o processo de produção do composto representado pela fórmula 1d (parte 1) como previamente descrito. O grupo funcional neste (grupo funcional)-Y'-L é um grupo funcional capaz de ser en- volvido na reação para introduzir Z1 (incluindo várias reações de acoplamen- to, por exemplo, por um método de haleto de ácido, método de éster ativo, método de condensação ou método de aminação redutiva), exemplos dos quais incluem substituintes contendo um grupo tal como a grupo halogênio (cloro, bromo ou iodo), carboxila, C1^ alcoxicarbonila ou grupo formila (e neste momento, o grupo formila pode ser protegido, e exemplos de grupos formila protegidos incluem os grupos di-Ci-6 alcoximetila e cicloacetal, ao mesmo tempo que os exemplos preferíveis incluem grupos dimetoximetila, dietoximetila, 1,3-dioxan-2-ila e 1,3-dioxolan-2-ila). Exemplos preferíveis de grupos funcionais capazes de ser envolvidos na reação incluem cloro, car- boxila, metoxicarbonila, etoxicarbonila e formila (e estes são preferivelmente protegidos).
A reação continuamente introduzindo Z1 é obtida realizando uma reação de acoplamento com um precursor derivado para um Z1 desejado em um composto obtido na reação de acoplamento entre um composto repre- sentado pela fórmula 12 e um composto representado por (grupo funcional)- Y1-L.
Por exemplo, no caso em que o grupo funcional capaz de ser envolvido na reação no (grupo funcional) é uma carboxila ou C-i-6 alcoxicar- bonila (e preferivelmente uma carboxila ou metoxicarbonila), esta reação é obtida por uma reação de esterificação ou amidação (e pode ser realizada da mesma maneira como a anteriormente mencionada reação de acilação, a saber, um método de haleto de ácido, método de anidrido de ácido misto, método de éster ativo, método de condensação e similares) com Z11-OH ou Z11-NHR (onde Z" é o mesmo como previamente definido, e R é como defini- do na reivindicação 1).
Além disso, no caso em que o grupo funcional capaz de estar envolvido na reação no (grupo funcional) é um grupo formila, esta reação pode ser obtida por uma reação de acoplamento na forma de, por exemplo, uma reação de aminação redutiva com Ζ''-NHR ou Cyc' (e neste momento, Cyc' é um anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio, podem tam- bém conter 1 a 3 outros heteroátomos tal como um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e o referido anel de hidrocarbo- neto saturado contendo nitrogênio preferivelmente tem 5 a 6 membros, e- xemplos dos quais incluem imidazolidina, oxazolidina, piperazina e morfoli- na). Se a reação de amidação redutiva for realizada na presença de Zn-NHR (e neste momento, Z" e R são os mesmos como anteriormente definido) em adição a um agente de redução de hidreto, a aminação redutiva ocorre e a amina corresponente é obtida. Exemplos de agentes de redução de hidreto incluem cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio, e triaceto- xiboroidreto de sódio é preferível.
Além disso, no caso em que a função do grupo capaz de estar envolvido na reação no (grupo funcional) é um halogênio (e preferivelmente cloro), a reação pode ser realizada por uma reação de acoplamento com Z'- H (e neste momento, um exemplo de Z' é -Cyc, e neste momento Cyc é pre- ferivelmente um anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio, pode também conter 1 a 3 outros heteroátomos tal como um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, e o referido anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio preferivelmente tem 5 a 6 membros, e é mais preferivelmente pirimidina, piperazina ou morfolina e similares) da mesma maneira como o processo de produção do composto representado pela fór- mula 1d (parte 1). Etapa de reação 2A
1i 1h
Nas fórmulas acima, X', Y', Z', Τ, η e m são os mesmos como anteriormente definido. Além disso, -Trf representa particularmente um grupo selecionado de -OR1 -0-halogeno-Ci-6 alquila, -0-Ci-6 alquileno-Cyc, -O- COOR, -O-COR e -O-CONRR' ( e neste momento, R, R1 e Cyc são os mes- mos como anteriormente definido) entre o T previamente definido, ou - sulfonilóxi. Além disso, -Tig representa particularmente -halogênio entre o T previamente definido, ou -CH2-NRR'.
Este processo de produção é um processo para produzir um composto em que Ri na fórmula geral (I) é R^ em particular. Este processo inclui um método para obter o Composto 1f aplicando reações de O- alquilação, acilação e sulfonilação utilizando métodos conhecidos, um méto- do para obter o Composto 1g aplicando uma reação para introduzir um subs- tituinte eletrofílico em um anel aromático tendo um substituinte hidróxi, e um método para obter um composto amino correspondente Composto Ii conver- tendo o Composto 1e em um composto ciano representado pela fórmula 1h seguido por redução, com respeito a composto de hidróxi-substituído repre- sentado pela fórmula 1e em particular entre aqueles representados pela fór- mula geral fórmula (I) capaz de ser sintetizado na etapa de reação 1A a C. Preparação de Composto O-Alquilado representado pela Fórmula 1f
Um composto O-alquilado representado pela fórmula 1f (um Composto em que R1 representa um grupo fenila (Ria) e um substituinte T-if deste é -OR, -0-halogeno-Ci-6 alquila ou -O-C1-6 alquileno-Cyc em particular entre o T anteriormente definido) pode ser produzido reagindo-se um com- posto representado pela fórmula 1 e com um agente de alquilação (tal como um haleto de alquila, éster de ácido sulfônico ou epóxido) tendo um grupo desejado (tal como -R1 -halogeno-Ci-6 alquila ou -C1-6 alquileno-Cyc) no sol- vente adequado (tal como metanol, etanol, tetraidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, acetona ou acetonitrila), na presença da base adequada (tal como trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio ou tributilfosfina) e em uma temperatura adequada (0°C até o ponto de ebulição do solvente). Como um método alternativo não utilizando base, um composto representado pela fórmula 1f pode ser sinteti- zado por alquilação utilizando uma reação Mitsunobu (Organic Reactions, New York, Vol. 42, pp. 335, 1992).
Preparação de Composto O-Acilado representado pela fórmula 1f
Um composto O-acilado representado pela fórmula 1f (um Com- posto em que R1 é um grupo fenila (Ria) e um substituinte -Tif deste é -O- COOR, -O-COR ou -O-CONRR' em particular entre o T anteriormente defini- do) pode ser produzido reagindo-se um composto representado pela fórmula 1e com um agente de acilação desejado (tal como cloreto de ácido carboxíli- co, anidrido de ácido carboxílico, éster de ácido clorofórmico, cloreto de car- bamoíla ou isocianato) no solvente adequado (tal como tetraidrofurano, di- metoxietano, diclorometano, dimetilformamida, acetona ou acetonitrila) e na presença da base adequada (tal como trietilamina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio) em uma temperatura adequada (O a 150°C).
Produção de um Composto O-Sulfonilado Representado pela Fórmula 1f Um Composto O-sulfonilado representado pela fórmula 1f (um
composto em que R1 é um grupo fenila (Ria) e um substituinte -Tif deste é - sulfonilóxi em particular) pode ser produzido reagindo-se Composto 1e com um agente de sulfonilação desejado (tal como cloreto de ácido sulfônico, a- nidrido de ácido sulfônico ou cloreto de sulfamoíla) no solvente adequado (tal como tetraidrofurano, dimetoxietano, diclorometano, dimetilformamida, acetona ou acetonitrila) e na presença da base adequada (tal como trietila- mina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio) em uma temperatura adequada (O a 150°C). Compostos tendo um grupo -O-sulfonila como um substituinte do grupo fenila grupo são úteis como compostos intermediários para obter compostos de fórmula (I) da presente invenção . Preparação de compostos representados pela fórmula 1g
Um composto representado pela fórmula 1g (um Composto em que R1 é um grupo fenila (R-ia) e um substituinte -Tig deste é -halogênio, - CH2-NRR' ou -CH2-(anel heterocíclico contendo nitrogênio) em particular en- tre o T anteriormente definido) pode ser sintetizado por uma reação de subs- tituição eletrofílica conhecida no anel aromático tendo um substituinte hidróxi de um composto representado pela fórmula 1e (por exemplo, Journal of Me- dicinal Chemistry, 46(23), 4933-4945, 2003). A saber, um composto haloge- nado representado pela fórmula 1g pode ser obtido reagindo um composto representado pela fórmula 1e com um agente de halogenação adequado (tal como uma molécula de bromo, N-bromosucinimida (NBS), molécula de iodo, cloreto de iodo, N-iodossucinimida (NIS) ou N-clorossucinimida (NCS)). Além disso, um composto representado pela fórmula 1g em que -CH2-NRR' ou - CH2-(anel heterocíclico contendo nitrogênio) foi introduzido pode ser produ- zido reagindo-se uma amina secundária desejada (tal como dimetilamina, dietilamina, piperidina, pirrolidina, N-metilpiperazina ou morfolina) e formal- deído na presença do catalisador de ácido adequado (tal como ácido clorí- drico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido metanos- sulfônico).
Preparação de compostos representados pela fórmula 1 h Um composto representado pela fórmula 1h (um Composto em
que R1 é um grupo fenila (Ria) e um substituinte T deste é -CN em particu- lar) pode ser produzido por cianação de um substituinte hidróxi do composto representado pela fórmula 1e utilizando um método conhecido. A saber, um composto representado pela fórmula 1h pode ser produzido por trifluorome- tanossulfonilação de Composto 1 e com um reagente de trifluorometanossul- fonilação (tal como anidrido de ácido trifluorometanossulfônico) no solvente adequado (tal como tetraidrofurano) e na presença da base adequada (tal como trietilamina ou piridina), e reagindo o éster de ácido trifluorometanos- sulfônico resultante com um agente de cianação (tal como cianeto de zinco ou cianeto de sódio) no solvente adequado (tal como dimetilformamida, éter dimetílico ou tetraidrofurano) e na presença do catalisador de paládio ade- quado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 ou Pd(O2CCF3)2) e um Iigante (tal como P(o-tol)3> BINAP1 DPPF, P(t-Bu)3 ou 2- dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil) em uma temperatura adequada (temperatura ambiente até o ponto de ebulição do solvente/reagentes). O composto tendo um grupo ciano como o substituinte, este composto é útil como um composto intermediário para obter um composto representado pela fórmula (I) da presente invenção . Preparação de compostos representados pela fórmula 1 i
pode ser produzido realizando-se redução do grupo ciano de Composto 1 h no solvente adequado (tal como metanol ou tetraidrofurano) e na presença do catalisador de paládio (tal como paládio carbono ou hidróxido de paládio) na atmosfera de hidrogênio. O composto em que o substituinte T é -CH2- NH2, em particular é útil como um composto intermediário para obter um composto de fórmula (I) da presente invenção.
Etapa de reação 2B
Composto 1 i em que o substituinte T é -CH2-NH2 em particular Nas fórmulas acima, X11 Y11 Z', m, η e T são os mesmos como anteriormente definido, e T1K é particularmente -NRSO2R1 ou -NRCOR1 entre o T anteriormente definido ( e neste momento, ReR' são iguais ao definido na fórmula (I)).
Este processo de produção é um processo para obter o compos-
to 1k submetendo um composto amino-substituído representado pela fórmu- la 1j a uma N-acilação (introdução do grupo -CO-C1-6 alquila) ou reação de N-sulfonilação utilizando um método conhecido. A produção pode ser reali- zada utilizando um método conhecido similarmente ao caso de etapa de re- ação 1C (tal como uma reação de condensação utilizando um ácido carboxí- Iico e similares e dicicloexilcarbodiimida ou utilizando um reagente de carbo- diimidas solúvel em água e similares, ou uma reação de acilação utilizando um anidrido de ácido ou haleto de ácido: Experimental Chemistry Course, 4- ed. (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001). um composto representado pela fórmula 1k obtido desta maneira é útil como um composto de fórmula (I) ou como um composto intermediário para obter um composto de fórmula (I).
Etapa de reação 2C
η
Z—Y1-Xr^. .Α/ν/Τ^ Z-Y-X1
"Tm
Nas fórmulas acima, X', Y1, Z', m, η e T são os mesmos como anteriormente definido, e -T1 m refere-se particularmente a um grupo selecio- nado de -COOR, -COO-C1^ alquileno-OR, -COO-C^6 alquileno-NRR', -COO- C1-G alquileno-Cyc, -CONRR', -CONR-C1^ alquileno-OR', -CONR-C^e alqui- Ieno-NR1R", -CONR-C1-G alquileno-CONR'R", -CONR-Cyc ou -CONR-C1-6 alquileno-Cyc entre o T anteriormente definido.
Este processo de produção é um processo para produzir um composto em que R1 na fórmula geral (I) é R^ em particular. Entre aqueles compostos representados pela fórmula geral (I) capazes de ser sintetizados em concordância com as etapas de reação 1A a C, um composto represen- tado pela fórmula 1m pode ser obtido realizando uma reação de esterifica- ção ou amidação utilizando um método conhecido em um composto de ácido carboxílico representado pela fórmula 11. Um composto representado pela fórmula 1m pode ser produzido reagindo-se a reação de condensação (rea- ção de esterificação ou amidação, Experimental Chemistry Course, 4- ed. (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001) entre um composto de ácido carboxílico representado pela fórmula 11 e um álcool ten- do um grupo desejado (tal como HOR, HO-Ci-6 alquileno-OR, HO-Ci-6 alqui- Ieno-NRR1 ou HO-Ci-6 alquileno-Cyc) ou uma amina tendo um grupo deseja- do (tal como HNRR', HNR-C1^ alquileno-OR', HNR-C1^ alquileno-NR'R", NHR-C-i-6 alquileno-CONR'R", HNR-Cyc ou HNR-C1^ alquileno-Cyc) utilizan- do um agente de condensação tal como dicicloexilcarbodiimida ou reagente de carbodiimida solúvel em água.
Etapa de reação 2D
como anteriormente definido, e Z-tO é particularmente um grupo selecionado de -OR1 -O-halogeno-Ci-e alquila, -NRR', -NR-C1^ alquileno-NR'R" ou -NR- C-i-6 alquileno-OR' entre o Z anteriormente definido (e R, R' e R" são os mesmos como anteriormente definido).
composto representado pela fórmula 1o substituindo um grupo amino (tal como -NRR', -NR-Ci-6 alquileno-NR'R" ou -NR-Ci-6 alquileno-OR') ou um grupo alcóxi (tal como -OR, -0-halogeno-Ci-6 alquila ou -0-C-i-6 alquileno-
Nas fórmulas acima, Ybi, Yb2, Yb3, m, R1' e L são os mesmos
Este processo de produção é um processo para obtenção de um Cyc) em um composto representado pela fórmula 1 η que é um aspecto do Composto de fórmula (I), em que X é particularmente uma ligação simples e Y é particularmente Ybi, Yb2 ou Yb3 tendo um grupo de saída L (e particu- larmente preferível um átomo de halogênio e similares) no anel aromático representado por Ybi, Yb2 ou Yb3 utilizando um método de substituição co- nhecido (exemplo de substituição de grupo amino: E. Bisagni, e outros, J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1500, 1982; exemplo de substituição de grupo alcó- xi: L.W. Deady, e outros, Australian J. Chem., Vol. 35, pp. 2025, 1982). Além disso, um composto 1m substituído por grupo amino pode também ser pro- duzido por uma reação de acoplamento com uma amina desejada utilizando um catalisador de paládio da mesma maneira como a produção de Compos- to 1 d na etapa de reação 1C anteriormente descrita.
Etapa de reação 2E
Nas fórmulas acima, m e R1' são os mesmos como anteriormen- te definido, e Z^r é particularmente um grupo selecionado de -NRR', -NR-C1-6 alquileno-NR'R", -NR-Cv6 alquileno-OR' ou -NRSO2R' entre o Z anteriormen- te definido ( e R, R' e R" são os mesmos como anteriormente definido).
Este processo de produção é um processo para obter um Com- posto 1q de amino correspondente (um aspecto do Composto de fórmula (I)) por redução de um composto nitro representado pela fórmula 1p, e também obtendo um composto representado pela fórmula 1r por amidação, carba- mação, ureação ou sulfonilação. Estes compostos podem ser produzidos utilizando um método conhecido similarmente ao caso de etapa de reação 1C. Um composto representado pela fórmula 1r obtido desta maneira é útil como um composto de fórmula (I) ou como um composto intermediário para obter um composto de fórmula (I). Etapa de Reação 3A Processo sintético geral de anilina substituída por bloco sintético.
Alcoxilação Aminação
Z14-Yb1Ou Yb2OuYb3-NH2--:- L-Yb1OrYb2OrYb3-NH2-- Ζ,—Yb, ?u Yb2OrYb3-NH2
14 13 15
Nas fórmulas acima, Ybi, Yb2, Yb3 e L são os mesmos como an- teriormente definido, Z14 particularmente refere-se a -OR ou -O-halogeno-Ci- 6 alquila entre o Z anteriormente definido, e Zi5 particularmente refere-se a um grupo selecionado de -NRR', -NR-Ci-6 alquileno-NR'R" ou -NR-Ci-6 alqui- Ieno-OR' entre o Z anteriormente definido ( e R, R' e R" são os mesmos co- mo anteriormente definido).
Este processo de produção é um processo para obter um com- posto representado pela fórmula 14 ou fórmula 15, respectivamente, substi- tuindo um grupo amino (tal como -NRR', -NR-Ci-6 alquileno-NR'R" ou -NR- Ci-6 alquileno-OR') ou um grupo alcóxi (tal como -OR, -O-halogeno-Ci-6 al- quila ou -O-C1-6 alquileno-Cyc) em um composto tendo um grupo de saída (e particularmente preferível um átomo de halogênio) no anel heterocíclico re- presentado pela fórmula 13 por uma reação de substituição nucleofílica utili- zando um método conhecido como explicado na etapa de reação 2D.
Etapa de Reação 3B: Processo sintético geral de ácido borônico de bloco sintético.
Reação de acoplamento ,
R11-Br -RrB(OH)^or R1-Bs Ak
16 ^ 11' 0^
\ / Metalação 5V κ Formação de ácido borônico
[R1'—M]
Nas fórmulas acima, R1', ácido borônico ou um éster de ácido borônico representado pela fórmula 11', e Ak são como previamente definido, e M representa um grupo selecionado de -Li, -Mg-Br ou -Mg-CI.
Este processo de produção é um processo para a obtenção de
um composto representado pela fórmula 11' convertendo um composto ten- do um átomo de halogênio tal como um átomo de bromo no anel de um composto aromático representado pela fórmula 16, em ácido borônico utili- zando um método conhecido (E. Tyrrell, e outro, Synthesis, pp. 469, 2003; A. Suzuki e outro, Chem. Rev., Vol. 95, pp. 2457, 1995).
A saber, a produção de ácido borônico e éster de ácido borônico 11' por uma reação de acoplamento no composto 16 de halogênio aromático utilizando um catalisador de paládio pode ser realizada reagindo o Composto 16 com um alcoxidiborano (tal como bis(pinacolato)diborano ou bis(neopentilglicolato)diborano) no solvente adequado (tal como tolueno, 1,4- dioxano, dimetoxietano, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido ou dimetilformami- da) e na presença do catalisador de paládio adequado (tal como PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 ou Pd(O2CCF3)2), um Iigante (tal como sal de P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila), 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, 2',6'-dimetóxi-2-(dicicloexilfosfino)bifenila, 2',4',6'-triisopropil-2-
(dicicloexilfosfino)bifenila, ou sal de 1,3-dialildiidroimidazolo) e uma base a- dequada (tal como acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio) em uma temperatura adequada (temperatura ambi- ente até o ponto de ebulição do solvente/reagente).
Além disso, ácido borônico e éster de ácido borônico 11' podem também ser produzidos tratando-se o Composto 16 com um reagente de metal alquila (tal como butil lítio, brometo de isopropil magnésio ou cloreto de isopropil magnésio) no solvente adequado (tal como tetraidrofurano, dimetil éter ou tolueno) em uma temperatura adequada (-78°C em temperatura am- biente) seguido reagindo-se com um éster de ácido borônico (tal como trime- til boronato, trietil boronato ou triisopropil boronato). Etapa de Reação 3C: Processo sintético geral de bloco sintético.
,Ch
Hal
Hal
10
.Ov
PG-NH,
X A.
Ha| Condensação 1J ^rJi Desproteção lJ f Proteção
de ciclização de pc^AffStei m amina
18
r
R1 B(OH)2 or R -Bs Ak
^ JL
Reação de aco- J j" Desproteção
p Dlarnento Rr
21 12
Nas fórmulas acima, m, R1' e Hal são os mesmos como anteri- ormente definido, PG e PG2 representam grupos de proteção para compos- tos amina, e PG e PG2 não são iguais.
Este processo de produção é um processo para obtenção de um derivado de 2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina ou derivado de 2-morfolin-4-il-5,6,7-tetraidropirido[2,3-d]pirimidina representado pela fór- mula 12 de um composto de trihalogeno representado pela fórmula 10.
Um composto representado pela fórmula 18 pode ser produzido reagindo-se a reação de condensação por ciclização entre um composto representado pela fórmula 10 e uma amina protegida por PG (em que os exemplos de PG incluem grupos amina de proteção incluindo grupos de pro- teção com base em carbamato tal como um grupo metoxicarbonila, etoxicar- bonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), grupos de proteção com base em amida tal como um grupo formila, acetila, cloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila ou benzoíla, grupos de pro- teção com base em cadeia de hidrocarboneto tal como um grupo metila ou alila, e grupos de proteção com base em benzila tal como um grupo benzila, 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, preferivelmente grupos de proteção com base em benzila, e mais preferivelmente uma amina protegida com um grupo 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila) sob condições similares como a etapa de conversão na etapa de reação 1B descrita acima (Composto 10 Composto 11).
Um composto representado pela fórmula 19 pode ser produzido reagindo-se uma reação de de-PG (desproteção) do composto representado pela fórmula 18. Por exemplo, no caso em que o PG do composto represen- tado pela fórmula 18 é um grupo de proteção com base em benzila (e prefe- rivelmente um grupo 2,4-dimetoxibenzila ou 4-metoxibenzila), um composto representado pela fórmula 19 pode ser produzido reagindo-se tratando um composto representado pela fórmula 18 com um ácido (tal como ácido triflu- oroacético,ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido acético, e dois ou mais tipos de ácidos podem ser utilizados. Ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico são preferidos) na presença do solvente (tal como diclorome- tano ou acetato de etila) ou na ausência do solvente em uma temperatura de reação (normalmente, 0 a 120°C, preferivelmente da temperatura ambiente até 80°C) (e um método de tratamento preferível é o tratamento com ácido trifluoroacético ou tratamento utilizando acetato etílico e ácido sulfúrico, e mais preferivelmente tratamento com uma quantidade de solvente de ácido trifluoroacético, e ainda mais preferivelmente na presença de uma quantida- de catalítica de ácido sulfúrico concentrado ou N-acetilcisteína em uma quantidade igual a ou maior do que a quantidade equivalente dos reagen- tes), ou tratando por redução de hidrogênio catalítica utilizando paládio car- bono e similares.
Um composto representado pela fórmula 20 (em que PG2 repre- senta um grupo de proteção amina, exemplos dos quais incluem grupos de proteção com base em carbamato tal como um grupo metoxicarbonila, etoxi- carbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), grupos de proteção amida tal como um grupo formila, acetila, cloro- acetila, tricloroacetila, trifluoroacetila ou benzoíla, grupos de proteção com base em cadeia de hidrocarboneto tal como um grupo metila ou alila, e gru- pos de proteção com base em benzila tal como um grupo benzila, 4- metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, preferivelmente grupos de proteção com base em acila, e mais preferivelmente um grupo acetila) pode ser pro- duzido reagindo-se um composto representado pela fórmula 19 com um a - gente de acetilação adequado (tal como cloreto de acetila ou anidrido acéti- co) sob as mesmas condições como as etapas de reação previamente des- critas 1C, 2B e 2E.
Um composto representado pela fórmula 21 pode ser produzido reagindo-se acoplando um composto representado pela fórmula 20 com um ácido borônico ou éster de ácido borônico desejado, tendo um grupo deseja- do R1' representado pela fórmula 11' sob as mesmas condições como a eta- pa de reação previamente descrita 1B.
Um composto representado pela fórmula 12 pode ser obtido por uma reação de desproteção de um composto PG2 representado pela fórmula 21. Por exemplo, no caso em que PG2 é um grupo de proteção com base em amida (e preferivelmente um grupo acetila), um composto representado pela fórmula 12 pode ser produzido reagindo-se tratando um composto represen- tado pela fórmula 18 com uma base (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou carbonato de sódio) no solvente (tal como metanol, etanol, tetrai- drofurano ou água) em uma temperatura de reação adequada (0 a 120°C e preferivelmente da temperatura ambiente até 100°C). Além disso, exemplos de R1' no processo de produção acima
incluem os grupos indicados abaixo.
-N(PG3)2 -^ TTopG4
R1'a R1"b
Nas fórmulas acima, PG3 representa um grupo de proteção ami- na, exemplos dos quais incluem grupos de proteção com base em carbama- to tal como um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, ben- ziloxicarbonila ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), grupos de proteção com base em amida tal como um grupo formila, acetila, cloroacetila, tricloro- acetila, trifluoroacetila ou benzoíla, grupos de proteção com base em cadeia de hidrocarboneto tal como um grupo metila ou alila, e grupos de proteção com base em benzila tal como um grupo benzila, 2-metoxibenzila, 4- metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila, preferivelmente grupos de proteção com base em benzila, e mais preferivelmente um grupo 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila. Além disso, PG4 representa um grupo de proteção de grupo hidroxila, exemplos dos quais incluem grupos de proteção com base em éter tal como um grupo metila, t-butila, metoximetila, metiltiometila, 2- metoxietoximetila, benziloximetila, tetraidropiranila (THP) ou tetraidrofuranila, grupos de proteção com base em éter de silila tal como um grupo trimetilsili- Ia1 trietilsilila ou t-butildimetilsilila, grupos de proteção com base em éster tal como um grupo formila, acetila, pivaloíla ou benzoíla, e grupos de proteção com base em carbonato tal como um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou viniloxicarbonila, e preferivelmente um grupo de proteção com base em éter, e mais preferivelmente, um grupo t-butila. Além disso, PG3 e PG4 prefe- rivelmente não são o mesmo como PG2.
Com respeito à reação de R1' a R1 (reações de desproteção) nas fórmulas gerais (1), (1a), (1b), (1c), (1d) e (1e) nos processos de produção descritos acima, no caso em que R1' é o anteriormente mencionado R1'a, por exemplo, a desproteção pode ser realizada por uma reação de desproteção adequada em um grupo de proteção de amina. Por exemplo, no caso em que PG3 é um grupo de proteção com base em benzila ( e preferivelmente um grupo 4-metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila), esta reação de desprote- ção pode ser realizada por um método compreendendo tratar com um ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico,ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido acético, dois tipos diferentes de ácidos podem ser utilizados, e áci- do trifluoroacético ou ácido sulfúrico é utilizado preferivelmente) na presença do solvente (tal como diclorometano ou acetato de etila) ou na ausência do solvente normalmente em uma temperatura de reação de 0 a 120°C e prefe- rivelmente da temperatura ambiente até 80°C (com exemplos preferíveis deste tratamento incluindo tratar com ácido trifluoroacético ou tratar com acetato de etila e ácido sulfúrico, mais preferivelmente tratar com uma quan- tidade de solvente de ácido trifluoroacético, e ainda mais preferivelmente tratar com uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado ou na presença de N-acetilcisteína em uma quantidade igual a ou maior do que a quantidade equivalente dos reagentes), ou por um método compreendendo tratar por redução de hidrogênio catalítica utilizando paládio carbono e simi- lares.
Além disso, no caso em que R1' é o anteriormente mencionado R1,b, a reação de desproteção pode ser realizada por uma reação de des- proteção adequada em um grupo de proteção de grupo hidroxila. Por exem- plo, no caso em que PG4 é um grupo de proteção com base em éter (e pre- ferivelmente um grupo t-butila), a reação de desproteção pode ser realizada tratando-se com um ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido acético, dois tipos diferentes de áci- dos podem ser utilizados, e ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico é utiliza- do preferivelmente) na presença do solvente (tal como diclorometano ou acetato de etila) ou na ausência do solvente normalmente em uma tempera- tura de reação de 0 a 120°C e preferivelmente da temperatura ambiente até 80°C (com exemplos preferíveis deste tratamento incluindo tratar com ácido trifluoroacético ou tratar com acetato de etila e ácido sulfúrico, mais preferi- velmente tratar com uma quantidade de solvente de ácido trifluoroacético, e ainda mais preferivelmente tratar com uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico).
Todos os estereoisômeros de compostos da presente invenção
representados pela fórmula (I) (tal como enantiômeros e diastereômeros (in- cluindo isômeros geométricos eis e trans)), formas racêmicas dos isômeros, e outras misturas destes são incluídas nos compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Na presente invenção, o Com- posto I particularmente inclui estereoisômeros.
Além disso, embora diversas formas tautoméricas tal como as formas enol e imina, as formas ceto e enamina e as misturas destas, podem existir para os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, todos os tautômeros dos compostos da presente invenção são incluídos na presente invenção.
Além disso, atropisômeros da presente invenção são também incluídos na presente invenção. Os atropisômeros referem-se aos compos- tos representados pela fórmula geral (I) capaz de ser separados nos isôme- ros tendo rotação limitada.
Estes isômeros podem ser separados por métodos ordinários utilizando diferenças em propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, os compostos racêmicos podem ser convertidos em isômeros tri- dimensionalmente puros utilizando um método de resolução ótica típica tal como resolução ótica por derivação em um sal diastereômero com um ácido oticamente ativo tal como ácido tartárico. As misturas de diastereômeros po- dem ser separadas utilizando cristalização fracionária ou vários tipos de cromatografia (tal como cromatografia de camada fina, cromatografia de co- luna ou cromatografia de gás).
No caso de obtenção de um composto de fórmula (I) como rei- vindicado na presente invenção na forma livre, a forma livre pode ser conver- tida em um sal opcionalmente formado por um composto de fórmula (I) ou um hidrato ou solvato deste de acordo com o métodos ordinários.
Além disso, no caso de obtenção de um composto de fórmula (I) como reivindicado na presente invenção na forma de sal, hidrato ou solvato do Composto de fórmula (I), que o sal, hidrato ou solvato pode ser converti- do em uma forma livre do Composto de fórmula (I) de acordo com o métodos ordinários.
Visto que um composto de fórmula (I) como reivindicado na pre- sente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, tem ação inibido- ra de P13K superior, e ação inibidora particularmente superior contra o P110oc da classe Ia de PI3K, ele é útil como agente preventivo ou agente terapêutico de uma doença proliferativa, e é particularmente útil como agen- te preventivo ou agente terapêutico de câncer entre uma doença proliferativa como um resultado de utilização de um composto da presente invenção so- zinho ou utilizando concomitantemente com vários tipos de agentes anticân- cer.
Neste contexto, "doença proliferativa" refere-se a um distúrbio
causado por deficiências no sistema de transdução de sinal celular ou no mecanismo de transdução de sinal de certa proteína. A doença proliferativa inclui, por exemplo, cânceres, psoríase, restenose, doenças autoimunes, e aterosclerose. Exemplos de câncer incluem cânceres sólidos, enquanto que exemplos de cânceres sólidos incluem câncer de cólon, câncer de próstata e câncer de pulmão de célula não-pequena.
Além disso, um composto de fórmula (I) da presente invenção é
também útil como agente preventivo ou agente terapêutico (e particularmen- te um agente terapêutico) de psoríase, restenose, doenças autoimunes e aterosclerose, bem como as doenças tal como seqüela de insuficiência car- díaca, rejeições a transplantes, osteoartrite, artrite reumatóide, doenças res- piratórias tal como asma, fibrose cística, hepatoma, cardiomegalia, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, infecção de HIV, inflamações cau- sadas por alergias e insufiência cardíaca.
Em particular, um composto de fórmula (I) da presente invenção é útil como agente preventivo ou agente terapêutico (e particularmente um agente terapêutico) de cânceres em que PI3K, e particularmente a p110a na classe Ia de PI3K, é altamente expressa.
Além disso, a presente invenção também refere-se a métodos para prevenir ou tratar as doenças ρroIiferativas descritas acima, por exem- plo, câncer. Outro aspecto da presente invenção inclui métodos para preve- nir ou tratar cânceres relacionados com PI3K sólidos ou hematopoiéticos.
Estes métodos incluem uma etapa em que uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo deste, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrada a um paciente que requer tal tratamento ou um paciente sofrendo de uma tal doença ou condição.
Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada e administrada oralmente ou parenteralmente (tal como intraveno- samente, intramuscularmente, subcutaneamente, retalmente, nasalmente, intracisternalmente, vaginalmente, abdominalmente, intracisticamente ou localmente). Exemplos de preparações para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, pílulas, soluções e suspensões orais aquosas ou não-aquosas. Exemplos de preparações para administração pa- renteral incluem injeções, unguentos, géis, cremes, supositórios, sprays o- rais ou nasais, emulsões, agentes oleosos e agentes de suspensão, bem como soluções parenterais carregadas em recipientes adequados para ad- ministração em pequenas doses individuais. Além disso, a forma de adminis- tração pode ser adaptada a vários métodos de administração incluindo for- mulações de liberação controlada da maneira de transplantes subcutâneos.
As preparações anteriormente mencionadas podem ser produzi- das de acordo com os métodos conhecidos utilizando aditivos ordinariamen- te utilizados em preparações farmacêuticas, exemplos dos quais incluem veículos, lubrificantes (agentes de revestimento), aglutinantes, agentes de- sintegrantes, estabílizantes, corretivos, diluentes, tensoativos e emulsifican- tes.
Exemplos de veículos incluem amidos tais como amido, amido de batata, e amido de milho, lactose, celulose cristalina e hidrogenofosfato de cálcio.
Exemplos de agentes de revestimento incluem etilcelulose, hi- droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, goma-laca, talco, cera de car- naúba e parafina.
Exemplos de aglutinantes incluem polivinilpirrolidona, Macrogol e os mesmos compostos como listado para os veículos anteriormente mencio- nados.
Exemplos de agentes de desintegração incluem os mesmos compostos daqueles listados para os veículos anteriormente mencionados e amidos e celuloses quimicamente modificados tal como crosscarmelose só- dica, amido de carboximetila sódica ou polivinilpirrolidona reticulada.
Exemplos de estabílizantes incluem ésteres de ácido paraoxi- benzóico tal como metilparabeno ou propilparabeno; álcoois tais como cloro- butanol, álcool benzílico ou álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico. Exemplos de corretivos ordinariamente utilizados incluem ado-
çantes, aromatizantes de azedume e fragrâncias.
Exemplos de tensoativos e emulsificantes incluem Polissorbato 80, Estearato de Polioxil 40 e Lauromacrogol.
Além disso, exemplos de solventes capazes de ser utilizados para produzir preparações líquidas incluem etanol, fenol, clorocresol, água purificada e água destilada.
No caso de utilização de uma composição farmacêutica da pre-
sente invenção como um inibidor de PI3K ou agente terapêutico ou agente preventivo de uma doença proliferativa tal como câncer, a quantidade de composto de fórmula (I) da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável utilizados, pode ser adequadamente alterada de acordo com sin- tomas, idade, peso corporal, estado de saúde relativo, presença de outros fármacos, método de administração e similares. Por exemplo, a quantidade típica eficaz para um paciente (animal de sangue quente e particularmente um ser humano) como um composto de fórmula (I) no caso em que uma preparação oral é preferivelmente de 0,1 a 1000 mg, e mais preferivelmente de 1 a 100 mg, por kg de peso corporal por dia. No caso da administração parenteral, a quantidade típica eficaz é preferivelmente de 0,1 a 1000 mg e mais preferivelmente de 1 a 100 mg por kg de peso corporal por dia. Esta quantidade é preferivelmente administrada uma vez ao dia ou dividida em diversas administrações, de acordo com os sintomas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utili-
zada concomitantemente com outra radioterapia, quimioterapia, inibidores de vascularização e agentes anticâncer. Exemplos
Aqui abaixo, a presente invenção é descrita em maiores detalhes por Exemplos, porém a presente invenção não está limitada a estes Exem- plos. Na presente especificação, "N" significa "normalidade", e "M" significa "mol/L".
Além disso, análise de RMN foi realizada utilizando JNM-EX270 (270 MHz), JNM-GSX400 (400 MHz) de JEOL, Ltd. ou RMN (400 MHz) de Bruker company, e os dados de RMN data são representados por ppm (par- tes por milhão). Um sinal de fechamento deuterado de um solvente de amos- tra foi referido, com o tetrametil silano sendo estabelecido como uma subs- tância padrão interna (0 ppm).
Os dados de espectro de massa foram obtidos utilizando JMS- DX303, JMS-SX/SX102A de JEOL Ltd. ou Quttromicro de Micromass Ltd., e os dados de espectro de massa fornecidos com cromatografia líquida de alto desempenho foram obtidos utilizando um micromass (ZMD de Micromass Ltd.) equipado com cromatografia líquida de alto desempenho de gradiente 996-600E de Waters Corporation ou um micromass (ZQ de Micromass Ltd.) equipado com cromatografia líquida de alto desempenho gradiente 2525 de Waters Corporation.
Para a condição para cromatografia líquida de alto desempenho,
qualquer das seguintes condições foi utilizada. Condição 1 para cromatografia líquida de alto desempenho Coluna: Combi ODS (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. x50 mm, de Wako Pure Che- micals Industries, Ltd.), COSMOSIL (ODS, 5 μπι, 4,6 mml.D. x50 mm, de Nacalai Tesque, inc.), Inertsil C18 (ODS, 5 μηι, 4,6 mm I.D.X50 mm, de GL SCIENCES inc.), ou SunFire C18 (ODS, 5 μηι, 4,6 mm I.D.x50 mm, de Wa- ters Corporation)
Fase móvel: uma água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (A) e aceto- nitrila contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (B) Método de eluição: eluição gradiente de solvente em etapas de 10% de B a 95% de B (3,5 min.), de 95% de B a 10% de B (1 min.), mantido a 10% de B (0,5 min.)
Taxa de fluxo: 4,0 mL7min.
Condição 2 para cromatografia líquida de alto desempenho Coluna: Combi ODS (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. x50 mm, Wako Pure Chemi- cals Industries, Ltd.), COSMOSIL (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. x50 mm, de Na- calai Tesque, inc.), Inertsil C18 (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. x50 mm, de GL SCIENCES inc.), ou SunFire C18 (ODS, 5 μιτι, 4,6 mm I.D. x50 mm, de Wa- ters Corporation)
Fase Móvel: uma água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (A) e aceto- nitrila contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (B)
Método de eluição: eluição gradiente de solvente em etapas eluição de 30% de B a 35% de B (0,2 min.), de 35% de B a 98% de B (3,3 min.), de 98% de B a 30% de B (1 min.), mantido a 30% de B (0,5 min.) Taxa de fluxo: 4,0 mL/min.
Condição 3 para cromatografia líquida de alto desempenho Coluna: Combi ODS (ODS, 5 μιτι, 4,6 mm I.D. x50 mm, Wako Pure Chemi- cals Industries, Ltd.), ou SunFire C18 (ODS, 5 μηι, 4,6 mm I.D. x50 mm, de Waters Corporation)
Fase Móvel: uma água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético A) e aceto- nitrila contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (B). Método de eluição: eluição gradiente de solvente em etapas de 10% de B a 95% de B (2 min.), mantido a 95% de B (1,5 min.), de 95% de B a 10% de B (1 min.), mantido a 10% de B (0,5 min.) Taxa de fluxo: 4,0 mUmin.
A reação de síntese orgânica foi realizada sem também purificar um reagente comercialmente disponível.
Temperatura ambiente refere-se a uma faixa de cerca de 20 a
25°C.
Todas as reações de proibição de água foram realizadas sob uma atmosfera de argônio. Concentração ou destilação do solvente sob pressão reduzida foi, a menos que de outro modo mencionado, realizada utilizando um evaporador rotatório.
Na preparação do composto, um grupo funcional foi protegido por um grupo protetor quando necessário, e uma forma protegida da molécu- la alvo foi preparada, seguido por remoção do grupo protetor. Seleção e ope- ração de dessorção do grupo protetor foram realizadas de acordo com o mé- todo descrito, por exemplo, em Greene e Wuts, "Protective Groups in Orga- nic Synthesis", 3a edição, John Wiley & Sons, 1999. Condição para reação de micro-ondas
Todas as reações de micro-ondas foram realizadas de acordo com o sistema de micro-ondas CEM Explorer utilizando um frasconete de reação com tampa dentada. Fixação de Powermax inclui resfriamento por ar do vaso de reação para evitar que a temperatura se eleve devido à micro- onda.
Além disso, para reagentes ou equipamento a ser utilizados nos Exemplos, os seguintes foram utilizados, a menos que de outro modo men- cionado.
Resina SCX (BOND ELUT® SCX de VARIAN, inc.)
Irradiação de onda ultrassônica: UT-105T de Sharp Corporation WSCI (cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida). Método de Desprotecão
Além disso, métodos de desproteção típicos a serem utilizados nos seguintes 1-D-01 a 1-D-335 são mostrados abaixo. No caso onde um grupo protetor é geralmente um grupo fraco para um ácido (por exemplo, grupo PMB (4-metóxi-benzil), grupo BOC, ou grupo THP (tetraidropiran-2-il), etc.), para uma etapa de desproteção, por exemplo, métodos de desproteção por um ácido como mencionado abaixo podem ser utilizados. [Método de Desprotecão Π
O composto concernido é dissolvido em uma quantidade de sol- vente de TFA, e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado é adicionada, seguido por agitação a 40°C durante algumas horas. Após con- clusão da reação, TFA é concentrado seguido por destilação sob pressão reduzida, e água é adicionada seguido por neutralização com 1M solução aquosa de NaOH. Após o sólido resultante ser filtrado, agitação é realizada em, por exemplo, diclorometano ou um solvente misto de diclorometa- no/hexano em temperatura ambiente, e o sólido é filtrado novamente para obter o composto desejado. [Método de Desproteção 1Ί
O composto concernido é dissolvido em uma quantidade de sol- vente de TFA, e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado é adicionada, seguido por agitação a 40°C durante algumas horas. Após con- clusão da reação, TFA é concentrado seguido por destilação sob pressão reduzida, e água é adicionada seguido por neutralização com 1M de solução aquosa de NaOH. Após o sólido resultante ser filtrado, foi realizada purifica- ção por cromatografia de sílica-gel, etc. (eluente de desenvolvimento: por
I exemplo, diclorometano/2M amônia metanol), para obter o composto dese- jado.
fMétodo de Deprotecão 21
O composto concernido é dissolvido em uma quantidade de sol- vente de TFA, seguido por aquecimento até o refluxo durante algumas ho- ras. Após conclusão da reação, a mistura reacional é concentrada sob pres- são reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica- gel, etc. (solvente de desenvolvimento: por exemplo, diclorometa- no/metanol), para obter o composto desejado. [Método de Desproteção 31
O composto concernido é dissolvido em uma quantidade de sol- vente de TFA, seguido pela adição de mais do que uma quantidade equiva- lente de N-Acetilcisteína, seguido por aquecimento até o refluxo durante al- gumas horas. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, etc., para obter o composto desejado. Exemplo 1-A-01
Síntese de 4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-01) Etapa A
3-(3-Metoxibenzoil)-diidrofuran-2-ona
Uma solução de γ-butirolactona (2 g, 23,3 mmols) em tetraidrofu- rano desidratado(250 ml) foi resfriada para -78°C sob uma atmosfera de ni- trogênio, e solução de tetraidrofurano desidratado de cloreto de 3- metoxibenzoíla (4,17 g, 24,5 mmols) foi adicionada, seguida por lenta adição de hexametildisilazida de lítio (LHMDS, 1M de solução de tetraidrof urano, 46,6 ml, 46,6 mmols). Após agitar durante 1 hora, solução aquosa de hidro- genocarbonato de sódio saturada (50 ml) foi adicionada a -78°C seguida por extinção. Após extração com acetato de etila (200 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura (2x200 ml), secada sobre sulfato de sódio, e subse- qüentemente o solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um produto bruto como um óleo amarelo. O bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 50/50), para obter o composto desejado como um sólido amarelo (1,84 g, 36%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,66 (1H, td, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,5,1,7Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,16 (1H, ddd, J = 8,3, 2,7, 0,9Hz), 4,48-4,58 (2H, m), 4,40-4,46 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 2,48- 2,57 (1H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 221 [M+H]+.
5-(2-Hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol e 4-(3- metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimidina
3-(3-metoxibenzoil)-diidrofuran-2-ona (419 mg, 1,904 mmol) e t-butóxido de sódio (183 mg, 1,904 mmol) foram adicionados em um tubo de reação de micro-ondas, em seguida sendo dissolvidos em t-butanol (3 ml). Após irradi- ação de micro-ondas (200W, 120°C) durante 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um produto bruto como um sólido marrom. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 95/5), para obter 5-(2-hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-
4-ol, e 4-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimidina como sólido incolor.
5-(2-hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol (88 mg, 28%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,33 (1H, t, 7,8Hz), 6,97-7,03 (2H, m),
6,91-6,97 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,74-3,81 (6H, m), 3,67-3,73 (4H, m), 2,70 (2H, t, J = 5,5Hz); ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 332[M+H]+.
Etapa B •O.
Sal de bromato de morfolinoformamidina (200 mg, 0,952 mmol), 4-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimidina (93 mg, 31%): 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm) 7,51 (1H, dd, J = 2,5,1,6Hz), 7,45 (1H, td, J = 7,7,1,2Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,2, 2,7, 0,9Hz), 4,60 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,84 (3H, s), 3,80-3,83 (4H, m), 3,70-3,77 (4H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,4Hz); ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 315 [M+H]+. Etapa C
[Metódo C-1]
5-(2-Hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol (220 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (5 ml), seguido por aquecimento para 110°C durante 24 horas em um tubo selado. Após concentração sob pressão reduzida, um bruto foi obtido como um óleo mar- rom. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no/acetato de etila = 90/10), para obter o composto desejado como um óleo amarelo (244 mg, 100%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,40 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,03-7,08 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,75-3,81 (4H, m), 3,69-3,75 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,06 (2H, t, J = 8,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 368[M+H]+. [Metódo C-2]
4-(3-Metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimidina (515 mg, 1,65 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (12 ml), seguido por aquecimento para 110°C durante 96 horas em um tubo selado. Após concen- tração sob pressão reduzida, um bruto foi obtido como um óleo marrom. Es- te foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 90/10), para obter o composto desejado como um óleo amarelo (550 mg, 91%). Etapa D
4-(3-Metóxi-fenil)-2-moiiolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina
4-[4-Cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina (300 mg, 0,82 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol), 1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (53 mg, 0,12 mmol), t-butóxido de sódio (183 mg, 1,904 mmol), e 4-aminopiridina (192 mg, 2,05 mmols) foram adi- cionados em um tubo de reação de micro-ondas, e purgado com gás de ni- trogênio seguido por dissolução em dioxano (3 ml). Após irradiação de mi- cro-ondas (300 W, 160°C, potência máxima em) durante 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para obter um produto bruto como um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 9/1), para obter um produto como um cristal ama- relo. Este foi recristalizado de metanol, para obter o composto desejado co- mo um cristal incolor (150 mg, produção de 39%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,51 (2H, dd, J = 4,9, 1,5Hz), 7,73 (2H, dd, J = 4,9, 1,5Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 6,95-7,02 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,86 (11H, m), 3,36 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390[M+H]+. Exemplo 1-A-02
4-(3-Metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-02)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-aminopiridina, o com- posto desejado foi obtido. 10
15
20
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 9,11 (1Η, d, J = 2,6Hz), 8,29 (1 Η, dd, J = 4,6, 1,1 Hz), 8,14 (1H, ddd, J = 8,4, 2,6,1,3Hz), 7,47-7,51 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,30, 1H, dd, J = 8,5, 4,7Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,9Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82-3,89 (7H, m), 3,76-3,82 (4H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390[M+H]+. Exemplo 1 -A-03
5-[4-(3-Metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ol (A-03)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-hidróxi-piridin-5- ilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,01 (1H, dd, J = 9,8, 3,0Hz), 7,74
(1H, d, J = 2,6Hz), 7,42-7,50 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,01 (1H, ddd,
J = 8,1, 2,6, 1,0Hz), 6,42 (1H, d, J = 9,8Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80 (3H,
S), 3,65 (8H, s), 3,25 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 406 ([M+H]+).
Exemplo 1-A-04
4-(3-Metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-04)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-aminometilpiridina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,67-7,77 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,15
O (1 Η, ddd, J = 8,3, 2,5, 0,8Hz), 4,90 (2Η, s), 3,75-3,89(13H, m), 3,15 (2H, t, J = 8,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-05
7-(1H-indazol-5-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-05)
0 N^N
Χ
j. y-n
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 1H-indazol-5-ilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,10 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 9,1, 2,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,0Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,0, 0,5Hz), 7,48-7,54 (2H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82-3,90 (7H, m), 3,76-3,82 (4H, m), 3,34 (2H, J = t, 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 429 ([M+H]+). Exemplo 1-A-06
7-(1H-benzimidazol-5-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-06)
0 A.
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 1H-benzimidazol-5- ilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,40 (1H, s), 7,74-8,25 (2H, m), 7,44-7,69 (4H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,81 (3H, s), 3,72 (4H, s), 3,69 (4H, s), 3,30 (2H, t, J = 8,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 429 ([M+H]+). Exemplo 1-A-07
4-(3-Metóxi-fenN)-7-metíl-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin (A-07)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e metilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,43-7,52 (1H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,13 (1H, ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9Hz), 3,86 (3H, s), 3,73-3,85 (10H, m), 3,13 (3H, s), 3,06-3,14 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 327 ([M+H]+). Exemplo 1-A-08
4-(3-Metóxi-fenil)-7-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-08)
O
N
\ ^ ífS ι
os Λ U Λ _ .i
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-metóxi-piridin-5- ilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,43 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,19 (1H, dd, J = 9,0,2,9Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,5, 1,6Hz), 7,44 (1H, dt, J = 7,8, 1,3, 1,1 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,95 (1H, ddd, J = 8,1, 2,7, 1,0Hz), 6,78 (1H, dd, J = 9,1, 0,5Hz), 4,02 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,93 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,80-3,85 (4H, m), 3,75-3,80 (4H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 420 ([M+H]+). Exemplo 1-A-09 3-(2-Morfolin-4-il-7-pindin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (A-09)
no Exemplo 1-A-01 em dimetilformamida (3 ml) foi aquecida para 150°C, e uma gota de etanotiolato de sódio (105 mg, 0,123 mmol) foi adicionada a cada 15 minutos em 3 porções. Após aquecimento a 150°C durante 15 minu- tos seguido por resfriamento, 1 ml de água foi adicionado seguido por extin- ção. Este foi concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 94/6), para obter um cristal incolor. Este foi lavado com água, para obter o composto desejado (13 mg, 27%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,60 (1H, s), 8,44 (2H, dd, J = 4,9, 1,5Hz), 7,81 (2H, dd, J = 5,0, 1,6Hz), 7,40 (1H, t, J = 1,7Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,85 (1H, ddd, J = 7,9, 2,3, 1,0Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,66-3,79 (8H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 ([M+H]+). Exemplo 1-A-10
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-10)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido do composto A-02.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,31 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,78 (1H, dd, J = 5,8, 1,9Hz), 7,58 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,32-7,36 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,85 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,07 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, d, J = 6,6Hz), 3,25-3,32 (3H, m).
0
Uma solução do composto A-01 (50 mg, 0,13 mmol) preparada
CJ ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 ([M+H]+). Exemplo 1-A-11
5-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ol (A-11)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado
foi obtido do composto A-03.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,45 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 9,8, 3,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,7Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,81 (1H, ddd, J = 7,9, 2,5, 1,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 9,8Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,66 (8H, s), 3,22 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 392 ([M+H]+). Exemplo 1-A-12
sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-12)
Ô
A reação foi realizada do composto A-04 da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, e o produto bruto de reação resultante foi novamente sub- metido à purificação por HPLC utilizando um eluente contendo ácido trifluo- roacético, para obter o composto desejado como um sal de ácido trifluoroa- cético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,59-8,99 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,82-8,02 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 7,7, 1,7, 1,0Hz), 7,06 (1H, t, J = 2,0Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 8,2, 2,4, 0,9Hz), 4,96 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71-3,84 (8H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-A-13
3-[7-(1 H-indazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- fenol (A-13)
foi obtido do composto A-05.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,11 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,83 (1H, dd, J = 9,1, 2,0Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,17 (1H, ddd,J = 7,7, 1,6, 0,9Hz), 7,08-7,14 (1H, m), 7,02 (1H, ddd, J = 8,2, 2,4, 0,8Hz), 4,40 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,77 (8H, s), 3,23-3,29 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 415 ([M+H]+). Exemplo 1-A-14
3-[7-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-14)
foi obtido do composto A-06.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,40 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,14-8,22 (1H, m), 7,93-8,13 (1H, m), 7,46-7,86 (2H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,5,2,0Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,61 -3,81 (8H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 415 ([M+H]+). Exemplo 1-A-15
3-(7-Metil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-15)
5
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado
15
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado
foi obtido do composto A-07.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,19-7,30 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,71-3,93 (10H, m), 3,11 (3H, s), 3,04-3,11 (1H, m), 2,66 (1H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 313 ([M+H]+). Exemplo 1-A-16
3-[7-(2-Metil-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (A-16)
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-amino-1-metilpiridina, 4-(3-metóxi-fenil)-7-(2-metil-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,31 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,78 (1H, dd, J = 5,8, 1,9Hz), 7,58 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,32-7,36 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,85 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, d, J = 6,6Hz), 3,25-3,32 (3H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-A-17
3-[7-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-17)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 1 -metil-1 H-pirazol-3- ilamina, 4-(3-metóxi-fenil)-7-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,60 (1H, br.s.), 7,64 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,40 (1H, s), 7,33-7,35 (1H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,9, 1,5Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2Hz), 4,05 (2 H, t, J = 8,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,71 (8H, d, J = 7,0Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 379 ([M+H]+). Exemplo 1-A-18
3-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- benzonitrila (A-18)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-cianoanilina, 3-[4-(3- metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzonitrila foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1 - A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,19 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,41-7,54 (2H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,28-7,34 (2 H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,84 (8H, dd, J = 14,4, 4,8Hz), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 379 ([M+H]+). Exemplo 1-A-19
I 3-[7-(2-Metil-quinolin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim
4-il]-fenol (A-19)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-metil-quinolin-4- ilamina, 4-[4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-2-metil-quinolina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,0Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,3Hz), 4,20 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,45 (8H, dd, J = 31,9, 3,9Hz), 3,31-3,33 (2H, m), 2,65 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 440 ([M+H]+). Exemplo 1-A-20
3-[7-(3-Dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il]-fenol (A-20)
• 9
N 1
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-N,N-
dimetilaminoanilina, {3-[4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-dimetil-amina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,18-7,35 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 7,9Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,1, 2,2Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,84 (8H, dd, J = 19,5, 4,9Hz), 3,28 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,99 (6H,s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 ([M+H]+). Exemplo 1-A-21
3-[2-Morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-21)
5
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-trifluorometoxianilina, 4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,85 (8H, dd, J = 13,2, 4,6Hz), 3,34 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 ([M+H]+).
Exemplo 1 -A-22
3-(2-Morfolin-4-il-7-o-tolil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A- 22)
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-metilanilina, 4-(3- metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-o-tolil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A- 09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,52 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,15-7,35 (6H, m), 6,83 (1H, d, J = 7,9Hz), 3,96 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,55 (8H, d, J =
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- 7,0Hz), 3,26-3,32 (2H, m), 2,21 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 389 ([M+H]+).
Exemplo 1-A-23
3-[7-(2,4-Dimetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi fenol (A-23)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2,4-dimetilanilina, 7-(2,4- dimetil-fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- djpirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1 -A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,47 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,93 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, s), 3,33 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,36 (3H, s), 2,23 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 389 ([M+H]+). Exemplo 1-A-24
3-[7-(3-Dimetilamino-propil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-24)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e N,N-dimetil-1,3- propanodiamina, {3-[4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-propil}-dimetil-amina foi obtido, e subseqüentemente, tam- bém da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obti- do. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,48 (1 Η, brs), 7,35 (1Η, s), 7,15- 7,30 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,9Hz), 3,66 (8H, d, J = 6,5Hz), 3,56 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,27 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,16 (6H,s), 1,63-1,75 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 384 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-25
3-[7-(4-lsopropil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- fenol (A-25)
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-isopropilanilina, 7-(4- isopropil-fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1 -A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,54 (1H, s), 7,75 (2H, d, 8,8Hz), 7,39 (1H, s), 7,31-7,36 (1H, m), 7,23-7,30 (3H, m), 6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,5Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,70 (8H, d, J = 5,1 Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,19 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 ([M+H]+). Exemplo 1-A-26
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(3-Cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-26)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
0
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-cloroanilina, 7-(3-cloro- fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A- 09 e por Purificação por HPLC, o composto desejado foi obtido como um sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,72 (1H, s), 7,51-7,65(3 H, m), 7,39-
7,46 (2H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,91-7,02 (1H, m), 4,21-4,38 (2H, m),
3,62-3,88 (8H, m), 3,43-3,53 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 409 ([M+H]+).
Exemplo 1 -A-27
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-Cloro-3-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-27)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-cloro-3-metilanilina, 7- (4-cloro-3-metil-fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09 e por purificação por HPLC, o composto dese- jado foi obtido como um sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,53-7,62 (2H, m), 7,39-7,45 (3H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,3, 2,7Hz), 4,29 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,63-3,87 (8H, m), 3,47 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,46 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 423 ([M+H]+). Exemplo 1-A-28
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-Cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-28)
0
F OH
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimiclin-2-il]-morfolina e 2-cloroanilina, 7-(2-cloro- fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-67 foi
obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A- 09, a reação foi realizada, seguida por Purificação por HPLC, para obter o composto desejado como um sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,76 (1H, dd, J = 7,6,1,7Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1, 1,5Hz), 7,60-7,67 (1H, m), 7,55-7,60(1 H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,95-7,00 (1H, m), 4,29-4,38 (1H, m), 4,18-4,29 (1H, m), 3,77-3,88 (4H, m), 3,65-3,72 (4H, m), 3,49-3,58 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 409 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-29
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-29)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-aminopirimidina, 4-(3- metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1- A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,36 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,82 (1H, t, J = 6,9Hz), 7,41 (1H, s), 7,33-7,38 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,1, 4,9Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, 1,6Hz), 4,24 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-30
3-[7-(5-Metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenol (A-30) OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-amino-5-
metilpirimidina, 4-(3-metóxi-fenil)-7-(5-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1 -A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,45 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,16 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,6, 1,8Hz), 7,30 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 4,8Hz), 6,67-6,81 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,69 (8H, d, J = 6,2Hz), 3,11-3,15 (2H, m), 2,24 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-A-31
sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-Cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-31)
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-cloroanilina, 7-(4-cloro- fenil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido. Também, da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, a reação foi reali- zada, seguida por Purificação por HPLC, para obter o composto desejado como um sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,61 (4H, d, J = 2,9Hz), 7,39-7,46 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,30 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,61-3,87 (8H, m), 3,48 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 409 ([M+H]+). Exemplo 1-A-32
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- sal de ácido trifluoroacético de 2-Fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-32)
Ô
F O
-H
F OH
Utilizando como um cloreto de ácido do material de partida um cloreto de ácido preparado de ácido 4-flúor-3-metóxi-benzóico e cloreto de tionila ao invés de cloreto de 3-metoxibenzoíla, da mesma maneira do E- xemplo 1 -A-01, 4-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, do qual, a reação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, seguida por Purificação por HPLC, para obter o composto desejado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,19 (1H, brs), 8,65 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,28 (2H, brs),7,67 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,36-7,47 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 11,0, 8,6Hz), 4,23 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,76 (8H, dd, J = 17,7, 5,0Hz), 3,33-3,39 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 394 ([M+H]+).
Exemplo 1-A-33
sal de ácido trifluoroacético de 2-Fluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-33)
Ô
Utilizando como um cloreto de ácido do material de partida, um cloreto de ácido preparado de ácido 2-flúor-3-metóxi-benzóico e cloreto de tionila ao invés de cloreto de 3-metoxibenzoíla, da mesma maneira do E- xemplo 1 -A-01, 4-(2-flúor-3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, do qual, a reação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, seguida por Purificação por HPLC, para obter o composto desejado. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 10,14 (1H, brs), 8,67 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,29 (2H, brs),7,03-7,19 (2H, m), 6,99 (1H, t, J = 6,8Hz), 4,22 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, dd, J = 13,9, 4,8Hz), 3,05 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 394 ([M+H]+). Exemplo 1-A-34
2-Metil-5-(2-moríolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il)-fenol (A-34)
0 N^N
Utilizando cloreto de ácido 4-metil-3-metóxi-benzóico durante a reação com γ-butirolactona da Etapa A no Exemplo 1-A-01, 2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-4-(4-metil-3-metóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A- 09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,49 (1H, brs),8,44 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,82 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,49 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (8H, d, J = 7,7Hz), 3,24-3,32 (3H, m), 2,17 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-A-35
2-Metil-3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-fenol (A-35)
Utilizando cloreto de ácido 2-metil-3-metóxi-benzóico durante a reação com γ-butirolactona da Etapa A no Exemplo 1-A-01, 2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-4-(2-metil-3-metóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A- 09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,50 (1H, brs), 8,45 (2H, d, J =
6,0Hz), 7,81 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,7Hz), 6,85 (1H, d, J =
7,9Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,03 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,68 (8H, s), 2,81-
2,94 (2H, m), 2,04 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+).
Exemplo 1 -A-36
3-[4-(3-Metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- propan-1-ol (A-36)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-aminopropano-1-ol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,32-7,49 (3H, m), 6,92-6,96 (1H, m),
4,60 (1H, brt), 3,86 (3H, s), 3,78 (8H, m), 3,49-3,64 (6H, m), 3,23 (2H, t, J =
8,1Hz), 1,73-1,81 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 371 ([M+H]+).
Exemplo 1-A-37
2-Morfolin-4-il-4,7-di-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-37)
Utilizando cloreto de ácido nicotínico durante a reação com γ-
butirolactona da Etapa A no Exemplo 1-A-01, 4-[4-cloro-5-(2-cloro-etil)-6- pirimidin-3-il-pirimidin-2-il]-morfolina foi obtido, que foi subseqüentemente reagido com 3-aminopiridina, para obter o composto desejado.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,39 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,79-3,90 (8H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 4,8Hz), 7,41 (1H, dd, J =
ô N 8,1, 4,8Hz), 8,15 (1H, dq, J = 8,4, 1,3Hz), 8,25 (1H, dt, J = 8,1, 2,0Hz), 8,30 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J = 4,8, 1,7Hz), 9,14 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-38
2-Morfolin-4Ml-4-piridin-3-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri^ (A-38)
ô
Utilizando 4-aminopiridina ao invés de 3-aminopiridina, da mes- ma maneira do Exemplo 1-A-37, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (produção de 9%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,38 (2H, t, J = 8,7Hz), 3,80-3,92 (8H, m), 4,11 (2H, t, J = 8,7Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8Hz), 7,75 (2H, dd, J = 5,0,1,7Hz), 8,26 (1H, dt, J = 8,1, 2,3Hz), 8,53 (2H, dd, J = 5,0,1,7Hz), 8,67 (1H, dd, J = 4,8, 1,7Hz), 9,12 (1H, dd, J = 2,3,0,8Hz) ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 ([M+H]+).
Exemplo 1 -A-39
N-metil-3-(2-moríolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-benzenossulfonamida (A-39)
O
O=^=O
Utilizando 3-[6-cloro-5-(2-cloro-etil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]- N-metil-benzenossulfonamida ao invés de 4-[4-cloro-5-(2-cloro-etil)-6-fenil- pirimidin-2-il]-morfolina, da mesma maneira do Exemplo 1-A-37, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (Produção de 9%). 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,32 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,28-8,24 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,87 (1H, dt, J = 7,8, 1,6Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,62 (1H, q, J = 4,9Hz), 7,47-7,42 (1H, m), 4,17 (2Η, t, J = 8,2Hz), 3,78-3,66 (8H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,46 (3H, d, J = 4,9 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-40
N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-benzenossulfonamida (A-40)
cloro-5-(2-cloro-etil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-N-metil- benzenossulfonamida ao invés de 4-[4-cloro-5-(2-cloro-etil)-6-fenil-pirimidin- 2-il]-morfolina, da mesma maneira do Exemplo 1-A-37, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (produção de 9%). 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 8,49 (2H, d, J = 5,4Hz), 8,31 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 5,4Hz), 7,76 (1H, td, J = 7,9, 1,6Hz), 7,63 (1H, q, J = 5,4Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,78-3,72 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,45 (2H, d, J = 4,9Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-41
3-{7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-41) Etapa A
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-ilamina
4-Amino-2-cloropiridina (180 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em 1- metilpiperazina (1 ml), seguido por aquecimento a 135°C durante 16 horas em um vaso de pressão. Após resfriamento para temperatura ambiente, me-
Utilizando 4-aminopiridina ao invés de 3-aminopiridina, e 3-[6- tanol (2 ml) e éter dietílico(2 ml) foram adicionados, e o precipitado deposita- do foi filtrado. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico resfriado se- guido por secagem, para obter um pó de cristal incolor (50 mg, 18,6% de produção).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,63 (1H, d, J = 5,95Hz), 6,09 (1H, dd, J = 5,95, 1,92Hz), 5,99 (1H, d, J = 1,92Hz), 3,37-3,42 (4H, m), 2,52-2,58 (4H, m), 2,34 (3H, s). Etapa B
4-(3-Metóxi-fenil)-7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
0
M-íí^-» I
Hidreto de sódio (108 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 2,72 mmols) foi colocado em um frasco seco sob uma atmosfera de nitrogê- nio, seguido por adição seqüencial de tetraidrofurano anidroso(10 ml) e 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilamina (62 mg, 0,32 mmol) com uma seringa, e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante 2 horas. 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]morfolina (100 mg, 0,27 mmol) foi adicionada, seguida por aquecimento até o refluxo durante 16 horas. A mis- tura reacional foi resfriada, que foi subseqüentemente adicionada gota a go- ta lentamente em água gelada, seguida por extração duas vezes com aceta- to de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina satura- da (10 ml), e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação sob pressão reduzida, para obter um produto bruto como um óleo vermelho (107 mg).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 975 [2M+H]. Etapa C
3-{7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol ο
N^N
ÍKVyy
4-(3-Metoxifenil)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimiclina (107 mg, 0,22 mmol) foi aquecida a 150°C em dimetilformamida (1 ml), e etanotiolato de sódio (275 mg, 3,3 mmols) foi adicionado em intervalos de 15 minutos em 3 porções.
Após aquecimento a 150°C durante mais 15 minutos seguido por resfriamen- to, água (1 ml) foi adicionada, seguida por lavagem com acetato de etila (2 ml). Após a camada aquosa foi deixada durante a noite, o precipitado depo- sitado foi filtrado, e lavado com água seguido por secagem, desse modo um sólido incolor foi obtido (18 mg, 17,3% de produção).
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm) 8,02 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,31-7,35 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,09 (1H, dd, J = 5,9, 1,6Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,5, 1,8Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, dd, J = 15,4, 4,8Hz), 3,44-3,51 (4H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 2,37-2,44 (4H, m), 2,22 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 474 [M+H], Exemplo 1 -A-42
3-{7-[2-(2-Dimetilamino-etóxi)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-42) Etapa A
2-(2-Dimetilamino-etóxi)-piridin-4-ilamina
NH,
Hidreto de sódio (159 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 3,98 mmols) foi colocado em um frasco seco sob uma atmosfera de nitrogê- nio, seguido por adição seqüencial de tolueno anidroso (10 ml) e 2- dimetilaminoetanol (177 mg, 2,0 mmols) com uma seringa. Após a mistura resultante ser agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, 4- amino-2-cloropiridina (203 mg, 1,59 mmol) foi adicionada, seguida por aque- cimento até o refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada, que foi subseqüentemente adicionada gota a gota lentamente em água gelada, seguida por extração duas vezes com acetato de etila (10 ml). A camada or- gânica foi lavada com solução salina saturada (10 ml), e secada sobre sulfa- to de sódio, seguida por destilação sob pressão reduzida, para obter um produto bruto como um sólido marrom pálido (180 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7,78 (1H, d, J = 5,76Hz), 6,18 (1H, dd, J = 5,72, 2,06Hz), 5,96 (1H, d, J = 2,01 Hz), 4,34 (2H, t, J = 5,67Hz), 4,14 (2H, br.s.), 2,63-2,73 (2 H, m), 2,31 (6H,s). Etapa B
(2-{4-[4-(3-Metóxi-fenil)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ilóxi}-etil)-dimetil-amina
2,72 mmols) foi colocado em um frasco seco sob uma atmosfera de nitrogê- nio, seguida por adição seqüencial de tetraidrofurano anidroso(10 ml) e 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilamina (62 mg, 0,32 mmol) com uma seringa. Após a mistura resultante ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]morfolina (100 mg, 0,27 mmol) foi adicionada, seguida por aquecimento até o refluxo duran- te 4 horas. A mistura reacional foi resfriada, que foi subseqüentemente adi- cionada gota a gota lentamente em água gelada, seguida por extração duas vezes com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com solu- ção salina saturada (10 ml), e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação sob pressão reduzida, para obter um produto bruto como um óleo vermelho (206 mg).
/
15
Hidreto de sódio (108 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 477 [M+H]. Etapa C
3-{7-[2-(2-Dimetilamino-etóxi)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol
N—
/
4-(3-Metoxifenil)-7-[2-(2-dimetilaminoetóxi)piridin-4-il]-2-morfolin-
4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (206 mg) foi aquecida a 150°C em dimetilformamida (1 ml), e etanotiolato de sódio (275 mg, 3,3 mmols) foi adi- cionado em intervalos de 15 minutos em 3 porções. Após aquecimento a 150°C durante mais 15 minutos seguida por resfriamento, água (1 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (2 ml). A camada or- gânica foi separada, seguida por concentração sob pressão reduzida, o óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa, para obter um sal de ácido trifluoroacético do composto desejado como um sólido amarelo pálido (14 mg, 9% de produção). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,17 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,76 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,22-7,30 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,65-4,75 (2H, m), 4,24 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,85 (8H, dd, J = 11,6, 3,7Hz), 3,57-3,68 (2H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,01 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 463 [M+H], Exemplo 1-A-43
3-[7-(4-Dimetilamino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-il)-2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-43) O
O-AV
OH
ο
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-41, utilizando 4- dimetilaminopiperidina ao invés de 1-metilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,92 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,81 (1H, br.s.), 7,57 (1H, br.s.), 7,42 (1H, s), 7,36-7,40 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,91 (1H, d, J = 6,5Hz), 4,18-4,36 (4H, m), 3,84 (8H, dd, J = 19,3,5,3Hz), 3,52- 3,66 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,24-3,29 (2H, m), 2,93 (6H,s),2,28 (2H, d, J = 13,4Hz), 1,77-1,99 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 [M+H]. Exemplo 1-A-44
3-[2-Morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-44)
invés de 1-metilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm) 7,80-7,96 (2H, m), 7,35-7,51 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,21 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,72- 3,94 (12H, m), 3,54- 3,63 (4H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 [M+H], Exemplo 1-A-45
3-(7-{2-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-45)
O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-41, utilizando morfolina ao
í 0
Λ
N^N
ο-
J
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-41, utilizando (3- dimetilaminopropil)-metil-amina ao invés de 1-metilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm)7,87 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,10 (1H, br.s.), 6,90 (1H, d, J = 9,4Hz), 4,20 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,83 (8H, dd, J = 16,5, 5,1 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,36 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,20-3,28 (5H, m), 2,93 (6H, s), 2,05-2,22 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 [M+H], Exemplo 1-A-46
3-(7-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-46)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-41, utilizando (2- dimetilaminoetil)-metil-amina ao invés de 1-metilpiperazina, o composto de- sejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,90-8,07 (2H, m), 7,28-7,41 (3H, m), 7,05 (1H, br.s.), 6,96 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,84 (8H, dd, J = 18,0, 5,1 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,35 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,27 (3H, s), 3,00 (6H,s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 476 [M+H], Exemplo 1 -A-47
3-[7-(4-Dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
4-il]-fenol (A-47)
0 O
N .0.
/
\
.OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-dimetilaminoanilina, 4- (3-metóxi-fenil)-7-(4-dimetilaminofenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J = 8,3, 1,6Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,41 (1H, s), 7,34-7,38 (3H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,9, 1,5Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J = 29,4, 4,8Hz), 3,28-3,33 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 ([M+H]+). Exemplo 1-A-48
sal de ácido trifluoroacético de N-{3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (A-48)
metanossulfonilaminofenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, a reação foi realizada. O produto bruto de reação resultante foi novamente submetido à Purificação por HPLC utilizando um solvente de desenvolvimento incluindo ácido trifluoroacético, para obter o composto de- sejado como um sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (1H, s), 7,33-7,48 (3H, m), 7,17
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina metanossulfonilaminoanilina,
e
3-
4-(3-metóxi-fenil)-7-(3- (1 Hf d, J = 6,8Hz), 7,12 (1H, t, J = 2,0Hz), 6,97-7,06 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,83 (8H, dd, J = 20,8, 5,3Hz), 3,22 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,99 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 468 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-49
3-(2-Morfolin-4-il-7-tiazol-2-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fe (A-49)
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2-aminotiazol, 4-(3- metóxi-fenil)-7-(tiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1- A-09, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,68 (1H, brs), 7,42-7,56 (2 H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,21-7,33 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (8H, dd, J = 41,2, 4,0Hz), 3,36 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 382 ([M+H]+). Exemplo 1-A-50
3-[7-(4-Metanossulfonil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-50)
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-metanossulfonilanilina, 4-(3-metóxi-fenil)-7-(3-metanossulfonilfenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto desejado foi obtido.
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,58 (1H, s), 8,11 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,92 (2H,
d, J = 9,1 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,8Hz),
6,82-6,90 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, dd, J = 15,2, 4,9Hz),
3,28-3,33 (2H, m), 3,18 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 [(M+H)+],
Exemplo 1-A-51
4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ill· benzenossulfonamida (A-51)
ηΛ//° ^ fSr
s—// \\ L I
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 4-
aminobenzenossulfonamida, 4-(3-metóxi-fenil)-7-(4-aminossulfonilfenil)-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüente- mente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,59 (1H, s), 7,98-8,06 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,20-7,43 (5H, m), 6,85 (1H, d, J = 9,5Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,67-3,80 (8H, m), 3,26-3,32 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 454 ([M+H]+). Exemplo 1-A-52
sal de ácido trífluoroacético de 3-(7-Benzotiazol-6-il-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-52)
O
N
/L
N^N
Q^crXTA -
\
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 6-aminobenzotiazol, 4-(3- metóxi-fenil)-7-(benzotiazol-6-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina foi obtido, e subseqüentemente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, a reação foi realizada. O produto bruto de reação resultante foi novamente submetido à Purificação por HPLC utilizando um solvente de desenvolvimento contendo ácido trifluoroacético, para obter o composto de- sejado como um sal de ácido trifluoroacético.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9,28 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,05-8,20 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,13 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,7Hz), 4,43 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,82 (8H, s), 3,26-3,29 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 432 ([M+H]+). Exemplo 1 -A-53
3-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- benzenossulfonamida (A-53)
Da mesma maneira do Exemplo 1-A-01, de 4-[4-cloro-5-(2-
cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 3-
aminobenzenossulfonamida, 4-(3-metóxi-fenil)-7-(3-aminossulfonilfenil)-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido, e subseqüente- mente, também da mesma maneira do Exemplo 1-A-09, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,56 (1H, s), 8,78 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,2, 2,2Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,45-7,49 (1H, m), 7,39- 7,42 (1H, m), 7,33-7,37 (3H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,56, 0,91 Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,66-3,79 (8H, m), 3,28-3,33 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 454 ([M+H]+).
Exemplo 1-A-54
3-(2-Morfolin-4-il-8-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-54) Etapa A
3-(3-Metoxibenzoil)diidropiran-2-ona
Uma solução de δ-valerolactona (2,0 g, 20 mmols) em tetraidro- furano anidroso (100 ml) foi resfriada para -78°C sob uma atmosfera de ni- trogênio, e cloreto de 3-metoxibenzoíla (3,58 g, 21 mmols) e hexametildisila- zida de Iftio (40 ml, 1M de solução de tetraidrofurano, 40 mmols) foram adi- cionados seqüencialmente. Agitação foi realizada durante 2 horas, seguida por tratamento com água de bicarbonato de sódio saturado. A mistura rea- cional foi extraída com acetato de etila (100 ml), seguida por lavagem com solução salina saturada, e subseqüentemente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, para obter um produto bruto marrom. Purificação por cro- matografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 1/1) forneceu o composto desejado como um líquido amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,30-4,48 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,59 (1H, t, J = 7,9Hz), 2,11-2,35 (2H, m), 1,83-2,06 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 235 ([M+H]+). Etapa B
5-(3-Hidroxipropil)-6-(metoxifenil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ol
Sal de bromato de morfolinoformamidina (200 mg, 0,952 mmol), 3-(3-metoxibenzoil)diidropiran-2-ona (544 mg, 3,6mmols) e t-butóxido de só- dio (230 mg, 2,32 mmols) foram adicionados em um tubo de reação de mi- cro-ondas, e dissolvidos em t-BuOH (3 ml). Após irradiação de micro-ondas (200W, 120°C) durante 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzi- da, para obter um produto bruto como um sólido marrom. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 95/5), para obter 5-(2-hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)^irimidin-4-ol e 4- (3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimidina como sólido incolor (Produção de 16%). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 346 ([M+H]+). Etapa C
4-Cloro-5-(3-cloropropil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidina
5-(3-Hidroxipropil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol (1,03 g, 2,97 mmols) foi dissolvido em POCI3 (8 ml), seguida por aquecimen- to para 1100C durante 24 horas em um tubo selado. Após concentração sob pressão reduzida, o produto bruto foi obtido como um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 90/10), para obter o composto desejado como um óleo amarelo (790 mg, 66%).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 382 ([M+H]+). Etapa D
4-(3-Metoxifenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3- d]pirimidina
A uma mistura de Pd(OAc)2 (46 mg, 0,21 mmol), S-Phos (176 mg, 0,41 mmol) e 4-aminopiridina (233 mg, 2,48 mmols), solução de 1,4- dioxano desaerada (48 ml) de 4-[4-cloro-5-(3-cloropropil)-6-(3-metoxifenil)- pirimidin-2-il]-morfolina (790 mg, 2,07 mmols) foi adicionada. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 18 horas seguida por resfriamento, e água (50 ml) foi adicionada. O produto foi extraído três vezes com acetato de etila (100 ml), e o extrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi recristalizado de acetato de etila/heptano, para obter o composto desejado como um cristal amarelo (500 mg, 69%). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404[M+H]+.
3-(2-Morfolin-4-il-8-piridin-4-il-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)
5,6,7,8-tetraidropirido[2,3-d]pirimidina (0,50 g, 1,24 mmol) em dimetilforma- mida (5 ml) foi aquecida para 150°C, e etanotiolato de sódio (1,04 g, 12,4 mmols) foi adicionado a cada 15 minutos em 3 porções. Após aquecimento a 150°C durante 2 horas, etanotiolato de sódio (1,04 g, 12,4 mmols) foi adicio- nado, seguido por aquecimento durante mais 15 minutos. Após resfriamento da mistura reacional, água (5 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adiciona- dos, para filtrar o precipitado depositado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (diclorometano/metanol = 95/5), para obter o composto desejado como um sólido marrom pálido (0,21 g, 43% de produ- ção).
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm) 9,54 (1H, s), 8,47 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,48 (2H, d, J = 6,2Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,90-6,99 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 7,0,2,0Hz), 3,78-3,85 (2H, m), 3,54 (8H, dd, J = 28,9, 4,8Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,2Hz), 1,82-1,95 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390[M+H], Exemplo 1-B
4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
djpirimidina a ser usado nos seguintes Exemplos 1-B-05, 1-B-10, 1-B-12, 1- B-14, 1-B-21, 1-B-23, 1-B-24, 1-B-29, 1-B-31, 1-B-33, 1-B-50, e 1-B-51 foi preparado de acordo com EtapaA no Exemplo 1-B-02 descrita abaixo. Além
Etapa E
Uma solução de 4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-8-pirimidin-4-il- disso, 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina a ser usado nos seguintes Exemplos 1-B-08, 1-B-11, 1-B-13, 1- B-15 a 20, 1-B-22, 1-B-25 a 28, 1-B-30, 1-B-32, 1-B-34 a 41, 1-B-43, 1-B-45, e 1-B-55 foi preparado de acordo com Etapa C no Exemplo 1-B-01 descrita abaixo.
Exemplo 1-B-01
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (B-01) Etapa A
Éster metílico de ácido 2-Oxotetraidrofuran-3-carboxílico
À solução de tetraidrofurano (150 ml) de hexametildisilazida de lítio preparada a -78°C sob uma atmosfera de argônio de disilazano de he- xametila (55,4 ml, 262 mmols) e butil lítio normal(2,62 M de solução de he- xano, 100 ml, 262 mmols), a solução de tetraidrofurano (60 ml) de gama bu- tirolactona (9,84 ml, 128 mmols) foi adicionada gota a gota a -78°C. 10 minu- tos depois, carbonato de dimetila (11,3 ml, 134 mmols) foi adicionado, segui- do por mais agitação em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de ácido clorídrico concentrado (44 ml) e gelo (500 g), seguida por extração duas vezes com acetato de etila. O ex- trato foi lavado com solução salina saturada, e subseqüentemente secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter o composto desejado (óleo marrom pálido, 15,1 g, 82%).
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,29-4,37 (1H, m), 4,13-4,22 (1H, m), 3,66 (s,3H), 3,42 (1H, dd, J = 7,8, 9,4Hz), 2,47-2,62 (1H, m), 2,29-2,42 (1H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 145 [(M+H)+], Etapa B
4-[4,6-Dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina Cl
N =^ Ν—Cl Cl
A 1Μ de solução de metóxido de sódio preparado de metal de
sódio (3,19 g, 139 mmols) e metanol (140 ml), éster metílico de ácido 2- oxotetraidrofuran-3-carboxílico (13,3 g, 92 mmols) e cloridrato de morfolino- formamidina (15,3 g, 92 mmols) foram adicionados, seguidos por refluxo du- rante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (90 ml), seguido por agitação a 100°C durante 10 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e gelo (aproximadamente 100 g) foi adicionado ao resí- duo, que foi neutralizado com 5M de solução de hidróxido de sódio aquosa,
seguido por extração duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi filtrado e concentrado, e o resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 20/0 a 10/1), para obter o composto desejado (pó amarelo, 8,4 g, 28%).
1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 3,20 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,70-3,81 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 296 [(M+H)+]. Etapa C
4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
hexano, e suspensos em tetraidrofurano (10 ml). A solução de tetraidrofura- no (40 ml) de 4-aminopiridina (1,88g) foi adicionada à suspensão com resfri- amento com gelo, seguida por refluxo durante 2 horas sob uma corrente de argônio. Após confirmar a mistura reacional tendo se tornado azul, solução
20
60 % de hidreto de sódio em óleo (800 mg) foram lavados com de tetraidrofurano (8 ml) de 4-[4,6-dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]- morfolina (1,19 g) foi adicionada, seguida por mais agitação durante 10 ho- ras. A mistura reacional foi vertida em água gelada (50 ml), seguida por ex- tração duas vezes com acetato de etila (20 ml), e a camada orgânica foi Ia- vada com solução salina saturada, seguida por secagem sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi filtrado e concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano), para obter o composto desejado (pó amarelo pálido, 727 mg, 54%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,51 (2H, dd, J = 5,0, 1,6Hz), 7,65 (2H, dd, J = 5,0, 1,6Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,66-3,80 (8H, brs), 3,10 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 318 [(M+H)+]. Etapa D
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina
0
I^N
A 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (119 mg, 0,374 mmol) obtido da Etapa C, bis-(4-metoxibenzil)-[5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina (207 mg, 0,449 mmol), acetato de paládio (4,2 mg, 0,0187 mmol), S-Phos (15 mg, 0,0374 mmol) e fosfato de potássio (159 mg, 0,748 mmol), dimetilformamida (3 ml) foi adicionada, em seguida sendo desgaseificada sob irradiação ul- trassônica. Isto foi agitado a 100°C durante 5 horas, seguida por extração com acetato de etila com a adição de água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, concentração foi realizada sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 100/1 a 40/1), para obter bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (199 mg, produção de 87%).
Ao bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-
5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina obtido, TFA (3 ml) e ácido sulfúrico concentrado (algumas gotas) foram adicionados, seguidos por agi- tação a 40°C durante 6 horas. Este foi concentrado sob pressão reduzida, e água foi adicionada, seguida por neutralização com 1M de solução de hidró- xido de sódio aquosa. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/2M de amônia metanol = 40/1 a 10/1), para obter o composto desejado como um sólido incolor (32,3 mg, produção de 26%).
1H-RMN (DMSO-de) δ:8,83 (2H, s), 8,45 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,82 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,11 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,77-3,69 (8H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,5Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 ([M+H]+). Exemplo 1 -B-02
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (B-02) Etapa A
4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (1,25 g) e 3-aminopiridina (1,97 g), o com- posto desejado (pó amarelo pálido, 1,07 mg, 88%) foi obtido. 1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 9,06 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,31 (1H, dd, J = 4,7, 1,4Hz), 8,06 (1H, dq, J = 8,5, 1,4Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 8,5, 4,7, 0,7Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,81-3,73 (8H, m), 3,11 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 318 [(M+H)+], Etapa B
20
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-01, de 4-[4,6-dicloro-5-(2- 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i pirimidin-2-ilamina
Da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-B-01, de 4- cloro-2-morfolin-4-il-7-pirid!n-3-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidina (119 mg, 0,374 mmol) e bis-(4-metoxibenzil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina, o composto desejado foi obtido como um sólido incolor (16,6 mg, produção de 12%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ:9,08 (1H, s), 8,82 (2H, s), 8,25-8,23 (2H, brm), 7,41 (1H, dd, J = 8,3, 4,9Hz), 7,07 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 9,0Hz), 3,71 (8H, d, J = 4,4Hz), 3,33 (2H, t, J = 9,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 ([M+H]+). Exemplo 1-B-03
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-i!-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- 2-ilamina (B-03)
Da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1 -B-01, utilizando
bis-(4-metoxibenzil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]- amina como um éster de ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,55 (1,0H, d, J = 2,0Hz), 8,53 (2,0H, d, J = 6,3Hz), 8,08-8,03 (3,0H, m), 6,59-6,55 (3,0H, m), 4,14 (2,0H, t, J = 8,3Hz), 3,73 (8,0H, d, J = 8,3Hz), 3,38-3,33 (2,0H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 ([M+H]+). Exemplo 1-B-04
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ιΊ)-piridin- 2-ilamina (B-04)
O
Da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1 -B-02, utilizando bis-(4-metox!benzil)-[5-(4,4,5>5-tetrametil-[1,3,2Jdioxaborolan-2HΊ)ψiriclin-2-ιΊ]- amina como um éster de ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 9,08 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,23 (2H, d, J = 5,4Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,0Hz), 7,41 (1H, t, J = 6,6Hz), 6,67 (2H, brs), 6,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (8H, d, J = 3,4Hz), 3,36-3,26 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 ([M+H]+). Exemplo 1-B-05
4-Metóxi-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-ilamina (B-05)
Da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-B-02, utilizando bis-(4-metoxibenzil)-[4-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidin-2-il]-amina como um éster de ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,08 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,32-8,26 (1H, m), 8,15 (1H, dq, J = 8,5, 1,3Hz), 7,30 (1H, t, J = 6,3Hz), 5,10 (2H, s), 4,04 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,96 (3H, s), 3,83-3,76 (8H, m), 3,02 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 407 ([M+H]+). Exemplo 1-B-06
2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-fenilamina (B-06) H2N
πζ>
Da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1 -B-01, utilizando
[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-bis-(4- metoxibenzil)-amina como um ácido borônico, o composto desejado foi obti- do como um sólido amarelo.
1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,43 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,81 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,67 (1H, d, J = 12,7Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,3Hz), 6,84 (1H, t, J = 9,3Hz), 5,65 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,76-3,68 (8H, m), 3,36-3,31 (2H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 393 ([M+H]+). Exemplo 1 -B-07
2,6-Difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-07)
Da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-B-01, utilizando 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-bis-(4- metoxibenzil)-amina como um ácido borônico, o composto desejado foi obti- do como um sólido amarelo.
1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,44 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,82 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,55 (2H, d, J = 10,7Hz), 5,73 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75-3,70 (8H, brm), 3,35 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 411 ([M+H]+). Exemplo 1-B-08
4-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5 pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-08) O
Λ,
A 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diiclro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina (40 mg, 0,126 mmol), 2,4-dimetóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (67 mg, 0,252 mmol), acetato de paládio (1,4 mg, 0,0063 mmol), S-Phos (5,2 mg, 0,0126 mmol) e fosfato de potássio (53,5 mg, 0,252 mmol), dimetilformamida (1 ml) foi adicionada, em seguida sendo desgaseificada sob irradiação ultrassônica. Isto foi agitado a 100°C durante 12 horas, seguido por adição de água, e o sólido resultante foi filtra- do, o qual foi lavado com acetato de etila, para obter o composto desejado como um sólido incolor (15,7 mg, produção de 30%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,56 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,72 (2H, d, J = 6,8Hz), 4,06 (6H, s), 4,04 (2H, t, J = 8,8Hz), 3,85-3,78 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,8Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 422 ([M+H]+). Exemplo 1-B-09
4-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-09)
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, o composto desejado foi obtido como um sólido incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ: 9,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,57 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J = 4,9, 1,5Hz), 8,14 (1H, dq, J = 8,5, 1,5Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5,4,9Hz), 4,06 (6H, s), 4,05 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,84-3,74 (8H, m), 3,02 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 422 ([M+H]+). Exemplo 1-B-10
4-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-08, utilizando 4-cloro-2- d]pirimidina (B-10)
O .Λ.
N <j>
A 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina (20 mg, 0,0629 mmol), 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (29,6 mg, 0,126 mmol), acetato de paládio (1,4 mg, 0,00630 mmol), S-Phos (5,2 mg, 0,0126 mmol) e fosfato de potássio (26,7 mg, 0,126 mmol), dimetilformamida (1 ml) foi adicionada, em seguida sendo desgaseificada sob irradiação ultrassônica. Desaeração sob irradiação de onda, ultrassônica. Isto foi agitado a 100°C durante 3 horas, seguido por ex- tração com acetato de etila com a adição de água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, concentração foi realizada sob pressão reduzida, seguida por elui- ção com 2M de solução de amônia metanol através de resina SCX e em se- guida concentração. Purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio) forneceu o composto desejado como um pó amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 9,11 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,30 (1H, dd, J = 4,5, 1,3 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,9, 2,5Hz), 8,15 (1H, dq, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 4,5Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,2Hz), 4,00 (3H, s), 3,87-3,78 (8H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 ([M+H]+) Exemplo 1-B-11
4-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-mor1olin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-11)
Da mesma maneira do Exemplo 1 -B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 2-metóxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,71 (1H, dd, J = 2,5, 0,6Hz), 8,51 (2H, dd, J = 4,9, 1,5Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,7, 2,5Hz), 7,73 (2H, dd, J = 4,9, 1,5Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,7, 0,6Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,3Hz), 4,00 (3H, s), 3,86-3,83 (8H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 ([M+H]+). Exemplo 1-B-12
éster metílico de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (B-12)
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido A- metoxicarbonilfenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,65-3,75 (8H, m), 3,89 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,2Hz), 7,43 (1H, m), 8,08 (4H, s), 8,23 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 4,9Hz), 9,10 (1H, d, J = 2,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 ([M+H]+). Exemplo 1-B-13
cloridrato de éster metílico de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (B-13)
0
HCI
N'^ N
~ ir
o
Da mesma maneira do Exemplo 1 -B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido A- metoxicarbonilfenílborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi sintetizado, e mais 1 equivalente de 1M de ácido clorídrico foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente, que foi concentrada sob pressão reduzida, para obter o composto desejado.
1H-RMN (DMSOd6) δ: 3,38-3,46 (2H, brs), 3,73-3,82 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 7,2Hz), 8,11 (4H, s), 8,26-8,38 (2H, m), 8,68 (2H, d, J = 7,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 ([M+H]+). Exemplo 1-B-14
4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzonitrila (B-14)
ô N
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,37 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,67-3,77 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 7,7Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 4,9Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,24-8,28 (2H, m), 9,09 (1H, d, J = 2,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 385 ([M+H]+). Exemplo 1-B-15
Cloridrato de 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzonitrila (B-15)
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila como um ácido borônico, 4-(2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzonitrila foi obtido, e subseqüentemente 1 equivalente de 1M de ácido clorídrico foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente, que foi concen- trada sob pressão reduzida, para obter o composto desejado. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,44 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,70-3,84 (8H, m), 4,28 (2H, t, J = 8,0Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,32 (2H, m), 8,68 (2H, d, J = 7,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 385 ([M+H]+). Exemplo 1-B-16
4-(3-flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-16)
morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 3- fluorofenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,52 (2H, d, J = 6,2Hz), 7,74 (2H, d, J = 6,2Hz), 7,66 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,12 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,86 (8H, m), 3,36 (2H, t, J = 7,8Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 378 ([M+H]+). Exemplo 1-B-17
4-(5-Metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-17)
morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 3-metóxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,68 (1H, m), 8,52 (2H, d, J = 6,5Hz), 8,37 (1H, d, J =
F
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- 2,7Hz), 7,81 (1 Η, m), 7,73 (2H, d, J = 6,5Hz), 4,10 (2H, t, 7,8Hz), 3,94 (3H,
s), 3,85 (8H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,8Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 ([M+H]+).
Exemplo 1-B-18
2-Morfolin-4-H-7-pÍridin-4-il-4-pirimidin-5-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-18)
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido pirimi- din-5-borônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (CD3OD) 5:9,31 (2H, s), 9,24 (1H, s), 8,45 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,87 (2H, d, J = 6,5Hz), 4,21 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,87 (8H, m), 3,45 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 362 ([M+H]+). Exemplo 1-B-19
N-[4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanossulfonamida (B-19)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e N-(4- (4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)metanossulfonamida como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido incolor. 1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,49-8,43 (1H, brm), 7,96 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,86- 7,82 (2H, brm), 7,74-7,66 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 9,8Hz), 4,10 (2H, t, J = 9,0Hz), 3,78-3,70 (8H, m), 3,10-3,07 (2H, m), 3,07 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 ([M+H]+). Exemplo 1-B-20
[2,6-Difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-20)
0
N ^N F
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 2,4- difluoro-3-formilfenilborônico como um ácido borônico, 2,6-difluoro-3-(2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzaldeído foi obtido. Metanol e boroidreto de sódio foram adicionados, que foram agitados em temperatura ambiente durante 1 hora, seguidos por elui- ção com 2M de solução de amônia metanol através de resina SCX e em se- guida concentração. Purificação por TLC preparativa forneceu o composto desejado como um sólido incolor.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,49 (2H, d, J = 6,8Hz), 8,18 (1H, s), 7,95-7,86 (2H, brm), 7,65-7,51 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 5,4Hz), 4,10 (2H, t, J = 8,8Hz), 3,71 (8H, d, J = 4,9Hz), 3,00 (2H, t, J = 8,8Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 426 ([M+H]+). Exemplo 1-B-21
4-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- djpirimidina (B-21)
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
H
20
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- 10
15
20
1H-RMN (DMSO-Cl6) δ: 9,55 (1 Η, d, J = 1,6Hz), 9,44 (1 Η, s), 8,71 (1Η, d, J = 9,2Hz), 8,52 (1 Η, d, J = 5,1 Hz), 8,37 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,00- 7,92 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,82-3,73 (8H, m), 3,45 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 400 ([M+H]+). Exemplo 1-B-22
4-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-22)
morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol como um ácido borônico, 4-(1-benziloximetil-1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16 mg, 21%) foi obtido. Em seguida, o composto acima obtido foi dissolvido em clorofórmio (1 ml), e trimetilsililiode- to (23 μΙ, 5 equivalentes) foi adicionado, seguido por refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resul- tante foi dissolvido em metanol (5 ml). Subseqüentemente, um cristal foi pre- cipitado com éter (5 ml), e filtrado, para obter o composto desejado como um sólido amarelo (10 mg, 82%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 9,45 (1H, s), 8,69 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,35-8,30 (2H,
m), 8,18-8,14 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 8,7, 2,8Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,7Hz),
3,83-3,75 (8H, m), 3,47 (2H, t, J = 7,7Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 400 ([M+H]+).
Exemplo 1-B-23
[3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]- metanol (B-23)
H
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 3- (hidroximetil)fenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,48 (2,OH, d, J = 6,1 Hz), 7,91 (1,1H, s), 7,81 (1,1H, d, J = 6,8Hz), 7,73 (1,8H, d, J = 6,1 Hz), 7,49-7,43 (2,OH, m), 4,78 (2,0H, s), 4,04 (2,1 H, t, J = 8,3Hz), 3,90-3,81 (8.4H, m), 3,34 (2,OH11, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-B-24
4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-24)
ô N
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 2-metóxi-3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,11 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,30 (1H, dd, J = 4,6, 1,3Hz), 8,25 (1H, dd, J = 4,9,2,5Hz), 8,16 (1H, dq, J = 8,5, 1,3Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,3, 1,9Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 4,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,1, 4,9Hz), 4,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,01 (3H, s), 3,78-3,84 (8H, m), 3,03 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 ([M+H]+). Exemplo 1-B-25
4-(3-Benzilóxi-2,6-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-25) Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 3- benzilóxi-2,6-difluorofenilborônico como um ácido borônico, o composto de- sejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,51 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,74 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,40 (5H, m), 7,00 (1H, m), 6,87 (1H, m), 5,14 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,81 (8H, m), 2,98 (2H,t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 ([M+H]+). Exemplo 1-B-26
2,4-Difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenol (B-26)
0
Composto B-25 obtido no Exemplo 1 -B-25 foi dissolvido em me- tanol, e uma quantidade catalítica de paládio carbono foi adicionada, seguida por agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás de hidro- gênio. O catalisador de paládio foi filtrado, e subseqüentemente concentrado sob pressão reduzida. Purificação por TLC preparativa forneceu o composto desejado.
1H-RMN (CD3OD) δ: 8,43 (2H, d, J = 6,5Hz), 8,02 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,01 (1H, m), 6,89 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,79 (8H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,8Hz)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 412 ([M+H]+). Exemplo 1-B-27
4-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-27) Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 2- metoxipirimidin-5-borônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,09 (2H, s), 8,53 (2H, d, 6,2Hz), 7,73 (2H, d, 6,2Hz), 4,13 (2H, t, 7,8Hz), 4,08 (3H, s), 3,85 (8H, m), 3,35 (2H, t, 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 392 ([M+H]+). Exemplo 1-B-28
2-Morfolin-4-il-4,7-di-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-28)
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como um ácido borônico, o com- posto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,75 (2H, m), 8,53 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,74 (2 H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,86 (8H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 361 ([M+H]+). Exemplo 1-B-29
2-Mor1olin-4-il-4-piridin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi (B-29)
10
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-(4,4,5,5-
ô N
20
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como um ácido borônico, o com- posto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,13 (1H, m), 8,73 (2H, m), 8,33 (1H, m), 8,16 (1H, m), 7,79 (2H, m), 7,34 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,86 (8H, m), 3,40 (2H, t, J = 7,8Hz)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 361 ([M+H]+). Exemplo 1-B-30
[4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi metanol (B-30)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 4- (hidroximetil)fenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de+TFA) δ: 8,65 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,34 (2H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,61 (2H, s), 4,27 (2H, brt), 3,80 (8H, m), 3,44 (2H, brt).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-B-31
[4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenin
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 4- (hidroximetil)fenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (CDCIa+TFA) δ: 9,59 (1H, m), 8,64-8,80 (2H, m), 8,13 (1H, m), 7,55 (4H, m), 4,84 (2H, brs), 4,44 (2H, brt), 3,92 (8H, m), 3,35 (2H, brt). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-B-32
Cloridrato de 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzilamina (B-32)
O
HCI
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido [4-(N- Boc-aminometil)fenil]borônico como um ácido borônico, 4-(4-terc-
butoxicarbonilaminometil-fenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d] pirimidina foi obtido. Isto foi dissolvido em 1M de ácido clorídri- co - ácido acético, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 40 minutos, e éter dietílico foi adicionado à mistura reacional, para filtrar um sólido, desse modo o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de+TFA) δ: ppm 8,58 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,34 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,29 (2H, brt), 4,16 (2H, s), 3,79 (8H, m), 3,40 (2H, brt). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 389 ([M+H]+). Exemplo 1-B-33
Cloridrato de 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzilamina (B-33)
N A.
N N N
NH,
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2-
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido [4-(N-
« Boc-aminometil)fenil]borônico como um ácido borônico, 4-(4-terc- butoxicarbonilaminometil-fenil)-2-(m
pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido. Isto foi dissolvido em 1N de ácido clorídrico - ácido acético, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 40 minutos, e éter dietílico foi adicionado à mistura reacional, para filtrar um só- lido, desse modo o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de+TFA) δ: ppm 9,63 (1H, m), 8,93 (1H, m), 8,69 (1H, m), 8,17 (1H, m), 7,92 (2H, m), 7,73 (2H, m), 4,45 (2H, m), 4,26 (2H, s), 3,83 (8H, m), 3,37 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 389 ([M+H]+). Exemplo 1-B-34
2-Fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-benzonitrila (B-34)
ô
A 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (10 mg, 0,0315 mmol), ácido 3-ciano-4-fluorofenilborônico (10,4 mg, 0,0630 mmol), acetato de paládio (1,4 mg, 0,0063 mmol), S-Phos (5,2 mg, 0,0126 mmol) e hidróxido de sódio (2,5 mg, 0,063 mmol), t-butanol (1 ml) foi adicionado, em seguida sendo desgaseificado sob irradiação ultras- sônica. Desaeração sob irradiação de onda ultrassônica. Isto foi agitado a 100°C durante 3 horas, seguido por extração com acetato de etila com a a- dição de água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, concentração foi realizada sob pressão reduzida, seguida por eluição com 2M de solução de amônia metanol através de resina SCX e em seguida concentração. Purificação por TLC preparativa forneceu o composto desejado como um sólido incolor (3,1 mg, produção de 12%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,54 (2H, d, J = 6,3Hz), 8,22 (1H, dd, J = 5,9, 2,4Hz), 8,19-8,15 (1H, m), 7,74 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,5Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,93-3,81 (8H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 403 ([M+H]+). Exemplo 1-B-35
[2-Fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-^^^ il)-fenil]-metanol (B-35)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34 (exceto não passando
através de SCX), utilizando ácido 4-flúor-3-formilbenzenoborônico como um ácido borônico, 2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzaldeído foi obtido. Isto foi dissolvido em me- tanol (1 ml), e boroidreto de sódio (1,2 mg, 0,0315 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minu- tos. A isto, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada utilizando solução salina saturada. Após secagem com sulfato de sódio ani- droso, concentração foi realizada sob pressão reduzida. Purificação por TLC preparativa forneceu o composto desejado como um sólido incolor (7,0 mg, produção de 27%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,46 (2H, d, J = 4,9Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,93- 7,87 (1H, m), 7,83 (2H, d, J = 4,9Hz), 7,28 (1H, t, J = 9,3Hz), 5,39 (1H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,4Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,80-3,69 (8H, m), 3,37-3,33 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 408 ([M+H]+). Exemplo 1-B-36
[3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]- metanol (B-36)
0 N^N
í Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34, utilizando ácido 3- (hidroximetil)fenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,17 (2H, d, J = 6,1Hz), 7,59 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,41 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,15 (1H, q, J = 6,8Hz), 7,14 (1H, s), 4,47 (2H, s), 3,73 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,59-3,49 (8H, m), 3,03 (2H, t, J = 8,3Hz) ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 ([M+H]+). Exemplo 1-B-37
2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(3-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-37)
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34, utilizando ácido 3- (trifluorometóxi)fenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo .
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,52 (2H, d, J = 5,6Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,78 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 5,6Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,0Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,91-3,82 (8H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 444 ([M+H]+). Exemplo 1-B-38
2-Mor1olin-4-il-7-piridin-4-il-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3^ djpirimidina (B-38)
(trifluorometóxi)benzenoborônico como um ácido borônico, o composto de- sejado foi obtido como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,52 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,74 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,5Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,90-3,81 (8H,
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34, utilizando ácido 4- m), 3,35 (2Η, t, J = 8,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 444 ([M+H]+).
Exemplo 1-B-39
4-(2-Morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fe
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34, utilizando ácido 4- hidroxifenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 9,86 (1H, s), 8,59-8,35 (2H, m), 7,85 (4H, d, J = 8,8Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,73 (8,0H, d, J = 6,8Hz), 3,30-3,27 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 ([M+H]+). Exemplo 1-B-40
2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(3,4,5-trimetó d]pirimidina (B-40)
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34, utilizando ácido 3,4,5- trimetoxifenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi ob- tido como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,51 (2H, d, J = 6,6Hz), 7,74 (2H, d, J = 6,6Hz), 7,15 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,93 (6H,s), 3,91 (3H, s), 3,90-3,82 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 450 ([M+H]+). Exemplo 1-B-41
2-Morfolin-4-il-4-fenil-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-41)
(B-39)
0 •Α-
Ι O-
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-34, utilizando ácido fenilbo- rônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,51 (2H, d, J = 5,7Hz), 7,94-7,88 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 5,7Hz), 7,49-7,45 (3H, m), 4,07 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,93-3,80 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,5Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 360 ([M+H]+). Exemplo 1 -B-42
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin- 2-ol (B-42)
rofórmio, trimetilsililiodeto (5 equivalentes) foi adicionado, seguido por refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol, para precipitar um cristal com éter, desse modo o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,6,2,6Hz), 8,04-7,98 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 9,6Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,6Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,72-3,78 (8H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 ([M+H]+). Exemplo 1-B-43
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin 2-ol (B-43)
0
Composto B-10 obtido no Exemplo 1-B-10 foi dissolvido em clo-
I f O
N OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-42, utilizando composto B-
11 obtido no Exemplo 1-B-11, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 12,06 (1H, s), 8,64 (2H, d, J = 6,6Hz), 8,29 (2H, brs),8,14 (1H, dd, J = 9,7, 2,3Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,7Hz), 4,22 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,73 (8H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 ([M+H]+). Exemplo 1-B-44
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pi 2-ol (B-44)
(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina como um ácido borônico,
4-(2-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- djpirimidina foi obtido. Isto foi desmetilado da mesma maneira do Exemplo 1- B-42, para obter o composto desejado.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 9,19 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,53 (1H, dt, J = 5,0, 1,5Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,19 (1H, dd, J = 7,6, 1,5Hz), 7,87 (1H, dd, J = 6,8, 1,5Hz), 7,78-7,72 (1H, m), 6,66 (1H, t, J = 6,8Hz), 4,36 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,78-3,68 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 ([M+H]+). Exemplo 1-B-45
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ol (B-45)
0
10
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 2-metóxi-3- Da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e ácido 2- metoxipirimidin-5-borônico como um ácido borônico, 4-(2-metóxi-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido. Este foi desmetilado da mesma maneira do Exemplo 1-B-42, para obter o composto desejado.
1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,48 (4H, m), 7,87 (2H, m), 4,11 (2H, t, 7,8Hz), 3,72 (8H, m), 3,33 (2H, t, 7,8Hz) ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 378 ([M+H]+). Exemplo 1-B-46
3-(2-Morfolin-4-il-7-fenil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (B-46)
O
Da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-B-01, utilizando anilina como uma amina, 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-fenil-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido (Produção de 78%). Em seguida, da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando ácido 3-hidroxifenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido (Produção de 16%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,80-7,76 (1H, m), 7,41-7,38 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,12 (1H, dt, J = 7,6, 1,3Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,90-6,78 (1,0H, m), 6,39 (1H, dd, J = 8,0, 2,2Hz), 6,33 (1H, t, J = 2,2Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,89-3,81 (8H, m), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 375 ([M+H]+). Exemplo 1-B-47
3-[7-(2,4-Difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (B-47) OH
Da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-B-01, utilizando
2,4-difluoroanilina como uma amina, 4-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido (Produção de 82%). Em seguida, da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando ácido 3- hidroxifenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido (Produção de 17%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,58 (1H, m), 7,43 (1H, dt, J = 7,3,3,8Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,15-7,01 (1H, m), 6,87 (2H, m), 6,38 (1H, m), 4,03 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,75 (8H, brs),3,33 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 393 ([M+H]+). Exemplo 1 -B-48
4-(3-Metóxi-fenil)-7-(4-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-48)
4-metoxianilina como uma amina, 4-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido (Produção de 22%). Em se- guida, da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando ácido 3- metoxifenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido (Produção de 37%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,69 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,51 (1H1 t, J = 2,4Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,97-6,95 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 9,2Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,87 (3H, s), 3,85-3,76 (8H, m), 3,82 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 419 ([M+H]+).
Da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-B-01, utilizando Exemplo 1-B-49
7-(4-Metóxi-benzil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-mo d]pirimidina (B-49)
- 0
Vvv0-~
-J U
Da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-B-01, utilizando 4-metoxibenzilamina como uma amina, 4-cloro-7-(4-metoxibenzil)-2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido. Em seguida, da mesma maneira do Exemplo 1-B-10, utilizando ácido 3-metoxifenilborônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,50 (1 Η, t, J = 1,8Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,0,2,7Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5Hz), 4,55 (2H, s), 3,87-3,78 (8H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 433 ([M+H]+). Exemplo 1 -B-50
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzenossulfonamida (B-50)
4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (48 mg), acetato de paládio (1 mg), S-Phos (3,7 mg), N,N-bis-(4- metóxi-benzil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzenossulfonamida (118 mg) e fosfato de potássio (64 mg) foram dissolvi- dos em dimetilformamida (1,5 ml), e desgaseificando sob irradiação ultras- sônica, e substituição com argônio foi repetida três vezes. A mistura reacio- nal foi agitada a 100°C durante 10 horas, e subseqüentemente diluída com água/acetato de etila (50 ml/50 ml). As camadas orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, e a ca- mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1), para obter um cristal amarelo (20 mg, 20%).
agitação a 40°C durante 1 hora. À mistura reacional, água (1 ml) foi adicio- nada, seguida por neutralização com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. O precipitado foi filtrado, seguido por recristalização de meta- nol/éter, para obter o composto desejado como um pó cinza (6 mg, 46%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,40 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,49 (2H, s), 7,44 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 439 [(M+H)+]. Exemplo 1-B-51
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzenossulfonamida (B-51)
il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e N,N-bis-(4-metóxi- benzil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida, o composto desejado foi obtido como um pó cinza.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,47 (2H, d, J = 6,1Hz), 8,40 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,92 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,84 (2H, d, J = 6,1Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,50 (1H, s), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,79-3,70 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,1 Hz).
Este foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), seguido por
20
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-50, de 4-cloro-2-morfolin-4- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 439 [(M+H)+], Exemplo 1 -B-52
2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-52)
o
H2N
F
Da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-B-02, utilizando
[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-bis-(4- metoxibenzil)-amina como um ácido borônico, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,07 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,23 (2H, dd, J = 7,8, 2,4Hz), 7,66 (1H, dd, J = 13,7,2,0Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,5, 1,7Hz), 7,42- 7,38 (1H, m), 6,84 (1H, t, J = 8,8Hz), 5,59 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,75-3,67 (8H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 411 [(M+H)+]. Exemplo 1 -B-53
2,6-Difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-53)
η
Da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-B-02, utilizando [2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-bis-(4- metoxibenzil)-amina como um ácido borônico, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,26 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,5, 5,1 Hz), 7,55 (2H, dd, J = 8,3, 2,4Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,72 (8H, d, J = 5,4Hz), 3,38 (2H, t, J = 10
15
8,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 411 [(M+H)+]. Exemplo 1 -B-54
4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenilamina (B-54)
Da mesma maneira do Exemplo 1-B-08, utilizando cloridrato de ácido (4-aminofenil)borônico como um ácido borônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 9,03 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,9Hz), 8,10 (1H, dq, J = 8,4, 1,3Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,32 (2H, t, J = 8,1Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,02 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,78 (8H, s), 2,86 (2H, t, J = 8,5Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 375 [(M+H)+]. Exemplo 1-B-55
6-(2-MorfoNn-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-^ 3-ilamina (B-55)
A uma solução de n-butil lítio(1,56M de solução de hexano, 0,23
ml, 0,363 mmol) em tetraidrofurano (2 ml), a 0°C, cloreto isopropil magnésio (2M de solução de tetraidrofurano, 0,09 ml, 0,182 mmol) foi adicionado, se- guido por agitação durante 15 minutos. A este, uma solução de (6-bromo- piridin-3-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina (50 mg, 0,121 mmol, 1,0 equivalent) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada, seguida por agitação durante 1,5 horas. Cloreto de zinco (1M de solução de éter dietílico, 0,55 ml, 0,545 mmol) foi adicionado, e a temperatura foi elevada para temperatura ambien- te, seguida por agitação durante 1 hora. 4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (38,4 mg, 0,121 mmol) foi adicionada, seguida por refluxo durante 2 horas. Água foi adicionada, seguida por extra- ção com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Após secagem sobre sulfato de sódio, concentração foi realizada sob pressão reduzida. Purificação por TLC preparativa (diclorometa- no/metanol = 40/1) forneceu bis-(4-metóxi-benzil)-[6-(2-morfolin-4-il-7-piridin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-amina (5,3 mg, pro- duçãode7%).
A este, TFA (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (1 gota) foram adicionados, seguidos por agitação a 40°C durante 1,5 horas. Este foi con- centrado sob pressão reduzida, e água foi adicionada, seguida por neutrali- zação com 1M de ácido clorídrico. O sólido resultante foi lavado com água, para obter o composto desejado como um sólido amarelo (1,5 mg, produção de 46%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,41 (2H, brs), 8,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,03 (1H, brs),7,83-7,79 (2H, brm), 7,00 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,77 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,78-3,67 (8H, brm), 3,45 (2H, t, J = 8,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 [(M+H)+], Exemplo 1-C
Nos seguintes Exemplos 1-C-42, 1-C-43, 1-C-44, 1-C-50, 1-C- 51, 1-C-53, 1-C-54, 1-C-55 e 1-C-56, o produto bruto de reação resultante foi novamente submetido à purificação por HPLC utilizando um eluente conten- do TFA, para obter o composto desejado como um sal de ácido trifluoroacé- tico. Além disso, 4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina a ser usado nos seguintes Exemplos 1-C-01, 1-C-03 e 1-C-07 foi preparado de acordo com Exemplo 1-J-01 descrito posteriormente. Exemplo 1-C-01
4-(3-Hidroxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(etilaminocarbonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-01) /""1
ο
y-
.OH
4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina (20 mg, 0,056 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL), e diisopropiletilamina (29 μΐ_, 3 equivalentes) e isocianato de etila (13μΙ_, 3 equivalentes) foram adicionados, seguidos por agitação a 60°C durante 2 dias. A mistura reacional foi vertida em água, seguida por extração com ace- tato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, concentração foi realizada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi agitado em temperatura ambiente duran- te 30 minutos em ácido trifluoroacético. Concentração foi realizada sob pres- são reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colu- na de sílica-gel (acetato de etila/hexano), para obter o composto desejado (pó incolor, 1,7 mg, 9%).
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,99 (1H, m), 7,27-7,41 (3H, m), 6,92 (1H, m), 4,08 (2H, br), 3,82 (8H, m), 3,42 (2H, m), 3,25 (2H, br), 1,27 (3H, t, 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 370 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-02
1-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- etanona (C-02)
d]pirimidin-7-il]-etanona (20 mg) preparado de acordo com Etapa E no E- xemplo 1-J-01 descrito posteriormente foi dissolvido em ácido trifluoroacético (500μΙ), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos.
20
1-[4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
I A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo re- sultante, água (5 ml) e metanol (1 ml) foram adicionados, seguidos por neu- tralização com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa. O precipi- tado depositado foi filtrado, seguido por secagem sob pressão reduzida, para obter um pó incolor (11 mg, 64%).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,72 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,34-7,25 (2H, m), 6,86 (1H, dt, J = 7,4, 1,8Hz), 3,93 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74- 3,67 (8H, m), 3,13 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,58 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 341 [(M+H)+], Exemplo 1-C-03
[4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- fenilmetanona (C-03)
morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (36 mg), uma solução de acetonitrila (1 ml) de piridina (25 μΙ, 3 equivalentes), dimetilaminopiridina (a- proximadamente 2 mg, quantidade catalítica) e cloreto de benzoíla (28 mg, 2 equivalentes) foram adicionados sob resfriamento por gelo, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 10 horas. À mistura reacional, água (20 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (10 mlx2). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio a- quosa e solução salina saturada, e subseqüentemente secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC prepara- tiva (n-hexano/acetato de etila = 2/1), para obter o composto desejado como um pó incolor (42 mg, 90%).
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,58-7,65 (3H, m), 7,52 (1H, t, J = 1,8Hz), 7,29-7,48 (4H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 4,26 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,50-
A uma solução de acetonitrila (2 ml) de 4-(3-t-butoxifenil)-2- 10
15
3,60 (8Η, m), 3,30 (2Η, t, J = 8,4Hz), 1,42(9H,s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 [(M+H)+]. Exemplo 1 -C-04
[4-(3-Hidroxifenil)-2-moríolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- fenilmetanona (C-04)
Composto C-03 (42 mg) obtido no Exemplo 1 -C-03 foi dissolvido
em ácido trifluoroacético (1 ml). 30 minutos depois, quantidades excessivas de solvente foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi dis- solvido em metanol (1 ml), seguido por adição de água (2 ml). A suspensão resultante foi neutralizada com água de bicarbonato de sódio saturado, e o precipitado resultante foi filtrado, e lavado com água, e em seguida com éter, para obter a pó incolor (22 mg, 60%).
1H-RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 7,49-7,44 (6H, m), 7,33 (1H, s), 7,27
(1H, d, J = 5,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,1, 4,3Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,40-
3,34 (8H, m), 3,21 (2H, t, J = 8,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 403 [(M+H)+],
Exemplo 1 -C-05
1-[4-(3-Hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propan- 1 -ona (C-05)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-03 e 1-C-04, utilizando cloreto de propionila, o composto desejado foi obtido como um pó incolor.
f f 10
15
1H-RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 7,36 (1Η, d, J = 2,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,4Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,70 (8H, brs), 3,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,04 (2H, q, J = 7,3Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 355 [(M+H)+], Exemplo 1-C-06
1 -[4-(3-Hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin dimetil-propan-1-ona (C-06)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-03 e 1-C-04, utilizando
cloreto de pivaloíla, o composto desejado foi obtido como um pó incolor. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,63 (1H, d J = 7,7Hz), 7,51 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,30 (1H, d, J = 0,7Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,10-7,13 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,2, 2,6Hz), 4,25 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,85 (3H, s), 3,56-3,64 (8H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,2Hz), 1,42 (9H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 489 [(M+H)+], Exemplo 1 -C-07
4-(3-t-Butóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-07)
A uma solução de dimetilformamida (1 ml) de 4-(3-t-butoxifenil)- 2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11 mg), hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,5 mg, 1,2 equivalentes) foi adicionado com resfriamento por gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Com resfriamento por gelo, cloreto de tosila (6,6 mg, 1,1 equivalentes) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 10 horas. À mistura reacional, água (5 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (5 mlx2). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa e solução salina saturada, segui- da por secagem sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de seca- gem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (n-hexano/acetato de etila = 2/1), para ob- ter o composto desejado como um pó incolor (11 mg, 70%).
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,95 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,39 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,1, 1,5Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74-3,89 (8H, m), 3,19 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,42 (3H, s), 1,35 (9H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 509 [(M+H)+]). Exemplo 1-C-08
3-[2-Morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
il]-fenol (C-08)
Composto C-07 (11 mg) obtido no Exemplo 1-C-07 foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1 ml). 30 minutos depois, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e subseqüentemente água (2 ml) foi adicionada ao resíduo. A suspensão resultante foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado aquoso, e o precipitado resultante foi filtrado, e lavado com água, e em seguida com éter, para obter a pó incolor (6 mg, 61%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,95 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,27-7,32 (6H, m), 6,86-6,91 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 8,2), 3,85 (4H, m), 3,75-3,79 (4H, m), 3,18 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,41 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 [(M+H)+]. Exemplo 1 -C-09
4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- carbaldeído (C-09)
0 «An
5
4-(3-t-Butóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-carbaldeído (5 mg) obtido de Exemplo 1-C-07 como um sub- produto foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml), e o solvente foi destila- do, que foi subseqüentemente diluído com água (1 ml), e extraído com diclo- rometano (3 mlx3), seguido por concentração sob pressão reduzida, para
obter um pó incolor (2 mg, 47%).
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,35 (1H, s), 7,46-7,43 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,5Hz), 6,94 (1H, dq, J = 7,8, 1,2Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,88- 3,78 (8H, m), 3,29 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 327 [(M+H)+].
Exemplo 1-C-10
3-(7-Metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenol (C-10)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de metanossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 7,33 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,00 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,82-3,96 (8H, m), 3,36 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,8Hz)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-11
0
Ii 3-(7-Etanosulfonil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-
fenol (C-11)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de etanossulfonila, o composto desejado foi obtido de acordo com o mesmo metódo.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,33 (1H, m), 7,09 (1H, m), 6,99 (2H, m), 4,24 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,82-3,95 (8H, m), 3,56 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,0Hz) ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-12
3-[2-Morfolin-4-il-7-(tolueno-2-sulfonil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
il]-fenol (C-12)
cloreto de o-tolilsulfonila , o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,16 (2H, dd, J = 7,8, 1,2Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,61 (1H, dt, J = 7,6, 1,5Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,2Hz), 7,30- 7,25 (2H, m), 6,86-6,84 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,66-3,56 (8H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,55 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 [(M+H)+].
Exemplo 1-C-13
Éster de acetato de [4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-etila (C-13)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando ο
OH
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
bromoacetato de etila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,38-7,34 (2H, m), 7,26 (1H, t, J = 4,0Hz), 6,82 (1H, dq, J = 8,0, 1,2Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, s), 3,81-3,77 (8H, m), 3,67 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 385 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-14
3-(7-Benzenossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenol (C-14)
cloreto de fenilsulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,01-8,06 (2H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,22-7,29 (3H, m), 6,82-6,86 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 8,05Hz), 3,61- 3,74 (8H, m), 3,20 (2H, t, J = 8,14Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 439 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-15
3-[2-Morfolin-4-il-7-(tiofeno-2-sulfonil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-15)
o
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
» Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de tiofeno-2-sulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,60 (1H, brs.),8,05 (1 Hf dd, 5,03, J = 1,37Hz), 7,86 (1H, dd, 3,84, J = 1,46Hz), 7,21-7,32 (4H, m), 6,82-6,88 (1H, m), 3,99 (2H, t, J = 8,05Hz), 3,76-3,82 (4H, m), 3,67-3,71 (4H, m), 3,20 (2H, t, J = 8,05Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 445 [(M+H)+], Exemplo 1-C-16
3-[7-(3-Metóxi-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-16)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 3-metóxi-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,60 (1H, brs.), 7,44-7,70 (3H, m), 7,18-7,33 (4H, m), 6,70-6,91 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 8,14Hz), 3,82 (3H, s), 3,59-3,77 (8H, m), 3,19 (2H, t, J = 8,05Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 469 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-17
fenilamida de ácido 4-(3-Hídróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (C-17)
0
N^N
o^hàrxy
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
fenilisocianato, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 11,02 (1H, s), 9,63 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,40-7,45 (1H, m), 7,36 (3H, t, J = 8,0Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,4Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,9,1,5Hz), 4,04 (2H, t, 8,4Hz), 3,77 (8Η, d, J = 3,0Hz), 3,21 (Η, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 [(M+H)+],
Exemplo 1-C-18
(2,4-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-18)
2,4-difluorofenilisocianato, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,91 (1H, s), 9,63 (1H, brs.), 8,18-8,30 (1H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,10 (1H, t, J = 8,8Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,9, 1,4Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,73 (8H, dd, J = 20,9, 5,0Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 454 [(M+H)+j. Exemplo 1-C-19
p-tolilamida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (C-19)
metilfenilisocianato, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 10,94 (1H, s), 9,64 (1H, brs.), 7,38-7,46 (3H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,9, 1,5Hz), 4,03 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,76 (8H, brs.), 3,20 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,27 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 432 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-20
(4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando 4- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-20)
O
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando 4-
trifluorometilfenilisocianato, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 11,30 (1H, s), 9,64 (1H, brs.), 7,72 (4H, s), 7,42 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,9, 1,4Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,83 (8H, brs.),3,20 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 486 [(M+H)+], Exemplo 1-C-21
3-[7-(4-Fluoro-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-21)
cloreto de 4-flúor-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,60 (1H, brs.),8,06-8,15 (2H, m), 7,44-7,53 (2H, m), 7,21-7,30 (3H, m), 6,81-6,88 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 8,05Hz), 3,67 (8H, dd, J = 16,83, 4,94Hz), 3,20 (2H, t, J = 8,05Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 457 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-22
3-[7-(2,4-Difluoro-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-22)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
10
15
cloreto de 2,4-difluoro-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,60 (1H, s), 8,15-8,25 (1H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,21-7,33 (3H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 8,14Hz), 3,56 (8H, s), 3,27 (2H, t, J = 8,14Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 [(M+H)+], Exemplo 1-C-23
4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- sulfonil]-benzonitrila (C-23)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de 4-ciano-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,61 (1H, s), 8,10-8,23 (4H, m), 7,23-7,30 (3H, m), 6,82-6,88 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,14Hz), 3,66 (8H, d, J = 6,77Hz), 3,22 (2H, t, J = 8,14Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 464 [(M+H)+], Exemplo 1 -C-24
3-[2-Morfolin-4-il-7-(tolueno-3-sulfonil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-24)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 3-metil-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,60 (1H, brs.), 7,87 (1H, s), 7,79-7,85 (1H, m), 7,47-7,57 (2H, m), 7,21-7,30 (3H, m), 6,81-6,87 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 8,05Hz), 3,68 (8H, dd, J = 16,92, 4,85Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,14Hz), 2,39 (3H,
I s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 [(M+H)+], Exemplo 1 -C-25
3-[7-(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-25)
cloreto de 4-terc-butil-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,59 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,60Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,60Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 6,79-6,86 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 8,14Hz), 3,58-3,75 (8H, m), 3,19 (2H, t, J = 8,14Hz), 1,28 (9H,s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 495 [(M+H)+], Exemplo 1 -C-26
3-[2-Morfolin-4-il-7-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-26)
cloreto de 4-trifluorometil-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, brs.),8,25 (2H, d, J = 8,23Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,42Hz), 7,21-7,32 (3H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,14Hz), 3,66 (8H, dd, J = 17,11, 4,85Hz), 3,22 (2H, t, J = 8,05Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 [(M+H)+], Exemplo 1-C-27
3-[2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-27)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
15
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
t
I
Ml O
S A
.OH
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de 3-trifluorometil-benzenossulfonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,59 (1H, brs.), 8,31-8,37 (2H, m), 8,14 (1H, d, J = 7,68Hz), 7,90 (1H, t, J = 7,78Hz), 7,22-7,32 (3H, m), 6,81-6,88 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 8,05Hz), 3,65 (8H, d, J = 1,83Hz), 3,22 (2H, t, J = 8,05Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 [(M+H)+]. Exemplo 1 -C-28
3-[2-Morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-28)
cloreto de 4-trifluorometoxibenzenossulfonila, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,60 (1H, brs.), 8,14-8,22 (2H, m), 7,64 (2H, d, J = 7,87Hz), 7,21-7,32 (3H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 4,12 (2H, t, J = 8,05Hz), 3,58-3,73 (8H, m), 3,22 (2H, t, J = 8,14Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 523 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-29
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-p-tolil- metanona (C-29)
10
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de 4-metil-benzoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, s), 7,13-7,48(7H, m), 6,78-6,93 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,9Hz), 2,97-3,53 (10H, m), 2,34 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-30
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-m-tolil- metanona (C-30)
cloreto de 3-metilbenzoíla, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,63 (1H, brs.),7,15-7,42(7H, m), 6,72-6,97 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,98-3,58 (10H, m), 2,32 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 [(M+H)+], Exemplo 1-C-31
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2)3-d]pirimidin-7-il]-(4- trifluorometil-fenil)-metanona (C-31)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 4-trifluorometilbenzoíla, o composto desejado foi obtido de acordo com o mesmo metódo.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,85 (1H, brs.), 7,82 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,22-7,39 (3H, m), 6,78-6,93 (1H, m), 4,12 (2H, t, J =
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando 8,0Hz), 3,38 (8H, brs.), 3,22 (2H, t, J = 8,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 471 [(M+H)+], Exemplo 1-C-32
2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-etanona (C-32)
0
'-/Λ 9
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de (4-fluorofenil)acetila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,80 (1H, brs.),7,21-7,46 (5H, m), 7,13 (2H, t, J = 8,9Hz), 6,82-6,92 (1H, m), 4,47 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,68 (8H, d, J = 6,2Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 435 [(M+H)+], Exemplo 1 -C-33
1-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3- fenil-propan-1-ona (C-33)
O
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de 3-fenilpropionila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 7,03-7,47 (8H, m), 6,73-6,92 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,59 (8H, brs.),3,40 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,92 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 431 [(M+H)+]_ Exemplo 1-C-34
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(3- trifluorometil-fenil)-metanona (C-34) O
-OH
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de 3-trifluorometilbenzoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,85 (1H1 brs.), 7,74-7,94 (3H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,35 (1H, s), 7,24-7,31 (2H, m), 6,83-6,91 (1H, m), 4,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,38 (8H, brs.),3,22 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 471 [(M+H)+], Exemplo 1-C-35
1 -[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid fenil-etanona (C-35)
cloreto de fenilacetila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, s), 7,19-7,42 (8H, m), 6,84-6,92 (2H, m), 4,49 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,67 (8H, dd, 20,5,J = 5,0Hz), 3,15 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 [(M+H)+], Exemplo 1-C-36
N-{4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbonil]-fenil}-acetamida (C-36)
O
10
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 4-acetilaminobenzoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,14 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,33 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 4,9Hz), 6,79-6,94 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,41 (8H, brs.), 3,18 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,08 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 460 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-37
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 2-il-metanona (C-37)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de piridina-2-carbonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,93 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,2,5,4Hz), 7,35 (1H, s), 7,24-7,33 (2H, m), 6,82-6,91 (1H, m), 4,13 (3H, t, J = 8,0Hz), 3,40 (8H, brs.), 3,25 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404 [(M+H)+], Exemplo 1-C-38
(2,4-Difluoro-fenil)-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-metanona (C-38)
O
N
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de 2,4-difluorobenzoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,67 (1H, brs.), 7,50-7,65 (1H, m), 7,24-7,44 (4H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,5Hz), 6,83-6,92 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,46 (8H, brs.), 3,20-3,27 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 439 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-39
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-pi 4-il-metanona (C-39)
cloreto de piridina-4-carbonila, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,64 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,45 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,35 (1H, s), 7,25-7,32 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,41 (8H, brs.), 3,23 (2H, t, J = 8,1 Hz), ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404 [(M+H)4]. Exemplo 1 -C-40
[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i^ metanona (C-40)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 2-metilbenzoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,70 (1H, brs.), 7,12-7,41 (7H, m), 6,76-6,92 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,37 (8H, d, J = 3,7Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,17 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 [(M+H)+].
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando Exemplo 1-C-41
(4-terc-Butil-fenil)-[4-(3-hidróxi-fenil)-^ d]pirimidin-7-il]-metanona (C-41)
O
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 4-terc-butilbenzoíla, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,60 (1H, s), 7,44 (4H, s), 7,23-7,37 (3H, m), 6,79-6,91 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,09-3,50 (8H, m), 1,30(9H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 [(M+H)+], Exemplo 1-C-42
sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-benzonitrila (C-42)
0
' 7
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 4-cianobenzoíla, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, brs.),7,95 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,19-7,41 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,32-3,69 (8H, m), 3,24 (2H, t, J = 8,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 428 [(M+H)+], Exemplo 1-C-43
sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-2-il-metanona (C-43) O
N
\
OH
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de naftaleno-2-carbonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,61 (1 Hi s), 8,10 (1H, s), 7,92-8,04 (3H, m), 7,53-7,65 (3H, m), 7,24-7,38 (3H, m), 6,79-6,94 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,04 (8H, brs.). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 [(M+H)+], Exemplo 1-C-44
sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-1 -il-metanona (C-44)
cloreto de naftaleno-1-carbonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,61 (1H, brs.), 7,99 (2H, dd, J = 7,8, 4,3Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,44-7,60 (4H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 6,81-6,92 (1H, m), 4,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,54 (4H, brs.), 3,28 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,11 (4H, brs.).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 [(M+H)4]. Exemplo 1-C-45
1 -[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi dimetil-butan-1-ona (C-45)
10
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
i Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de 3,3-dimetilbutirila , o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,61 (1H, s), 7,23-7,40 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,7Hz), 3,96 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,72 (8H, dd, J = 16,3,4,9Hz), 3,18 (2H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,3Hz), 1,02 (9H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 397 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-46
1-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- pentan-1-ona (C-46)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de pentanoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, brs.), 7,23-7,41 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,7Hz), 3,93 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,70 (8H, d, J = 7,6Hz), 3,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,05 (2H, t, J = 15,1 Hz), 1,54-1,66 (2H, m), 1,26-1,42 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 383 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-47
éster metílico de ácido 4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (C-47) Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando éster metílico de ácido 3-clorocarbonil-propiônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, brs.), 7,22-7,41 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,71 (8H, dd, J = 14,7, 4,7Hz), 3,60 (3H, s), 3,28-3,32 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 413 [(M+H)+], Exemplo 1 -C-48
Éster metílico de ácido 5-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-5-oxo-pentanóico (C-48)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando éster metílico de ácido 4-clorocarbonil-butírico, o composto desejado foi ob- tido.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,61 (1H, s), 7,24-7,40 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,7Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,70 (8H, d, J = 3,6Hz), 3,58 (3H, s), 3,01- 3,21 (4H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,80-1,94 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 427 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-49
1-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- heptan-1-ona (C-49)
0
JL
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de heptanoíla, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,62 (1H, brs.),7,17-7,42 (3H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,7Hz), 3,93 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,70 (8H, d, J = 7,8Hz), 3,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,6Hz), 1,55-1,67 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 13,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 411 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-50
sal de ácido trifluoroacético de isopropilamida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-50)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando isocianato de isopropila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,59 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,23-7,44 (3H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,93 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,81-3,90 (1H, m), 3,69 (8H, d, J = 7,1 Hz), 3,15 (2H, t, J = 8,4Hz), 1,18 (6H,d,J = 6,5 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 384 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-51
sal de ácido trifluoroacético de fenetil-amida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-51)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando 2-
fenilisocianato de etila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,61 (1H, brs.), 8,61 (1H, t, J = 5,8Hz), 7,14- 7,44 (8H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,7Hz), 3,95 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,31-3,65 (10H, m), 3,14 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,81 (2H, J = t, 6,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 446 [(M+H)+]. Exemplo 1-C-52
1 -[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid naftalen-1-il-etanona (C-52) Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de naftalen-1 -il-acetila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,63 (1H, brs.),7,90-8,03 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,22-7,59(7H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,91 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,49 (8H, dd, J = 16,8, 4,0Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 467 [(M+H)+], Exemplo 1-C-53
sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-tiofen-2-il-metanona (C-53)
O
N
N-^N
V Λγ^γ^γ0H
Ovj ,W»
OH
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando
cloreto de tiofeno-2-carbonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,61 (1H, brs.), 7,85 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,24-7,43 (3H, m), 7,15 (1H, dd, J = 4,9,3,8Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,39-3,58 (8H, m), 3,20 (2H, t, J = 8,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 409 [(M+H)+], Exemplo 1-C-54
sal de ácido trifluoroacético de Benzo[p]tiofen-2-il-[4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-metanona (C-54) Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de benzo[p]tiofeno-2-carbonila, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,63 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,98 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,41-7,53 (2H, m), 7,26-7,37 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,14-3,32 (10H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 [(M+H)+], Exemplo 1-C-55
sal de ácido trifluoroacético de metilamida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (C-55)
O
N
OH
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando isotiocianatometano, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,88 (1H, s), 9,63 (1H, brs.),7,23-7,45 (3H, m),
6,88 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,29 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,70 (8H, d, J = 3,0Hz), 3,15-
3,23 (2H, m), 3,14 (3H, d, J = 4,5Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 372 [(M+H)+].
Exemplo 1-C-56
sal de ácido trifluoroacético de butilamida de ácido 4-(3-Hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (C-56) <
OH
10
15
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando isotiocianatobutano, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,96 (1H1 s), 7,23-7,45 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,28 (2H, t, J = 8,7Hz), 3,69 (8H, d, J = 7,2Hz), 3,59-3,65 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 8,3Hz), 1,56-1,67 (2H, m), 1,30-1,43 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 414 [(M+H)+], Exemplo 1-C-57
3-[7-(Butano-1-sulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-57)
Da mesma maneira dos Exemplos 1-C-07 e 1-C-08, utilizando cloreto de butilsulfonila, o composto desejado foi obtido. Exemplo 1-D
Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina a ser usado nos seguintes Exemplos 1- D-01, 1-D-02, 1-D-03, 1-D-04, 1-D-07, 1-D-08, 1-D-16, 1-D-17, 1-D-18, 1-D- 19, 1-D-21, 1-D-23 a 1-D-335 foi preparado de acordo com Exemplo 1-J-02 descrito posteriormente. Exemplo 1-D-01
1-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-etanona (D-01) A solução de dicloroetano (2 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri^^^
(100 mg, 0,185 mmol), piridina (45 μΙ, 0,556 mmol) e N,N- dimetilaminopiridina (2,3 mg, 0,0185 mmol) foram adicionados, e mais ani- drido acético (52 μΙ, 0,556 mmol) foi adicionado, seguido por refluxo durante 3 horas. Este foi resfriado para temperatura ambiente, seguido por adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e passado através de um tubo Whatman. Afase orgânica resultante foi concentrada sob pressão redu- zida, para obter 1-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona como um produto bruto. A este, TFA (2 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) foram adi- cionados, seguidos por agitação a 40°C durante 4 horas. Após concentração de TFA sob pressão reduzida, água foi adicionada, seguida por neutralização com 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa. Após filtrar o sólido, diclo- rometano (5 ml) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambi- ente durante 30 minutos, e o sólido foi filtrado, para obter o composto dese- jado como um sólido incolor (29,3 mg, produção de 46%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,15 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,73-3,65 (8H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,57 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 342 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-02
5-(7-Metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (D-02)
nu À solução de tetraidrofurano (2 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2- morfolin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidi (100 mg, 0,185 mmol), 60% de hidreto de sódio (222 mg, 5,56 mmols) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A estes, cloreto de mesila (430 μΙ, 5,56 mmols) foi adicionado, se- guido por refluxo durante 6 horas. Este foi resfriado para temperatura ambi- ente, seguido por adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e passado através de um tubo Whatman. A fase orgânica resultante foi con- centrada sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 200/1), para obter [5-(7- metanossulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-bis-(4-metóxi-benzil)-amina (80,2 mg, Produção de 70%). A este, ácido trifluoroacético (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) fo- ram adicionados, seguidos por agitação a 40°C durante 3 horas. Após con- centração de ácido trifluoroacético sob pressão reduzida, água foi adiciona- da, seguida por neutralização com 1M de solução de hidróxido de sódio a- quosa. O sólido foi filtrado, seguido por purificação por cromatografia de co- luna de sílica-gel (diclorometano/2M de amônia metanol = 30/1), para obter o composto desejado como um sólido amarelo (14,9 mg, Produção de 31%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,79 (2H, s), 7,15 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,74-3,65 (8H, m), 3,23 (3H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 378 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-03
etilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-03)
I À solução de dicloroetano (2 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidi (100 mg, 0,185 mmol), trietilamina (780 μΙ, 5,56 mmols) e etilisocianato (780 μΙ, 5,56 mmols) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 6 horas.
Estes foram resfriados para temperatura ambiente, seguidos por adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e passados através de um tubo Whatman. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 100/1), para obter etilamida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidina-7-carboxílico (110,1 mg, Produção de 97%). A este, ácido trifluo- roacético (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) foram adicionados, seguidos por agitação a 40°C durante 3 horas. Após concentração de TFA sob pressão reduzida, água foi adicionada, seguida por neutralização com 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa. O sólido foi filtrado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/2M de amônia metanol = 50/1), para obter o composto desejado como um sólido amarelo (20,9 mg, Produção de 31%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,62 (1H, t, J = 4,9Hz), 7,13 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,72-3,64 (8H, m), 3,37-3,33 (3H, m), 3,17 (2H, t, J = 8,5Hz), 1,14 (2H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 371 [(M+H)+], Exemplo 1 -D-04
5-(7-Etil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- ilamina (D-04)
t NIK I
Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimiclin-2-il]-amina (54 mg) foi dissolvido em dimetilforma- mida (5 ml), e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 5 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição gota a gota de iodeto de etila (9 μΙ), a mistura reacional foi também agitada durante 10 horas, e subseqüen- temente diluída com água (20 ml), seguida por extração com acetato de etila (10 mlx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, e secadas com sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexa- no/acetato de etila = 20/0 a 10/1), para obter [5-(7-etil-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-bis-(4-metóxi como um sólido incolor (49 mg, 86%). O sólido incolor acima foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), e ácido sulfúrico concentrado (1 gota) foi adicionado, seguido por agitação a 100°C durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com água (2 ml),para filtrar o resultante precipitado, seguido por lavagem com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de amino (diclorometano), para obter um pó incolor (18 mg, 64%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 5,23 (2H, s), 3,83-3,74 (8H, m), 3,59 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,45 (2H, q, J = 7,2Hz), 3,13 (2H, t, J = 8,1Hz), 1,18 (2H, t, J = 7,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 328 [(M+H)+], Exemplo 1-D-05
5-(7-Benzil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin- 2-ilamina (D-05) Π
ο
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-04, utilizando brometo de
benzila, o composto desejado foi obtido como um pó incolor. 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,86 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,22 (2H, s), 4,61 (2H, s), 3,85-3,76 (8H, m), 3,50 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,12 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 [(M+H)4]. Exemplo 1-D-06
1-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-propan-1-ona (D-06)
propionila, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,75-3,80 (8H, m), 3,16 (2H, d, J = 8,3Hz), 3,10 (2H, q, J = 7,3Hz), 1,24 (2H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 356 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-07
terc-butilamida de ácido 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridina-2-carboxílico (D-07)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-01, utilizando cloreto de
{ Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg), acetato de paládio (1,7 mg), S- Phos (6,2 mg), t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico (64 mg) e fosfato de potássio (64 mg) foram agitados em dimetilformamída (1,5 ml) sob uma at- mosfera de argônio a IOO0C durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e subseqüentemente diluída com água (20 ml), seguida por extração com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila = 5/0 a 3/1), para obter terc-butilamida de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridina-2-carboxílico como um sólido ama- relo pálido (44 mg, 41%). O composto acima foi dissolvido em ácido trifluo- roacético (3 ml), e refluxado durante 5 horas na presença de N-acetilcisteína (33 mg, 3,3 equivalentes). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água (2 ml) foi adicionada ao resíduo resultante, seguida por neutralização com água de bicarbonato de sódio saturado. O precipitado re- sultante foi filtrado e secado, e purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de amino (diclorometano), para obter um pó incolor (17 mg, 58%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 8,47 (1H, m), 8,09-8,05 (1H, m), 7,16 (1H, s), 4,16 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,72 (8H, m), 3,25 (2H, t, J = 8,2Hz), 1,42 (9H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 476 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-08
Éster metílico de ácido 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-08)
1 Uma solução de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg, 0,370 mmol), éster metílico de ácido 4-bromobenzóico (95 mg, 0,444 mmol), aceta- to de paládio (10,0 mg, 0,0444 mmol), S-Phos (36,4 mg, 0,0888 mmol) e fos- fato de potássio (157 mg, 0,740 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foi des- gaseificada sob irradiação ultrassônica, e agitada a 100°C durante 3 horas. Sob atmosfera de argônio a esta, água foi adicionada, e o precipitado foi fil- trado, que foi subseqüentemente dissolvido em diclorometano, e secado so- bre sulfato de sódio, seguido por concentração sob pressão reduzida. Purifi- cação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 200/1) forneceu éster metílico de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico como um pó amarelo (143,5 mg, Produção de 57%).
A um produto da reação anterior (43,5 mg), TFA (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) foram adicionados, seguidos por agitação a 40°C durante 4 horas. Concentração foi realizada sob pressão reduzida, e água foi adicionada, seguida por neutralização com 1M de solução de hidró- xido de sódio aquosa. Após o sólido resultante ser filtrado, diclorometano foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minu- tos, e o sólido foi filtrado, para obter o composto desejado (17,6 mg, produ- ção de 63%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,99-7,98 (4H, brm), 7,08 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,83 (3H, s), 3,76-3,67 (8H, m), 3,32-3,29 (2H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 434 [(M+H)+], Exemplo 1-D-09
Sal de sódio de ácido 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-09) Tetraidrofurano/5M de solução de hidróxido de sódio aquosa /30% de solução de peróxido de hidrogênio = 4/2/1 solução de éster metílico de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4H 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico obtida no Exemplo 1-D-08 foi refluxada durante a noite, seguida por neutralização com 6M de ácido clorí- drico. Após filtrar o precipitado, ácido trifluoroacético (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) foram adicionados, seguidos por agitação a 40°C du- rante 4 horas. Concentração foi realizada sob pressão reduzida, e água foi adicionada, seguida por neutralização com 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa. Após filtrar o sólido resultante, diclorometano/hexano = 9/1 foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minu- tos,para filtrar o sólido. A este, 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa correspondendo a 1 equivalente de hidróxido de sódio foi adicionado, segui- do por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos, e subsequen- temente a concentração foi realizada sob pressão reduzida, para obter o composto desejado.
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,03 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,75-3,65 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 420 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-10
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-benzamida (D-10) A uma solução de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid (30 mg, 0,0468 mmol) obtido no Exemplo 1-D-09 em dimetilformamida (1 ml), base de Hunig (41 μΙ, 0,234 mmol), monoidrato de HOBt (8,3 mg, 0,0468 mmol), cloridrato de WSC (17,6 mg, 0,0702 mmol) e cloreto de amônio (5,0 mg, 0,0936 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação a 80°C durante 3 horas. A estes, água (5 ml) foi adicionada, e o sólido foi filtrado. A este, á- cido trifluoroacético (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) foram adi- cionados, seguidos por agitação a 40°C durante 3 horas. Após concentração de TFA sob pressão reduzida, água foi adicionada, seguida por neutralização com 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa. O sólido foi filtrado, e subseqüentemente suspenso em diclorometano/hexano = 9/1, que foi agita- do em temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por filtração do sólido, para obter o composto desejado. 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,95-7,82 (4H, m), 7,22-7,06 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,76-3,67 (8H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 419 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-11
1-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-fenilpropan-1 -ona (D-11)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-01, utilizando cloreto de 3-
I 10
15
20
! I
fenilpropanoíla, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (TFA-d) δ (ppm): 9,22 (2H, s), 7,30-7,15 (5H, m), 4,34 (2H, br.t), 4,02-3,91 (8H, m), 3,33 (4H, m), 3,07 (2H, br.t). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 432 [(M+H)+]. Exemplo 1-D-12
Éster metílico de ácido 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-12)
oxobutilato de metila, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (TFA-d) δ (ppm): 9,25 (2H, s), 4,42 (2H, m), 4,04 (8H, m), 3,81 (3H,
s), 3,38-3,27 (4H, m), 2,90 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 414 [(M+H)+].
Exemplo 1-D-13
isopropilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-13)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-03, utilizando isopropiliso- cianato, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,71 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,32 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,07 (1H, m), 3,79 (8H, m), 3,17 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,5Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 385 [(M+H)+].
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-01, utilizando 4-cloro-4- Exemplo 1-D-14
etilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-tiocarboxílico (D-14)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-03, utilizando etiltioisocia- nato, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (TFA-d) δ (ppm): 9,20 (2H, s), 4,59 (2H, br.t), 4,07-3,95 (8H, m), 3,71 (2H, m), 3,29 (2H, br.t), 1,30 (2H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 387 [(M+H)+], Exemplo 1-D-15
éster etílico de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-01, utilizando clorofórmioa- to de etila, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,89-3,76 (8H, m), 3,18 (2H, t, J = 8,6Hz), 1,38 (2H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 372 [(M+H)+], Exemplo 1-D-16
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-4-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-16)
15
20 À solução de diclorometano (4 ml) de ácido 3-bromo-4- fluorobenzóico (200 mg, 0,694 mmol), WSCI (262 mg, 1,37 mmol), morfolina (95,5 μΙ, 1,10 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (112 mg, 0,917 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 15 horas. Esta foi diluída com acetato de etila (10 ml), e a camada orgânica foi secada seqüencialmente com solução de cloreto de amônio aquosa satura- da (10 ml) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida, desse modo um produto bruto de (3-bromo-4-flúor-fenil)- morfolin-4-il-metanona foi obtido como um sólido incolor (274 mg).
Uma solução de dimetilformamida (2 ml) do produto bruto de(3- bromo-4-flúor-fenil)-morfolin-4-il-metanona obtido (56,1 mg), bis-(4-metóxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piri^ il]-amina (70,0 mg, 0,130 mmol), acetato de paládio (2,9 mg, 0,013 mmol), X- Phos (12,4 mg, 0,0261 mmol) e fosfato de potássio (55,1 mg, 0,260 mmol) foi desgaseificada sob irradiação ultrassônica, seguida por agitação a 100°C durante 6 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, seguida por diluição com diclorometa- no (10 ml), que foi lavado com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio, seguida por concentração sob pressão reduzi- da, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclo- rometano/metanol = 50/1), para obter [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-flú fenil]-morfolin-4-il-metanona como um sólido marrom pálido (90,0 mg, 93%). Este foi dissolvido em TFA (2 ml), e N-acetílcisteína (43,3 mg,
0,265 mmol) foi adicionada, seguida por refluxo durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 20/1), para obter {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-flúor-fenil}-morfolín-4-il-metanona como um pó amarelo (44,0 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,78 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J = 7,4, 1,8Hz), 7,48-7,18 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,83-3,50 (16H, m), 3,33 (2H, t, J = 7,7Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 (M+H)+. Exemplo 1-D-17
4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-íl-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico [5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido (D- 17)
Etapa A
(4-etil-piperazin-1-il)-(4-metil-3-nitro-fenil)-metanona o
Ao ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (730 mg, 4,03 mrnols), WSCI
(930 mg, 4,85 mmols), HOBt (110 mg, 0,674 mmols) e N-etilpiperazina (608 μΙ, 4,79 mmol), diclorometano (8 ml) foi adicionado, seguido por agitação durante 13 horas. A mistura reacional foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa, e subseqüentemente secada sobre sulfato de sódio. Após filtrar sulfato de sódio, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter (4-etil-piperazin-1-il)-(4-metil-3-nitro-fenil)-metanona (1,06 g, 95%). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 278 (M+H)+. Etapa B
(4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona o
25
(4-etil-piperazin-1-il)-(4-metil-3-nitro-fenil)-metanona (1,06 g, 3,82 mmols) obtido na etapa A foi agitado durante 16 horas em metanol (20 ml) sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de 10% de paládio carbono. Após a mistura reacional ser filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona (1,0 g, quantidade). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 248 (M+H)+. Etapa C
[5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5Ml)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico
(D-17)
(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidm (100 mg, 0,185 mmol), piridina (30 μΙ, 0,37 mmol) e tiofosgeno (28 μΙ, 0,37 mmol) foi agitada durante 40 minutos. Esta foi concentrada e secada sob pressão reduzida, e subseqüentemente (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4- metil-fenil)-metanona (90 mg, 0,390 mmol) obtida na etapa B foi adicionada , seguida por agitação em diclorometano (3 ml) durante 16 horas. A mistura reacional foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa, e subse- qüentemente secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi remo- vido, seguido por concentração e secagem. A este, TFA (2 ml) foi adicionado, seguido por agitação a 80°C durante 4 horas. Após TFA ser removido sob pressão reduzida, diclorometano foi adicionado, seguido por lavagem com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, para obter um produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol = 10/1) forneceu [5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]- amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carbotióico (42 mg, 39%) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,5 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,30 (2H, O.
10
Uma solução de diclorometano (3 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5- s), 5,32 (2Η, s), 4,58 (2Η, t, J = 8,1 Hz), 3,75-3,61 (12Η, m), 3,25 (2Η, t, J = 8,1 Hz), 2,49-2,41 (6Η, m), 2,32 (3Η, s), 1,10 (3Η, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 589 (M+H)+. Exemplo 1-D-18
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- (D-18) Etapa A
N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina
4-Bromo-2,6-difluoro-fenilamina (10 g, 48 mmols) foi dissolvido
em DMF (100 ml), e (Boc)2O (23,1 g, 106 mmol) e DMAP (176 mg, 1,44 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. 200 ml de água foram adicionados, e o sólido resultante foi filtrado, para obter um produto bruto como um sólido incolor (18,3 g, 93%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,14 (2H, ddd, J = 11,2, 3,2, 2,1Hz), 1,43 (18H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 408,410 (M+H)+. Etapa B
N-Boc-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina
A uma solução de N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (9,0 g, 22,0 mmols) obtida na Etapa A, acetato de paládio (49 mg, 0,218 mmol), S-Phos (181 mg, 0,441 mmol), e potássio de terc-butóxi(4,45 g, 39,7 mmols) em tolueno (100 ml), 1-etil-piperazina (4,20 ml, 33,1 mmols) foi adi- cionada, seguida por agitação a 60°C durante 14 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, 100 ml de água foram adicionados, seguidos por extração com acetato de etila (100 mlx2). A camada orgânica foi secada so- bre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 100/1 a 10/1), desse modo o composto desejado foi obtido (2,4 g, 32%).
1H-RMN (CDCI3) δ:6,42 (2H, dt, J = 17,4, 3,3Hz), 5,74 (1H, s), 3,21-3,15 (4H, m), 2,60-2,54 (4H, m), 2,46 (2H, q, J = 7,3Hz), 1,49 (9H,s), 1,12 (3H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 342 (M+H)+. Etapa C
4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina
fenilamina (2,4 g, 7,03 mmols) obtida na Etapa B em acetato de etila (20 ml), solução aquosa de 6M-HCI (10 ml) foi adicionada, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta, solução aquosa de 5M-NaOH, foi adicionada para ajustar o pH para 8, seguida por extração com acetato de etila (50 mlx2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Este foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1), seguido por mais dissolução em uma quantidade mínima de diclorometano. n- Hexano foi adicionado, e um componente oleoso foi removido, para obter o composto desejado como um sólido marrom (1,33 g, 78%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 6,44 (2H, ddd, J = 20,4, 10,7, 2,9Hz), 3,37 (2H, s), 3,07- 3,04 (4H, m), 2,61-2,55 (4H, m), 2,46 (2H, q, J = 7,2Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 242 (M+H)+. Etapa D
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
F
A uma solução de N-Boc-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- 10
15
20
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-^ (D-18)
diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (2,48 g, 4,59 mmols) em diclorometano (50 ml), piridina (743 μΙ, 9,19 mmols) foi adicionada, se- guida por resfriamento para 0°C. A esta, trifosgeno (2,73 g, 9,19 mmols) foi adicionado, que foi elevado para temperatura ambiente, seguido por agita- ção durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e dissol- vido novamente em diclorometano (50 ml), ao qual uma solução de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina (1,33 g, 5,51 mmols) obtida na Etapa C em diclorometano (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos, se- guida por agitação durante 1 hora. Diclorometano (100 ml) foi adicionado, seguido por mais agitação em temperatura ambiente durante 19 horas. 100 ml de diclorometano foram adicionados, seguidos por adsorção a sílica-gel, e subseqüentemente o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 50/1 a 10/1), para obter [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico como um produto bruto. Este foi dissolvido em TFA (45 ml), e N-acetilcisteína (1,49 g, 9,15 mmols) foi adicio- nada, seguida por refluxo durante 6 horas. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, solução aquosa de SM-NaOH foi adicionada para ajustar o pH para 8, e o sólido resultante foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso (50 ml), água (50 ml) e metanol (50 ml), seguido por purificação por croma- tografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 100/1 a 10/1), para obter o composto desejado como um sólido incolor (1,34 g, 52%).
A uma solução de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-
I 1H-RMN (DMSO-D6) 5:10,15 (1 Η, s), 8,84 (2Η, s), 7,22 (2Η, s), 6,73 (2Η, d, J = 11,7Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,67 (8H, s), 3,26 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,22- 3,16 (4H, m), 2,48-2,44 (4H, m), 2,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 567 (M+H)+. Exemplo 1-D-19
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19)
ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin il]-amina (700 mg, 1,30 mmol), ácido 4-bromobenzóico (313 mg, 1,56 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (29,7 mg, 0,0324 mmol), X-Phos (61,8 mg, 0,130 mmol) e fosfato de potássio (881 mg, 4,15 mmol) foi desgaseifica- da sob irradiação ultrassônica, e agitada a 100°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a mistura reacional ser resfriada para tempe- ratura ambiente, 6M de ácido clorídrico (2 ml) e água (15 ml) foram adicio- nados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi filtrado, e acetato de etila (10 ml) foi adicionado, segui-
Etapa A
Uma solução de dimetilformamida (15 ml) de bis-(4-metóxi- do por irradiação de onda ultrassônica. O sólido foi filtrado, e lavado com acetato de etila, desse modo ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico foi obtido como um sólido amarelo (855 mg, 100%).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 660 (M+H)+. Etapa B
4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19)
A uma solução de DMF (2 ml) de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi
il)-benzóico (60,0 mg, 0,0909 mmol) obtido na Etapa A, 3- (aminometil)piridina (18,4 μΙ, 0,182 mmol), WSCI (34,9 mg, 0,182 mol), HOBt (12,3 mg, 0,0909 mmol) e N-etildiisopropilamina (63,4 μΙ, 0,364 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (10 ml), e lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida, desse modo um produto bruto de 4-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-piridin-3-ilmetil-benzamida foi obtido como um sólido marrom (115 mg).
Este foi dissolvido em TFA (2 ml), e N-acetilcisteína (32,7 mg, 0,200 mmol) foi adicionada, seguida por refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol = 15/1), para obter 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como um pó amarelo (34,0 mg, 73%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,04 (1H, m), 8,82 (2H, s), 8,64 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,3Hz), 7,95 (4H, s), 7,87 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,14 (2H, brs), 4,53 (2H, d, J = 4,3Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,78-3,66 (8H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 510 (M+H)+. Exemplo 1-D-20
{4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d
Etapa A 1-piridin-3-il-piperazina
Uma solução de tolueno (6 ml) de 3-bromopiridina (300 mg, 1,89 mmol), éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (389 mg, 2,09 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (43,4 mg, 0,0474 mmol), Xant- phos (54,9 mg, 0,0949 mmol) e terc-butóxido de potássio (469 mg, 4,18 mmols) foi desgaseificada sob irradiação ultrassônica, e agitada a 80°C du- rante 17 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, água (20 ml) foi adicionada, segui- da por extração duas vezes com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, seguida por concentração sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=30/1), para obter um produto bruto de éster terc- butílico de ácido 4-piridin-3-il-piperazina-1-carboxílico como um líquido ama- relo (510 mg).
A este, TFA (5 ml) foi adicionado, seguido por agitação em tem- peratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adsorvido para resina SCX, e lavado com metanol (20 ml), seguido por eluição com 2M de solução de amônia metanol (20 ml). O eluente foi concentrado sob pressão reduzida, para obter 1-piridin- 3-il-piperazina como um líquido amarelo (181 mg, 58%).
ι ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 164 (M+H)+.
(É também possível sintetizar este composto com referência a Chem. Pharm. Buli. 49(19)1314-1320) Etapa B
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-20)
A uma solução de DMF (2 ml) de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pirimidin-7- il)-benzóico (60,0 mg, 0,0909 mmol) obtida na Etapa A no Exemplo 1-D-19, 1 -piridin-3-il-piperazina (29,7 mg, 0,182 mmol), WSCI (34,9 mg, 0,182mol), HOBt (12,3 mg, 0,0909 mmol) e N-etildiisopropilamina (63,4 μΙ, 0,364 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (10 ml), e lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida, desse modo um produto bruto de (4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona foi obtido como um sólido marrom (121 mg).
Este foi dissolvido em TFA (2 ml), e N-acetilcisteína (32,7 mg, 0,200 mmol) foi adicionada, seguida por refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol=15/1), para obter {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(^^ como um pó amarelo (39,7 mg, 77%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,16 (2H, s), 8,78-8,47 (2H, m), 8,27 (2H, d, J = 8,9Hz), 8,23-7,94 (2H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,46 (2H, brs), 4,53-3,59 (20H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 565 (M+H)+. Exemplo 1-D-21
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-21)
H&í&iité: φίχ Η.
Etapa A
ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pi^ diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piri
il]-amina (700 mg, 1,30 mmol), ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (341 mg, 1,56 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (29,7 mg, 0,0324 mmol), X- Phos (61,8 mg, 0,130 mmol) e fosfato de potássio (881 mg, 4,15 mmols) foi desgaseificada sob irradiação ultrassônica, seguida por agitação a 100°C durante 24 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, 6M de ácido clorídrico (2 ml) e á- gua (15 ml) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambi- ente durante 1 hora. O sólido precipitado foi filtrado, e acetato de etila (15 ml) foi adicionado, seguido por irradiação de onda ultrassônica. O sólido foi filtrado, e lavado com acetato de etila, desse modo ácido 4-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico foi obtido como um sólido amarelo (679 mg, 77%).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 678 (M+H)+.
Uma solução de dimetilformamida (15 ml) de bis-(4-metóxi- Etapa B
{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-fliJor-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-21)
A uma solugao de DMF (2 ml) de acido 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-fliior-benz0ico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtida na Etapa A1 1-piridin-3-il- piperazina (38,5 mg, 0,235 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-20, WSCI (45,3 mg, 0,236 mol), HOBt (16,0 mg, 0,118 mmol) e N- etildiisopropilamina (102 μΙ, 0,472 mmol) foram adicionados, seguidos por agitagao em temperature ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi diluida com diclorometano (10 ml), e Iavada com agua (10 ml). A camada organica foi secada sobre sulfato de sodio, e concentrada sob pressao redu- zida, desse modo um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-met0x卜benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il)-3-fliior- fenil]-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona foi obtido como um solido mar- ram (145 mg).
Este foi dissolvido em TFA (2 ml), e N-acetiIcisteina (42,4 mg, 0,260 mmol) foi adicionado, seguido por refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressao reduzida, e ο residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometa- no/metanol=15/1), para obter {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fliior-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)- metanona como um ρό amarelo (60,2 mg, 88%).
1H-RMN (DMSO-de) (ppm): 8,81 (2H, s), 8,44 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,20 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,7, 2,5Hz), 7,78 (1H, t, J = 7，9Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,7, 11,5Hz), 7,46 (1H, d, J = 11,5Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,16 (2H, brs), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,77-3,41 (16H, m), 3,31 (2H, t, J = 8，2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 583 (M+H)+. Exemplo 1-D-22
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-
7-il]-3-fliJor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-22) A um acido 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il)-3-flilor-benz0ico (120 mg, 0,177 mmol) obtido na Etapa A em 1-D-21, WSCI (68 mg, 0,35 mmol), HOBt (24 mg, 0,15 mmol) e mortolina (31 μΙ, 0,35 mmol), diclorometano (4 ml) foi adicionado, seguido por agitagao durante 1 hora. A mistura reacional foi Ia- vada com agua, e subsequentemente secada sobre suIfato de sodio. O a- gente de secagem foi removido, seguido por concentragao e secagem. A este, TFA (2 ml) foi adicionado, seguido por agitagao a 80°C durante 4 horas. Apos TFA ser removido sob pressao reduzida, diclorometano foi adicionado, seguido por Iavagem com solugao de hidrogenocarbonato de sodio aquosa. A camada organica foi secada sobre sulfato de sodio, filtrada e concentrada, para obter um produto bruto. Purificagao por cromatografia de coluna de siH- ca-gel (diclorometano/metanol=10/1) forneceu {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)_ 2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fliior-fenil}-morfolin-4-il- metanona como um solido incolor (86 mg, 96%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,75 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,41 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,09 (2H, s), 4,13-4,06 (2H, m), 3,71-3,45 (10H, m), 3,36- 3,33 (8H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 (M+H)+. Exemplo 1-D-23
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de acido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carbox『lico (D-23) Etapa A
4-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,6-difluoro-fenilamina F A uma solugao de N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (5,59 g, 13,7 mmols) obtida na Etapa A no Exemplo 1-D-18, acetato de pala- dio (308 mg, 1,37 mmol), S-Phos (1,12 g, 27,4 mmols) e carbonato de cesio (8,93 g, 27,4 mmols) em tolueno (100 ml), 1 -metil-piperazina (6,08 ml, 54,8 mmols) foi adicionado, seguido por agitagao a IOO0C durante 16 horas. Apos resfriamento para temperatura ambiente, 100 ml de acetato de etila foram adicionados, os quais foram Iavados com agua (100 ml) e solugao de cloreto de amonio aquosa saturada (100 ml). A camada organica foi secada sobre sulfato de sodio, e subsequentemente ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclo- rometano/metanol=50/1 a 25/1), desse modo uma mistura de N-Boc-4-(4- metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina e 1 -Boc-4-metilpiperazina foi obtl· da. Esta foi dissolvida em acetato de etila (60 ml), e solugao aquosa de 6M- HCI (30 ml) foi adicionada, seguida por agita?ao em temperatura ambiente durante 3 horas. A esta, solugao aquosa de 5M-NaOH foi adicionada para ajustar ο pH para 8, seguida por extragao com acetato de etila (100 mlx2), e a camada organica foi Iavada com solugao salina saturada. Apos a camada organica ser secada sobre sulfato de sodio, ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de silica- gel (diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1), para obter ο compost。desejado como um solido marrom (2,16 g, 69%).
1H-RMN (CDCI3) 5:6,51-6,38 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,09-3,03 (4H, m), 2,58- 2,52 (4H, m), 2,34 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 228 (M+H)+. Etapa B
[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de acido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina-7-carboxilico
(D-23) A uma solugao de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6，7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (2,40 g, 4,45 mmols) em diclorometano (40 ml), piridina (719 μΙ, 8,89 mmols) foi adicionada, se- guida por resfriamento para O0C. A esta, trifosgeno (2,64 g, 8,89 mmols) foi adicionado, e a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, seguida por agitagao durante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressao reduzida, seguido por dissolugao novamente em diclorometano (50 ml). Uma solugao de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina (1,52 g, 6,67 mmols) obti- da na Etapa A acima em diclorometano (40 ml) foi adicionada gota a gota a ele durante 15 minutos, seguida por agitagao durante 1 hora. Diclorometano (250 ml) foi adicionado, seguido por adsorgao a silica-gel, e subsequente- mente ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/metanol = 50/1 a 10/1), para obter [4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de acido 4-{2- [bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico como um produto bruto. Este foi dissol- vido em TFA (40 ml), e N-acetilcisteina (1,45 g, 8,90 mmols) foi adicionada, seguida por refluxo durante 13 horas. Apos ο solvente ser destilado sob pressao reduzida, solugao aquosa de 5M-NaOH foi adicionada para ajustar ο pH para 8, e ο solido resultante foi Iavado com agua (50 ml) e metanol (50 ml), seguido por purificagao por cromatografia de coluna de silica-gel (diclo- rometano/metanol =50/1 a 10/1), e tambem Iavagem com metanol (100 ml), para obter ο composto desejado como um solido incolor (1,46 g, 59%). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,15 (1H, s), 8,84 (2H, S), 7,23 (2H, S), 6,74 (2H, d, J = 11,7Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,67 (8H, s)，3,29-3,18 (6H, m), 2,46- 2,40 (4H，m), 2,22 (3H, s).
tr.,/
ΛΜΨ
ϊί \ ： ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 553 (M+H)+· Exemplo 1-D-24
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil]-amida de acido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfoHn-4-il-5，6-cliidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-24) Etapa A
3,5-difluoro-4-(4-met0xi-benzilamino)-benzonitrila
A solugao de acetonitrila (500 ml) de 3,4,5-trifluoro-benzonitrila (15,0 g, 95,5 mmols), N-etildiisopropilamina (33,3 ml, 191 mmols) e 4-metoxi- benzilamina (24,9 ml, 191 mmols) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 21 horas. O solvente foi destilado sob pressao reduzida, seguida por dissolugao em acetato de etila (500 ml), que foi Iavada com solugao de clore- to de sodio aquosa saturada (200 ml). Apos a camada organica ser secada sobre suIfato de sodio, ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano), para obter ο composto desejado (26,2 g, quantidade).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,28-7,21 (2H, m), 7,10 (2H, dd, J = 7,3, 2,5Hz), 6,92- 6,85 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 6,1Hz), 4,34 (1H, brs), 3,80 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 275 (M+H)+. Etapa B
acido 3,5-Difluoro-4-(4-met0xi-benzilamino)-benz0ico
O
Ao 3,5-difluoro-4-(4-met0xi-benzilamino)-benzonitrila (26,2 g, 95,5 mmols) obtido na Etapa A, metanol (300 ml) e solugao aquosa de 5M-
NaOH (150 ml) foram adicionados, seguidos por aquecimento ate ο refluxo durante 58 horas. O solvente foi destilado sob pressao reduzida, e dicloro- metano (200 ml) foi adicionado, seguido por extragao com solugao aquosa de 1 M-NaOH (200 mlx3). A camada aquosa, solugao aquosa de 6M-HCI foi adicionada para ajustar ο pH para 6, seguida por extragao com acetato de etila (300 mlx2). Apos a camada organica ser secada sobre sulfato de sodio, ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. O solido resultante foi Iavado com n-hexano, e ο composto desejado foi obtido como um solido incolor (25,6 g, 91%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,54 (2H, dd, J = 8,4, 2,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7Hz), 4,57 (2H, s), 3,81 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 292 (M-H)+. Etapa C
[3，5-difluoro-4-(4-met0xi-benzilamino)-fenil]-(4-eti 卜 piperazin-1-il)-metanona
ο
F、
A uma solugao de acido 3,5-difluoro-4-(4-met0xi-benzilamino)- benzoico (9,00 g, 30,7 mmols) obtido na Etapa B em acetonitrila (150 ml), N- etildiisopropilamina (16,0 ml, 92,1 mmols), HOBt (4,15 g, 30,7 mmols) e WSCI (5,88 g, 30,7 mmols) foram adicionados, seguidos por agitagao em temperatura ambiente durante 10 minutos. A estes, 1-etil-piperazina (4,68 ml, 368 mmols) foi adicionada, seguida por agitagao em temperatura ambiente durante 62 horas. N-Etildiisopropilamina (5,35 ml, 30,7 mmols), HOBt (2,07 g, 15,3 mmols) e WSCI (2,94 g, 15,3 mmols) foram adicionados em tempera- tura ambiente, seguidos por agitagao durante 22 horas. O solvente foi desti- lado sob pressao reduzida, seguido por dissolugao em acetato de etila (300 ml), que foi Iavado com solugao de cloreto de sodio aquosa saturada (100 ml) e solugao aquosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada (100 ml). Subsequentemente, a camada organica foi secada sobre sulfato de sodio, e ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por croma-
tografia de coluna de silica-gel (diclorometano/metanol=50/1 a 25/1), para 10
15
obter ο composto desejado como um oleo marram (11,8 g, 99%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,25 (2H, dd, J = 6,4, 2,0Hz), 6,93 (2H, del, J = 8,1,
2,0Hz), 6,90-6,85 (2H, m), 4,48 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,63 (4H, s), 2,49-2,41
(6H, m), 1,10 (3H,t, J = 7,2Hz).
ESI (Modo positive* de LC-MS) m/z 390 (M+H)+.
Etapa D
(4-Amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona
etil-piperazin-1 -il)-metanona (11,8 g, 30,4 mmols) obtida na Etapa C em me- tanol (150 ml), paladio preto foi adicionado’ seguido por agitagao durante 24 horas sob uma atmosfera de gas de hidrogenio. Acido acetico (15 ml) foi a- dicionado, seguido por mais agitagao durante 17 horas em temperatura am- biente. Este foi filtrado atraves Celite, e ο solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclo- rometano/metanol 二 100/1 a 10/1), para obter ο composto desejado como um solido marrom (7,42 g, 91%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 6,96 (2H, dd, J = 6,6, 2,1Hz), 3,95 (2H, s), 3,63 (4H, brs),
2,51-2,39 (6H, m), 1,10 (3H, t, J = 7，2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 270 (M+H)+.
Etapa E
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil]-amida de acido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico
A uma solugao de [3,5-difluoro-4-(4-met0xi-benzilamino)-fenil]-(4
(D-24) A uma solugao de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (2,50 g, 4,63 mmols) em diclorometano (50 ml), piridina (749 ml, 9,27 mmols) foi adicionada, e trifosgeno(2，75 g, 9,27 mmols) foi adicionado sob resfriamento por gelo. A- pos agita?ao em temperatura ambiente durante 1 hora, ο solvente foi desti- Iado sob pressao reduzida. A este, dicloroetano (100 ml) foi adicionado, e (4- amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (4,99 g, 18,5 mmols) obtida na Etapa D foi adicionada, seguida por refluxo durante 14 horas. O solvente foi destilado sob pressao reduzida, seguido por purificagao por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/metanol = 50/1 a 10/1), para obter uma mistura de [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil]- amida de acido 4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimiclina-7-carboxnico e (4-amino-3,5-difluoro- fenil)-(4-et"-piperazin-1-il)-metanona. Esta foi dissolvida em TFA (40 ml), e N- acetilcisteina (1,13 g, 6,95 mmols) foi adicionada, seguida por refluxo duran- te 14 horas. O solvente foi destilado sob pressao reduzida. Solugao aquosa de 5M-NaOH foi adicionada para ajustar ο pH para 8, e 500ml de agua foram adicionados, seguidos por extra?ao com diclorometano (11x3). O solvente foi destilado sob pressao reduzida. Este foi purificado por cromatografia de co- Iuna de silica-gel (diclorometano/metanol=40/1 a 10/1), seguido por mais Iavagem com metanol (100 ml), para obter ο composto desejado como um solido amarelo (1,31 g, 51%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,88 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,07 (2H, dd, J = 11,2, 3，6Hz), 5,33 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,84-3,73 (10H, brm), 3,56-3,49 (2H, brm), 3,26 (2H, t, J = 8，4Hz)，2,59-2,38 (6H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 595 (M+H)+. Exemplo 1 -D-25
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin- 7-il]-4-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-25) Etapa A
(3-Bromo-4-metil-fenil)-morfolin-4-n-metanona 5
10
15
20
A solugao de diclorometano (2 ml) de acido 3-bromo-4- metiIbenzoico (50 mg, 0,23 mmol), WSCI (67 mg, 0,348 mmol), morfolina (24 μΙ, 0,278 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (28 mg, 0,232 mmol) foram adi- cionados, seguidos por agitagao em temperature ambiente durante 16 horas. A mistura reacional, solugao de cloreto de amonio aquosa saturada foi adi- cionada, seguida por extragao duas vezes com acetato de etila (10 ml). A camada organica foi Iavada com solugao salina saturada (10 ml), e secada sobre sulfato de sodio, seguida por destilagao sob pressao reduzida, e ο re- siduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (cH- clorometano/metanol=50/1), desse modo (3-bromo-4-metil-fenil)-morfolin-4-H- metanona foi obtido como um solido marrom amarelado (68 mg, 100%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,59 (1H, d, J = 1’5Hz)’ 7,26 (1H, s), 7,25 (1H, d, J =1,5Hz), 3,69 (8H, s), 2,42 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 284,286 (M)+. Etapa B
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-
7-il]-4-metil-fenil}-morfolin-4-"-metanona (D-25)
η
Uma solugao de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-i 卜6’7- diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg, 0,093 mmol), (3-bromo-4-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (68 mg, 0,232 mmol) obtida na Etapa A, Pd2dba3 (8,5 mg, 0,0093 mmol), S-Phos (7,6 mg, 0,0186 mmol) e fosfato de potassio (39 mg, 0,186 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi desgaseificada sob irradiagao ultrassonica, seguida por agitagao a 100°C durante 4 horas sob atmosfera de argonio. Apos a mistura reacional ser res- friada para temperatura ambiente, solugao de cloreto de amonio aquosa sa- turada foi adicionada, seguida por extragao duas vezes com acetato de etila (10 ml). A camada organica foi Iavada com solugao salina saturada (10 ml), e secada sobre sulfato de sodio, seguida por destilagao sob pressao reduzida, e ο res id uo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/metanol=50/1), desse modo [3-(4-{2-[bis-(4-met0x卜benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4- metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona foi obtida como um oleo marrom (70 mg, 100%).
Esta foi dissolvida em TFA (2 ml), seguida por refluxo durante 4 horas na presenga de N-acetilcisteina (30 mg, 0,184 mmol). A mistura rea- cional foi concentrada sob pressao reduzida, e ο residuo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna de silica-gel de amino (diclorometa- no/acetona=5/1 a 2/1)，desse modo ο compost。desejado foi obtido como um ρό marrom amarelado (20 mg, 43%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8，2Hz), 7,27 (1H, d, J =0，7Hz), 7,25 (2H, dd，J = 7,7, 1,5Hz), 5,39 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,68 (16H, brs), 3,32 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,29 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+. Exemplo 1 -D-26
5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-26) Etapa A
4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzaldeido Uma solugao de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-i 卜 6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg, 0,556 mmol), 2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano (178 mg, 0,778 mmol), Pd2dba3(13 mg, 0,014 mmol), X-Phos (27 mg, 0,056 mmol) e fosfato de potassio (236 mg, 1,112 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foi desgaseificada sob irradia- gao ultrassonica seguida por agitagao a 100°C durante 14 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e solugao de cloreto de amonio aquosa saturada foi adicionada, seguida por extragao duas vezes com acetato de etila (50 ml). A camada organica foi Iavada com solugao sali- na saturada (50 ml), e secada sobre suIfato de sodio, seguida por destilagao sob pressao reduzida, desse modo um produto bruto de {5-[7-(4- [1,3]dioxolano-2-il-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4- il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina foi obtido como um oleo marrom (367 mg, 96%).
Este foi dissolvido em THF(6 ml), e 1M de acido cloridrico (2 ml)
foi adicionado, seguido por agitagao em temperatura ambiente durante 3 ho- ras. A mistura reacional, solugao de cloreto de amonio aquosa saturada foi adicionada, seguida por extragao duas vezes com acetato de etila (50 ml). A camada organica foi Iavada com solugao salina saturada (50 ml), e secada sobre sulfato de sodio, seguida por destilagao sob pressao reduzida, e ο re- siduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (di- clorometano/metanol=30/1), desse modo ο compost。desejado foi obtido como um ρό marrom escuro (345 mg, 96% 2 etapas). 1H-RMN (DMSO-D6) δ (ppm): 9,87 (1H, s), 8,99 (2H, s), 8,06 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,91 (2H, d, J =8，8Hz), 7,21 (4H, d, J = 8,3Hz), 6,89 (4H, d, J = 8,3Hz), 4,79 (4H, s), 3,73 (6H, s), 3,34 (4H, S). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 644 (M+H)+.
O composto desejado na Etapa A pode tambem ser sintetizado pelo seguinte metodo. Uma solugao de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-
diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg, 0,093 mmol), 4-bromo-benzaldeido (22 mg, 0,121 mmol), Pd2Clba3 (8,5 mg, 0,0093 mmol), S-Phos (7,6 mg, 0,0186 mmol) e fosfato de potassio (39 mg, 0,186 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi desgaseificada sob irradiagao ultras- sonica, seguida por agitapao a 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e solupao de cloreto de amonio a- quosa saturada foi adicionada, seguida por extragao duas vezes com aceta- to de etila (10 ml). A camada orgSnica foi Iavada com solugao salina satura- da (10 ml), e secada sobre sulfato de sodio, seguida por destilagao sob pressao reduzida, e ο residuo resultante foi Iavado com eter, desse modo ο compost。desejado foi obtido como um ρό marrom escuro (29 mg, 49%).
Etapa B
5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ii}-pirimidin-2-ilamina (D-26)
5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il>-benzaldeido (76 mg, 0,118 mmol) em diclorometano (2 ml), 1-metilpiperazina (40 μΙ, 0,354 mmol), boroidreto de triacetoxi de sodio (100 mg, 472 mmols) e acido acetico (12,6 μΙ, 0,236 mmol) foram adicionados, seguidos por agitagao em temperatura ambiente durante 40 horas. A mistura reacional, solugao de cloreto de amo- nio aquosa saturada foi adicionada, seguida por extragao duas vezes com acetato de etila (10 ml). A camada organica foi Iavada com solugao salina saturada (10 ml), e secada sobre sulfato de sodio, seguida por destilagao sob pressao reduzida, e ο residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/2M-am0nia metanol=100/1 a 30/1)， desse modo bis-(4-met0xi-benzil)-(5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2- morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina foi obtido como um ρό marrom (44 mg, 51%).
A uma solugao de 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin Este foi dissolvido em TFA (1 ml), seguido por refluxo durante 4 horas na presen^a de N-acetilcisteina (20 mg, 120 mmols). A mistura reacio- nal foi concentrada sob pressao reduzida, e ο residuo resuItante foi purifica- do por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/2M-am0nia me- tanol = 100/1 a 10/1), desse modo ο compost。desejado foi obtido como um ρό marram amarelado (26 mg, 90%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,08 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,70 (4H, s), 3,56 (2H, s), 3,34 (10H, brs), 3,00 (4H, s), 2,63 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 (M+H)+. Exemplo 1-D-27
[4-(2-Amirio-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il]- fenil-metanona (D-27)
O N
Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e cloreto de benzoila (32 μΙ) ao inWs de anidrido acetico, da mesma maneira do Exemplo 1-D-01, um produto bruto de (4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il)-fenil-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, para obter ο composto desejado (D-27)como um solido amare- Io (3,8 mg, 20%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,79 (2H, s), 7,49-7,39 (5H, m), 7,15 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,42-3,27 (8H m), 3,24 (2H, t, J = 8,1Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404 (M+H)+. Exemplo 1-D-28
fenilamida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diiclro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-28)
i.m- HjN N
Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e fenilisocianato (30 μΙ) ao inves de etilisocianato, da mesma maneira do Exemplo 1-D-03, um produto bruto de fenilamida de acido 4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com Meto- do 1' de desprotegao, para obter ο composto desejado (D-28) como um soli- do am a re Io (4,2 mg, 25%).
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 8,85 (2H, s), 7,53 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,36 (2H, t, J = 8,1Hz), 7,19 (2H, s), 7,07 (1H, t, J = 7,6Hz), 4,05 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,79-3,73 (8H, m), 3,23 (2H, t, J = 8，5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 419 (M+H)+. Exemplo 1-D-29
ester de acetato de {[4-(2-Amino-pinmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirralo[2，3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-etila (D-29) Etapa A
ester de acetato de [(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-etila
A uma solugao de dicloroetano (2 ml) de bis-(4-met0xi-benzil)-[5- (2-morfolin-4-il-6’7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg), trietilamina (260 μΙ) e ester de acetato de etila de isocianato (208 μΙ) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 3 horas. Apos estes se- re m resfriados para temperatura ambiente, solugao de cloreto de amonio aquosa saturada foi adicionada, e passada atraves de um tubo Whatman. A camada organica resuItante foi concentrada sob pressao reduzida, seguida por purifica?ao por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometa- no/metanol=/)cromatografia de coluna (diclorometano/metanol=1 /0 a 100/1), para obter um produto bruto do composto desejado (127 mg, quantidade). Etapa B
ester de acetato de {[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-etila (D-29)
0
O 一
Utilizando ester de acetato de [(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-
carbonil)-amino]-etila (30 mg) obtido na Etapa A, os grupos PMB foram re- movidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, para obter ο composto desejado (D-29) como um solido amarelo (8,5 mg, produgao de 31%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,98 (1H, t，J = 5,4Hz), 8,82 (2H, s), 7,15 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,11 (2H, d, J = 3,9Hz), 3,95 (2H, t, J = 8’5Hz), 3,71 (8H, dd, J = 16,6’ 4,9Hz), 3,20 (2H, t, J = 8,5Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 429 (M+H)+. Exemplo 1-D-30
ester etilico de acido 3-{[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propi0nico (D-30) Etapa A
ester etilico de acido 3-[(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-propbnico
Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e ester etilico de acido 3-isocianato-propionico (244 μΙ) ao inves de ester etilico de acido iso- cianato-acetico, da mesma maneira do Exemplo 1 -D-29 na Etapa A, um pro- duto bruto do composto desejado foi obtido (114 mg, quantidade).
ester etilico de acido 3-{[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propi0nico (D-30)
amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbonil)-amino]-propionico (30 mg) obtido na Etapa A, os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, ο composto desejado (D-30) foi obtido como um solido amarelo (3,7 mg, 19%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,80 (2H, s), 7,15 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,94 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,70 (8H, s), 3,51 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,17 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,56 (2H, t, J = 6,1Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 443 (M+H)+. Exemplo 1-D-31
carbamoilmetil-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-31) Etapa A
acido [(4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-acetico
Etapa B
/~V D N
\_I
Utilizando ester etilico de acido 3-[(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)
/“\ O N, N_~
A uma solugao de THF (3 ml) de ester de acetato de [(4-{2'-[bis
(4-met0xi-benzil)-aminoH2’5']bipirimidinil-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-etila (97 mg) obtida na Etapa A no Exemplo 1-D-29, solugao aquosa de 5M-NaOH (1,5 ml) foi adicionada, se- guida por refluxo durante 1 hora. O solido resuItante foi fiItrado, para obter um produto bruto do compost。desejado (51 mg, 54%). Etapa B
carbamoilmetil-amida de acido 4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico
〔。〕
f V
、“h
A uma solugao de DMF (1 ml) de acido [(4-{2-[bis-(4-met0xi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina- 7-carbonil)-amino]-acetico (30 mg) obtida na Etapa A, cloreto de amonio (5,0 mg), N-etildiisopropilamina (41 μΙ), HOBt (6,3 mg) e WSCI (13,4 mg) foram adicionados, seguidos por agitagao a 80°C durante 3 horas. A estes, agua foi adicionada, e ο solido resultante foi filtrado, para obter um produto bruto do composto desejado (27 mg, 91%). Etapa C
carbamoilmetil-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-31)
〔。〕 N
Utilizando carbamoilmetil-amida de acido 4-{2-[bis-(4-met0xi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina- 7-carboxilico (27 mg) obtido na Etapa B, os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, para obter ο composto desejado (D- 31) como um ρό amarelo (13,8 mg, produgao de 81%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 9,10 (1H, t, J = 4,4Hz), 8,81 (2H, s), 7,54 (1H, brs), 7,23 (1H, brs), 7,13 (2H, s), 3,94 (2H，t, J = 8,5Hz), 3,90 (2H, d, J = 4,4Hz), 3,81 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,67 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,5 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 400 (M+H)+. Exemplo 1 -D-32
(2-carbamoil-etil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-32) Etapa A
acido 3-[(4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6- diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-propi0nico
[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-propi0nico (84 mg) obtida na Etapa A no Exemplo 1-D-30, solupao aquosa de 5M-NaOH (1,5 ml) foi adicionada, seguida por refluxo durante 1 hora. O solido resultante foi filtrado, para obter um produto bruto do composto desejado (78,2 mg, 97%) Etapa B
(2-carbamoil-etil)-amida de acido 4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin- 5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico
benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina- 7-carbonil)-amino]-propionico (40 mg) obtida na Etapa A, cloreto de amonio (6,5 mg), N-etildiisopropilamina (53 μΙ), HOBt (8,3 mg) e WSCI (17,6 mg) foram adicionados, seguidos por agitagao a 80°C durante 3 horas. A estes,
A uma solugao de THF (3 ml) de ester etilico de acido 3-[(4-{2
A uma solugao de DMF (1 ml) de acido 3-[(4-{2-[bis-(4-metoxi agua foi adicionada , e ο solido resultante foi filtrado, para obter um produto bruto do compost。desejado (33,5 mg, 84%). Etapa C
(2-carbamoil-etil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-32)
benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina- 7-carboxilico (33,5 mg) obtido na Etapa B, os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, para obter ο composto desejado
(D-32) como um ρό amarelo (17,5 mg, produ?§o de83%).
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 8,80 (2H, s), 8,75 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,34 (1H, brs), 7,13 (2H, s), 6,83 (1H, brs), 3,93 (2H, t, J = 8’5Hz)，3,69 (8H, brs), 3,48-3,43 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,33-2,31 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 414 (M+H)+.
Exemplo 1-D-33
acido {[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diiclro-pirrolo[2,3-
d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-acetico (D-33)
il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-ac§tico (20 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-31, os grupos PMB foram remo- vidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, ο composto desejado (D- 33) foi obtido como um solido amarelo (10,8 mg, rendimento de 86%). 1H-RMN (DMSO-Ci6) δ: 9,02 (1H, s), 8,81 (2H, s), 7,14 (2H, s), 3,97-3,91 (4H, m), 3,80-3,75 (4H, m), 3,69-3,65 (4H, m), 3,18 (2H, t, J = 8，3Hz).
NJ )N
N/
Utilizando (2-carbamoil-etil)-amida de acido 4-{2-[bis-(4-metoxi
iV 〕N N—f
Utilizando acido [(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5 5
10
15
20
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 401 (M+H)+. Exemplo 1-D-34
acido 3-{[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-
d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propi0nico (D-34)
C。〕
N
aN ο
H2N N H OH
Utilizando acido 3-[(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]- propionico (38 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-32, os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao, para obter ο composto desejado (D-34) como um solido am a re Io (12,5 mg, produgao de 52%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,80 (2H, s), 7,13 (2H, S)，3,93 (2H, t, J = 8’5Hz), 3,68 (8H, brs), 3,44-3,46 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,45 (2H, t, J = 5，9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 415 (M+H)+. Exemplo 1 -D-35
acido 4-[4-(2-Amino-pirimkJin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-
d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butirico (D-35)
Uma solugao de dicloroetano (2 ml) de bis-(4-met0xi-benzil)-[5- (2-mo^n-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg, 0,185 mmol) e anidrido sucinico (36 mg, 0,37 mmol) foi agitada a 80°C durante 15 horas. Dicloroetano foi removido sob pressao reduzida, e metanol foi adicionado ao residuo, seguido por filtragem da mistura de sus- pensao, desse modo 100 mg de um produto bruto de acido 4-[4-(2-bis-(4-
met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2,3- 10
15
20
d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butirico foram obtidos como um solido incolor. ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 640 (M+H)+.
O produto bruto de acido 4-[4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo- butirico obtido (40 mg) foi dissolvido em TFA (2 ml), seguido por refluxo du- rante 4,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressao reduzida. Ao res id uo resultante, solugao aquosa de hidrogenocarbonato de sodio foi adicionada, seguida por Iavagem com diclorometano. A camada aquosa foi neutralizada com solugao aquosa de 1M-HCI1 e ο precipitado resultante foi filtrado, seguido por Iavagem com agua, para obter acido 4-[4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo- butirico como um ρό incolor (16 mg, 67%).
1H-RMN (DMSO-D6) 5:9,05 (2H, S), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,93-3,73 (8H, m), 3,36 (2H, t, =6,4Hz), 2,72-2,67 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,72-2,64 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 400 (M+H)+. Exemplos 1-D-36 e 1-D-37
5-[7-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin- 4-il]-pirimidin-2-iiamina (D-36)
5]7-(6-Fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin- 4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-37)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e 2-ίΙύθΓ-5- bromopiridina (30 μΙ), da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-25, produtos bruto de {5-[7-(5-bromo-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6’7-diidro-5H- pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina e {5-[7-
bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H (6-fl0or-piridin-3-il〉-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il]- pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina foram obtidos, e em seguida para cada produto, os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 3 de desprotegao, para obter ο compost。desejado (D-36) como um ρό incolor (5 mg, 32%) e como um ρό incolor (D-37:7 mg, 63%). D-36:
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,57 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,7’ 2,5Hz), 4,20 (3H, t, J = 7,9Hz), 3,72 (8H, m), 3,26 (2H, t, J = 7,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 455,457 (M+H)+. D-37:
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, d, J = 1,2Hz), 8,62 (1H, s), 8,49 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,24 (1H, m), 7,12 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,70 (8H, s), 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 395 (M+H)+. Exemplo 1 -D-38
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7- il]-4-oxo-butilamida (D-38)
O
Utilizando acido 4-[4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butirico (50 mg, 0,078 mmol) obtido no Exemplo 1 -D-35 e cloreto de amonio (0,23 mmol) ao inves de morfolina, da mesma maneira do Exemplo 1 -D-22, um produto bru- to de 4-[4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butilamida foi obtido como um solido incolor.
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 639 (M+H)+.
O produto bruto de 4-[4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butilamida ob- tido foi desprotegido de acordo com ο metodo 2 de reagao de desprotegao acima, isto e, dissolvido em TFA (2 ml), seguido por refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressao reduzida, e ο residuo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometa- no/metanol=10/1), para obter 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butilamida (3 mg, 10%) como um ρό incolor.
1H-RMN (CF3COOD) δ: 9,28 (2H, brs), 4,50-4,41 (2H, m), 4,19-3,89 (10H, m), 3,55-3,34 (2H, m), 3,11-2,76 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 399 (M+H)+. Exemplo 1-D-39
ester de 2-metoxi-etila de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-39)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-01, utilizando bis-(4-met0xi-
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (40 mg) e cloroformioato de 2-metoxi-etila (0,021 ml) ao inves de anidrido acetico, um produto bruto oleoso incolor (60 mg) de ester de 2- metoxi-etila de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido. O pro- duto bruto oleoso incolor obtido (60 mg) de ester de 2-met0xi-etila de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico foi submetido a rea?ao de desprotegao de acordo com ο metodo 2 de reagao de desprotegao acima, para obter es- ter de 2-metoxi-etila de acido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico como um solido incolor (21 mg, 72%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,89 (2H, s), 5,34 (2H, brs),4,42 (2H, t, J = 4,5Hz), 4,09
Ο?··. (2H, t, J = 8,4Hz), 3,91-3,74 (8H, m), 3,70 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,19 (2H，t, J = 8,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 402 (M+H)+. Exemplo 1 -D-40
ester de alila de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-40)
〔。〕
N
N^N ο
NVV1NaO^
H2NANJ。
Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (41,4 mg, 0,0769 mmol) e clo- roformiato de alila (17 μΙ, 0,160 mmol) ao inves de anidrido acetico, da mes- ma maneira do Exemplo 1-D-01, um produto bruto de ester de alila de acido 4-{2-[bis-(4-met0x 卜 benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido, e desprotegao foi tambem realizada de acordo com ο metodo 1 de reagao de desprotepao acima, para obter ο compost。desejado (D-40) como um ρό incolor (27,0 mg, 92%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 6,01 (2H, ddt, J = 17,3’ 10,4, 5,6Hz), 5,42 (2H, ddt, J = 17,3, 1,5, 1,5Hz), 5,29 (2H, ddt, J = 10，4’ 1,5, 1,3Hz), 4,78 (2H, ddd, J = 5,6, 1,5，1,3Hz), 4,10 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,89-3,73 (8H, m), 3,19 (2H, t, J = 8’6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 384 (M+H)+. Exemplo 1-D-41
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7- il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-41)
Utilizando acido 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimWin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-il)-benz0ico (53,4 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e Ν,Ν-dimetil etilenodiamina (18 μΙ) ao inves de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exem- plo 1 -D-19’ 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 3 de desprotegao, para obter ο composto desejado (D-41) como um solido incolor (21,7 mg, 55%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,82 (2H, s), 8,25 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,95-7,86 (4H, m), 7,07 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,77-3,75 (8H, m), 3,38-3,25 (4H, m), 2,40 (2H, t, J = 6，8Hz), 2,18 (6H，s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 (M+H)+. Exemplo 1 -D-42
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-42)
I”\
O N
\_/
Utilizando acido 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)-benz0ico (53,4 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 1-metil-piperazina (18 μΙ) ao inves de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1- D-19, [4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6- diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 3 de desprotegao no Exemplo, para obter ο com- posto desejado (D-42) como um solido incolor (9,0 mg, 22%). 1H-RMN (DMSO-Cl6) 5: 8,80 (2H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,04 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,74-3,65 (8H, m), 3,55-3,45 (4H, brm), 3,45-3,42 (2H, m), 2,34-2,27 (4H, brm), 2,18 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 (M+H)+.
Exemplo 1-D-43 N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-
d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-43) η
De bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e ester terc-butilico de acido acetil-(4-bromo-fenil)-carbamico (preparado de N-(4-bromo-fenil)- acetamida e carbonato de di-t-butila em acetonitrila na presenga de DMAP, 94 mg) ao inves de ester metilico de acido 4-bromobenzoico no Exemplo 1 - D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de ester terc-butilico de acido acetil-[4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-n-5’6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-carb^mico foi ob- tido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο meto- do 1 de desprotegao, para obter ο compost。desejado (D-43) como um ρό amarelo palido (7 mg, 17%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,74 (2H, J = 9,2Hz), 7,58 (2H, J = 9,2Hz), 7,06 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,69 (8H, brs)’3’27 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,03 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 433 (M+H)+. Exemplo 1-D-44
N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (D-44) De bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e ester terc-butilico de acido mesil-(4-bromo-fenil)-carbamico (preparado de N-(4-bromo-fenii)- metanossulfonamida e carbonato de di-t-butila em acetonitrila na presenga de DMAP1 105 mg) ao inves de ester metilico de acido 4-bromobenzoico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de ester terc-butilico de acido mesil-[4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il)-fenil]- carbamico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com ο metodo 1 de desprotegao, para obter ο composto desejado (D- 44) como um ρό amarelo palido (12 mg, 10%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,56 (1H, s), 8,81 (2H 8,9Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,08 (2H, s), 4,06 (2 (8H, brs), 3,29 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,95 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 469 (M+H)+. Exemplo 1-D-45
N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-45)
De bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e ester terc-butilico de acido acetil-(3-bromo-fenil)-carbamico (preparado de N-(3-bromo-fenil)- acetamida e carbonato de di-t-butila em acetonitrila na presenga de DMAP1 94 mg) ao inv6s de ester metilico de acido 4-bromobenzoico no Exemplo 1 - D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de ester terc-butilico de acido ac9til-[3-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
，s), 7,82 (2H, d, J = .H, t，J 二 8’5Hz)，3,70
-pirrolo[2，3-
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-cart^mico foi ob- tido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο meto- do 1 de desprotegao, para obter ο compost。desejado (D-45) como um ρό amarelo palido (5 mg, 8%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,92 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,30 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,12 (1H, s), 7,09 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,75-3,63 (8H, m), 3,26 (2H, t, J = 8，3Hz), 2,05 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 433 (M+H)+. Exemplo 1-D-46
(2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboti0ico (D-46)
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (40 mg) e (2-morfolin-4-il-etil)-tioisocianato (0,38 ml) ao inves de isocianato de etila, um produto bruto de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-
carbotioico foi obtido. Utilizando um produto bruto (18 mg) deste acido 4-(2- bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboti0ico, desprotegao foi realizada de acordo com ο metodo 2 de reagao de desprotegao acima, para obter (2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidina-7-carboti0ico como um ρό incolor (7 mg, 21%). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 11,02 (1H, brs)，8，84 (2H, s), 7,27 (2H, brs)’4’30 (2H, t, J = 8’4Hz), 4,19-3,32 (20H, m), 3,23 (2H, t, J = 8，4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 472 (M+H)+. Exemplo 1-D-47
(3-trifluorometil-fenil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-
N人N s 广O
N^vAvA A 〜N」
N N ‘H
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-03, utilizando bis-(4-metoxi
il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimiclina-7-carboxilico (D-47) Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (54 mg) e isocianato de 3- trifluorometil-fenila (56,1 μΙ) ao inves de isocianato de etila, da mesma ma- ne ira como no Exemplo 1-D-03, um produto bruto de (3-trifluorometil-fenil)- amida de acido 4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5，6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com Metodo 1' de desprotegao, pa- ra obter ο compost。desejado (D-47) como um solido incolor (8,2 mg, 17%). 1H-RMN (TFA-Cl1) δ: 9,26 (2H, s), 7,76-7,71 (2H, m), 7,68-7,64 (2H, m), 4,59 (2H, t, J = 7,8Hz), 4,26-4,14 (9H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 (M+H)+. Exemplo 1-D-48
N-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N，N',N'-trimetil-etano-"l,2-diamina (D-48) Etapa A
{5-[7-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin- 4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina
Uma solugao de tolueno (10 ml) de 2-cloro-5-iodopiridina (67 mg, 0,27 mmol), bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3.CHCI3 (19 mg, 0,018 mmol), BINAP (17 mg, 0,02 mmol) e carbonato de cesio (181 mg, 0,55 mmol) foi desgaseificada sob irradiagao ultrassonica, seguida por agitagao a IOO0C durante 14 horas sob uma atmosfera de nitrogenio. A mis- tura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e diluida com agua, seguida por extragao com acetato de etila. A camada organica foi Iavada com solugao de cloreto de sodio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnesio, e subsequentemente sulfato de magnesio foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressao reduzida, e ο residuo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de silica-gel (hexano/acetato de etila=3/1), para obter {5-[7-(6- cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6’7-diidro5H-pirrolo[2’3-cl]pirimidin-4-il]- pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina como um solido amarelo (43 mg, 36%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,99 (s, 2H)’8,92 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 3,1Hz, J = 8,8Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 4H, J = 8,7Hz), 6,86 (d, 4H, J = 8,7Hz), 4,81 (s, 4H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (S, 14H), 3,36 (t, 2H, J = 8,0Hz). Etapa B
N-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]^iridin-2-il}-N,N\N'-trimeti!-etano-1,2-diamina (D-48)
C〕
义
N N N /
XyYyO^y
H2N N '
Uma solugao de tolueno (60 ml) de {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2- morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-
metoxi-benzil)-amina (200 mg, 0,30 mmol) obtida na Etapa A, Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina (60 μΙ, 46 mmols), Pd2(dba)3.CHCI3 (20 mg, 0,019 mmol), so- dium-terc-butoxido (44 mg, 0,45 mmol) e 2,8’9-triisobutil-2,5,8，9-tetraaza-1- fosfabiciclo[3,3,3]undecano (31 mg, 0,092 mmol) foi desgaseificada sob irra- diagao ultrassonica, seguida por refluxo durante 14 horas sob uma atmosfe- ra de nitrogenio. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e diluida com agua, seguida por extragao com diclorometano. A camada or- ganica foi secada sobre sulfato de magnesio, e subsequentemente sulfato de magnesio foi filtrado. Subsequentemente, ο filtrado foi concentrado sob pressao reduzida, e ο residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (dic!orometano/metanol=30/1), para obter um produto bruto de N- [5-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diklro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-N,N\N,-trimetil-etano-1,2^^ como
um solido amarelo palido (110 mg). Em seguida os grupos PMB foram remo- vidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο com- posto desejado como um ρό amarelo (40 mg, 54%).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 8,38 (1 H, d, J = 2，6Hz), 8,06 (1 H, dd, J = 2,6, 9,5Hz), 6,63 (1H，d, J = 9,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80 (8H, s), 3,71 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,30 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,08 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,42 (6H，s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 477 (M+H)+.
Exemplo 1-D-49
5-{7-[6-(4-Etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-49)
Utilizando {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina (200 mg, 0,307 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48 e N-etilpiperazina (59μΙ, 0,461 mmol) ao inves de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, da mesma maneira do Exemplo 1-D-48, um produto bruto de (5-{7-[6-(4-etil-piperazin-1-il)- piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2- il)-bis-(4-met0xi-benzil)-amina foi obtido como um solido amarelo (160 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D-49) como um ρό
amarelo (61 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2Η, s), 8,50 (1Η, d, J = 2,9Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,8, 9,1 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,9Hz), 5,34 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80 (8H, s), 3,56 (4H, t, J = 5，0Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,64 (4H, t, J = 5，0Hz)，2,52 (2H, q, J = 7,2Hz), 2,42 (3H, t, J = 7，3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 1-D-50
5-(7-Etanosulfonil-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (D-50)
Da mesma maneira do Exemplo 1 -D-02, utilizando bis-(4-metoxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (40 mg) e cloreto de etanossulfonila(0,70 ml) ao inves de cloreto de mesila, um produto bruto de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(7-etanosulfoni卜2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina foi obtido. Utilizando este produto bruto (10 mg), os grupos PMB foram removi- dos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter 5-(7- etanosulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin- 2-ilamina como um ρό incolor (4 mg, 65%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,79 (2H, s), 7,20 (2H, s)’ 4,00 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,73 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,72-3,63 (8H, m), 3,26 (2H, t, J = 8,3Hz), 1,24 (2H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 392 (M+H)+. Exemplo 1-D-51
5-[2-Morfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-6，7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-
il]-pirimidin-2-ilamina (D-51) Da mesma maneira do Exemplo 1 -D-02, utilizando bis-(4-metoxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pin il]-amina (40 mg) e cloreto de propano-1 -sulfonila (0,70 ml) ao inves de clore- to de mesila, um produto bruto de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-[2-morfolin-4-il-7- (propano-1-sulfonil)-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4H'l]-pirimid
amina foi obtido. Utilizando um produto bruto (12 mg) deste bis-(4-metoxi- benzil)-[5-[2-morfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-6,7-diiclro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il]-amina, os grupos PMB foram removidos de a- cordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter 5-[2-morfolin-4-H-7- (propano-1 -sulfonil)-6，7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2- ilamina como um ρό incolor (5,4 mg, 77%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,79 (2H, s), 7,19 (2H, s), 3,99 (1H, t’ J = 8,2Hz), 3,73-3,64 (8H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,25 (2H, t, J = 8,2Hz), 1,80-1,69 (2H, m), 0,97 (3H, t’ J 二 7’5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 406 (M+H)+. Exemplo 1 -D-52
ester metilico de acido 3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benz0ico (D-52)
Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (15,0 mg, 0,0278 mmol) e es- ter metilico de acido 3-bromobenzoico (7,1 mg, 0,033 mmol) ao inves de es- ter metilico de acido 4-bromobenzoico, da mesma maneira do Exemplo 1-D-
08’ um produto bruto de ester metilico de acido 3-(4-{2-[bis-(4-met0xi-berizil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il)- benzoico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acor- do com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D-52) como um ρό amarelo (10,4 mg, 86%). 1H-RMN (DMSO-Ci6) δ (ppm): 9,00 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,60 (1H, d, J = 7’3Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,1, 7,3Hz), 7,16 (2H, brs), 4,10 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,84 (3H, s), 3,79-3,66 (8H, m), 3,28 (2H, t, J = 7,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 434 (M+H)+. Exemplo 1-D-53
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-53) Etapa A
acido 3-(4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6- diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico
amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-H-5’6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- benzoico (224 mg, 0,332 mmol) obtido no Exemplo 1-D-52, da mesma ma- neira do Exemplo 1-D-09, hidrolise foi realizada, para obter acido 3-(4-(2- [bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico como um solido amarelo (207,5 mg, 95%).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 660 (M+H)+. Etapa B
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-
Utilizando ester metilico de acido 3-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)
7-il]-fenil}-morfolin-4-n-mManona (D-53) O N
Γν
Utilizando acido 3-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico (38,2 mg, 0,0579 mmol) obtido na Etapa A ao inves de acido 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-benz0ico, e morfolina (10,1 μΙ, 0,116 mmol) ao inves de 3- (aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidagao foi realizada, para obter um produto bruto de {3-[4-{2-[bis-(4- met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona como um Iiquido amarelo (37 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο meto- do 2 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D-53) como um ρό amarelo (22,3 mg, 78%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2，0H, s)，7，90 (1 H，d, J = 7,6Hz), 7,89 (1 H, brs), 7,47 (1H, dd, J = 8,1, 7，6Hz), 7,20 (2H, brs), 7,07 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,78-3,37 (16H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 1-D-54
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-54)
NJ
O N
Utilizando acido 3-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico (38,2 mg, 0,0579 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-53 ao inves de acido 4-(4- {2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico, e N-metilpiperazina (13,0 μΙ, 0,116 mmol) ao inv6s de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidagao foi realizada, para obter um produto bruto de {3-[4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona como um Iiquido amarelo (31 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο composto dese- jado (D-54) como um ρό amarelo (20,0 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-Ci6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,02 (1H s), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 7,6Hz), 7,18-7,04 (3H, m) 3,79-3,65 (8H, m), 3,43-2,99 (10H’ m), 2,83 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 (M+H)+. Exemplo 1-D-55 3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-55)
Utilizando acido 3-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-dii<jro-pirrolo[2’3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico (38,2 mg, 0,0579 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-53 ao inves de acido 4-(4- {2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-i 卜 5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico, e N，N-dimetil etilenodiamiria (15,1μΙ, 0,116 mmol) ao inves de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidagao foi realizada, para obter um produto bruto de 3-[4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-H- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida como um Iiquido amarelo (29 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos
d, J = 8,1Hz), 7,87 (1H, 4,11 (2H, t, J = 7，9Hz)，
-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D-55) como um ρό amarelo (17,2 mg, 61%).
1H-RMN (DMSO-Cl6) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,77-7,44 (4H, m), 7，11 (2H, brs),
5,01 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,83-3,17 (14H, m), 2,87 (6H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 (M+H)+.
Exemplo 1 -D-56
ester etilico de acido 4-{[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diiclro- pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-benz0ico (D-56)
Utilizando bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e ester etilico de acido 4-isocianato-benzoico (206 μΙ) ao inves de isocianato de etila, da mesma maneira do Exemplo 1-D-03, um produto bruto de ester etilico de acido 4-[(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5，6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-benz0ico foi obtido. Alem disso, utilizando este composto (20 mg), os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1' de desprotegao acima, para obter ο composto dese- jado (D-56) como um solido incolor (8,6 mg, 64%).
1H-RMN (TFA-Cl1) δ: 9,11 (2H, s), 8,08 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,48-4,37 (4H, m), 4,13-4,00 (8H, m), 3,26 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 491 (M+H)+. Exemplo 1-D-57
5-(2-Morfolin-4-il-7-fenil-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-
ilamina (D-57)
〔。〕
N
N^N
H,N N
5
10
15
20
Hro
。A
NAN H Utilizando 4-[4,6-dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (100 mg) e anilina (233 mg) ao inves de 4-aminopiridina, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-B-01, 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-fenil-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido como um ρό marfim (123 mg, 78%). Utilizando este composto (63,4 mg), da mesma maneira como
Etapa D no Exemplo 1-B-01, bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-7-fenil- 6，7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina foi obtido como um produto bruto, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1' de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D- 57) como um solido am a re Io (19,4 mg, 25%).
1H-RMN (TFA-Cl1) δ: 9,10 (2H, s), 7,59-7,42 (4H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,7Hz), 4,41 (2H, t, J = 7,4Hz), 4,08-3,89 (8H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 376 (M+H)+. Exemplo 1-D-58
5-[7-(2，4-Difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-
il]-pirimidin-2-ilamina (D-58)
〔。〕
N
N人N ζ
H2N N ρ
Utilizando 4-[4,6-dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (100 mg) e 2,4-difluoroanilina (323 mg) ao inves de 4-aminopiridina, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-B-01, 4-cloro-7-(2,4-difluoro- fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi obtido como um ρό marfim (145 mg, 82%).
Utilizando este composto (70,6 mg), da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-B-01, {5-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6，7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina foi obtido como um produto bruto, e em seguida os grupos PMB foram remo- vidos de acordo com ο metodo 1' de desprotegao acima, para obter ο com- posto desejado (D-58) como um solido incolor (15,4 mg, 18%). 1H-RMN (TFA-Cl1) δ: 9,04 (2H, s), 7,40-7,26 (1H, m), 6,99-6,87 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,94-3,74 (8H, m), 3,29 (2H, t, J = 7，3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 412 (M+H)+. Exemplo 1-D-59
(2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-
5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-59)
〔。〕
N
N^N ο
〜〜o
H2N N H
Uma solugao de dicloroetano (5 ml) de bis-(4-met0xi-benzil)-[5- (2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg), piridina (45μΙ), N’N-dimetilaminopiridina (5 mg) e ester de cloro- f0rmioato-4-nitro-fenila (112 mg) foi agitada em temperatura ambiente duran- te 26 horas. A esta, (2-morfolin-4-il-etil)-amina (0,04 ml) e trietilamina (0,05 ml) foram adicionados, seguidos por agita^ao em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A mistura reacional foi Iavada com agua, e a camada organica foi secada sobre suIfato de sodio. O agente de secagem foi removido por filtragao e ο filtrado foi concentrado sob pressao reduzida, para obter um ρ rod uto bruto de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi- benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2，3-d]pirimidina- 7-carboxilico. Utilizando um prod uto bruto deste (2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico (60 mg), os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter (2- morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico como um ρό incolor (40 mg, 100%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,83 (2H, s), 8,76-8,76 (1H, m), 7,21 (2H, brs), 3,96 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,75-3,30 (20H, m), 3,21 (2H, t, J = 7’6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 456 (M+H)+. Exemplo 1-D-60
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-60)
Λ
I-^N
N N O
α
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-metoxi
10
15
benzil)-[5-(2-morfolin-4-i 卜6’7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin 必 il]-amina (100 mg) e [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (0,04 ml) ao in- ves de (2-morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de [3-(4-metil-piperazin- 1-il)-propil]-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido. Utili- zando um produto bruto deste [3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amida de aci- do 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (37 mg), os grupos PMB foram removi- dos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter [3-(4-metil- piperazin-1 -il)-propil]-amida de acido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il· 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico como um ρό incolor (15 mg, 63%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 9,01 (1H, t, J = 5,8Hz), 8,86 (2H, s), 4,89 (2H, brs), 4,05
(2H, t，J 二 8’1Hz)，3,49-3,26 (8H, m), 3,41-3,45 (2H, m), 3,29-3,32 (13H, m),
3,21 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,92-1,74 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 483 (M+H)+.
Exemplo 1-D-61
(2-piperidin-1 -il-etil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-61)
C〕
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-metoxi
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (50 mg) e (2-piperidin-1-il-etil)-amina (0,04 ml) ao inves de (2- morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de(2-piperidin-1 -il-etil)-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido. Utilizando um produto bruto (31 mg) deste (2-piperidin-1 -il-etil)-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0)d-benzil)- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7- carboxilico, os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, (2-piperidin-1 -il-etil)-amida de acido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido como um ρό incolor (21 mg, 100%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,82 (2H, s), 8,78 (1H, t, J = 5,4Hz), 7,18 (2H, brs), 3,98 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,37-3,31 (12H, m), 3,21 (10H, t, J = 8,1Hz), 3,00- 2,84 (6H, m), 1,92-1,63 (6H，m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 454 (M+H)+. Exemplo 1 -D-62
5-{7-[3-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-62)
N
N人N
H2N N
De bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (88 mg) e 1-(3-bromo- benzenossulfonil)-4-metil-piperazina (preparado de cloreto de 3-bromo- benzenossulfonila e N-metilpiperazina em acetonitrila, 53 mg) ao inves de ester metilico de acido 4-bromobenzoico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de bis-(4-met0xi-benzil)-(5-{7- [3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfoHn-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB
foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao acima, para 5
10
15
20
obter ο composto desejado (D-62) como um ρό incolor (9 mg, 7%). 1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 9,05 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,87 (2H, s), 7,69 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,5Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80-3,91 (8H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,08 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,30 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 1 -D-63
5-{7-[4-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-i 卜6，7-diidro-5H-
pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-63)
ο
25
H2N N
De bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-i!-6,7-diiclro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (44 mg) e 1 -(4-bromo- benzenossulfonil)-4-metil-piperazina (preparado de cloreto de 4-bromo- benzenossulfonila e N-metilpiperazina em acetonitrila, 26 mg) ao inves de ester metilico de acido 4-bromobenzoico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de bis-(4-met0xi-benzil)-(5-{7- [4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6’7-diidro-5H-pirrolo[2’3- d]pirimidin-4-il}-pinmiclin-2-il)-arTiina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 1 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D-63) como um ρό incolor (4 mg, 9%) 1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 8,07 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,60 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,88-3,83 (8H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,18-3,11 (4H, m)，2,76-2,68 (4H, m), 2,42 (3H, S). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 1-D-64
[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim
piperidin-4-il-metanona (D-64) De bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (87 mg) e ester terc-butilico de acido 4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-piperidina-1-carboxilico (preparado de 4- bromoanilina, WSCI e ester mono-terc-butilico de acido piperidina-1,4- dicarboxilico, e em seguida carbonato de di-terc-butila, 80 mg), da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de ester terc-butilico de acido 4-(4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-piperidina-1-carboxilico foi obtido, e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com ο me- todo 1 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D-64) como um ρό incolor (11 mg, 10%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 7,49 (1H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,86-3,82 (8H, m), 3,21-3,17 (3H, m), 2,68 (1H, td, J = 12,4, 2,6Hz), 1,98- 1,27 (7H，m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 411 (M+H)+· Exemplo 1 -D-65
(4-piridin-3-“-fenil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-65)
(4-iodo-fenil)-amida de acido 4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico
Etapa A
A solugao de dicloroetano (2 ml) de bis-(4-met0xi-benzil)-[5-(2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg), DMAP (2,4 mg) e 1 -iodo-4-isocianato-benzeno (120 mg) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 3 horas. Estes foram resfriados para temperatura ambiente, seguidos por adigao de agua, e passados atra- ves de um tubo Whatman, para obter ο composto desejado como um produ- to bruto (70,2 mg, 45%). Etapa B
(4-piridin-3-il-fenil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-cliidro-pirrolo[2,3-cl]pirimidina-7-carboxilico (D-65)
0
X1JJ KO^
H2N N
(4-iodo-fenil)-amida de acido 4-{2-[Bis-(4-met0xi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-i 卜5’6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (35 mg) obtido na Etapa A, acido piridin-3-boronico (11 mg), acetato de pala- dio (1,0 mg), S-Phos (3,7 mg) e fosfato de potassio (9,5 mg) foram agitados a 10O0C durante 3 horas em DMF (4,5 ml). A estes, agua foi adicionada, e ο solido foi filtrado, seguido por purificagao por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/metanol=100/1 a 50/1), para obter (4-piridin-3-il- fenil)-amida de acido 4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico como um produto bruto. A este, N-Acetilcisteina (11 mg) foi adicionada, seguida por refluxo du- rante 4 horas em TFA (1 ml). TFA foi destilado, seguido por purificagao por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometano/metanol=100/1 a 50/1)， para obter ο composto desejado (D-65) como um solido incolor (5,0 mg, 23%, metodo de desprotegao de acordo com ο Metodo 3 de desprotegao acima).
1H-RMN (TFA-Cl1) δ: 9,13 (2H, s), 8,96 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 7,7Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,10 (1H, t, J = 7,0Hz), 7,74-7,61 (5H, m), 4,51-4,39 (2,OH1 brm), 4,14-3,99 (8H, m), 3,36-3,21 (2H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 496 (M+H)+·
10
15
20 Exemplo 1-D-66
(4-piridin-4-il-fenil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-66)
O
χτ^Η
H2N N
Utilizando (4-iodo-fenil)-amida de acido 4-{2-[bis-(4-metoxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-ii}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina- 7-carboxilico (25 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-65 e 4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]clioxaborolan-2-il)-piridina (13 mg) ao inv4s de acido piridin-
3-boronico, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-65, 4-piridin-
4-il-fenil)-amida de acido 4-{2-[bis-(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido. Alem
disso, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-65 de acordo com ο metodo 3 de desprotegao acima, os grupos PMB foram removidos, para obter ο composto desejado (D-66) como um solido incolor (8,9 mg, 40%). 1H-RMN (TFA-Ci1) δ: 9,12 (2H, s), 8,68 (2H, d, J = 6,6Hz), 8,22 (2H, d, J = 6,6Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,0Hz), 4,49-4,38 (2H, brm), 4,16-3,99 (8H, m), 3,35-3,21 (2H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 496 (M+H)+. Exemplo 1-D-67
piperidin-4-ilamida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-H-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-67)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-met0xi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6’7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (50 mg) e 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina (0,04 ml) ao in- ves de (2-morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de 1 -terc-butoxicarbonil- piperidin-4-ilamida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido. Utili- zando um produto bruto (46 mg) deste 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4- ilamida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil>-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico，de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, piperidin-4-ilamida de acido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-ΓηοΓίοΙίη-4-Η-5’6-ςΙϋ€ΐΓο-ρίηΌΐο[2’3-€ΐ]ρίι1ιτιίοϋη3-7-ε3ΐΐ)θχίΙί(Χ) foi obtido como um ρό incolor (12 mg, 48%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 9,15 (1H, d, J = 6,6Hz), 8,87 (2H, s), 7,68 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,86-3,74 (8H, m), 3,55-3,01 (4H, m), 3,25 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,35-2,26 (1 H, m), 1,90-1,59 (2H, m), 1,32-1,20 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 426 (M+H)+. Exemplo 1-D-68
(2-dimetilamino-etil)-amida de acido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5’6-diidro-pirrolo[2’3-d]pirimidina-7-carboxilico (D-68)
Da mesma maneira do Exemplo 1 -D-59, utilizando bis-(4-met0xi· benzil〉-[5-(2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2，3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (50 mg) e (2-dimetilamino-etil)-amina (0,04 ml) ao inves de (2- morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de (2-dimetilamino-etil)-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i卜5’6-diidro- pirrolo[2，3-d]pirimidina-7-carboxilico foi obtido. Utilizando um produto bruto (37 mg) deste (2-dimetilamino-etil)-amida de acido 4-(2-bis-(4-met0xi-benzil)- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3-cl]pirimidina-7- carboxilico, de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, (2- dimetilamino-etil)-amida de acido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimiclina-7-carboxilico foi obtido como um ρό incolor (23 mg, 100%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,82 (2H, s), 8,77 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,20 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,75-3,58 (8H, m), 3,21 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,85-2,70 (4H, m).
ESl (Modo positivo de LC-MS) m/z 414 (M+H)+. Exemplo 1-D-69
5-{2-Morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-4-il]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-69) Etapa A
{5-[7-(2-Cloro-piridin-4-il〉-2-morfolin-4-il-6’7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimi^^^ 4-ill-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina
Bis-(4-metoxibenzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2>3-
d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (1,65 g, 3,05 mmols) foi suspenso em dimetilformamida (20 ml), seguido por adigao de 2-cloro-4-iodopiridina (805 mg, 3,36 mmols), acetato de paladio (35 mg, 0,156 mmol), trifenil fosfina (81 mg, 0,309 mmol) e fosfato de potassio (1,95 g, 14,1 mmols), e gas de argo- nio foi soprado durante 10 minutos ao mesmo tempo que irradiando onda ultrassonica. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1 hora, e resfri- ada para temperatura ambiente, seguida por adigao de agua (50 ml). A mis- tura foi extraida com acetato de etila (100 ml) e diclorometano (100 ml), e as camadas organicas combinadas foram Iavadas com solugao salina saturada, seguidas por secagem sobre sulfato de sodio. Apos filtragem do agente de secagem, ο filtrado foi concentrado sob pressao reduzida, e ο residuo resul- tante foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (diclorometa- no/metanol=50/1), seguida por suspensao do residuo em acetato de eti- la/hexano (10 ml/50 ml). O precipitado foi filtrado, e Iavado com hexano, se- guido por secagem sob pressao reduzida, para obter {5-[7-(2-cloro-piridin-4-
il〉-2-morfolin-4-il-6’7-diidro-5H-pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4- met0xi-benzil)-amina como um ρό amarelo (1,75g,88%). 1H-RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,99 (2H, s)’ 8,27 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,71 (1H, dd, J = 1,9, 5,7Hz), 7,20 (4H, d,J = 8’4Hz), 6,86 (4H, d,J = 8,4Hz), 4,84 (4H，s), 4,08 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,81-3,89 (8H, m), 3,80 (6H, s), 3,36 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 651 [(M+H)+]· Etapa B
5-{2-Morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino〉-piridirv4-il]-6’7-diidrc>-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-69)
Utilizando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-
pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina (200 mg, 0,31 mmol) obtido na Etapa A ao inves de {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2- morfolin-4-il-6，7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4- met0xi-benzil)-amina, e N-(3-aminopropil)morfolina (54 μΙ, 0,37 mmol) ao inves de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-48, aminagao foi realizada, para obter um produto bruto de bis- (4-met0xi-benzil)-(5-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin- 4-il]-6’7-diidro-5H-pirrolo[2’3-_rimidin-4-il}-p_idin-2-il)-amina como um solido amarelo (100 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο composto dese- jado (D-69) como um ρό amarelo (27 mg, 17%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,04 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,9, 6,1Hz), 6,93 (1H, d, J = 1，9Hz), 5,24 (2H, s), 4,08 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,73 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,28 (2H，m), 2,47 (6H, m), 1,82 (2H, m), 1,25 (1H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 519 (M+H)+. Exemplo 1 -D-70 1-(4-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5，6-diidro-pirrolo[2’3. d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il)-etanona (D-70)
Ov
ο y-
Utilizando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina (200 mg, 0,31 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-69 ao inves de {5-[7-(6-cloro- piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il}-bis-(4-met0xi-benzil)-amina, e N-acetilpiperazina (59 mg, 0,46 mmol) ao inves de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, da mesma maneira do Exemplo 1-D- 48，aminagao foi realizada, para obter um produto bruto de 1 -{4-[4-(4-{2-[bis-
(4-met0xi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5’6-diidro-pirrolo[2’3- d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona como um solido amarelo (194 mg, 85%), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com ο metodo 2 de desprotegao acima, para obter ο composto desejado (D- 70) como um ρό amarelo (71 mg, 46%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,13 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,34 (1H, d, J =1,5Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,9, 6,1 Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, m), 3,88 (8H, s), 3,76 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,15 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+· Exemplo 1-D-71
5-{7-[6-(4-Meti 卜 piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6，7-diidro-^^ pirrolo[2’3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-71)
H2N N
Utilizando {5-[7-(6-εΙοΐΌ-ρι·ι14η-3-Η)-2-ΓΤΐθΓίοϋη-4-Η-6，7-οϋίςΙΐΌ-5Η- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]^irimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-am (200 mg, 0,31 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48 e N-metilpiperazina (46 mg, 0,46 mmol) ao invés de N1N1N1-IrimetiI etilenodiamina, da mesma manei- ra do Exemplo 1 -D-48, aminação foi realizada, para obter um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-(5-{7-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina como um sólido incolor (220 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-71) como um sólido amarelo (35 mg, 24%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,6,9,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,57 (4H, m), 3,44 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,67 (4H, m), 2,42 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 (M+H)+. Exemplo 1 -D-72
5-{7-[6-(2-Dimetilamino-etóxi)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-72)
μΙ, 0,138 mmol) e {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-am (150 mg, 0,23 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48, 60% de NaH oleoso (46 mg) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 4 horas. A mistura rea- cional foi resfriada para temperatura ambiente, e diluída com água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfa- to de magnésio, seguida por filtragem do sulfato de magnésio, e subsequen- temente o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol=50/1), para obter um produto bruto de (5-{7-[6-(2-dimetilamino-
A,
A uma solução de tolueno (2 ml) de N,N-dimetiletanolamina (139 etóxi)-piridin-3-H]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina como um sólido amarelo (67 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-72) como um pó amarelo (12 mg, 29%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 8,47 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2,6,9,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,1Hz), 4,44 (2H, m), 4,11 (4H, m), 3,81 (8H, m), 3,33 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 5,7Hz), 2,39 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 464 (M+H)+.
Exemplo 1-D-73
{5l-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ 7-il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il}-dimetil-amina (D-73)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]^irimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina (200 mg, 0,31 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48 e 4-dimetilaminopiperidina (59 mg, 0,46 mmol) ao invés de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, da mesma maneira do Exemplo 1-D-48, aminação foi realizada, para obter um produto bruto de [5'-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]- dimetil-amina como um sólido amarelo (197 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-73) como um pó amarelo (32 mg, 24%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,7, 9,5Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,2Hz), 4,28 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,80 (8H, s), 3,72 (2H, s), 3,30 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,84 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,00 (2H, m), 1,60 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+.
Utilizando {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Exemplo 1 -D-74
Ν-{4-[4-(2-3ηϊη0φίπηίάίη-5-ΐΙ)-2^0ΐΐ0ΐίη-4-ϊΙ-5,6-όΐΐόΓ0φίΓΓ0ΐ0[2,3- d]pirimidin-7-il]^iridin-2-il}-N,N\N'-trimetil-etano-1,2-diamina (D-74)
O
N
A
X N n
ViVO
N,
\
H2N N'
Utilizando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
10
15
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-am (100 mg, 0,154 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-69 ao invés de {5-[7-(6- cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, e Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina (30 μΙ, 0,23 mmol), da mesma maneira do Exemplo 1-D-48, aminação foi reali- zada, para obter um produto bruto de N-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il) piridin-2-ilj- N, N', N'-trimetil-etano-1,2-diamina como um sólido marrom es- curo (55 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-74) como um pó amarelo (25 mg, 68%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,5Hz), 6,90 (1H, dd, J = 1,5, 5,7Hz), 5,24 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,81 (10H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,09 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,37 (6H,s) .
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 477 (M+H)+. Exemplo 1-D-75
4'-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (D-75) Utilizando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4;-metóxi-benzil)-am (200 mg, 0,307 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-69 ao invés de {5-[7-(6- cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, e 4-[(tetraidro-2-H-piran-2- il)óxi]piperidina (86 mg, 0,46 mmol) ao invés de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiami- na, da mesma maneira do Exemplo 1-D-48, um produto bruto de bis-(4- metóxi-benzil)-(5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-3,4,5,6-tetraidro- 2H-[1,2']bipiridinil-4'-il]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}^irimidin-2-i amina foi obtido como um amorfo amarelo (180 mg), e em seguida os grupos PMB e grupo THP foram removidos de acordo com o método 2 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-75) como um pó amarelo pá- lido (35 mg, 33%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,99 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,45 (1H, m), 7,09 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 1,5, 5,7Hz), 4,68 (1H, d, J = 3,8Hz), 4,02 (4H, m), 3,71 (8H, m), 3,25 (2H, m), 3,07 (3H, m), 1,77 (2H, m), 1,37 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 476 (M+H)+. Exemplo 1-D-76
[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- (4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-76)
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (50 mg) e 1-metil-piperazina (0,04 ml) ao invés de (2-morfolin-4-il- etil)-amina, um produto bruto de [4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(4-metil-piperazin-1- il)-metanona foi obtido. Utilizando um produto bruto (48 mg) deste [4-(2-bis- (4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, de acordo com o método 2
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-metóxi- de desproteção acima, [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido como um pó incolor (23 mg, 77%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,78 (2H, s), 7,14 (2H, s), 3,83 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74-3,62 (8H, m), 3,35 (5H, m), 3,24-3,09 (4H, m), 2,83-2,68 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 426 (M+H)+. Exemplo 1-D-77
(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-77)
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Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-metóxi-
benzil)-[5-(2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2 il]-amina (50 mg) e 3-dimetilamino-propil-amina (0,04 ml) ao invés de (2- morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Utilizando um produto bruto (33 mg) deste (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4- metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó inco- lor (15 mg, 71%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,82 (2H, s), 8,71 (1H, t, J = 5,3Hz), 7,20 (2H, s), 3,95 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72-3,67 (8H, m), 3,42-3,38 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,72 (6H, s), 1,92-1,78 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 428 (M+H)+. Exemplo 1-D-78
(piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-78) N H
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-metóxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (50 mg) e 4-aminometil-1-terc-butoxicarbonil-piperidina (0,04 ml) ao invés de (2-morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de (1-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido. Utilizando um produto bruto (29 mg) deste (1-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, (piperidin-4- ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó incolor (9,2 mg, 58%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,81 (2H, s), 8,76 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,20 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,72-3,66 (8H, m), 3,33-3,14 (6H, m), 2,90-2,74 (2H, m), 1,89-1,68 (1H, m), 1,40-1,18 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 440 (M+H)+. Exemplo 1-D-79
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-79)
(Etapa A)
A uma solução de tolueno (300 ml) a -78°C em que 2,5- dibromopiridina (4,7g) foi dissolvido, solução de hexano de-butil lítio (1,6 M) foi adicionada gota a gota, seguida por agitação a -78°C durante 3 horas. A mistura reacional, gelo seco (aproximadamente 50 g) foi adicionado, e se- guido por mais agitação em temperatura ambiente durante 10 horas. Água (100 ml) foi adicionada, e a camada aquosa lavada com acetato de etila (100 mlx2) foi neutralizada com solução aquosa de 5M-HCI, e o precipitado resul- tante foi filtrado e secado, para obter ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico como um pó incolor (2,0 g, 50%). Em seguida, ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico (202 mg), N-metilpiperazina (124 μΙ), WSCI (230 mg), HOBt (149 mg) e trietilamina (140 μΙ) foram dissolvidos em acetonitrila (10 ml), seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 10 horas. À mistura reacio- nal, água (10 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a- quosa saturada, seguida por secagem sobre sulfato de sódio. Após filtragem do sulfato de sódio, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de a- mino (diclorometano), para obter (5-bromo-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona como um óleo amarelo (70 mg, 25%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,65 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,2,2,3Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2Hz), 3,82 (2H, t, J = 5,0Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,0Hz), 2,52 (2H, t, J = 5,0Hz), 2,41 (2H, t, J = 5,0Hz), 2,33 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 284 (M+H)+. (Etapa B)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e (5-bromo-piridin-2- il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (52 mg) obtidos na Etapa A acima ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de [5-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido, e os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-79) como um pó incolor (26 mg, 35%).
1H-RMN (DMSO-Cl6) δ (ppm): 9,05 (1 Η, d, J = 2,0Hz), 8,83 (2H, s), 8,38 (1H, dd, J = 9,0,2,0Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (8H, brs), 3,59 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,33 (4H, m), 2,20 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+. Exemplo 1-D-80
3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi
il]-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (D-80) .0.
(EtapaA)
3-Bromo-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (266 mg) ob- tido da reação de piridina, 3-aminopropanol e cloreto de 3- bromobenzenossulfonila em acetonitrila foram deixados agir em carbonato de di-terc-butila (226 mg) e acetonitrila (5 ml) na presença de DMAP (10 mg), para obter 3-bromo-N-Boc-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida como um óleo incolor (267 mg, 72%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,77 (4H, d, J = 8,7Hz), 7,67 (4H, d, J = 8,7Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,8Hz), 2,02-1,93 (2H, m), 1,37 (9H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 394,396 (M+H)+. (Etapa B)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e 3-bromo-N-Boc-N- (3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (71 mg) obtidos na EtapaA acima ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, para obter um produto bruto de 3-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-di pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(3-hidróxi^ropil)-benzenossulfonamida, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o composto desejado (D-80) como um pó incolor (9 mg, 13%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,84 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,72 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,49 (1H, brs), 7,41 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,12 (2H, s), 4,43 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,78-3,65 (8H, m), 3,25 (2H, brs), 3,18-3,20 (2H, m), 2,83-2,75 (2H, m), 1,57-1,47 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 513 (M+H)+. Exemplo 1-D-81
[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-81) Etapa A
(3-iodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
A uma solução de dicloroetano (10 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)- [5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]- amina (540 mg), DMAP (12,2 mg) e 1-iodo-3-isocianato-benzeno (490 mg) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 17 horas. Estes foram res- friados para temperatura ambiente, e diclorometano (40 ml) foi adicionado. Após lavagem com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (30 ml), a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por cro- matografia de coluna de sílica-gel (hexano/diclorometano/acetato de eti- la=4/4/1 a 1/2/1), para obter o composto desejado como um produto bru- to(404 mg, 51%). Etapa B
[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-81)
pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-^
(48 mg) obtido na Etapa A, 1-etil-piperazina (77,5 μΙ), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (5,5 mg), S-Phos (5,0 mg) e fosfato de potássio (26,0 mg) foram agitados em DMF (5 ml) a 100°C durante 3 horas. A estes, água foi adicionada, para filtrar o sólido, que foi dissolvido em diclo- rometano, seguido por secagem sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol=100/1 a 20/1), para obter [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico como um produto bruto. A este composto (23,1 mg), N-Acetilcisteína (10 mg) foi adicionada, seguida por refluxo em TFA (1 ml) durante 6 horas. TFA foi destilado, seguido por purifi- cação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/2M-amônia metanol=1/0 a 20/1), e também o sólido resultante foi lavado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada (3 ml), água (3 ml) e ace- tonitrila (3 ml), para obter o composto desejado (D-81) como um sólido ama- relo (12,5 mg, 79%).
1H-RMN (TFA-d-ι) δ: 9,11 (2H, s), 8,48 (1H, s), 7,64-7,55 (1H, m), 7,48-7,42 (1H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 4,48-4,34 (4H, m), 4,31-4,12 (4H, m), 4,12-3,99 (8H, m), 3,91 (2H, t, J = 12,6Hz), 3,50 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,28 (2H, t, J = 7,4Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 531 (M+H)+. Exemplo 1-D-82
(3-iodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- [4-(4-etil-píperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin^-il-S.e-diidro-pirrolo^.S-dlpirimidina-y-carboxílico (D-82)
benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri^ 7-carboxílico (100 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-65 ao invés de (3- iodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico, da mesma ma- neira como Etapa B no Exemplo 1-D-81, [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Além disso, da mesma maneira como etapas no Exemplo 1-D-81, o compos- to desejado (D-82) foi obtido como um sólido amarelo (10,9 mg, 16%). 1H-RMN (TFA-di) δ:9,11 (2H, s), 7,75-7,63 (4H, m), 4,47-4,27 (4H, m), 4,23- 4,11 (4H, m), 4,11-3,96 (8H, m), 3,89 (2H, t, J = 12,5Hz), 3,48 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,26 (2H, t, J = 7,5Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 531 (M+H)+. Exemplo 1-D-83
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-83)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (48,0 mg, 0,0728 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e N-etilpiperazina (37,0μΙ, 0,291 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira
Utilizando (4-iodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-
20
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidação foi realizada, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-etil-p metanona como um sólido marrom (37 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-83) como um pó amarelo (25,0 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,11 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,95-2,61 (20H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 (M+H)\ Exemplo 1-D-84
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida (D-84)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (46,5 mg, 0,0705 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e Ν,Ν,Ν'-trimetil etileno- diamina (36,7 μΙ, 0,282 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidação foi realizada, para ob- ter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- N-(2-dimetilamino-etil)- N- metil-benzamida como um líquido amarelo (29,7 mg), e em seguida os gru- pos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção aci- ma, para obter o composto desejado (D-84) como um pó incolor (14,0 mg, 39%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6Hz), 5,32 (2H, brs), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,94-3,72 (10H, m), 3,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,09 (3H, s), 2,68-2,06 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 504 (M+H)+.
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Exemplo 1-D-85
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim 7-il]-piridin-2-il}-morfolin-4-il-metanona (D-85)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirirnidin-2-il]-arnina (81 mg) e (5-bromo-piridin-2- il)-morfolin-4-il-metanona (45 mg) obtidos da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1 -D-79 ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto
de [5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-85) como um pó incolor (37 mg, 50%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,05 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,83 (2H, s), 8,39 (1H, dd, J = 8,1, 2,5Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,12 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,78-3,56 (16H, m), 3,28 (2H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 (M+H)+. Exemplo 1-D-86
5-{7-[3-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-86) Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (44 mg) e 4-(3-bromo- benzenossulfonil)-morfolina (preparado de cloreto de 3- bromobenzenossulfonila, morfolina e piridina em acetonitrila, 51 mg) ao in- vés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de bis-(4-metóxi- benzil)-(5-{7-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-86) como um pó amarelo (59 mg, 73%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,96 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,73-7,64 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,12 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,76-3,65 (12H, m) 3,37 (2H, brs), 2,88-2,85 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 525 (M+H)+. Exemplo 1-D-87
5-{7-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-87)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (44 mg) e 4-(4-bromo- benzenossulfonil)-morfolina (preparado de cloreto de 4- bromobenzenossulfonila , morfolina e piridina em acetonitrila, 51 mg) ao in- vés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de bis-(4-metóxi- benzil)-(5-{7-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-87) como um pó amarelo (53 mg, 68%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 8,14 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,78-3,60 (12H, m), 3,29 (2H, brs), 2,86 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 525 (M+H)+. Exemplo 1-D-88
(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-88)
Λ Y
N N 0
JTT^Vn-O'
h^N N H
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-59, utilizando bis-(4-metóxi- benzil)-[5-(2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (60 mg) e 4-amino-1-metil-piperidina (0,03 ml) ao invés de (2- morfolin-4-il-etil)-amina, um produto bruto de (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morforin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Utilizando este produto bruto (70 mg), de acordo com o método 2 de desproteção acima, (1-metil- piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó incolor (32 mg, 86%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,82 (2H, s), 8,81-8,77 (1H, m), 7,21 (2H, s), 3,94 (8H, t, J = 7,9Hz), 3,76-3,58 (8H, m), 3,33 (3H, s), 3,24-3,15 (3H, m), 2,79- 2,67 (4H, m), 2,27-2,07 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 440 (M+H)+. Exemplo 1-D-89
1-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidín-7- il]-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-butano-1,4-diona (D-89) T Sj Q
ácido 4-[4-(2-Bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-
moriolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (70 mg) obti- do no Exemplo 1-D-35 e 1-etil-piperazina (0,025 ml) ao invés de morfolina, da mesma maneira do Exemplo 1-D-22, um produto bruto de 4-[4-(2-bis-(4- metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-butano-1,4-diona foi obtido como um óleo incolor. Utilizando este produto bruto (73 mg) de 4-[4-(2-bis-(4-metóxi- benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-butano-1,4-diona, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-butano-1,4-diona foi obtido como um pó incolor (49 mg, 100%).
1H-RMN (DMSO-de) (ppm): 8,82 (2H, s), 7,19 (2H, brs), 3,93 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,71-3,33 (12H, m), 3,18 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,72-2,49 (10H, m), 1,20 (3H, br.t).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 496 (M+H)+. Exemplo 1-D-90
1-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-4-morfolin-4-il-butano-1,4-diona (D-90)
morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (70 mg) obti- do no Exemplo 1-D-35 e morfolina (0,025 ml), da mesma maneira do Exem- plo 1-D-22, um produto bruto de 4-[4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-morfolin-
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ácido
4-[4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2- 4-il-butano-1,4-diona foi obtido como um sólido incolor. Utilizando este pro- duto bruto (70 mg) de 4-[4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2- moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-morfolin-4-il-butano-1,4- diona, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 1 -[4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-di^
4-il-butano-1,4-diona foi obtido como um pó incolor (28 mg, 61%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 9,77 (2H, br.s), 8,28 (2H, br.s), 4,14 (2H, m), 3,77- 3,63 (16H, m), 3,48 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,80 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 469 (M+H)+.
Exemplo 1-D-91
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (D-91)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (50,0 mg, 0,0758 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e N,N-dimetil-1,3- propanodiamina (19,0 μΙ, 0,152 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, um produto bruto de 4- [4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida foi obtido como um sólido amarelo (41,5 mg), e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-91) como um pó incolor (25,8 mg, 68%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,43 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,10 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,76-3,22 (14H, m), 2,33 (6H, s), 1,77-1,65 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 504 (M+H)+.
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Exemplo 1-D-92
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4^ il]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida (D-92)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (50,0 mg, 0,0758 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e N,N,N'-trimetil-1,3- propanodiamina (22,2 μΙ, 0,152 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação conduzida da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-
pirimidin-õ-ilJ^-morfolin^-il-õ^-diidro-pirrolo^.S-djpirimidin-y-il]- N-(3-
dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida como um líquido amarelo (37,5 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-92) como um pó amarelo (25,5 mg, 65%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,10 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,82-3,58 (10H, m), 2,96 (3H, s), 2,32-1,54 (10H, m), 1,28-0,79 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 518 (M+H)+. Exemplo 1 -D-93
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida (D-93)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (50,0 mg, 0,0758 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e N-(3- aminopropil)morfolina (22,1 μΙ, 0,152 mmol) ao invés de 3- (aminometil)piridina, amidação conduzida da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]- N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida como um sólido amarelo (44,8 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-93) como um pó amarelo (29,3 mg, 71%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,41 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,11 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,79- 3,49 (18H, m), 2,48-2,24 (4H, m), 1,77-1,59 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-94
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-516-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-94)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (50,0 mg, 0,0758 mmol) obtido na EtapaAno Exemplo 1-D-19 e N-(aminoetil)morfolina (19,7 mg, 0,152 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação condu- zida da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-
benzamida como um sólido amarelo (33,0 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-94) como um pó amarelo (20,7 mg, 51%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,29 (1H, m), 7,11 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,80-3,52 (22H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 1-D-95
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin 7-il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-95)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (5-bromo-piridin-2- il)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (61 mg) obtidos da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-79 ao invés de éster metílico de ácido 4- bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, para obter um produto bruto de [5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-^ (4-etil-piperazin-1-il)-metanona, e em seguida os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o compos- to desejado (D-95) como um pó branco Ieitoso (52 mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,04 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,83 (2H, s), 8,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,5Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,71 (8,0H, brs), 3,64-3,54 (4H, m), 3,37 (2H, brs), 2,46-2,42 (4H, m), 2,35 (2H, q, J = 7,0Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 517 (M+H)+. Exemplo 1-D-96
10
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 5-{7-[3-(4-Etil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-íl}-pirimidin-2-ilamina (D-96)
N
Η,Ν N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 1-(3-bromo- benzenossulfonil)-4-etil-piperazina (preparado de cloreto de 3-bromo- benzenossulfonila e N-etilpiperazina em acetonitrila, 68 mg) ao invés de és- ter metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma ma- neira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de (5-{7-[3-(4-etil-piperazina-1- sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-96) como um pó marfim (45 mg, 43%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,94 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,70-7,63 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,12 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,5Hz), 3,75-3,70 (8H, m), 3,30 (2H, brs), 2,88 (4H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 552 (M+H)+. Exemplo 1-D-97
5-{7-[4-(4-Etil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-97)
<(M Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diiclro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 1-(4-bromo- benzenossulfoni!)-4-etil-piperazina (preparado de cloreto de 4-bromo- benzenossulfonila e N-etilpiperazina em acetonitrila, 68 mg) ao invés de és- ter metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma ma- neira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de (5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1- sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-96) como um pó marfim (70 mg, 69%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,77-3,66 (8H, m), 3,38 (2H, brs), 2,86 (4H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,29 (2H, dd, J = 14,8, 7,1 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 552 (M+H)+. Exemplo 1-D-98
4-[4-(2-Amino-pírímidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (D-98)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (120 mg) e 4-bromo-N-Boc-N- (3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (105 mg) obtidos da mesma maneira do Exemplo 1 -D-80 ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto
de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-
diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o mé- todo 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-98) como um pó amarelo (19 mg, 17%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,06 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,37 (1H, t, J = 4,9Hz), 7,13 (2H, s), 4,42 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,74-3,70 (10H, brm), 3,30 (2H, brs), 2,77 (2H, dd, J = 13,4, 6,7Hz), 1,58-1,48 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 513 (M+H)+. Exemplo 1-D-99
3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (D-99)
Utilizando 3-bromo-N-Boc-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfona- mida (113 mg) ao invés de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidróxi-propil)- benzenossulfonamida no Exemplo 1-D-98, da mesma maneira do Exemplo 1-D-98, um produto bruto de 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-hidróxi-etil)-
benzenossulfonamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram remo- vidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-99) como um pó amarelo (14 mg, 13%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,05 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,12 (2H, s), 4,71 (1H, t, J = 5,5Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,79-3,65 (8H, m), 3,38 (2H, t, J = 5,8Hz), 3,30 (2H, brs), 2,52-2,49 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 499 (M+H)+. Exemplo 1-D-100
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (D-100)
1 O-s. C
ο
N
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-98, um produto bruto de 4-
(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida foi obtido, que foi também tratado da mesma maneira do Exemplo 1-D-98, para obter o composto desejado (D-100) como um pó amarelo (8 mg, 7%). Utilizando 4- bromo-N-Boc-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (106 mg) ao invés de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida no Exemplo 1-D- 98, a mesma operação como Exemplo 1-D-98 foi realizada, para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-hidróxi-etil)-
benzenossulfonamida, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o composto desejado (D- 100) como um pó amarelo (8 mg, 7%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,48 (2H, s), 7,61 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,56 (2H, brs), 3,50-3,45 (8H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,3Hz), 2,65 (2H, t, J = 5,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 499 (M+H)+. Exemplo 1-D-101
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-101) Etapa A
(4-Etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona
o
A uma solução de DMF (10 ml) de ácido 3-nitro-benzóico (334 mg) e N-etildiisopropilamína (1 ml), HOBt (270 mg) e WSCI (575 mg) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos. A estes, 1-etil-piperazina (305 μΙ) foi adicionada, seguida por agita- ção em temperatura ambiente durante 22 horas. Salina saturada (30 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (30 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtra- do, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=100/1 a 20/1), para obter o composto desejado (365,3 mg, 69%).
Etapa B
(3-Amino-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona
fenil)-metanona (365,3 mg) obtida na Etapa A, paládio preto foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. Este foi filtrado através de Celite, e subse- qüentemente o solvente foi destilado sob pressão reduzida, para obter o composto desejado como um produto bruto (241,8 mg, 51%).
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-101)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e (3-amino-fenil)-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona (93,3 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4- etil-piperazin-1-il)-2,6-dífluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido A-
À solução de metanol (5 ml) de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-
Etapa C o.
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- {2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diid pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-101) como um sólido inco- Ior (51,4 mg, 46%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 11,12 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,49-7,44 (2H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,83-3,71 (8H, m), 3,62- 2,98 (10H, brm), 2,49-2,48 (2H, brm), 1,23 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 559 (M+H)+. Exemplo 1-D-102
[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-102) Etapa A
Morfolin-4-il-(3-nitro-fenil)-metanona
vO
V-O
O
Utilizando ácido 3-nitro-benzóico (334 mg) e morfolina (209 μΙ)
ao invés de 1-etil-piperazina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (340 mg, 72%). Etapa B
(3-Amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona
VvJ0
h,N—\Jr
Utilizando morfolin-4-il-(3-nitro-fenil)-metanona (340 mg) obtido
na Etapa A ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (206,5 mg, 69%). Etapa C
[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-102) O VO
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amiria (108 mg) e (3-amino-fenil)- morfolin-4-il-metanona (82,5 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-102) como um sólido incolor (48,8 mg, 46%).
1H-RMN (TFA-(I1) δ: 9,16 (2H, s), 7,93 (1H, s), 7,61-7,53 (1H, m), 7,47-7,36 (2H, m), 4,47 (2H, t, J = 7,9Hz), 4,17-4,02 (12H, m), 4,02-3,95 (2H, brm), 3,81-3,74 (2H, brm), 3,32 (2H, t, J = 7,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 1-D-103
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-103) Etapa A
(4-Etil-piperazin-1-il)-(4-nitro-fenil)-metanona
nitro-benzóico, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (256,4 mg, 49%). Etapa B
(4-Amino-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona
o
20
Utilizando ácido 4-nitro-benzóico (334 mg) ao invés de ácido 3- ο
)
Utilizando (4-etil-piperazin-1 -il)-(4-nitro-fenil)-metanona (256,4
mg) obtido na Etapa A ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)- metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o com- posto desejado foi obtido como um produto bruto (240,9 mg, quantidade).
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-103)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e (4-amino-fenil)-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona (93,3 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4- etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4- {2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-103) como um sólido inco- Ior (13,9 mg, 12%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 11,16 (1H, s), 8,98 (2H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,84-3,72 (8H, brm), 3,57- 3,46 (4H, brm), 3,33-3,01 (6H, m), 2,62-2,57 (2H, brm), 1,24 (3H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 559 (M+H)+. Exemplo 1-D-104
[4-(morfolina-4-carbonil)-feni!]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-104)
Etapa C
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Etapa A
Morfolin-4-il-(4-nitro-fenil)-metanona
o
o
Jf N-
Utilizando ácido 4-nitro-benzóico (334 mg) ao invés de ácido 3- nitro-benzóico, e morfolina (209 μΙ) ao invés de 1-etil-piperazina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (363,5 mg, 77%). Etapa B
(4-Amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona
o
Η?Ν~\ J N-
-Ó
Utilizando (4-amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona (363,5 mg) ob- tido na Etapa A ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (241,8 mg, 77%). Etapa C
[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-104)
ô
1 ^ P N N Ü-On-X
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e (4-amino-fenil)- morfolin-4-il-metanona (82,5 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-104) como um sólido amarelo (26,4 mg, 25%).
1H-RMN (TFA-d-ι) δ: 9,12 (2H, s), 7,65-7,53 (4H, m), 4,43 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,14-3,99 (12H, m), 3,98-3,88 (2H, m), 3,81-3,69 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 7,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 1-D-105
(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-105)
(303 mg), acetato de paládio (9,0 mg), BINAP (37 mg) e carbonato de césio (978 mg), morfolina (209 μΙ) foi adicionada, desgaseificada sob irradiação ultrassônica. Esta foi agitada a 100°C durante 6 horas sob atmosfera de ar- gônio, seguida por adição de água (20 ml), que foi extraída com acetato de etila (20 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorome- tano/metanol=100/1 a 20/1), para obter o composto desejado (236,7 mg, 57%). Etapa B
3-Morfolin-4-il-fenilamina
Etapa A
4-(3-Nitro-fenil)-morfolina
o
A uma solução de tolueno (10 ml) de 1-bromo-3-nitro-benzeno O
N
Utilizando 4-(3-nitro-fenil)-morfolina (236,7 mg) obtido na Etapa A
ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (61,4 mg, 30%).
(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-105)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e 3-morfolin-4-il- fenilamina (61,4 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D- 18, (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-105) como um sólido incolor (37,4 mg, 37%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 11,13 (1H, s), 9,19 (2H, s), 8,37-8,29 (2H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 7,17-7,09 (1H, m), 4,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,20-4,13 (4H, brm), 3,93- 3,89 (8H, brm), 3,78-3,71 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 504 (M+H)+. Exemplo 1-D-106
[3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-106) Etapa A
(2-Morfolin-4-il-etil)-(3-nitro-fenil)-amina
Etapa C
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Γ-Ν /
H Γ
N
<1-0
Γ9
O
O
Utilizando 1-bromo-3-nitro-benzeno (303 mg) e 2-morfolin-4-il-
etilamina (315 μΙ) ao invés de morfolina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-105, o composto desejado foi obtido (374,6 mg, 74%).
[3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-106)
fenil)-amina (374,6 mg) obtida na Etapa A, dicarbonato de di-terc-butila (650 mg) e DMAP (18,2 mg) foram adicionados, seguidos por agitação a 50°C
durante 20 horas. Água (20 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (20 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, para obter éster terc-butílico de ácido (2-morfolin-4-il-etil)-(3-nitro- fenil)-carbâmico como um produto bruto.
Utilizando este produto bruto ao invés de (4-etil-piperazin-1 -il)-(3-
nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-Ο- ΙΟΙ, éster terc-butílico de ácido (3-amino-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)- carbâmico foi obtido como um produto bruto.
2,6-difluoro-fenilamina, e utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg), da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [3-(2-morfolin-4-il- etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de
Etapa B
A uma solução de DMF (5 ml) de (2-morfolin-4-il-etil)-(3-nitro-
Utilizando este produto bruto ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D- 106) como um sólido amarelo (17 mg, 16%)
1H-RMN (TFA-di) δ: 9,31 (2H, s), 8,59 (1H, s), 7,79-7,70 (1H, m), 7,62-7,54 (1H, m), 7,42-7,36 (1H, m), 4,60 (2H, t, J = 7,7Hz), 4,52-4,40 (4H, m), 4,33- 4,20 (8H, m), 4,19-3,97 (6H, m), 3,60 (2H, t, J = 12,0Hz), 3,48 (2H, t, J = 7,7Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 547 (M+H)+. Exemplo 1-D-107
4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico ((D-107) Etapa A
4-(4-Nitro-fenil)-morfolina
3-nitro-benzeno, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-105, o composto desejado foi obtido (109,1 mg, 26%).
Etapa B
4-Morfolin-4-il-fenilamina
ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (45,4 mg, 49%).
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-107)
o
Utilizando 1-iodo-4-nitro-benzeno (498 mg) ao invés de 1-Bromo-
Utilizando 4-morfolin-4-il-fenilamina (109,1 mg) obtido na EtapaA
Etapa C Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-íl-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e 4-morfolin-4-il- fenilamina (45,4 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D- 18, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-moiioMn-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carb foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-107) como um sólido amarelo (20 mg, 20%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 9,20 (2H, s), 7,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,30 (2H, t, J = 8,4Hz), 4,20-4,12 (4H, brm), 3,97-3,88 (8H, brm), 3,74-3,66 (4H, brm), 3,30 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 504 (M+H)+. Exemplo 1-D-108
[4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-108) Etapa A
(2-Morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina
3-nitro-benzeno, e 2-morfolin-4-il-etilamina (315μΙ) ao invés de morfolina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-105, o composto desejado foi obtido (301,1 mg, 60%).
[4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-
r7
O
Utilizando 1-iodo-4-nitro-benzeno (498 mg) ao invés de 1-bromo-
Etapa B 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirirnidina-7-carboxnico (D-108)
r-0
ô O
N Cj
tl K-Oh
X J Ι./1 O
H2N N
A uma solução de DMF (5 ml) de (2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro- fenil)-amina (301,1 mg) obtida na Etapa A, dicarbonato de di-terc-butila (544 mg) e DMAP (18,2 mg) foram adicionados, seguidos por agitação a 50°C durante 20 horas. Água (20 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (20 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, para obter éster terc-butílico de ácido (2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro- fenil)-carbâmico como um produto bruto. Utilizando este produto bruto ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-
nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-Ο- ΙΟΙ, éster terc-butílico de ácido (4-amino-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)- carbâmico foi obtido como um produto bruto.
Utilizando este produto bruto ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamina, e utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg), da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [4-(2-morfolin-4-il- etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D- 108) como um sólido amarelo (9,3 mg, 9%)
1H-RMN (TFA-Cl1) δ: 8,94 (2H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,25 (2H, t, J = 7,7Hz), 4,15-3,95 (4H, m), 3,94-3,79 (8H, m), 3,76- 3,55 (6H, m), 3,22 (2H, t, J = 10,8Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 547 (M+H)+. Exemplo 1-D-109
1-(4-{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-etanona (D-109)
Utilizando {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2^ (200 mg,
0,307 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48 e N-acetilpiperazina (59 mg, 0,461 mmol) ao invés de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, da mesma ma- neira do Exemplo 1-D-48, aminação foi realizada, para obter um produto bru- to de 1 -{4-[5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona como um sólido amarelo (120 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-109) como um pó amarelo (46 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 8,54 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,7,9,3Hz), 7,05 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 9,2Hz), 4,05 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,68 (8H, s), 3,49 (8H, m), 3,27 (2H, m), 2,05 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+. Exemplo 1-D-110
5-[2-Morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-110)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina (200 mg, 0,307 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48 e morfolina (40,2 mg, 0,462 mmol) ao invés de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-48, aminação foi realizada, para obter um
Utilizando {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[2-morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim^ como
um sólido amarelo (160 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-110) como um pó amarelo (56 mg, 53%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,8,9,2Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,22 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,83 (12H, s), 3,48 (4H, m), 3,29 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 462 (M+H)+. Exemplo 1-D-111
{4-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-111)
Ô N
N^N
\ J V ,
V-N
X
OH
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (70,0 mg, 0,106 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 1-piperazinaetanol (26,0 μΙ, 0,212 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1 -D-19, amidação foi realizada, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)- piperazin-1-il]-metanona como um sólido amarelo (68,1 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-111) como um pó amarelo (24,7 mg, 44%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,9Hz), 5,25 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,88-3,77 (12H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,31 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,59 (2H, t, J = 5,3Hz), 2,60-2,50 (4H, brm), 1,63 (1H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 1-D-112
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^^ 7-il]-fenil}-piperazin-1 -il-metanona (D-112)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (70,4 mg, 0,107 mmol) obtido na EtapaA no Exemplo 1-D-19 e 1-Boc-piperazina (31,7 mg, 0,170 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira co- mo Etapa B no Exemplo 1 -D-19, amidação foi realizada, para obter um pro- duto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-{4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- benzoil}-piperazina-1-carboxílico como um sólido amarelo (74,2 mg), e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com o mé- todo 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-112) como um pó incolor (41,4 mg, 80%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4Hz), 5,22 (2H, s), 4,12 (1H, t, J = 8,2Hz), 3,89-3,52 (12H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,94-2,87 (4H, brm), 1,58 (1H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 (M+H)+. Exemplo 1-D-113
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona (D-113)
H
5
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico obtido na E- tapa A no Exemplo 1-D-19 e 1-isopropilpiperazina (30,4 μΙ, 0,212 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exem- pio 1-D-19, amidação foi realizada, para obter um produto bruto de {4-[4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona como um sólido amarelo (64,4 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-113) como um pó incolor (38,7 mg, 69%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7Hz), 5,25 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,89-3,65 (12H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,91-2,49 (5H, m), 1,09 (6H, d, J = 6,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-P-114
5-[7-(1-Benziloximetil-1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-114)
Exemplo 1-D-115
5-[7-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-115) De bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (142 mg) e 1-benziloximetil-5- bromo-1H-benzimidazol (preparado de 5-bromobenzimidazol, 60% de hidre- to de sódio oleoso e cloreto de benziloximetila, 100 mg) ao invés de (3- bromo-4-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona, da mesma maneira do Exemplo 1-D-25, um produto bruto de {5-[7-(1-benziloximetil-1H-benzimidazol-5-il)-2- morfolin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]^irimidin-2-il}-bis-(4- metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 1 de desproteção acima, seguida por purifica-
ção por cromatografia de coluna de sílica-gel de amino (diclorometano/2M- amônia metanol=100/1 a 20/1), para obter o composto desejado (D-114) co- mo um pó marfim (5 mg, 4%) e o composto desejado (D-115) como um pó marfim (22 g, 17%). D-114:
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,91 (2H, s), 8,44 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,7, 2,0Hz), 7,40-7,26 (5H, m), 5,57 (2H, s), 5,23 (2,0H, s), 4,44 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82-3,72 (8H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 536 (M+H)+.
D-115:
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 12,40 (1H, s), 8,82 (2H, s), 8,17 (1H, brs), 8,12 (1H, brs), 7,95 (1H, brs), 7,62-7,59 (1H, m), 7,07 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,70 (8H, brs), 3,30 (2H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 1-D-116
N-{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N,,N,-trimetil-propan-1,3-diamina (D-116)
H0N
\
Utilizando {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidm^ (200 mg,
0,307 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-48 e N,N,N'-trimetil-1,3- propanodiamina (67 μΙ, 0,46 mmol) ao invés de Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiami- na, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-48, aminação foi rea- lizada, para obter um produto bruto de N-[5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoh'n-4H'l-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- piridin-2-il]- N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamina como um sólido amarelo páli- do (162 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-116) como um pó incolor (67 mg, 57%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,87 (2H, s), 8,35 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,6, 9,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,25 (2H, s), 4,04 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,79 (10H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,05 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,28 (s, 6H). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 491 (M+H)+. Exemplo 1-D-117
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-i1)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-piridin-2-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-117)
OH
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (5-bromo-piridin-2- il)-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (70 mg) obtidos da mesma ma- neira como Etapa A no Exemplo 1 -D-79 ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D- 08, um produto bruto de [5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-[4-(2-h etil)-piperazin-1-il]-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o compos- to desejado (D-117) como um pó amarelo (23 mg, 23%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,05 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,83 (2H, s), 8,37 (1H, dd, J = 8,6, 2,3Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,13 (2H, s), 4,44 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,74-3,70 (8H, brm), 3,65-3,62 (2H, m), 3,29 (2H, brs), 2,42 (2H, t, J = 6,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 533 (M+H)+.
Exemplo 1-D-118
2-(4-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-118)
ao invés de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida no Exemplo 1-D-98, da mesma maneira do Exemplo 1-D-98, um produto bruto de 2-{4-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzenossulfonil]-piperazin-1-il}-etanol foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o composto desejado (D-118) como um pó amarelo (14 mg, 13%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,94 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,73-7,67 (2H, m),
Utilizando 3-bromo-benzenossulfonil-4-(2-hidroxietil)piperazina 10
15
7,34 (1 Η, d, J = 6,8Hz), 7,12 (2H, s), 4,35 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,76-3,69 (8H, m), 3,41-3,39 (4H, m), 3,29 (2H, brs), 2,88 (4H, brs), 2,34 (2H, t, J = 6,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 568 (M+H)+. Exemplo 1-D-119
2-(4-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-119)
ao invés de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida no Exemplo 1-D-98, da mesma maneira do Exemplo 1-D-98, um produto bruto de 2-{4-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzenossulfonil]-piperazin-1-il}-etanol foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o composto desejado (D-119) como um pó amarelo (28 mg, 27%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,12 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,13 (1H, s), 4,36 (1H, t, J = 5,4Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,73-3,71 (8H, m), 3,41 (4H, q, J = 5,3Hz), 3,28 (2H, brs), 2,86 (4H, brs), 2,35 (2H, t, J = 5,9Hz)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 568 (M+H)+. Exemplo 1-D-120
{2-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-tiazol-4-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-120)
OH
Utilizando 4-bromo-benzenossulfonil-4-(2-hidroxietil)piperazina (Etapa A)
De bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e éster etílico de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (96 mg), da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de éster etílico de ácido 2-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolm^^
il)-tiazol-4-carboxílico foi obtido, e em seguida solução aquosa de 5M-NaOH foi deixada agir em THF1 para obter ácido 2-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin tiazol-4-carboxílico como um pó marfim (154 mg, 63%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,03 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,2Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,2Hz), 4,34 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,83-3,81 (8H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 667 (M+H)+. (Etapa B)
A ácido 2-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tiazol-4-carboxílico (77 mg), N-etilpiperazina (36 μΙ), WSCI (68 mg), HOBt (48 mg) e trietilamina (48 μΙ) foram deixados agir em DMF(3 ml), para obter um produto bruto de [2-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tiazol-4-il]-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-120) como um pó marfim (38 mg, 63%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,19 (2H, s), 4,30 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,82-3,71 (8H, m), 3,61 (4H, brs), 3,38 (2H, brs), 2,41 (4H, 10
15
brs),2,35 (2H, q, J = 14,5Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 523 (M+H)+. Exemplo 1-D-121
{2-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-tiazol-4-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-121)
na Etapa B no Exemplo 1-D-120, da mesma maneira como Etapa B no E- xemplo 1-D-120, um produto bruto de [2-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tiazol-4- [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção, para ob- ter o composto desejado (D-121) como um pó marfim (20 mg, 29%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,19 (2H, s), 4,45 (1H, t, J - 5,8Hz), 4,30 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,86-3,68 (8H, m), 3,61 (4H, brs), 3,51 (2H, dd, J = 11,9, 5,8Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,48 (4H, brs), 2,43 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 539 (M+H)+. Exemplo 1-D-122
{4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-122) Etapa A
[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-(4-nitro-fenil)-metanona
Utilizando Ν-2-hidroxietilpiperazina ao invés de N-etilpiperazina ο
N U N
Il —' ι
O
OH
Utilizando ácido 4-nitro-benzóico (320 mg) ao invés de ácido 3- nitro-benzóico, e 2-piperazin-1-il-etanol (282 μΙ) ao invés de 1-etil-piperazina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-101, o composto deseja- do foi obtido como um produto bruto. Etapa B
(4-Amino-fenil)-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona
o
η2νΆ JF y
-N
OH
Utilizando [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-(4-nitro-fenil)-
metanona obtido na Etapa A ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)- metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o com- posto desejado foi obtido como um produto bruto (275 mg, 59%). Etapa C
{4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
(D-122)
o
17Xn4o ^n
H-N N
OH
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e (4-amino-fenil)-[4- (2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (99,7 mg) obtidos na Etapa B ao in- vés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1- carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D- 122) como um sólido amarelo (8,8 mg, 8%). 1H-RMN (TFA-d-ι) δ: 9,21 (2H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,6Hz), 4,36-3,83 (16H, brm), 3,69-3,59 (2H, brm), 3,52-3,30 (4H, brm).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+. Exemplo 1-D-123
3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-123)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (69,6 mg, 0,105 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-53 ao invés de ácido 4-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico, e N-(2-aminoetil)morfolina (27,5 mg, 0,211 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidação foi realizada, para obter um produto bruto de 3-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida como um sólido amarelo (81,0 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-123) como um pó amarelo (34,2 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,37-7,18 (4H, m), 5,22 (2H, s), 4,21-4,10 (2H, m), 3,92-3,54 (14H, m), 3,36-3,27 (2H, m), 2,67-2,49 (6H,m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 532 (M+H)+.
o
Utilizando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Exemplo 1-D-124
3-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfolin^ il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida (D-124)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (69,6 mg, 0,105 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-53 ao invés de ácido 4-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico, e N-(3-aminopropil)morfolina (31,0 μΙ, 0,212 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, amidação foi realizada, para obter um produto bruto de 3-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida como um sólido amarelo (66,5 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-124) como um pó incolor (23,0 mg, 40%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,26 (1H, brs), 8,11 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,94 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,9, 6,4Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,23 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,90-3,77 (8H, m), 3,72-3,64 (4H, m), 3,63-3,54 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,61-2,45 (6H, m), 1,87-1,73 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-125
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-125)
o
Utilizando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- νΛΝ Ύ'
N-O
^x VO1^oh
Utilizando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
il}-2-morfolin-4H'l-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (68,1 mg, 0,103 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-53 ao invés de ácido 4-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico, e 1-piperazinaetanol (26,0 μΙ, 0,211 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi realizada da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de {3-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)^iperazin-1-il]-metanona como um sólido amarelo (74,4 mg), e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-125) como um pó amarelo (31,7 mg, 58%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,76 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,9, 7,4Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,24 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,87-3,77 (8H, m), 3,73-3,45 (6H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,73-2,44 (6H, m), 1,60 (1H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 532 (M+H)+. Exemplo 1-D-126
5-[2-Morfolin-4-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-126)
morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzaldeído (70 mg) e mor-
O
Utilizando 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-
i folina (14 μΙ) ao invés de 1-metilpiperazina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-26, um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[2- morfolin-4-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir 4-il]-pirimidin-2-il}-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-126) como um pó marrom pálido (26 mg, 50%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,09 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,11 (2H, s), 3,68-3,55 (14H, m), 3,35 (2H, s), 3,19 (2H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 (M+H)+. Exemplo 1-D-127
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenilsulfanil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-127) Etapa A
Ácido (4-Bromo-fenilsulfanil)-acético
jyJ*
4-Bromo-fenilamina (172 mg) foi dissolvido em solução aquosa de 1M-HCI (2 ml), e nitrito de sódio (82,8 mg) foi adicionado a 0°C. Após agi- tação a 0°C durante 30 minutos, a solução de metanol de éster metílico de ácido mercaptoacético (127 mg) foi adicionada, e solução aquosa de hidro-
genocarbonato de sódio saturada foi também adicionada, para ajustar o pH para 5. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, agitação foi também realizada a 60°C durante 2 horas. Esta foi extraída com acetato de etila (10 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida.
Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila=20/1), para obter éster metílico de ácido (4-bromo-fenilsulfanil)- acético como um produto bruto. Este foi também agitado em 10 ml de meta- nol e solução aquosa de 5M-NaOH em temperatura ambiente durante 1 ho- ra. Após o vaso de água ser lavado com acetato de etila (30 ml), solução aquosa de 1M-HCI foi adicionada para ajustar o pH para 3. Esta foi extraída com acetato de etila (30 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, para obter o composto desejado como um produto bruto (151 mg, 62%). Etapa B
2-(4-Bromo-fenilsulfanil)-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona
Br-TVsMc"
)
Utilizando ácido (4-bromo-fenilsulfanil)-acético (60 mg) obtido na Etapa A ao invés de ácido 3-nitro-benzóico, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1 -D-101, o composto desejado foi obtido (49 mg, 60%). Etapa C
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenilsulfanil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-127)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (64,7 mg) e 2-(4-bromo- fenilsulfanil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (49,4 mg) obtidos na Etapa B ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloro-picolínico , da mesma maneira como no Exemplo 1-D-07, {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Além disso, da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, o composto desejado (D-127) foi obtido como um sólido marrom (17,5 mg, 29%). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,81 (2H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,08 (2H, brs), 4,07 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,89 (2H, s), 3,75-3,65 (8H, brm), 3,51-3,38 (4H, m), 2,38-2,24 (8H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 562 (M+H)+. Exemplo 1-D-128
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi
De bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pírimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e éster terc-butílico de ácido 4-(5-bromo-piridina-2-carbonil)-piperazina-1-carboxílico (preparado da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-79, 76 mg), ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico no Exemplo 1-D-08, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto éster terc-butílico de ácido de
4-[5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto dese-
jado (D-128) como um sólido amarelo (47 mg, 39%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,04 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,83 (2H, s), 8,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,2Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,13 (2H, s), 5,76 (1H, d, J = 1,2Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,59-3,48 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,79-2,71 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 1-D-129
5-{2-Morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-129)
Etapa A
3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etil)-1 -bromo-benzeno 5
10
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, utilizando bis-(4-metóxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-^ il]-amina (380 mg) e 3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-etil)-1-bromo- benzeno (320 mg) obtidos na Etapa A acima ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico, um produto bruto de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4- terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido. Utilizando um produto bruto (45 mg) deste 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-terc- butoxicarbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1 -il-etil)-fenil]-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina foi obtido como um
A 3-(2-bromo-etil)-1-bromo-benzeno (0,15 ml, 1 mmol), 1-terc- butoxicarbonil-piperazina (186 mg) e carbonato de potássio (280 mg), aceto- nítrila (4 ml) foi adicionado, seguido por agitação durante 4 dias. À mistura reacional, acetato de etila foi adicionado, que foi lavado com solução de clo- reto de amônio, seguida por secagem sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter 3-(2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etil)-1 -bromo-benzeno como um óleo incolor (340 mg, 92%). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 371 (M+H)+. Etapa B
5-{2-Morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-129)
Λ
N
I-LN N l^NH 10
15
pó amarelo pálido (2 mg).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,82 (2H, s), 8,54 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,54 (1H, m),
7,29 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,08 (2H, s), 6,92 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,6Hz),
3,72 (8H, m), 3,39-2,50 (14H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 (M+H)+.
Exemplo 1-D-130
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5)6-diidro-pirrolo[2>3-d]pirimidin- 7-il]-4-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-130)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (3-bromo-4-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (160 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1 -D-07, um produto bruto de [[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-130) como um óleo amarelo pálido (84 mg, 44%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,32-7,24 (3H, m), 5,49 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,68 (16H, s), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 1-D-131
5-{2-Morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-131)
O
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
r^NH
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-129, utilizando bis-(4-
metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-67-cliidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (590 mg) e 4-(2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)- etil)-1-bromo-benzeno (580 mg) obtidos da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-129 utilizando 4-(2-bromo-etil)-1-bromo-benzeno ao invés de 3-(2-bromo-etil)-1-bromo-benzeno, um produto bruto de 5-{2-morfolin-4-il- 7-[4-(2-(4-terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido. Utilizando um produto bruto (99 mg) deste 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-terc-
butoxicarbonil)-piperazin-1 -il-etil)-feníl]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1 -il-eti!)-fenil]-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina foi obtido como um pó incolor (28 mg, 49%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,80 (2H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,07 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,69 (8H, m), 3,30 (2H, m), 2,69- 2,34 (12H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 (M+H)+. Exemplo 1-D-132
5-{2-Morfolin-4-il-7-[3-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-132)
H
1 0sS--O
De éster terc-butílico de ácido 4-(3-bromo-benzenossulfonil)- piperazina-1-carboxílico (preparado de cloreto de 3-bromobenzenossulfonila e éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico, 83 mg) ao invés de 1- (3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil-piperazina no Exemplo 1 -D-96, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-
benzenossulfonil]-piperazina-1-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com o método 1 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-132) como um pó amarelo (32 mg, 33%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,95 (1H, brs), 8,83 (2H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,68-7,66 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,13 (2H, s), 5,76 (1H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,76-3,69 (8H, m), 3,37 (1H, brs), 2,87-2,75 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 1-D-133
5-{2-Morfolin-4-il-7-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-133)
0
N^N Q O"
í^trO^y
H2N N
De éster terc-butílico de ácido 4-(4-bromo-benzenossulfonil)- piperazina-1-carboxílico (preparado de cloreto de 4-bromobenzenossulfonila e éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico, 83 mg) ao invés de éster terc-butílico de ácido 4-(3-bromo-benzenossulfonil)-piperazina-1- carboxílico no Exemplo 1-D-132, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzenossulfonil]-piperazina-1- carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram re- movidos de acordo com o método 1 de desproteção, para obter o composto desejado (D-133) como um pó amarelo (50 mg, 46%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,13 (2H, s), 5,76 (1H, d, J = 13Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,75-3,69 (8H, m), 3,36 (2H, brs), 2,77-2,70 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+.
Exemplo 1-D-134
1-[4-(2-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1-il]-etanona (D-1 34)
butoxicarbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina obtido na Etapa B no Exemplo 1- D-129 foi agitado em uma solução a 1M de ácido acético - ácido clorídrico em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio,e em seguida sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida, desse modo um produto bruto de 5-{2-morfolin- 4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido como um sólido incolor (160 mg, 94%). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 728 (M+H)+. Este produto bruto (80 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-
piperazin-1 -il-etil)-fenil]-6,7-dndro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin^^ bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi dissolvido em diclorometano (2 ml), e cloreto de acetila (0,015 ml) e trietílamina (0,03 ml) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com água, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação sob pressão reduzida, desse modo um produto bruto de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-acetil-piperazina)-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido
Um produto bruto (195 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-terc- como um óleo incolor (85 mg, 100%). Utilizando este produto bruto (85 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-acetil-piperazina)-1 -il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimid^ de acor-
do com o método 2 de desproteção acima, 1-[4-(2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-pi^ -
il]-etanona foi obtido como um pó incolor (48 mg, 83%). 1H-RMN (DMSO-D6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 7,80 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,27 (1H1 m), 7,07 (2H, br.s), 6,89 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,68 (8H, m), 3,41-3,30 (6H, m), 2,73-2,36 (8H, m), 1,98 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-135
[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-135) Etapa A
N-(3-Bromo-fenil)-acetamida
O rj"^
-Vs"^
A uma solução de diclorometano (15 ml) de 3-bromoanilina (1 g), anidrido acético (659 μΙ) foi adicionado, seguido por agitação em temperatu- ra ambiente durante 14 horas. Este foi lavado com água (20 ml), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem do sulfato de só- dio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Este foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=200/1), para obter o composto desejado (1,19 g, 96%). Etapa B
N-(3-Bromo-fenil)-N-metil-acetamida
o rf^i
ι
A uma solução de DMF (15 ml) de N-(3-bromo-fenil)-acetamida
(1,19g) obtida na Etapa A, 60% de hidreto de sódio oleoso (279 mg) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos. A estes, iodeto de metila (434 μΙ) foi adicionado, seguido por agita- ção em temperatura ambiente durante 21 horas. A este, água (30 ml) foi adi- cionada, seguida por extração com acetato de etila (30 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorome- tano/metanol=200/1), para obter o composto desejado (1,20 g, 94%). Etapa C
o
An
I
N-[3-(4-Etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida
ι
A uma solução de DMF (2,5 ml) de N-(3-bromo-fenil)-N-metil- acetamida (114 mg) obtida na Etapa B, acetato de paládio (1,1 mg), S-Phos (4,1 mg) e fosfato de potássio (212,3 mg), 1-etilpiperazina (76,2 μΙ) foi adi- cionada, e em seguida a mistura foi desgaseificada sob irradiação ultrassô- nica. Esta foi agitada a 100°C durante 5 horas sob atmosfera de argônio, seguida por adição de água (10 ml), que foi extraída com acetato de etila (10 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol=20/1 a 10/1), para obter o composto desejado (104,9 mg, 80%). Etapa D
[3-(4-Etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amina
HN
1
A N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida (104,9 mg) obtido na Etapa C, água (2 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,4 ml) foram adicionados, seguidos por agitação a 80°C durante 8 horas. A estes, solução aquosa de SM-NaOH foi adicionada, para ajustar o pH para 9, seguida por extração com acetato de etila (10 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=20/1 a 10/1), para obter o composto desejado (76,1 mg, 86%). Etapa E
[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-135)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e [3-(4-etil-piperazin- 1-il)-fenil]-metil-amina (52,6 mg) obtidos na Etapa D ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-{2-[bis- (4-metóxi^enzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Além disso, utili- zando este composto (125 mg), os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-135) como um sólido amarelo (54 mg, 53%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,80 (2H, s), 7,18 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,80-6,68 (3H, m), 5,22 (2H, brs), 3,84 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80-3,71 (8H, brm), 3,42 (3H, s), 3,19-3,13 (4H, brm), 3,06 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,60-2,54 (4H, brm), 2,46 (2H, q, J = 7,3Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 545 (M+H)+. Exemplo 1-D-136
5-(7-{3-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-136)
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fTLN-C^^ o
Da mesma maneira do exemplo 1-D-134, utilizando um produto bruto (80 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzH)-ami obtido no exemplo 1-D-134 e cloreto de metanossulfonila (0,017 ml) ao invés de cloreto de acetila, um produto bruto de 5-(7-{3-[2-(4-metanossulfonil- piperazin-1 -il)-etN]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido como um sólido amare- lo pálido (82 mg, 93%). Utilizando este produto bruto (82 mg) de 5-(7-{3-[2- (4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2H de acor-
do com o método 2 de desproteção acima, 5-(7-{3-[2-(4-metanossulfonil- piperazin-1 -il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-ilamina foi obtido como um pó incolor (28 mg, 49%). 1H-RMN (DMSO-D6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 7,79 (1H, s), 7,58 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,07 (2H, br.s), 6,90 (1H, m), 4,07 (2H, m), 3,69 (8H, m), 3,32-3,10 (6H, m), 2,86 (3H, s) 2,76-2,48 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 566 (M+H)+. Exemplo 1-D-137
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-morfolin-4-il-metanona (159 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do exemplo 1-D-07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-137) como um pó 10
15
20
marrom (58 mg, 62%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 0,5Hz), 5,40 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,69 (16H, s), 3,32 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+ Exemplo 1-P-138
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-138)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-ácido flúor-benzóico (65,6 mg, 0,0968 mmol) obtido na etapa A no exemplo 1-D-21 e N- etilpiperazina (24,6 μΙ, 0,194 mmol) ao invés de 1 -piridin-3-il-piperazina, ami- dação foi realizada da mesma maneira como etapa B no exemplo 1-D-21, e um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-flúor-fenil}-(4-etil- piperazin-1-il)-metanona foi obtido como um sólido amarelo (64,2 mg). Em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-138) como um pó amarelo (39,2 mg, 76%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,94 (2H, s), 7,87 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,32-7,24 (2H, m), 6,67 (2H, brs), 4,19 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,76-3,73 (8H, m), 3,32 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,21-2,17 (8H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 534 (M+H)+. Exemplo 1-D-139
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-139)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Etapa A
Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
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A uma solução de diclorometano (25 ml) de N-(2- aminoetil)morfolina resfriada por gelo (690 mg, 5,30 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (1,27 g, 5,83 mmols) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 ml), e lavada seqüencialmente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (20 ml) e solução salina saturada. Após a ca- mada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio, o sulfato de sódio foi fil- trado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter um pro- duto bruto de éster terc-butílico de ácido (2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico como um líquido amarelo (1,22 g).
Este foi dissolvido em DMF (20 ml), e sob resfriamento por gelo 60% de hidreto de sódio oleoso (640 mg) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reacional foi resfriada por gelo, e iodeto de metila (396 μΙ, 6,36 mmols) foi adicionado, seguido por agitação durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 ml), e lavada seqüencialmente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (30 ml) e solução salina saturada (30 mlx5). A- pós a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio, o sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter um produto bruto de éster terc-butílico de ácido metil-(2-morfolin-4-il-etil)- carbâmico como um líquido amarelo (1,50 g).
Este foi dissolvido em TFA (20 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reacional foi concentra- da sob pressão reduzida, e o resíduo foi adsorvido para resina SCX, e lava- do com metanol (50 ml), seguido por eluição com 2M de solução de amônia metanol. O eluato foi concentrado sob pressão reduzida, para obter metil-(2- morfolin-4-il-etil)-amina como um líquido amarelo (608 mg, 80%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,80-3,57 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 4,5Hz), 2,74- 2,27 (10Η, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 145 (M+H)+. Etapa B
4-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-139)
obtido na etapa A ao invés de 3-(aminometil)piridina, e ácido 4-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-mor^
d]pirimidin-7-il)-benzóico (68,1 mg, 0,103 mmol) obtido na etapa A no exem- pio 1-D-19, da mesma maneira como etapa B no exemplo 1-D-19, amidação foi realizada, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N- metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida como um sólido amarelo (70,2 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-139) como um pó amarelo (42,0 mg, 75%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,92 (2H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7Hz), 5,98 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,04-3,75 (14H, m), 3,41-3,30 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,09 (3H, s), 1,78-1,74 (4H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-140
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-140)
Utilizando metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (29,8 mg, 0,206 mmol) Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzó (65,6 mg, 0,0968 mmol) obtido na etapa A no exemplo 1-D-21 e N-metilpiperazina (20,9 μΙ, 0,194 mmol) ao invés de 1 -piridin-3-il-piperazina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como etapa B no exemplo 1-D-21, um produto bru- to de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido como um sólido amarelo (85,0 mg), e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção a- cima, para obter o composto desejado (D-140) como um pó amarelo (25,0 mg, 50%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,80 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,28-7,20 (2H, m), 5,27 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,82-3,79 (8H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,52-2,39 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,72-1,66 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 520 (M+H)+. Exemplo 1-D-141
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ 7-il]-3-flúor-fenil}-piperazin-1 -il-metanona (D-141)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (65,6 mg, 0,0968 mmol) obtido na etapa A no exemplo 1-D-21 e 1-Boc-piperazina (36,1 mg, 0,194 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il-piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como etapa B no exemplo 1-D-21, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-{4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoil}-
piperazina-1-carboxílico foi obtido como um sólido amarelo (89,9 mg), e em seguida os grupos PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com o mé-
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- todo 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-141) como um pó amarelo (29,6 mg, 60%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,80 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,27-7,20 (2H, m), 5,27 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,92-3,50 (12H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,01-2,86 (4H, m), 1,76 (1H, brs).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 506 (M+H)+. Exemplo 1-D-142
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi^ 7-il]-3-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-142)
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Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (167 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, da mesma maneira do exemplo 1-D-07, um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-(4-metil-piperazin-1 -il)-
metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-142) como um pó amarelo pálido (25 mg, 26%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,27 (2H, s), 5,37 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,69 (16H, brs), 3,32 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,35 (3H, s), 2,29 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 1-D-143
1-[4-(2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-143) Na mesma maneira do exemplo 1-D-134, utilizando um produto bruto (627 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-terc-butoxicarbonil)-piperazin- 1 -il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin metóxi-benzil)-amina obtido no exemplo 1-D-131, um produto bruto de 5-{2- morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido como um sólido incolor (480 mg, 87%). Utilizando um produto bruto (80 mg) de 5-{2- morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, acetilação foi reali- zada da mesma maneira do exemplo 1-D-134, para obter um produto bruto (88 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-acetil-piperazina)-1-il-etil)-fenil]-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ii}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi Utilizando um produto bruto (84 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-acetil- piperazina)-1 -il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2- il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 1-[4-(2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1-il]-etanona foi obtido como um pó incolor (39 mg, 68%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,06 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 8,9Hz), 3,69 (8H, m), 3,43-3,25 (6H, m), 2,75-2,36 (8H, m), 1,98 (3H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-144
5-(7-{4-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-144)
O „0
Da mesma maneira do exemplo 1-D-143, utilizando um produto
10
15
bruto (80 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina obtido no exemplo 1-D-143 e cloreto de metanossulfonila (0,012 ml) ao invés de cloreto de acetila, um produto bruto de 5-(7-{4-[2-(4-metanossulfonil- piperazin-1 -il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2T3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido como um sólido incolor (88 mg, 100%). Utilizando um produto bruto (88 mg) de 5-(7-{4-[2-(4- metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, de acor- do com o método 2 de desproteção acima, 5-(7-{4-[2-(4-metanossulfonil- piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il)-pirimidin-2-ilamina foi obtido como um pó incolor (26 mg, 43%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,79 (2H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,05 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,68 (8H, m), 3,31-3,07 (6H, m), 2,86 (3H, m) 2,74-2,48 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 566 (M+H)+. Exemplo 1-D-145
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-flúor-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-145)
OH
Utilizando ácido 4-(4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (70,4 mg, 0,104 mmol) obtido na etapa A no exemplo 1-D-21 e 1-piperazinaetanol (25,5 μΙ, 0,208 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il-piperazina, amidação foi rea- lizada da mesma maneira como etapa B no exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim^
piperazin-1-il]-metanona como um sólido amarelo (83,2 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-145) como um pó amarelo (24,5 mg, 43%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,38-7,03 (2H, m), 5,26 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,84-3,63 (14H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,73-2,30 (4H, m), 2,61 (4H, t, J = 5,1 Hz), 1,64 (1H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 550 (M+H)+. Exemplo 1-D-146
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-146)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (162 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do exemplo 1-D-07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-(4-etil-piperazin-1-il)- metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-146) como um pó amarelo pálido (25 mg, 12%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,27 (2H, s), 5,33 (2H,
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 10
15
s), 3,99 (2Η, t, J = 8,2Hz), 3,69 (16H, brs), 3,32 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,48 (2H, dd, J = 14,3, 7,2Hz), 2,29 (3H, s), 1,12 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-147
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimW 7-il]-3-metil-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-147)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (168 mg) ao invés de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do exemplo 1-D- 07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]^ etil)-piperazin-1-il]-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-147) como um pó amarelo pálido (28 mg, 28%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,27 (2H, s), 5,40 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,69 (18H, brs), 3,32 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,67 (2H, dd, J = 10,3, 5,4Hz), 2,29 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-148
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-2-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-148)
OH
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- O
H2N N
N'' N \__/
HrY^
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (3-bromo-2-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (174 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do exemplo 1-D-07, um produto bruto de [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-148) como um pó amarelo pálido (54 mg, 56%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,29-7,28 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 5,0, 3,0Hz), 5,43 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,67 (18H, brs), 3,33 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,32 (3H, s), 2,19 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 1-D-149
5-{7-[2-Fluoro-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-149)
piperazina (preparado de cloreto de 4-bromo-3-flúor-benzenossulfonila e N- metilpiperazina, 68 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil- piperazina utilizado no exemplo 1-D-96, um produto bruto de (5-{7-[2-flúor-4- (4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
H2N N
Utilizando
1-(4-bromo-3-flúor-benzenossulfonil)-4-metil- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em se- guida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de des- proteção, para obter o composto desejado (D-149) como um pó amarelo (50 mg, 46%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,66 (1H, dd, J = 11,4, 1,9Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 1,9Hz), 7,12 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,63 (8H, brs), 3,36 (2H, brs), 2,96 (4H, brs), 2,36 (4H, brs), 2,15 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 556 (M+H)+.
Exemplo 1-D-150
5-{7-[4-(4-Etil-piperazina-1-sulfonil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-150)
(preparado de cloreto de 4-bromo-3-flúor-benzenossulfonila e N- etilpiperazina, 71 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil- piperazina utilizado no exemplo 1-D-96, um produto bruto de (5-{7-[4-(4-etil- piperazina-1-sulfonil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em se- guida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de des- proteção, para obter o composto desejado (D-150) como um pó amarelo (76 mg, 71%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (2H, ddd, J = 17,7, 10,0, 1,8Hz), 7,12 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,40-3,33 (8H, m), 3,31 (2H, brs), 2,95 (4H, brs), 2,42 (4H, brs), 2,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 570 (M+H)+.
H„N N
Utilizando 1-(4-bromo-3-flúor-benzenossulfonil)-4-etil-piperazina Exemplo 1-D-151
5-{7-[5-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-151)
bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-di^
il)-pirimidin-2-il]-amina (215 mg) e 4-flúor-3-bromo-benzaldeído (113 mg) ao invés de 2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano, um produto bruto de 3-(4-{2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-4-flúor-benzaldeído foi obtido como um sólido incolor (260 mg). Utilizando um produto bruto (130 mg) de 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoMn-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim flúor-benzaldeído, da mesma maneira como etapa B no exemplo 1-D-26, utilizando 1-etilpiperazina (0,05 ml) ao invés de 1-metilpiperazina, um produ- to bruto de 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzn
foi obtido como um sólido incolor (57 mg). Utilizando um produto bruto (57 mg) de 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimídin-2-il-bis-(4-metóxi-benzi de acordo com o método 2 de desproteção acima, 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1- ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i pirimidin-2-ilamina foi obtido como um pó incolor (26 mg, 68%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,89 (2H, s), 7,62 (1H, m), 7,15-7,04 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,74 (8H, s), 3,30 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,50-2,38 (10H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 520 (M+H)+. Exemplo 1-D-152
2-(4-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-flúor-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-152)
Da mesma maneira como etapa A no exemplo 1-D-26, utilizando
r' C
ο
N
Λ
N ,n^-OH
Utilizando 2-[4-(4-bromo-3-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- etanol (preparado de cloreto de 4-bromo-3-flúor-benzenossulfonila e 2- piperazin-1-il-etanol, 74 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil- piperazina utilizado no exemplo 1-D-96, um produto bruto de (2-{4-[4-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzenossulfonil]-piperazin-1-il}-etanol foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o mé- todo 1 de desproteção, para obter o composto desejado (D-152) como um pó amarelo (68 mg, 63%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,06 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,65 (1H, d, J = 11,0Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,12 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,63 (8H, brs), 3,43 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,33 (4H, brs), 2,94 (4H, brs), 2,36 (2H, t, J = 6,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 586 (M+H)+.
Exemplo 1-D-153
{3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-153) Etapa A
(3-Bromo-fenil)-metil-amina
Utilizando N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (228 mg) obtido na Etapa B no Exemplo 1-D-135 ao invés de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]- N-metil-acetamida, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (167 mg, 90%). Etapa B
(3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxN
r 0
"nAn
CrY,-4"
A uma solução de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-
diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (324 g) em dicloro- metano (3,0 ml), piridina (194 μΙ) foi adicionada, seguida por resfriamento a O0C. À mistura resultante, trifosgênio (356 g) foi adicionado, e em seguida a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, seguida por agitação durante 1 hora. O volátil foi removido sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2,0 ml). Este foi adicionado a uma solução de (3-bromo-fenil)-metil-amina (134 mg) obtida na Etapa A em diclo- rometano (2,0 ml), seguida por agitação durante 1 hora. Água (5 ml) foi adi- cionada, seguida por passagem através de um tubo Whatman, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=200/1 a 100/1), para obter o composto desejado (204 mg, 45%). Etapa C
{3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-153)
ô T
^JÒ yO
Η,Ν^Ν ° C-N
OH
A uma solução de DMF (2,0 ml) de (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (70,5 mg) obtida na Etapa B, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (4,3 mg), S-Phos (3,8 mg) e fosfato de potássio (39,8 mg), 2-piperazin-1-il-etanol (23 μΙ) foi adicionado, e desgasei- ficado sob irradiação ultrassônica. Após este ser agitado a 100°C durante 4 horas, água (10 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (10 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter {3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidina-7-carboxílico. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-153) como um sólido incolor (7,2 mg, 14%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,71 (2H, s), 7,14-7,06 (2H, m), 6,84-6,80 (1H, brm), 6,71-6,64 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,65-3,59 (8H, brm), 3,54-3,47 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,51-2,49 (4H, brm), 2,40 (2H, t, J = 6,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+. Exemplo 1-D-154
metil-(3-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-154)
metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (70,5 mg) e N-Boc-piperazina (34,9 mg) ao invés de 2-piperazin-1-il-etanol, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1- D-153, éster terc-butílico de ácido 4-{3-[(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)- metil-amino]-fenil}-piperazina-1-carboxílico foi obtido como um produto bruto.
H
Utilizando (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- Além disso, o grupo PMB e grupo BOC foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-154) como um sólido amarelo (37,9 mg, 78%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,71 (2H, s), 7,14-7,06 (3H, m), 6,82-6,78 (1H, m), 6,71-6,62 (2H, brm), 3,84 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,67-3,57 (8H, brm), 3,34 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,01-2,93 (4H, brm), 2,83-2,75 (4H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 517 (M+H)+. Exemplo 1-D-155
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-155) Etapa A
N-(4-Bromo-fenil)-acetamida
o fVr
AnXJ
H
Utilizando 4-bromoanilina (1 g) ao invés de 3-bromoanilina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido (1,15 g, 93%). Etapa B
N-(4-Bromo-fenil)-N-metil-acetamida
XCT
ι
Utilizando N-(4-bromo-fenil)-acetamida (1,15 g) obtido na Etapa A ao invés de N-(3-bromo-fenil)-acetamida, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido (1,19 g, 96%). Etapa C
N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida
o
An
N
Nv
Utilizando N-(4-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (114 mg) obtido na Etapa B ao invés de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, da mesma ma- neira como Etapa C no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido (84,3 mg, 65%). Etapa D
[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amina
HN
Utilizando N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida
(84,3 mg) obtido na Etapa C ao invés de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N- metil-acetamida, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido (51,7 mg, 73%).
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-155)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e [4-(4-etil-piperazin- 1-il)-fenil]-metil-amina (51,7 mg) obtidos na Etapa D ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-{2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-155) como um sólido incolor (54,8 mg, 50%). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,72 (2H, s), 7,17-7,06 (4H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,9Hz), 3,79 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,69-3,60 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,48-2,42 (4H, brm), 2,33 (2H, q, J = 7,2Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 545 (M+H)+. Exemplo 1-D-156
Etapa E
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 1 -(4-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-4-flúor-benzil}-piperazin-1 -il)-etanona (D-156)
ft
V ^
H2NaN
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-151, utilizando um produto bruto de 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-flúor-benzaldeído (130 mg) e 1- acetilpiperazina (50 mg) ao invés de 1-etilpiperazina, um produto bruto de 5- {7-[5-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido como sólido incolor (63 mg). Utilizando o produto bruto (63 mg) de 5-{7-[5-(4-
acetil-piperazin-1 -ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 1-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-flúor-benzil}-piperazin-1- il)-etanona foi obtido como um pó incolor (30 mg, 70%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,63 (1H, m), 7,25-7,06 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,74 (8H, s), 3,62-3,28 (6H, m), 2,42-2,39 (4H, m), 2,08 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 534 (M+H)+. Exemplo 1-D-157
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-pirirnidin-2-il]-amina (100 mg) e (3-bromo-2-metil- fenil)-morfolin-4-il-metanona (164 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimi pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-157) como um pó marrom pálido (50 mg, 54%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,30-7,28 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 5,6, 3,3Hz), 5,59 (2H, s), 3,86-3,76 (2H, m), 3,67 (14H, s), 3,32 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,20 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+. Exemplo 1-D-158
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-158)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (3-bromo-2-metil- fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (156 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-fenil]-(4-etil-piperazin-1-il)- metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (Ο- Ι 58) como um pó amarelo pálido (53 mg, 54%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,29-7,28 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 5,8,3,1 Hz), 5,62 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,67 (16H, s), 3,32 (2H, t, J =
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 8,0Hz), 2,45 (2H, q, J = 7,2Hz), 2,19 (3H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-159
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi 7-il]-2-metil-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-159)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (3-bromo-2-metil- fenil)-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (188 mg) ao invés de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-
07, um produto bruto de [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-53-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-fenil]-[4-(2-hid etil)-piperazin-1-il]-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-159) como um pó amarelo pálido (23 mg, 23%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,30-7,28 (1H, m), 7,13 (2H, dd, J = 5,7, 3,2Hz), 5,42 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,5Hz), 3,67 (24H, s),3,33 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,60 (2H, q, J = 5,3Hz), 2,20 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-160
metil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-160) Etapa A
(4-Bromo-fenil)-metil-amina
Utilizando N-(4-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (228 mg) obtido na Etapa B no Exemplo 1-D-155 ao invés de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]- N-metil-acetamida, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (180 mg, 97%). Etapa B
(4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (324 g) e (4-bromo-fenil)- metil-amina (134 mg) obtidos na Etapa A ao invés de (3-bromo-fenil)-metil- amina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-153, o composto desejado foi obtido (363 mg, 81%). Etapa C
metil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-160)
ft
ι r^ -
IYty0
H2N N
Utilizando (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-
metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (121 mg) obtido na Etapa B ao invés de (3-bromo- fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico, e 1 -metil- piperazina (35,7 μΙ) ao invés de 2-piperazin-1-il-etanol, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-153, um produto bruto de metil-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de des- proteção, para obter o composto desejado (D-160) como um sólido marrom (54 mg, 63%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,71 (2H, s), 7,16-7,06 (4H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,9Hz), 3,79 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,69-3,60 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,44-2,36 (3H, brm), 2,19 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 531 (M+H)+. Exemplo 1-D-161
metil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-161)
metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (121 mg) obtido na Etapa B no Exemplo 1-D-160 ao invés de(3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-
carboxílico, e N-Boc-piperazina (60 mg) ao invés de 2-piperazin-1-il-etanol, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-153, um produto bruto de metil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o mé- todo 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-161) como um sólido amarelo (56,1 mg, 67%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,72 (2H, s), 7,16-7,05 (4H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,78 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,70-3,60 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,02-2,95 (4H, brm), 2,82-2,75 (4H, brm). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 517 (M+H)+. Exemplo 1-D-162
{4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-
Utilizando (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- pinmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-ca
Exemplo 1-D-163
Metil-fenil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-163)
metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol^^
d]pirimidina-7-carboxílico (121 mg) obtido na Etapa B no Exemplo 1-D-160 ao invés de (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-
carboxílico, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-153, um pro- duto bruto de {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4- {2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Os grupos PMB foram remo- vidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-162) como um sólido incolor (17,1 mg, 38%)) e o composto dese- jado (D-163) como um sólido incolor (15,4 mg, 11%). D-162:
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,72 (2H, s), 7,16 - 7,07 (4H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,70-3,59 (8H, brm), 3,27 (3H, s), 3,13-3,03 (6H, brm), 2,52-2,49 (6H, brm), 2,40 (2H, t, J = 6,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+. D-163:
1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,71 (2H, s), 7,32-7,27 (4H, m), 7,14-7,11 (1H, m),
(D-162)
Utilizando (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- 7,11 - 7,08 (2Η, m), 3,87 (2Η, t, J = 8,2Hz), 3,64-3,59 (8H, brm), 3,35 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 433 (M+H)+ Exemplo 1-D-164
5-{7-[2-Metil-4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-164)
piperazina (preparado de cloreto de 4-bromo-3-metil-benzenossulfonila e N- metilpiperazina, 68 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil- piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, da mesma maneira do Exemplo 1- D-08, um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-(5-{7-[2-metil-4-(4-metil- piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-164) como um pó amarelo (64 mg, 63%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,08 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,56 (2H, brs), 3,42-3,31 (8H, m), 2,93 (4H, s), 2,35 (4H, brs), 2,32 (3H, s), 2,14 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 552 (M+H)+. Exemplo 1-D-165
5-{7-[4-(4-Etil-piperazina-1-sulfonil)-2-metil-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-165)
Utilizando
1-(4-bromo-3-metil-benzenossulfonil)-4-metil-
H2N N Utilizando 1-(4-bromo-3-metil-benzenossulfonil)-4-etil-piperazina (preparado de cloreto de 4-bromo-3-metil-benzenossulfonila e N- etilpiperazina, 71 mg) ao invés de 1-(4-bromo-3-metil-benzenossulfonil)-4- metil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-164, da mesma maneira do E- xemplo 1-D-08, um produto bruto de (5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-2- metil-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4- il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-165) como um pó amarelo (77 mg, 73%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,59 (2H, s), 7,08 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,56 (8H, brs), 3,34 (2H, brs), 2,92 (4H, brs), 2,41 (4H, brs), 2,32 (3H, s), 2,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz) ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 566 (M+H)+. Exemplo 1-D-166
2-(4-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-metil-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-166)
ô
N ^OH
N N V^ 9 /ν
N
X
H2N N
Utilizando 2-[4-(4-bromo-3-metil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- etanol (preparado de cloreto de 4-bromo-3-metil-benzenossulfonila e 2- piperazin-1-il-etanol, 74 mg) ao invés de 1-(4-bromo-3-metil- benzenossulfonil)-4-metil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-164, da mes- ma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de (5-{7-[4-(4-etil- piperazina-1-sulfonil)-2-metil-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em se- guida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de des- proteção acima, para obter o composto desejado (D-166) como um pó ama- relo (35 mg, 33%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,59 (2H, s), 7,08 (2H, s), 4,39 (1H, t, J = 5,4Hz), 4,05 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,56 (8H, s), 3,42 (2H, dd, J = 11,9, 5,4Hz), 3,34 (2H, brs), 2,34 (2H, dd, J = 11,9, 5,4Hz), 2,32 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 582 (M+H)+. Exemplo 1-D-167
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamino}-etanol (D-167) Etapa A
Éster metílico de ácido [terc-Butoxicarbonil-(4-cloro-piridin-2-il)-amino]-
(4-cloro-piridin-2-il)-carbâmico (100 mg, 0,437 mmol), NaH (60% de disper- são em óleo mineral, 68 mg) foi adicionado com resfriamento por gelo, sob atmosfera de argônio seguido por agitação em temperatura ambiente duran- te 30 minutos. À mistura reacional, éster metílico de ácido bromoacético (0,19 ml, 2,06 mmols) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi extinguida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seguida por extração com acetato de etila (20 mlx2). As camadas orgânicas foram combinadas, e lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio, o sulfato de magnésio foi filtrado, e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila=10:1), para obter éster metílico de ácido [terc-butoxicarbonil-(4-cloro-piridin-2-il)-amino]- acético como um líquido incolor (380 mg, 97%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,18 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,01 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 1,9Hz, 5,3Hz), 4,73 (2H, s), 3,75 (3H, s), 1,53 (9H,s).
acético
Cl
Boc
A uma suspensão de DMF (1 ml) de éster terc-butílico de ácido ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 201(M-100)+. Etapa B
éster metílico de ácido {[4-(4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-in butoxicarbonil-amino}-acético
butoxicarbonil-(4-cloro-piridin-2-il)-amino]-acético (200 mg, 0,667 mmol) obti- da na Etapa A, bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg, 0,556 mmol), aceta- to de paládio (12,5 mg, 0,0556 mmol), S-Phos (46 mg, 0,111 mmol) e fosfato de potássio (354 mg, 1,67 mmol) foi desaerada sob irradiação de onda ul- trassônica, seguida por agitação a 100°C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, e diluída com água, seguida por extração com diclorometano (30 mlx2). As camadas orgânicas foram combinadas, e lavadas com salmoura. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio, o sulfato de mag- nésio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por purificação do resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclo- rometano/metanol=50:1), para obter éster metílico de ácido {[4-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]- terc-butoxicarbonil-amino}-acético como um sóli- do amarelo (400 mg, 90%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,99 (2H, s), 8,48 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,48 (1H, m), 7,19 (4H, m), 6,86 (4H, m), 4,84 (4H, s), 4,77 (2H, s), 4,13 (2H, m), 3,92 (4H, m), 3,82 (10H, m), 3,75 (3H, s), 3,33 (2H, m), 1,51 (9H,s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 804 (M+H)+.
Uma solução de DMF (4 ml) de éster metílico de ácido [terc- Etapa C
éster terc-butílico de ácido [4-(4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
il}-2-morfohn-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin
etil)-carbâmico
Uma solução de THF (5 ml) de éster metílico de ácido {[4-(4-{2-
[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-terc-butoxicarbonil-amino}-acético (135 mg, 0,168 mmol) obtida na Etapa B foi resfriada a -40°, e 1,0M de solução de éter dietílico (0,20 ml, 0,20 mmol) de hidreto de lítio alumínio foi adiciona- do, que foi gradualmente elevado para O0C durante 1 hora. A mistura reacio- nal foi saciada com solução de tartarato de sódio de potássio aquosa, segui- da por extração com diclorometano (15 mlx2). As camadas orgânicas foram combinadas, e lavadas com salmoura. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio, o sulfato de magnésio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=50:1), para obter éster terc-butílico de ácido [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi carbâmico como um sólido amarelo (73 mg, 56%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,99 (2H, s), 8,14 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,19 (4H, m), 6,86 (4H, m), 4,84 (4H, s), 4,11 (2H, m), 3,87 (18H, m), 3,33 (2H, m), 1,53 (9H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 776 (M+H)+. Etapa D
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamino}-etanol (D-167) Utilizando éster terc-butílico de ácido [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]p il)-piridin-2-il]-(2-hidróxi-etil)-carbâmico (73 mg, 0,094 mmol) obtido na Etapa C1 o grupo PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-167) como um pó amarelo (20 mg, 51%).
1H-RMN (TFA-d) δ (ppm): 9,27 (2H, s), 8,02 (2H, m), 7,21 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,21 (8H, m), 4,06 (2H, m), 3,84 (1H, m), 3,53 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 436 (M+H)+. Exemplo 1-D-168
3-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-168) Etapa A
ácido 3-[4-(4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-moi1olin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-propiônico
. Ô
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e ácido 3-(4-bromo- fenil)-propiônico (47 mg), da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D- 19, ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-propiônico foi obtido como um produto bruto (65 mg). Etapa B 3-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-168)
N H
Utilizando ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-
5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-propiônico (61 mg) e éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (20 mg) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1- D-19, 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-(4-terc-butil-piperazin-1-il)- propan-1-ona foi obtido, e também o grupo PMB e o grupo BOC foram re- movidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-168) como um pó amarelo pálido (14 mg, 31%). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 7,70 (2H, m), 7,25 (2H, m), 4,10 (2H, m), 3,82 (8H, m), 3,62 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,27 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,66 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 1-D-169
3-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-169)
Utilizando ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-
fr*' 5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pm^ (100
mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-168 e 1-etil-piperazina (22 μΙ) ao in- vés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1 -D-19, 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 - ona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D- 169) como um pó amarelo pálido (18 mg, 23%).
1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,10 (2H, d, J = 8,0Hz), 3,82 (8H, m), 3,66 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,28 (2H, d, J = 8,0Hz), 2,95 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,40 (6H, m), 1,10 (3H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 544 (M+H)+. Exemplo 1-D-170
3-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pírimidin-7-i!]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-170)
OH
Utilizando ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin- 5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-propiônico (100 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-168 e 2-piperazin-1-il-etanol (23 mg) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no E- xemplo 1 -D-19, 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -[4-(2-hidróxi-etil>- piperazin-1-il]-propan-1-ona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-170) como um pó amarelo pálido (20 mg, 25%).
Λ 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 4,09 (2H, d, J = 8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,65 (4H, m), 3,44 (2H, m), 3,27 (2H, d, J = 8,2Hz), 2,95 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,49 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 560 (M+H)+. Exemplo 1-D-171
2-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-171)
H
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) e éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3-bromo-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico (128 mg) ao in- vés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exem- plo 1-D-07, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[3-(4-{2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-fenil]-acetil}-piperazina-1-carboxílico foi obtido, e também o grupo PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-171) como um pó incolor (4 mg, 3%).
1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ (ppm): 8,85 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,0Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6Hz), 4,12 (t, 2H, 8,2Hz), 3,83-3,52 (m, 12H), 3,45 (t, 2H, J = 4,7Hz), 3,28 (t, 2H, 8,2Hz), 2,81 (t, 2H, J = 4,7Hz), 2,65 (t, 2H, J = 4,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 (M+H)+. Exemplo 1-D-172
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-172) H2N ν
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
10
15
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) e éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-acetil]-piperazina-1-carboxílico (132 mg) ao in- vés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exem- plo 1-D-07, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[4-(4-{2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-fenil]-acetil}-piperazina-1 -carboxílico foi obtido, e também o grupo PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-172) como um pó incolor (5 mg, 3%).
1H-RMN (CDCI3+CD3OD) δ (ppm): 8,84 (s, 2H), 7,78 (d, 2H, 8,7Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,3Hz), 4,11 (t, 2H, J = 8,0Hz), 3,90-3,57 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,29 (t, 2H, J = 8,0Hz), 2,82 (t, 2H, J = 4,7Hz), 2,69 (t, 2H, J = 4,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 (M+H)+. Exemplo 1-D-173
5-[7-(2-Fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-173)
4-flúor-3-bromo-benzaldeído (270 mg) e morfolina (0,23 ml), aminação redu- tiva foi realizada, para obter um produto bruto de 2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil- bromobenzeno como um óleo incolor (344 mg). Da mesma maneira do E- xemplo 1 -D-08, bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
Da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-26, utilizando pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-arnina (92 mg) e utilizando um pro- duto bruto (66 mg) de 2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil-bromobenzeno obtido na etapa acima ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico, um produ- to bruto de 5-[7-(2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido. Utilizando um produto bruto (90 mg) de 5-[7-(2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil- fenil)-2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piri (4-metóxi-benzil)-amina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 5-[7-(2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina foi obtido como um pó incolor (5,4 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,77 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,15 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,94-3,12 (18H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 493 (M+H)+. Exemplo 1-D-174
5-(2-Moríolin-4-il-7-o-tolil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- ilamina (D-174)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e 1-bromo-2-metil- benzeno (13 μΙ) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira como no Exemplo 1-D-07, um produto bruto de bis-(4- metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-7-o-tolil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-pirimidin-2-il]-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-174) como um pó amarelo pálido (9 mg, 25%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,80 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,32-7,17 (2H, m), 7,08-7,02 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,4Hz), 3,34 (18H, s), 3,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,20 (3H, s).
Utilizando bis-(4-metóxi-benzíl)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 390 (M+H)+. Exemplo 1-D-175
5-{7-[2-Fluoro-4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-175)
benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico (preparado de cloreto de 4- bromo-3-flúor-benzenossulfonila e éster terc-butílico de ácido piperazina-1- carboxílico, 87 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil- piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, da mesma maneira do Exemplo 1- D-96, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzenossulfonil]-piperazina-1-carboxílico foi obtido, e também grupo o PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o mé- todo 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-175) como um pó marfim (30 mg, 30%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, dd, J = 10,2, 1,3Hz), 5,29 (1H, brs), 4,21 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,77 (8H, brs), 3,33 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,07-3,05 (4H, m), 2,97-2,95 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 1-D-176
5-{7-[2-Metil-4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-176)
Utilizando éster terc-butílico de ácido 4-(4-bromo-3-flúor- Utilizando éster terc-butílico de ácido 4-(4-bromo-3-metil-
10
15
20
benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico (preparado de cloreto de 4- bromo-3-metil-benzenossulfonila e éster terc-butílico de ácido piperazina-1- carboxílico, 86 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil- piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, da mesma maneira do Exemplo 1- D-96, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-metil-benzenossulfonil]-piperazina-1 -carboxílico foi obtido, e também grupo o PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-176) como um pó marfim (83 mg, 77%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2Hz), 5,39 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (8H, s), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,07-3,05 (4H, m), 2,97-2,95 (4H, m), 2,35 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 1-D-177
metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-177) Etapa A
N-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida
da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-135, o composto deseja- do foi obtido (35,8 mg, 29%). Etapa B
Metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina
Utilizando 1-metilpiperazina (60 μΙ) ao invés de 1-etilpiperazina,
Utilizando N-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida 10
15
(35,8 mg) obtido na Etapa A ao invés de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N- metil-acetamida, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido (29,2 mg, 98%).
metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-177)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (72 mg) e metil-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-fenil]-amina (29,2 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-177) como um sólido incolor (17,2 mg, 23%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,80 (2H, s), 7,22-7,14 (1H, m), 6,81-6,68 (3H, m), 3,84 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,80-3,71 (8H, brm), 3,42 (3H, s), 3,19-3,12 (4H, brm), 3,06 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,58-2,50 (4H, brm), 2,34 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 531 (M+H)+ Exemplo 1-D-178
5-[7-(3-Metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-pirimidin-2-ilamina (D-178)
Etapa C
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 2-bromo-3- metilpiridina (35 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um pro- duto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[7-(3-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina foi obtido, e em seguida o grupo PMB foi removido de acordo com o método 3 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-178) como um sólido amare- lo (20 mg, 28%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2Hz), 5,39 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (8H, s), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,07-3,05 (4H, m), 2,97-2,95 (4H, m), 2,35 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 1-D-179
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
il]-N-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-benzamida (D-179)
π
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (38 mg) obti- do na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 2-(2-aminoetóxi)etanol (6 μΙ) ao invés de 3-(aminometil)piridina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D- 19, 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-benzamida foi ob- tido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-179) como um pó incolor (3 mg, 10%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2Η, s), 7,84 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,71 (2H, dd, J = 5,93, 2Hz), 7,53 (2H, dd, J = 5,5, 3,4Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,60 (1H, s), 4,54 (2H, t, J = 4,6Hz), 4,22 (2H, dd, J = 5,8, 3,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,84-3,74 (14H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 (M+H)+. Exemplo 1-D-180
orto-tolilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-180)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e o-tolilamina (25,7 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1 -D-18, o-tolilamida de ácido 4-{2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-180) como um sólido incolor (58,6 mg, 68%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 10,36 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,67-7,62 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,16-7,08 (1H, m), 4,23 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,85-3,75 (8H, brm), 3,24 (2H, t, J = 8,6Hz), 2,33 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 433 (M+H)+ Exemplo 1-D-181
(2-isopropil-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-181) o.
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
o
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4Ml)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e 2-isopropil- fenilamina (32,5 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, (2- isopropil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-181) como um sólido incolor (52,5 mg, 57%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,37 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,55-7,51 (1H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,78-3,75 (8H, brm), 3,29- 3,19 (3H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 (M+H)+ Exemplo 1-D-182
2-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-182)
/
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 2-(3-bromo-fenil)- 1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (126 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-182) como um pó amarelo (36 mg, 19%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,25 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,80 (10H, m), 3,65 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,47 (2H, m), 3,26 (2H, t, J = 10
15
8,2Hz), 2,35 (2H, t, J = 4,9Hz), 2,23 (5H,m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 1-D-183
2-{4-[4-(2-Amino-pinmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-183)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i0-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 2-(4-bromo-fenil)-
1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (130 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-183) como um pó amarelo (35 mg, 19%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,27 (2H, d, 8,7Hz), 5,20 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,85 (8H, m), 3,71 (2H, s), 3,67 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,7Hz), 2,37 (2H, m), 2,26 (5H,m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)+. Exemplo 1-D-184
2-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-184)
Γ Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 2-(3-bromo-fenil)-
1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (137 mg) ao invés de t-butiiamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de
2-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amíno]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-
diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona foi ob- tido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-184) como um pó amarelo pálido (112 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,83 (8H, m), 3,75 (2H, s), 3,66 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,47 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,39 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 4,9Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-185
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-185)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 2-(4-bromo-fenil)-
1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (137 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de
2-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona foi ob-
tido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-185) como um pó amarelo (92 mg, 47%).
H2N IN
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2Η, s), 7,76 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7Hz), 5,24 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,81 (8H, m), 3,71 (2H, s), 3,67 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,50 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,39 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 4,9Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-186
2-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-186)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 2-(3-bromo-fenil)- 1-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-etanona (143 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um pro- duto bruto de 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -[4-(2-hidróxi-etil)- piperazin-1-il]-etanona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-186) como um pó amarelo (56 mg, 28%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,2Hz), 5,24 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,83 (8H, m), 3,75 (2H, s), 3,66 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 4,7Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,49 (4H, m), 2,34 (2H, t, J = 4,7Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-187
2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-díidro-pirrolo[2,3-
OH
/ 1
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-187)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 2-(4-bromo-fenil)-
1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (143 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de
2-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]- etanona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-187)
como um pó marrom pálido (19 mg, 11%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3Hz), 5,19 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,72 (2H, s), 3,67 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,61 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,49 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,50 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 4,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-188
3-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-188)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 3-(4-bromo-fenil)- 1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (174 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto
\ bruto de 3-[4-(442-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-piri^ 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 - ona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-188) como um pó amarelo pálido (70 mg, 36%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8Hz), 5,22 (2H, s), 4,09 (2H, t, 8,2Hz), 3,81 (8H, m), 3,68 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,38 (4H, m), 2,31 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+. Exemplo 1-D-189
3-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-189)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e éster terc-butílico de ácido 4-[3-(3-bromo-fenil)-propionil]-piperazina-1-carboxílico (220 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do E- xemplo 1-D-07, um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[3-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-feníl]-propionil}-piperazina-1-carboxílico foi obtido, e também o grupo PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-189) como um pó amarelo pálido (50 mg, 8%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s),7,66 (2H, m), 7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,23 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,61 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,00 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,82 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 8,0Hz).
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 (M+H)\ Exemplo 1-D-190
3-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-190)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 3-(3-bromo-fenil)- 1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (173 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 - ona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-190) como um pó marrom pálido (110 mg, 58%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s),7,65 (2H, m), 7,31 (1H, m), 6,93 (1H,
d, J = 7,6Hz), 5,24 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,66 (2H,
m), 3,42 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,64 (2H, t,
J = 7,8Hz), 2,38 (2H, m), 2,29(5H,m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 (M+H)+.
Exemplo 1-D-191
3-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-191)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 3-(3-bromo-fenil)- 1-(4-etil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (181 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 - ona foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-191) como um pó marrom pálido (115 mg, 60%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s),7,65 (2H,m), 7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,23 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,39 (6H, m), 1,09 (3H, t, J = 7,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 544 (M+H)+. Exemplo 1-D-192
3-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-192)
0 VOr^OH
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) e 3-(3-bromo-fenil)- 1-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona (180 mg) ao invés de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D- 07, um produto bruto de 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1 -[4-(2-hidróxi- etil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona foi obtido, e também o grupo PMB foi remo- vido de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o compos- to desejado (D-192) como um pó amarelo pálido (95 mg, 48%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s),7,66 (2H, m),7,31 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,0Hz), 5,23 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,82 (8H, m), 3,66 (4H, m), 3,43 (2Η, m), 3,28 (2Η, t, J = 8,2Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,55 (2H, t, J = 5,3Hz), 2,49 (2H, m), 2,41 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 560 (M+H)+. Exemplo 1-P-193
5-[7-(4-metil-piridin-3-il)-2-morforin-4-il-6,7-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-
il]-pirimidin-2-ilamina (D-193)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 3-bromo-4- metilpiridina (35 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um pro- duto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[7-(3-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina foi obtido, e em seguida o grupo PMB foi removido de acordo com o método 3 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-193) como um sólido amare- Io (25 mg, 22%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,51 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,23 (1H, d, J = 4,9Hz), 5,35 (2H, s), 4,03 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,68 (8H, s), 3,35 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,29 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 (M+H)+. Exemplo 1-D-194
(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amino}-fenil)-amida de ácido 4-(2- Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico (D-194) Etapa A
[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propil]-(4-nitro-fenil)-amina
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Utilizando 1-iodo-4-nitro-benzeno (500 mg) ao invés de 1-bromo-
3-nitro-benzeno, e 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina (379 mg) ao invés de morfolina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-105, o com- posto desejado foi obtido (432 mg, 77%). Etapa B
Metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ii)-propil]-(4-nitro-fenil)-amina
(111 mg) obtido na Etapa A ao invés de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-135, o composto deseja- do foi obtido (78,7 mg, 67%). Etapa C
N-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzeno-1,4-diamina
amina (78,7 mg) obtido na Etapa B ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro- fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (53,5 mg, 76%). Etapa D
(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amino}-fenil)-amida de ácido 4-(2- Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico (D-194)
o
Utilizando [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-(4-nitro-fenil)-amina
Utilizando metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-(4-nitro-fenil)- o. Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e N-metil-N-[3-(4- metil-piperazin-1-il)-propil]-benzeno-1,4-diamina (53,5 mg) obtidos na Etapa C ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma ma- neira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, (4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propil]-amino}-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-^^ foi
obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-194) como um sólido amarelo (21,8 mg, 19%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 10,70 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,02 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,77-3,70 (8H, brm), 3,30 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,22 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,83 (3H, s), 2,44-2,17 (8H, brm), 2,28 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,19 (3H, s), 1,68-1,55 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 588 (M+H)+ Exemplo 1-D-195
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-2-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-195)
ao invés de ácido 3-bromo-4-fluorobenzóico , e morfolina (95,5μΙ, 1,10 mmol), amidação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-16, para obter um produto bruto (265 mg) de (3-bromo-2-flúor-fenil)-morfolin-4-il- metanona. Utilizando o produto bruto obtido (56,1 mg) de (3-bromo-2-flúor- fenil)-morfolin-4-il-metanona ao invés de (3-bromo-4-flúor-fenil)-morfolin-4-il- metanona, e bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70,0 mg, 0,130 mmol), aminação foi rea- lizada da mesma maneira do Exemplo 1 -D-16, para obter um produto bruto de {3-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-
Utilizando ácido 3-bromo-2-fluorobenzóico (200 mg, 0,913 mmol) diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona como um sólido amarelo (110 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-195) como um pó amarelo (15,0 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,76 (1H, dt, J = 3,0,7,7Hz), 7,31-7,19 (2H, m), 5,23 (2H, s), 4,28-3,96 (4H, m), 3,87-3,37 (14H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 (M+H)+. Exemplo 1-D-196
5-{7-[2-metil-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-196)
morfolina (preparado de 4-bromo-3-metil-benzenossulfonila e morfolina, 66 mg) ao invés de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida no Exemplo 1-D-98, uma operação foi realizada da mesma maneira do E- xemplo 1-D-98, para obter um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-(5-{7-[2- metil-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenii]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina, e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-196) como um pó amarelo pálido (81 mg, 80%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,66 (2H, s), 4,04 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (4H, t, J = 4,5Hz), 3,70 (8H, s), 3,35 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,5Hz), 2,36 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 539 (M+H)+. Exemplo 1-D-197
Utilizando cloreto de 4-(4-bromo-3-metil-benzenossulfonil)-
i 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d il]-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-197)
Ô N
N^N P
H2N N
Utilizando metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (98,8 mg, 0,685 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-139 ao invés de morfolina, e ácido 4- bromo-3-fluorobenzóico (100 mg, 0,457 mmol) ao invés de ácido 3-bromo-4- fluorobenzóico, da mesma maneira do Exemplo 1-D-16, amidação foi reali- zada, para obter um produto bruto (153 mg) de 4-bromo-3-flúor-N-metil-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida.
Utilizando o produto bruto obtido (68 mg) de 4-bromo-3-flúor-N- metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida ao invés de (3-bromo-4-flúor-fenil)- morfolin-4-il-metanona, e bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70,0 mg, 0,130 mmol), aminação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-16, para obter um produto bruto de {4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-N-metil-N-(2-
morfolin-4-il-etil)-benzamida como um sólido amarelo (161 mg), e em segui- da os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-197) como um pó amarelo (35,5 mg, 49%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,91 (2H, s), 7,81 (1H, dd, J = 8,6, 7,6Hz), 7,36 (1H, dd, J = 6,4,1,8Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 1,8Hz), 6,25 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,06-4,02 (6H, m), 3,80-3,70 (8H, m), 3,41-3,33 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,07 (3H, s), 2,72-2,68 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 564 (M+H)+. Exemplo 1-D-198
5-{7-[2-Fluoro-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-198) Utilizando 4-(4-bromo-3-flúor-benzenossulfonil)-morfolina (prepa- rado de cloreto de 4-bromo-3-flúor-benzenossulfonila e morfolina, 66 mg) ao invés de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, da mesma maneira do Exemplo 1-D-96, um produto bruto de (5-{7- [2-flúor-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em se- guida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de des- proteção acima, para obter o composto desejado (D-198) como um pó ama- relo pálido (48 mg, 53%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,56 (1H, s), 7,53 (1H, s), 5,41 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,80 (4H, brs), 3,77 (8H, brs), 3,33 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,08-3,06 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 543 (M+H)+. Exemplo 1-D-199
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il-metanona (D-199) Etapa A
éster terc-butílico de ácido 4-(4-Cloro-piridina-2-carbonil)-piperazina-1- carboxílico
20
A uma solução de diclorometano (4 ml) de cloreto de ácido 4- cloropicolínico (175 mg, 0,994 mmol), N-etildiisopropilamina (346 μΙ, 1,99mol) e N-Boc-piperazina (278 mg, 1,49 mmol) foram adicionados, segui- dos por agitação em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=60/1), para obter éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-piridina-2-carbonil)-piperazina-1- carboxílico (166 mg, 51%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,48 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,67 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 5,3Hz), 3,77 (t, 2H, J = 4,6Hz), 3,51 (m, 6H), 1,48 (s, 9H).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 326 (M+H)+. Etapa B
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim'd 7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il-metanona (D-199)
carbonil)-piperazina-1 -carboxílico (163 mg, 0,500 mmol) obtido na Etapa A ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , e bis-(4-metóxi-benzil)- [5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]- amina (245 mg, 445 mmols), da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, amina- ção foi realizada, para obter um produto bruto de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pir^
como um sólido amarelo (239 mg), e também o grupo PMB e o grupo BOC foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-199) como um pó amarelo (67 mg, 49%). 1H-RMN (CDCI3+MeOH-d4) δ (ppm): 8,87 (2H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,8Hz),
8,11 (1H, dd, J = 2,1,5,8Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,85 (10H, m), 3,61 (2H, t, J = 4,6Hz), 3,35 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,03 (2H, t, J = 4,6Hz), 2,92 (2H, t, J = 4,6Hz).
Utilizando éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-piridina-2- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 489 (M+H)+. Exemplo 1-D-200
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ 7-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-200)
Utilizando cloreto de ácido 4-cloropicolínico e N-metilpiperazina ao invés de N-Boc-piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-199, para obter (4-cloro-piridin-2-il)-(4-metil- piperazin-1 -il)-metanona. Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (215 mg, 0,398 mmol), e o (4-cloro-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona obtido (105 mg, 0,438 mmol) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , amina- ção foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, para obter um pro- duto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin- 4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piperazin-1-il^ metanona como um sólido amarelo (285 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-200) como um pó amarelo (69 mg, 38%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,47 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,1, 6,0Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,1Hz), 5,28 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,8Hz), 3,85 (10H, m), 3,69 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,8Hz), 2,57 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,36 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+. Exemplo 1-D-201
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-201) .ο.
Utilizando cloreto de ácido 4-cloropicolínico e N-etilpiperazina ao invés de N-Boc-piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como EtapaA no Exemplo 1-D-199, para obter (4-cloro-piridin-2-il)-(4-etil-piperazin- 1 -il)-metanona. Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (232 mg, 0,430 mmol), e o (4-cloro-piridin-2-il)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona obtido (120 mg, 0,473 mmol) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , aminação foi rea- lizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, para obter um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona como um sólido amarelo (225 mg), e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-201) como um pó amarelo (85 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,47 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,1, 6,0Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,1Hz), 5,27 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,84 (10H, m), 3,72 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,55 (6H, m), 1,15 (3H, t, J = 6,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 517 (M+H)+. Exemplo 1-D-202
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-piridin-2-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (D-202) Utilizando cloreto de ácido 4-cloropicolínico e 4-(2-
hidroxietil)piperazina ao invés de N-Boc-piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-199, para obter (4-cloro- piridin-2-il)-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona. Utilizando bis-(4- metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-
pirimidin-2-il]-amina (282 mg, 0,52 mmol), e (4-cloro-piridin-2-il)-[4-(2-hidróxi- etil)-piperazin-1-il]-metanona (175 mg, 0,65 mmol) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , aminação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, para obter um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-
benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-piridin-2-il]-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona como um sólido inco- Ior (210 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-202) como um pó incolor (114 mg, 80%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,48 (1H, d, J = 5,7Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,2, 6,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,2Hz), 5,29 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,85 (10H, m), 3,66 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,59(7H,m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 533 (M+H)+. Exemplo 1-D-203
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-4-flúor-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-203)
e N-etilpiperazina (232 μΙ, 1,10 mmol) ao invés de morfolina, amidação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-16, para obter um produto bruto (292 mg) de (3-bromo-4-flúor-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona. Uti- lizando um produto bruto (81,8 mg) do (3-bromo-4-flúor-fenil)-(4-etil- piperazin-1-il)-metanona obtido ao invés de (3-bromo-4-flúor-fenil)-morfolin-
o
Utilizando ácido 3-bromo-4-fluorobenzóico (200 mg, 0,913 mmol) 4-il-metanona, e bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70,0 mg, 0,130 mmol), ami- nação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-16, para obter um produto bruto de {3-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-
morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-flúor-fenil}-(4-etil-
piperazin-1-il)-metanona como um sólido amarelo (152 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-203) como um pó amarelo (48,5 mg, 70%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,91 (2H, s), 7,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,28-7,19 (2H, m), 6,22 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,78-3,69 (8H, m), 3,51-3,47 (4H, m), 3,32 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,09 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,74-2,66 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 534 (M+H)+. Exemplo 1-D-204
5-[7-(1-Metil-1 H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-204)
diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg, 0,185 mmol), 2-bromo-1-metil-1 H-imidazol (36 μΙ, 0,370 mmol), iodeto de cobre (7 mg, 0,037 mmol), Ν,Ν'-dimetil etilenodiamina (36μΙ, 0,370 mmol) e carbonato de potássio (51 mg, 0,370 mmol) em dioxano (3 ml) foi desaerada sob irradi- ação de onda ultrassônica, seguida por agitação a 100°C durante 18 horas. Após a mistura reacional ser resfriada à temperatura ambiente, solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada, seguida por extração du- as vezes com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com
χ
Uma solução de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7- solução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 ml), e secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=50/1), desse modo um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina foi obtido como um óleo marrom (142 mg).
Este foi dissolvido em TFA (2 ml), seguido por refluxo durante 4 horas na presença de N-acetilcisteína (60 mg, 0,370 mmol). A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/0,8N-amônia metanol = 100/1 a 10/1), desse modo o composto desejado (D-204) foi obti- do como um pó amarelo pálido (86 mg, produção de 70%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,76 (2H, d, J = 1,6Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,69 (3H, s), 3,63 (8H, s), 3,39 (2, t, J = 7,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 380 (M+H)+. Exemplo 1-D-205
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 4-bromo-3,N- dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (114 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicoiínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um pro- duto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)- benzamida foi obtido, e também o grupo PMB foi removido de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-205) como um óleo marrom (68 mg, 66%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 7,40-7,29 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,80 (4H, s), 3,62 (14H, brs), 3,35 (3H, s), 3,07 (2H, s), 2,93 (2H, s), 2,28 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 560 (M+H)+. Exemplo 1-D-206
{4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^ (D-206) Etapa A
(2-Morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina
Utilizando 1 -iodo-4-nitro-benzeno (500 mg) ao invés de 1-bromo- 3-nitro-benzeno, e 2-morfolin-4-il-etilamina (316 mg) ao invés de morfolina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-105, o composto deseja- do foi obtido (315 mg, 62%). Etapa B
Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina
Utilizando (2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina (126 mg) obti-
do na Etapa A ao invés de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido (125 mg, 94%). Etapa C
N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzeno-1,4-diamina Utilizando metil-(2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina (125 mg)
obtido na Etapa B ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto de- sejado foi obtido (91,1 mg, 82%).
{4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e N-metil-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzeno-1,4-diamina (56,5 mg) obtidos na Etapa C ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, {4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}- amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de des- proteção, para obter o composto desejado (D-206) como um sólido amarelo (64 mg, 57%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 10,76 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,9Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,9Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,90-3,60 (16H, brm), 3,39- 3,18 (6H, brm), 2,89 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+ Exemplo 1-D-207
{4-[metil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
Etapa D
(D-206)
Ô
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- (D-207) Etapa A
(3-Morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-amina
o
H 0
N Jj \ J p
Utilizando 1-iodo-4-nitro-benzeno (500 mg) ao invés de 1-bromo- 3-nitro-benzeno, e 3-morfolin-4-il-propilamina (353 mg) ao invés de morfoli- na, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-105, o composto de- sejado foi obtido (219 mg, 41%). Etapa B
Metil-(3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-amina
ι
* Γ V"Nv r"^ }*\J ^V-rT
O ' '
Utilizando (3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-amina (133 mg)
obtido na Etapa A ao invés de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, da mes- ma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-135, o composto desejado foi obtido como um produto bruto. Etapa C
N-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzeno-1,4-diamina
ΓV-Nv /—- H2N-VJr ^V-N P
Utilizando metil-(3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-amina obtido na Etapa B ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (117 mg, 94%). Etapa P
{4-[metil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
(D-207) Ô
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e N-metil-N-(3- morfolin-4-il-propil)-benzeno-1,4-diamina (59,8 mg) obtidos na Etapa C ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, {4-[metil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]- fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o méto- do 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-207) como um só- lido amarelo (49,3 mg, 43%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 10,81 (1H, s), 8,89 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,82-3,68 (12H, brm), 3,39 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,30-3,09 (8H, brm), 2,93 (3H, s), 1,94-1,81 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+ Exemplo 1-D-208
[4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-208) Etapa A
éster terc-butílico de ácido (3-Morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-carbâmico
nitro-fenil)-amina (86,7 mg) obtida na EtapaA no Exemplo 1-D-207, dicarbo- nato de di-terc-butila (85,6 mg) e DMAP (4,0 mg) foram adicionados, segui- dos por agitação em temperatura ambiente durante 6,5 horas. Solução de cloreto de sódio aquosa saturada (10 ml) foi adicionada, seguida por extra- ção com acetato de etila (20 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre
V
O
20
A uma solução de acetonitrila (3 ml) de (3-morfolin-4-il-propil)-(4- sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter o composto desejado (118 mg, 99%). Etapa B
éster terc-butílico de ácido (4-Amino-fenil)-(3-morfolin-4-il-propil)-carbâmico
Vc
o
JVNX /—^ H2N-Yj/ -V-NwP
Utilizando éster terc-butílico de ácido (3-Morfolin-4-il-propil)-(4- nitro-fenil)-carbâmico (118 mg) obtido na Etapa A ao invés de (4-etil- piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (59,3 mg, 55%). Etapa C
[4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-208)
ô N
1 H N^N H Γ V-Nv 1 Λ N ~\J P
rró^o ^
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e éster terc-butílico de ácido (4-amino-fenil)-(3-morfolin-4-il-propil)-carbâmico (59,3 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, éster terc-butílico de ácido {4-[(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil)-amino]-fenil}-(3-morfolin-4-il-propil)- carbâmico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-208) como um sólido amarelo (36,4 mg, 43%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,82(0H,s),8,89 (2H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,7Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7Hz), 4,04 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,87-3,68 (12H, brm), 3,33-3,14 (10H, brm), 2,01-1,87 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+ Exemplo 1-D-209
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il^^ il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-209)
benzenossulfonamida (preparado de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila e metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina, 70 mg) ao invés de 1-(3-bromo- benzenossulfonil)-4-etil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-
benzenossulfonamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram remo- vidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o com- posto desejado (D-209) como um amorfo amarelo pálido (17 mg, 16%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,9Hz), 5,28 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 8,7Hz), 3,85-3,82 (8H, m), 3,70-3,69 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,7Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,82 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,49-2,48 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 582 (M+H)+. Exemplo 1-D-210
o-tolilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-210)
5
Utilizando
4-bromo-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-
O
A uma solução de DMF (2 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2- 10
15
20
morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-H)-pirimidin res-
friada por gelo(80,0 mg, 0,148 mmol), 60% de NaH oleoso (18 mg) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional, isotiocianato de o-tolila (59,8 μΙ, 0,445 mmol) foi adicionado, seguido por mais agitação durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada por gelo, e extinguida com água (1 ml). Esta foi diluída com diclorometano (10 ml), e lavada com água (10 mlx2). Após a camada orgâni- ca ser seca sobre sulfato de sódio, o sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter um produto bruto de o- tolilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico como um sólido marrom (134 mg). Os grupos PMB foram removidos de acordo com o méto- do 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-210) como um pó amarelo (35,9 mg, 54%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,41 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,45-7,25 (4H, m), 5,56 (2H, brs),4,59 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,84-3,58 (8H, m), 3,24 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,32 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 449 (M+H)+. Exemplo 1-D-211
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-211)
benzenossulfonamida (preparado de cloreto de 4-bromo-3-flúor- benzenossulfonila e metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina, 73 mg) ao invés de 1- (3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, uma operação foi realizada da mesma maneira como no Exemplo 1-D-96,
Utilizando
4-bromo-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)- para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimídin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-piTO
metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-211) como um pó marfim (12 mg, 11 %). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): (1H, d, J = 4,8Hz), 8,89 (2H, s), 8,06 (1H, t, J = 8,2Hz), 7,64-7,57 (1H, m), 5,33 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,78-3,75 (12H, m), 3,34-3,28 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,68-2,61 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 600 (M+H)+. Exemplo 1-D-212
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-212)
benzenossulfonamida (preparado de cloreto de 4-bromo-3-metil- benzenossulfonila e metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina, 70 mg) ao invés de 1- (3-bromo-benzenossulfonil)-4-etil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-96, uma operação foi realizada da mesma maneira do Exemplo 1-D-96, para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il- etil)-benzenossulfonamida, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-212) como um pó marfim (7 mg, 10%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,03 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,93 (4H, brs),3,70 (8H, brs), 3,48 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,34 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,95 (6H, brs), 2,90 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Utilizando
4-bromo-3-metil-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 596 (M+H)+. Exemplo 1-D-213
(2-etil-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-213)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e 2-etil-fenilamina (21,8 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, (2-etil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desprote- ção, para obter o composto desejado (D-213) como um sólido incolor (39,3 mg, 56%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 10,30 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 6,9Hz), 7,33-7,12 (5H, m), 4,05 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,74-3,63 (8H, brm), 3,24 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,5Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 447 (M+H)+ Exemplo 1-D-214
(2-propil-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-214)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e 2-propil- fenilamina (24,3 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, (2- propil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o méto- do 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-214) como um só- lido incolor (45,7 mg, 66%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,31 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,30-7,10 (5H, m), 4,05 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,74-3,64 (8H, brm), 3,25 (2H, t, J = 8,6Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,8Hz), 1,55 (2H, td, J = 7,8, 7,3Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 (M+H)+ Exemplo 1-D-215
(2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-215)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e 2,6-difluoro- fenilamina (23,2 mg), da mesma maneira como a Etapa D no Exemplo 1-D- 18, (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-215) como um sólido incolor (37,8 mg, 55%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,51 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,42-7,30 (1H, m), 7,27- 7,16 (4H, m), 4,04 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,74-3,64 (8H, brm), 3,26 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 455 (M+H)+ Exemplo 1-D-216
fenilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-216) Η,N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e isoti- ocianato de fenila (53,0 μΙ, 0,447 mmol) ao invés de isotiocianato de o-tolila, tiouréia foi formada da mesma maneira como no Exemplo 1-D-210, para ob- ter um produto bruto de fenilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico como um sólido marrom (155 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-216) como um pó amarelo (34,5 mg, 55%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,95 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,31 (2H, brs), 4,59 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,80-3,77 (8H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 435 (M+H)+. Exemplo 1-D-217
(2-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-217)
morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina res- friada por gelo (80,0 mg, 0,148 mmol), 60% de NaH oleoso (18 mg) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura reacional, 2-clorofenilisocianato (53,4 μΙ, 0,445 mmol) foi adicionado, seguido por mais agitação durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada por gelo, e extinguida com água (1 ml). Esta foi diluída com diclo-
A uma solução de DMF (2 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2- rometano (10 ml), e lavada com água (10 mlx2). Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio, o sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter um produto bruto de (2- cloro-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico como um sólido marrom (115 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D- 217) como um pó incolor (39,2 mg, 58%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,77 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,23 (2H, s), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,81-3,65 (8H, m), 3,25 (2H, t, J = 7,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 (M+H)+. Exemplo 1-D-218
[2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-218)
4-metil-3-nitro-benzóico (730 mg, 4,03 mmols) e morfolina (420 μΙ, 4,79 mmols) ao invés de 1-etilpiperazina, amidação e reação de redução foram realizadas, para obter um produto bruto de (morfolin-1-il)-(3-amino-4-metil- fenil)-metanona como um sólido incolor (880 mg). Da mesma maneira como a Etapa D no Exemplo 1-D-18, utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e um produto bruto (82 mg) de (morfolin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona obtido na etapa acima ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- fenilamina, um produto bruto de [2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Utilizando um produto O.
Da mesma maneira como no Exemplo 1-D-17, utilizando ácido bruto (100 mg) de [2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- bis-(4-metóxi-benzil)-amino^irimÍdin-5-il)-2-mo
d]pirimidina-7-carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, [2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó incolor (20 mg, 20%).
1H-RMN (DMSO-d6) (ppm): 8,73 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,06 (2H, m), 3,71-3,31 (16H, m), 2,97 (2H, m), 2,12 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+. Exemplo 1-D-219
[2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-219)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (4-amino-3-metil- fenil)-morfolin-4-il-metanona (25 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6- difluoro-fenilamina, da mesma maneira como a Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de [2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4- {2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-219) como um pó branco acinzentado (20 mg, 39%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,30-7,26 (3H, m), 4,06 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,70 (2H, d, J = 4,0Hz), 3,60 (2H, s), 3,33 (12H, s), 3,25 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,17 (1H, d, J = 5,3Hz), 2,31 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 546 (M+H)+.
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Exemplo 1 -D-220
[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxí
(D-220)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (4-amino-3-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (26 mg) ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de [2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-
carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-220) como um pó branco acinzentado (11 mg, 21%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,39 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,33- 7,26 (3H, m), 5,76 (1H, s), 4,06 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,71 (4H, s), 3,35 (13H, s), 3,18 (2H, s), 2,66 (2H, s), 2,32 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 559 (M+H)+. Exemplo 1-D-221
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
5
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
(D-221) Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (4-amino-3-metil- fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (28 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin- 1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como a Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]- amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-221) como um pó branco acin- zentado (10 mg, 19%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,48 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,28-7,24 (2H, m), 5,39 (1H, d, J = 4,0Hz), 4,23 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,78 (16H, s), 3,25 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,50 (2H, dd, J = 13,7, 6,9 Hz), 2,34 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 573 (M+H)+. Exemplo 1 -D-222
(2-flúor-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-íl)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pírrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-222)
0
JÒ! ilO rrtVa
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e isoti- ocianato de 2-fluorofenila (54,6 μΙ, 0,445 mmol) ao invés de isotiocianato de o-tolila, tiouréia foi formada da mesma maneira como no Exemplo 1-D-210, para obter um produto bruto de (2-flúor-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carbotióico como um sólido marrom (120 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-222) como um pó amarelo (54,5 mg, 80%).
1H-RMN (DMSO-Cl6) δ (ppm): 12,74 (1H, s), 8,87 (2H, s), 8,03 (1H, dt, J = 7,9, 1,8Hz), 7,51-7,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71-3,65 (8.H, m), 3,26 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 453 (M+H)+. Exemplo 1-D-223
[2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-i0-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
(D-223)
metil-piperazina (0,53 ml) ao invés de morfolina, um produto bruto de [2- metil-5-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4- metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Utilizando um produto bruto (123 mg) de [2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4- metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, [2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó incolor (29 mg, 34%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,4 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,23 (2H, s), 7,10 (1H, m), 4,06 (2H, m), 3,70 (8H, m), 3,33-3,25 (6H, m), 2,52-2,31 (7H, m), 2,20 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 559 (M+H)+. Exemplo 1-D-224
[5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morforin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
(D-224) o.
10
Da mesma maneira como no Exemplo 1-D-218, utilizando 1- Ô
H5N N'
Da mesma maneira como no Exemplo 1-D-218, utilizando 1-etil-
10
15
piperazina (0,6 ml) ao invés de morfolina, um produto bruto de [2-metil-5-(4- etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido. Utilizando um produto bruto (126 mg) de [2-metil-5-(4- etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, [5-(4-etil- piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxnico foi obtido como um pó incolor (82 mg, 93%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,4 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,33 (1H, m),
7,23 (2H, s), 7,10 (1H, m), 4,07 (2H, m), 3,70 (8H, m), 3,39-3,24 (6H, m),
2,52-2,31 (9H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 573 (M+H)+.
Exemplo 1 -D-225
(2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-225)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e isoti- ocianato de 2,6-difluorofenila (57,0 μΙ, 0,441 mmol) ao invés de isotiocianato de o-tolila, tiouréia foi formada da mesma maneira como no Exemplo 1-D- 210, para obter um produto bruto de (2,6-difluoro-feni!)-amida de ácido 4-{2-
o
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diid pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico como um sólido amarelo (108 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-225) como um pó amarelo (59,4 mg, 85%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 12,21 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,50-7,16 (3H, m), 5,76 (2H, brs), 4,35 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,87-3,37 (8H, m), 3,28 (2H, t, J = 7,9Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 471 (M+H)+. Exemplo 1-D-226
metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-226)
metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (112 mg) e morfolina (15,5 mg) ao invés de 2- piperazin-1-il-etanol, da mesma maneira como a Etapa C no Exemplo 1-D- 153, (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (1-D-226) como um sólido amarelo (47,3 mg, 61%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,82 (2H, s), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,83-6,67 (3H, m), 5,92 (2H, brs), 3,94-3,68 (14H, m), 3,43 (3H, s), 3,14-3,03 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 518 (M+H)+ Exemplo 1-D-227
metil-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílic^
(D-227)
Utilizando (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- C7
H2N N
Utilizando (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-
metóxi-benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (112 mg) e metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (25,8 mg) obtidos na Etapa A no Exemplo 1-D-139 ao invés de 2-piperazin-1-il- etanol, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-153, {3-[metil-(2- morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-
carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-227) como um sólido marrom (18,6 mg, 22%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,80 (2H, s), 7,15 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,62-6,47 (3H, m), 5,24 (2H, brs), 3,88-3,65 (14H, m), 3,46-3,37 (5H, m), 3,07 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,91 (3H, s), 2,51-2,39 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+ Exemplo 1-D-228
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona (D-228)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (5-bromo-piridin-3- il)-morfolin-4-il-metanona (38 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira como o Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [5-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-H)-piridin-3-il]-morfolin-4-n-m foi
obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o mé- todo 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-228) como um pó amarelo (45 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,21 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,83 (2H, s), 8,28 (2H, d, J = 1,3Hz), 8,23 (2H, t, J = 2,2Hz), 5,76 (1H, s), 4,14 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,71 (14H, s), 3,55-3,51 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 (M+H)+. Exemplo 1-D-229
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin
7-il]-piridin-3-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-229)
η
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (5-bromo-piridin-3- il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (40 mg, preparado de acordo com Etapa A no Exemplo 1-D-25) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira como oExemplo 1-D-07, um produto bruto de [5-(4-{2-[bis- (4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-piridin-3-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-229) como um pó amarelo pálido (42 mg, 91%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,18 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,26 (2H, s), 7,13 (1H, s), 5,76 (1H, s), 4,14 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,71 (8H, s), 3,34 (10H, s),2,40 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 503 (M+H)+. Exemplo 1-D-230 10
15
{5-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi 7-il]-piridin-3-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-230)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (5-bromo-piridin-3- il)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (42 mg, preparado de acordo com a Etapa A no Exemplo 1-D-25) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [5-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-piridin-3-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-230) como um pó amarelo pálido (46 mg, 96%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,16 (1H, s), 8,83 (2H, d, J = 1,0Hz), 8,25 (2H,
s), 7,13 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 1,3Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,71 (8H, s),
3,34 (8H, s), 2,44 (2H, s), 1,04 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 517 (M+H)+.
Exemplo 1-D-231
[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-231) Etapa A
(4-Metil-piperazin-1-il)-(4-nitro-fenil)-metanona
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
o
\
Utilizando ácido 4-nitro-benzóico (1 g) ao invés de ácido 3-nitro- benzóico, e 1-metil-piperazina (797 μΙ) ao invés de 1-etil-piperazina, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido como um produto bruto. Etapa B
(4-Amino-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
o
H2N~\ Jf N-
-N
\
Utilizando (4-metil-piperazin-1-il)-(4-nitro-fenil)-metanona obtido
na Etapa A ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (291 mg, 22%). Etapa C
[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-231)
o
ITTJn-4S U
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e (4-amino-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona (39,5 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4- (4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, e tiofosgeno (22,9 μΙ) ao invés de trifosgeno, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, [4-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-231) como um sólido amarelo (28,1 mg, 33%). 1H-RMN (DMSOd6) δ: 13,10 (1H, s), 8,88 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,38 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,74-3,67 (8H, brm), 3,52- 3,38 (4H, brm), 3,26 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,17-3,04 (4H, brm), 2,83 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+ Exemplo 1-D-232
[4-(4-etil-piperazina-1 -carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-232)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirirnidin-2-il]-amina (80,9 mg) e (4-amino-fenil)-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona (42 mg) obtidos na Etapa B no Exemplo 1-D- 103 ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, e tiofosgênio (22,9 μΙ) ao invés de trifosgênio, da mesma maneira como a Etapa D no E- xemplo 1-D-18, [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-232) como um sólido incolor (54,1 mg, 62%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 13,11 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6Hz), 4,39 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,72 (8H, s), 3,59-3,44 (4H, brm), 3,28 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,22-3,01 (6H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+ Exemplo 1-D-233
[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-233)
Ô
5
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e (3-amino-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona (56 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3- amino-4-metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [3-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-233) como um pó marfim (11 mg, 13%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 13,07 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,29 (2H, s), 7,25-7,23 (1H, m), 4,38 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,70 (8H, brs), 3,61 (4H, brs), 3,27 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,33 (4H, brs), 2,20 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+. Exemplo 1 -D-234
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-metil-benzonitrila (D-234)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg) e 3-metil-4- bromobenzonitrilo (120 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4- bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-benzonitrila foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o mé- todo 3 de desproteção acima utilizando 54 mg do produto bruto, para obter o
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 10
15
20
composto desejado (D-234) como um pó marfim (32 mg, 94%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 7,81 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,71 (1H,
dd, J = 8,4, 1,6Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,07 (2H, s), 4,03 (2H, t, J =
8,3Hz), 3,56 (8H, brs), 3,31 (2H, brs), 2,26 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 415 (M+H)+.
Exemplo 1-D-235
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-235)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e (3-amino-fenil)-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona (105 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1 -il)-(3- amino-4-metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como a Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [3-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-235) como um pó amarelo pálido (22 mg, 26%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 13,07 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,29 (2H, s), 7,26-7,23 (1H, m), 4,38 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,70 (8H, s), 3,66-3,63 (2H, m), 3,42 (4H, brs), 3,27 (2H, brs), 2,40 (4H, brs), 1,02 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+. Exemplo 1-D-236
[2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- (D-236)
Da mesma maneira como o Exemplo 1-D-17, utilizando 1-metil-
piperazina ao invés de 1-etilpiperazina, um produto bruto de [2-metil-5-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-
carbotióico foi obtido. Utilizando um produto bruto (82 mg) de [2-metil-5-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, [2-metil-5-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico foi obtido como um pó incolor (7 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 12,5 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,29 (2H, s), 7,23 (1H, m), 4,39 (2H, m), 3,65 (8H, m), 3,60-3,24 (6H, m), 2,31-2,20 (7H, m), 2,18 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+. Exemplo 1-D-237
(2-metil-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-237) Etapa A
4-(4-Metil-3-nitro-fenil)-morfolina
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (120 mg) e fosfato de potássio (928 mg), morfolina (242 mg), S-Phos (95 mg) e DMF desaerado (5 ml) foram adicio- nados, seguidos por irradiação de onda ultrassônica durante 5 minutos. Es-
A 4-bromo-1-metil-2-nitro-benzeno (500 mg), tes foram agitados a 1100C durante 5 horas. Após resfriamento para tempe- ratura ambiente, foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após o sulfato de magnésio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila=4/1), para obter o composto desejado como um sólido laranja (478 mg, 93%). Etapa B
2-Metil-5-morfolin-4-il-fenilamina
H2N
O
A uma solução de metanol (10 ml) de 4-(4-metil-3-nitro-fenil)-
morfolina (22 mg) obtida na Etapa A, zinco (65 mg) e cloreto de amônio (16 mg) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente du- rante 3 horas. Após filtração através de Celite, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=30/1), para obter o composto desejado como um sólido incolor (17 mg, 90%). Etapa C
(2-metil-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-237)
Ô ti
rrtVo r>
H2N N V-O
A uma solução de 1/1 de diclorometano/ água de hidrogenocar-
bonato de sódio saturada (14 ml) de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), fos- geno (20%-solução de tolueno, 0,41 ml) foi adicionado gota a gota, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A camada orgânica foi extraída, e secada sobre sulfato de magnésio. Após o sulfato de magné- sio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. A este, diclo- rometano (7 ml) foi adicionado, e 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina (59 mg) obtido na Etapa B e trietilamina (58 μΙ) foram adicionados, seguidos por agi- tação em temperatura ambiente durante toda a noite. A estes, foram adicio- nados água e HCI aquoso a 1M foram adicionados, seguidos por extração com diclorometano/metanol=50/1, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=50/1), para obter (2-metil-5-morfolin-4-
il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com Desproteção metódo 2, para obter o composto desejado (D-237) como um sólido marfim (131 mg, 91%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,30 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,6Hz, 8,3Hz), 5,32 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,80 (12H, m), 3,20 (6H, m), 2,24 (3H, s) LCMS (ESI+) m/z 518,14 (M+H)+ Exemplo 1-D-238
[2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-238)
obtido utilizando 1-metil-piperazina ao invés de morfolina da mesma maneira como na Etapa A e na Etapa B no Exemplo 1-D-237, ao invés de 2-metil-5- morfolin-4-il-fenilamina, de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-íl]-amina (150 mg), da mesma ma- neira como na Etapa C no Exemplo 1-D-237, [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1- il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-
•O
Utilizando 2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (69 mg) morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com metódo 2 de desproteção, para obter o composto desejado (D-238) como um sólido marfim (82 mg, 56%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,30 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,3Hz, 2,2Hz), 5,27 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,78 (8H, m), 3,20 (6H, m), 2,56 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,23 (3H, s)
LCMS (ESI+) m/z 531,19 (M+H)+ Exemplo 1-D-239
[5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfoliri-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-239)
do utilizando 1-etil-piperazina ao invés de morfolina da mesma maneira co- mo Etapa A e Etapa B no Exemplo 1-D-237, ao invés de 2-metil-5-morfolin-4- il-fenilamina, de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg), da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-237, [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]- amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com Desproteção metódo 2, para obter o composto desejado (D-239) como um sólido marfim (62 mg, 41%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,20 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,3Hz, 2,6Hz), 5,31 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,77 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,59 (4H, m), 2,48 (2H, q, J = 7,2Hz), 2,23 (3H, s), 1,12 (3H, t, J = 7,2Hz)
o
Utilizando 5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenilamina (73 mg) obti- LCMS (ESI+) m/z 545,15 (M+H)+ Exemplo 1-D-24Q
(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-240) Etapa A
4-(3-Metil-4-nitro-fenil)-morfolina
O
^ος
A uma solução de DMSO (8 ml) de 4-flúor-2-metil-1-nitro- benzeno (500 mg), foram adicionados carbonato de potássio (668 mg) e morfolina (0,42 ml), seguidos por agitação a 80°C durante 18 horas. Estes foram resfriados para temperatura ambiente, foi adicionada e água (30 ml), seguida por extração com acetato de etila (50 mlx2). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seguida por seca- gem sobre sulfato de magnésio. Após o sulfato de magnésio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, para obter o composto desejado como um sólido amarelo (680 mg, 95%). Etapa B
2-Metil-4-morfolin-4-il-fenilamina
Ό
^"NH2
Utilizando 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-morfolina (680 mg) obtido na Etapa A ao invés de 4-(4-metil-3-nitro-fenil)-morfolina, da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-237, o composto desejado foi obtido como um sólido marrom (550 mg, 94%). Etapa C
(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-240) Ô
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diiclro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 2-metil-4-morfolin-
4-il-fenilamina (39 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 2-metil-5-morfolin-4-il- fenilamina, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-237, (2-
metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4Ml-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Utilizando 195 mg deste composto, o grupo PMB foi removido de acordo com metódo 2 de desproteção, para obter o composto desejado (D-240) (90 mg, 63%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 10,23 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,47 (1H, m), 6,82 (2H, m), 5,31 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,88 (4H, m), 3,77 (8H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,15 (4H, m), 2,30 (3H, s) LCMS (ESI+) m/z 518,1 (M+H)+ Exemplo 1-D-241
[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-
5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-241)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), e 2-metil-4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenilamina (63 mg) obtidos utilizando 1-metil-piperazina ao invés de morfolina da mesma maneira como na Etapa A e na Etapa B no E- xemplo 1-D-240, ao invés de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-237, [2-metil-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como o.
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com metódo 2 de desproteção, para obter o composto desejado (D-241) (110 mg, 75%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 10,21 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,7Hz), 6,82 (2H, m), 5,29 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,77 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,61 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,28 (3H, s) LCMS (ESI+) m/z 531,2 (M+H)+ Exemplo 1-D-242
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-242)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), e 4-(4-etil-piperazin- 1-il)-2-metil-fenilamina (67 mg) obtidos utilizando 1-etil-piperazina ao invés de morfolina da mesma maneira como na Etapa A e na Etapa B no Exemplo 1-D-240, ao invés de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, da mesma maneira
como na Etapa C no Exemplo 1-D-237, [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]- amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com metódo 2 de despro- teção, para obter o composto desejado (D-242) (110 mg, 76%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,20 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,82 (2H, m), 5,32 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,77 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,62 (4H, m), 2,49 (2H, q, J = 7,2Hz), 2,29 (3H, s), 1,14 (3H, t, J = 7,2Hz) LCMS (ESI+) m/z 545,2 (M+H)+ Exemplo 1-D-243
[2-metil-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-243) .o.
10
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
Etapa A (2-Metil-3-nitro-fenil)-morfolin-4-il-metanona
A uma solução de DMF (10 ml) de ácido 2-metil-3-nitro-benzóico (500 mg) e morfolina (361 mg), WSCI (793 mg), HOBt (560 mg) e N- etildiisopropilamina (1,44 ml) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente. A estes, foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila, que foi subseqüentemente lavada com solução de clo- reto de sódio aquosa saturada, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=40/1 a 10/1), para obter o composto dese- jado (587 mg, 85%). Etapa B
(3-amino-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona
Utilizando (2-metil-3-nitro-fenil)-morfolin-4-il-metanona (587 mg) obtido na Etapa A ao invés de 4-(4-metil-3-nitro-fenil)-morfolina, da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-237, o composto desejado foi obtido (385 mg, 75%). Etapa C
[2-metil-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-243)
0 ΛΟ
λ! S-O ÍTtVo
H2N N Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ii]-amina (150 mg) e (3-amino-2-metil- fenil)-morfolin-4-il-metanona (67 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 2-metil- 5-morfolin-4-il-fenilamina, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1- D-237, [2-metil-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o metódo 2 de desproteção, para obter o composto desejado (D-243) (60 mg, 40%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,44 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,30 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,82 (12H, m), 3,57 (2H, m), 3,26 (4H, m), 2,27 (3H, s) LCMS (ESI+) m/z 546,2 (M+H)+ Exemplo 1-D-244
[2-metil-3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirro^
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), e (3-amino-2-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (71 mg) obtidos utilizando 1-metil- piperazina ao invés de morfolina da mesma maneira como na Etapa A e na Etapa B no Exemplo 1-D-243, ao invés de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-237, [2-metil-3-(4-metil- piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-
carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com metódo 2 de desproteção, para obter o composto dese- jado (D-244) (45 mg, 29%).
(D-244)
Ò vTr
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 1H-RMN (CDCI3) δ: 10,42 (1H1 s), 8,91 (2Η, s), 7,66 (1Η, d, J = 7,9Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,28 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,81 (10H, m), 3,57 (2H, m), 3,25 (4H, m), 2,28 (8H, m) LCMS (ESI+) m/z 559,2 (M+H)+ Exemplo 1-D-245
[3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico
(D-245)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), e (3-amino-2-metil- fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (76 mg) obtidos utilizando 1-etil- piperazina ao invés de morfolina da mesma maneira como na Etapa A e na Etapa B no Exemplo 1-D-243, ao invés de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-237, [3-(4-etil-piperazina- 1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com Desproteção metódo 2, para obter o composto desejado (D-245) (45 mg, 28%).
1H-RMN (CDCI3) δ:10,42 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,28 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,82 (10H, m), 3,26 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,44 (2H, q, J = 7,2Hz), 2,26 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz) LCMS (ESI+) m/z 573,2 (M+H)+ Exemplo 1 -D-246
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-moiiolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-metil-fenil}-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (D-246)
o
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (44 mg) ao invés de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D- 07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-( dimetil-morfolin-4-il)-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB fo- ram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-246) como um pó amarelo pálido (22 mg, 45%). 1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,70 (2H, s), 7,43-7,38 (3H, m), 4,20 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,67 (14H, brs), 3,35 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,31 (3H, s), 1,29-1,08 (6H,m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 531 (M+H)+. Exemplo 1 -D-247
[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-
morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-247)
^0
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) e (3-amino-fenil)- morfolin-4-il-metanona (34 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4- metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [3-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-247) como um pó amarelo pálido (50 mg, 61%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 13,07 (1H, s), 8,87 (2H, s), 7,82 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,28-7,24 (1H, m), 7,28 (2H, s), 4,39 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,27 (2H, brs), 3,71 (8H, s), 3,62 (8H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 548 (M+H)+. Exemplo 1-D-248
5-{7-[5-(Morfolina-4-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-248)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 4-(5-bromo- piridina-3-sulfonil)-morfolina (preparado de cloreto de 5-bromo-piridina-3- sulfonila e morfolina, 60 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4- bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-(5-{7-[5-(morfolina-4- sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dtidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid
pirimidin-2-il)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o compos- to desejado (D-248) como um pó marfim (65 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,84 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,12 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,74-3,66 (12H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,97-2,93 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 526 (M+H)+. Exemplo 1-D-249
5-{7-[5-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidr^
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-249)
/
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 1-(5-bromo- piridina-3-sulfonil)-4-metil-piperazina (preparado de cloreto de 5-bromo- piridina-3-sulfonila e N-metilpiperazina, 65 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de bis-(4-metóxi-benzil)-(5-{7-[5-(4-metil- piperazina-1 -sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-249) como um pó branco Ieitoso (66 mg, 66%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,17 (1H, s), 8,97 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,84 (2H, s), 8,52 (1H, s), 7,12 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,75-3,70 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,97 (4H, brs), 2,38 (4H, brs), 2,15 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 539 (M+H)+. Exemplo 1-D-250
5-{7-[5-(4-Etil-piperazina-1-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-250) Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 1-(5-bromo- piridina-3-sulfonil)-4-etil-piperazina (preparado de cloreto de 5-bromo- piridina-3-sulfonila e N-etilpiperazina, 70 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de (5-{7-[5-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)- piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-piri il)-bis-(4-metóxi-benzil)-amina foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-250) como um pó branco Ieitoso (46 mg, 45%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,18(1 .H,s),8,96 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,84 (2H, s), 8,51 (1H, s), 7,17 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,75-3,69 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,95 (4H, brs), 2,43 (4H, brs), 2,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 553 (M+H)+. Exemplo 1-D-251
[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-251)
o
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JOaCK '
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e (4-amino-fenil)- morfolin-4-il-metanona (37,1 mg) obtidos na Etapa B no Exemplo 1-D-104 ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, e tiofosgeno (22,9 μΙ) ao invés de trifosgeno, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D- 18, [4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carbotióico foi obtido como um produto bruto. Além disso, da mesma manei- ra como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, o composto desejado (D-251) foi obtido como um sólido incolor (40,1 mg, 68%).
1H-RMN (TFA-di) δ: 9,18 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3Hz), 4,74 (2H, t, J = 7,7Hz), 4,12-4,04 (8H, brm), 4,01-3,95 (6H, brm), 3,82-3,77 (2H, brm), 3,33-3,26 (2H, brm).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 548 (M+H)+ Exemplo 1-D-252
[2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-252)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e (4- amino-3-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (49,0 mg, 0,222 mmol) ao invés de (4-etil-piperazina-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, tiouréia foi for- mada da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-17, para obter um produto bruto de [2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico como um sólido marrom (80,2 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-252) como um pó amarelo (24,9 mg, 30%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,54 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,50 (2H, brs),4,58 (2H, t, J = 7,9Hz),
15
Utilizando (bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 10
15
20
3,84-3,64 (12Η, m), 3,25 (2Η, t, J = 7,9Hz), 2,34 (3H, s), 2,14-1,91 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 562 (M+H)+. Exemplo 1 -D-253
[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbottó
(D-253)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e (4- amino-3-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (51,9 mg, 0,222 mmol) ao invés de (4-etil-piperazina-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, tiouréia foi formada da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-17, para obter um produto bruto de [2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico como um sólido marrom (64,2 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-253) como um pó amarelo (32,7 mg, 38%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,57 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,47 (2H, brs), 4,58 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,86-3,42 (16H, m), 3,26 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,81 (3H, s), 2,35 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 575 (M+H)+. Exemplo 1-D-254
[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metÍI-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il·5,6-dίidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotió^ o.
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
(D-254) Λ
N
'IJ νΛΧ V-V
iWs Q
H2N N /
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e (4- amino-3-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (55,0 mg, 0,222 mmol) ao invés de (4-etil-piperazina-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, tiouréia foi formada da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-17, para obter um produto bruto de [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]- amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico como um sólido marrom (68,4 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-254) como um pó amarelo (33,7 mg, 39%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,57 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,44 (2H, brs), 4,58 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75-3,72 (16H, m), 3,26 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,10 (2H, q, J = 6,9Hz), 2,35 (3H, s), 1,39 (1H, t, J = 6,9Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 589 (M+H)+. Exemplo 1-D-255
[2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-
il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-255)
,XXirC?
o
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-17, utilizando bis-(4-metóxi-
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina e (4-amino-3-metil-fenil)-(morfolina-4-il)-metanona ao invés de (4- etil-piperazina-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, um produto bruto de [2- metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)- amino-pirimidin-5-il)-2-morfo!in-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim carbotióico foi obtido. Utilizando um produto bruto (150 mg) de [2-metil-5- (morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotió de acordo com o método 2 de desproteção acima, [2-metil-5-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico foi obtido como um pó incolor (68 mg, 65%).
1H-RMN (DMSOd6) (ppm): 12,4 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,25 (2H, s), 4,35 (2H, m), 3,65-3,45 (16H, m), 3,30 (2H, m), 2,26 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 562 (M+H)+. Exemplo 1 -D-256
[2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico (D-256) Etapa A
[3,5-Difluoro-4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
JXn
CX
Utilizando ácido 3,5-difluoro-4-(4-metóxi-benzilamino)-benzóico (95,4 mg) obtido na Etapa B no Exemplo 1-D-24 e 1-metil-piperazina (43,3 μΙ) ao invés de 1-etil-piperazina, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1 -D-24, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (82 mg, 67%). Etapa B
(4-Amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
o
Utilizando [3,5-difluoro-4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona (82 mg) obtido na Etapa A ao invés de [3,5-difluoro- 4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-24, o composto desejado foi ob- tido (46 mg, 82%). Etapa C
[2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pinmidina-7- carboxílico (D-256)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e (4-amino-3,5- difluoro-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (46 mg) obtidos na Etapa B ao invés de (4-amino-3,5-difluoro-feni0-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona, da mesma maneira como na Etapa E no Exemplo 1-D-24, [2,6-difluoro-4-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-256) como um sólido incolor (3,0 mg, 3%).
1H-RMN (DMSCRJ6) δ: 10,59 (1H, s), 8,85 (2H, s), 7,27 (2H, t, J = 5,8Hz), 7,23 (2H, brs), 4,04 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,78-3,52 (10H, brm), 3,30-3,20 (4H, brm), 2,41 -2,26 (4H, brm), 2,20 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 581 (M+H)+ Exemplo 1-D-257
[2,6-difluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-257)
o,
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
Etapa A
[3,5-Difluoro-4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona fT5Ta 10
^ο^ Η F
Utilizando ácido 3,5-difluoro-4-(4-metóxi-benzilamino)-benzóico (95,4 mg) obtido na Etapa B no Exemplo 1-D-24 e morfolina (33,8 μΙ) ao in- vés de 1-etil-piperazina, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1- D-24, o composto desejado foi obtido como um produto bruto (111 mg, 94%). Etapa B
(4-Amino-3,5-difluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona
F
Utilizando [3,5-difluoro-4-(4-metóxi-benzilamino)-fenil]-morfolin-4- il-metanona (111 mg) obtido na Etapa A ao invés de [3,5-difluoro-4-(4-metóxi- benzilamino)-fenil]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-24, o composto desejado foi obtido (58,5 mg, 79%). Etapa C
[2,6-difluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-257) .o.
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H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e (4-amino-3,5- difluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona (43,6 mg) obtidos na Etapa B ao invés de (4-amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona, da mesma maneira como na Etapa E no Exemplo 1-D-24, [2,6-difluoro-4-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-257) como um sólido incolor (12,1 mg, 14%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,59 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,21 (1H, s), 4,03 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74-3,55 (16H, brm), 3,26-3,21 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 568 (M+H)+ Exemplo 1-D-258
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin il]-3-metil-N-piridin-4-il-benzamida (D-258)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e 4-bromo-3-metil-N- piridin-4-il-benzamida (41 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-N-piridin-4-il-benzamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-258) como um pó amarelo pálido (22 mg, 9%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 11,12 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,09 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,33 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,95 (1H, s), 4,05 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,56 (4H, s), 3,39 (6H, s), 2,31 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 510 (M+H)+. Exemplo 1-D-259
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-259)
10
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- (Etapa A)
Ácido 4-(442-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-benzóico
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e ácido 4-bromo-3- metilbenzóico (60 mg) ao invés de ácido 4-bromobenzóico, da mesma ma- neira como na Etapa A no Exemplo 1-D-19, um produto bruto de ácido 4-(4- {2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-benzóico (31 mg, 25 %) foi obtido. (EtapaB)
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-259)
Ácido 4-(4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin- 4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-benzóico obtido na etapa A acima(31 mg) e 4-(aminometil)-piridina (6 μΙ) foram tratados da mesma ma- neira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19 para fornecer um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid!n-7-il)-3-metil·N-piridin-4-ilmetil-benzamida, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-259) como um óleo marrom pálido (10 mg, 10%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,51 (2H, s), 7,86 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,45-7,41 (3H, m), 5,49 (2H, d, J = 0,3Hz), 4,64 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,64 (8H, brs), 3,39 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,33 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 1 -D-260
4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pi il)-pirimidin-2-ilamina (D-260)
(Etapa A)
A uma solução de (5-bromo-4-metil-pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-
benzil)-amina (1,28 g) obtida através da reação de 5-bromo-4-metil-pirimidin- 2-ilamina e cloreto de 4-metoxibenzila em DMF na presença de 60% de hi- drato de sódio oleoso, e triisopropila de ácido bórico (1,94 ml) em THF/tolueno (4,2 ml/17 ml), a -78°C, foi adicionada solução de n-butil lítio- hexano (1,6 M, 4,5 ml) gota a gota, seguida por agitação a -78°C durante 1 hora. À mistura reacional, foi adicionada água (10 ml), e um precipitado inco- Ior resultante da adição de HCI concentrado (500 μΙ) foi filtrado, para obter ácido 2-{bis-(4-metóxi-benzil)-amino}-4-metil-pirimidin-5-borônico. Em segui- da, o precipitado incolor resultante (787 mg), pinacol (248 mg) e sulfato de magnésio (248 mg) foram agitados em diclorometano (10 ml) durante 1 hora, seguidos por filtração de insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter bis-(4-metóxi-benzil)-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina (275 mg, 29%) como um amorfo incolor. (Etapa B)
Utilizando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (64 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-B-02 e bis- (4-metóxi-benzil)-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidin-2-il]-amina (105 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-260 ao in- vés de bis-(4-metoxibenzil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidin-2-il]amina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-B-01, a mesma ope- ração da Etapa D no Exemplo 1-B-01 foi realizada, para obter o composto desejado (D-260) como um pó amarelo pálido (34 g, 43%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,07 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,23 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J = 8,7, 3,0Hz), 7,69 (1H, td, J = 5,4, 2,7Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,7, 4,8Hz), 6,77 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,67 (8H, brs), 3,04 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,33 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 (M+H)+. Exemplo 1-D-261
4-Metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-ilamina (D-261)
pirrolo[2,3-d]pirimidina (64 mg) obtido na Etapa C no Exemplo 1-B-01 e bis- (4-metóxi-benzil)-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidin-2-il]-amina (105 mg) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-260 ao in- vés de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirimidin-2-il]amina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-B-01, a mesma ope- ração como na Etapa D no Exemplo 1 -B-01 foi realizada, para obter o com- posto desejado (D-261) como um pó incolor (19 mg, 25%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,45 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,24 (2H, s), 7,81 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,79 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,69 (8H, s), 3,04 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,32 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 (M+H)+. Exemplo 1-D-262
benzil-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-262)
Utilizando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- C
ο
N
N^N \
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80 mg) e N-metilbenzilamina (69 μΙ) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-D-18, da mesma maneira como a Etapa D no Exem- pio 1-D-18, um produto bruto de benzil-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-262) como um pó incolor (20 mg, 30%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,76 (2H, s), 7,36-7,29 (5H, m), 7,09 (2H, s), 4,61 (2H, s), 3,84 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,57-3,50 (8H, m), 3,15 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,91 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 447 (M+H)+. Exemplo 1-D-263
metil-fenetil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-263)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80 mg) e N-metilfenotilamina (78 μΙ) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-D-18, da mesma maneira como na Etapa D no E- xemplo 1-D-18, um produto bruto de metil-fenetil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^ir^^ d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-263) como um pó incolor (37 mg, 56%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,76 (2H, s), 7,33-7,18 (5H, m), 7,08 (2H, s), 3,62-3,58 (12H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,99 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 (M+H)+. Exemplo 1-D-264
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il^ il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-264)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (80,0 mg, 0,121 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 4-(aminometil)piridina (18,5 μΙ, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-4-ilmetil- benzamida como um sólido marrom (119 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-264) como um pó amarelo (46,7 mg, 76%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 8,17 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,55 (2H, d, J = 3,6Hz), 7,25 (2H, d, J = 3,6 Hz), 7,11-7,06 (3H, m), 4,16 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,78-3,69 (8H, m), 3,39-3,24 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 510 (M+H)+. Exemplo 1-D-265
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- {4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4H 7-il]-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D-265)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (80,0 mg, 0,121 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 1-(4-piridil)piperazina (29,7 mg, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilH4-piridin-4-il- piperazin-1-il)-metanona como um sólido marrom (116 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-265) como um pó amarelo (47,4 mg, 69%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,32 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,9Hz), 6,68 (2H, d, J = 5,1Hz), 5,22 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,84-3,82 (8H, m), 3,42-3,38 (4H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,3Hz), 1,62-1,58 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 565 (M+H)\ Exemplo 1 -D-266
5-{7-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-266)
etilpiperazina ao invés de 1-metilpiperazina, um produto bruto de 5-{7-[4-(4-
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
Da mesma maneira como no Exemplo 1-D-26, utilizando 1- etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-cliidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}^irimidin-2-il-bis-(4-metóxi-benzi!)-amina foi obtido. Utilizando um produto bruto (117 mg) de 5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-4-il}-pirimidi metóxi-benzil)-amina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 5- {7-[4-(4-eti!-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirro!o[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina foi obtido como um pó incolor (61 mg, 77%).
1H-RMN (DMSO-D6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,79 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,05 (2H, s), 4,08 (2H, m), 3,70 (8H, s), 3,41-3,25 (4H, m), 2,55-2,28 (10H, m), 0,97 (3H, br.t). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 (M+H)+. Exemplo 1-D-267
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-3-metil-feriil}-pirrolidin-1-il-metanona (D-267)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-pirrolidin-1-i!-metanona (38 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-267) como um pó amarelo pálido (7 mg, 16%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,86 (2H, s), 8,83 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,00 (2H, t, J = 8,2Hz),
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 3,69 (8Η, s), 3,50 (2Η, t, J = 6,2Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,22 (2H, t, J =
7,7Hz), 2,28 (3H, s), 2,01-1,89 (4H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 (M+H)+.
Exemplo l-D-2fifi
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5H'l)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim
7-il]-3-metil-fenil}-piperidin-1 -il-metanona (D-268)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-piperidin-1-il-metanona (40 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de
[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-piperidin-1-il-metanona foi obtido, e
em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-268) como um pó marrom pálido (14 mg, 30%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,87 (3H, s), 7,99 (1H, s), 7,32-7,28 (3H, m), 3,99 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,69 (8H, s), 3,41 (2H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,28 (3H, s), 1,69-1,58 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 501 (M+H)+. Exemplo 1-D-269
{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^
il]-fenil}-amida de ácido 4-Metil-piperazina-1-carboxílico (D-269) / N
H2N N
Utilizando {5-[7-(3-amino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina (15 mg) ao invés de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina, e N-metilpiperazina (3,2 μΙ) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Eta- pa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- fenil]-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico foi obtido, e em segui- da os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-269) como um pó marrom pálido (12 mg, 100%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,84 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,31 (1H, s), 7,35- 7,14 (4H, m), 4,05 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,72 (4H, dd, J = 17,1, 4,7Hz), 3,40 (14H, brs),2,82 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 517 (M+H)+. Exemplo 1-D-270
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-N-tiazol-2-il-benzamida (D-270)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 2-aminotiazol (23,6 mg, 0,236 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il-piperazina, amidação foi realiza- da da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-flúor-N-tiazol-2-il- benzamida como um sólido amarelo (132 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-270) como um pó amarelo (37,8 mg, 62%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,05 (1H, dd, J = 12,7,2,0Hz), 8,00 (1H, dd, J = 7,7, 2,0Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,22 (1H, m), 5,76 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,66-3,62 (8H, m), 3,35 (2H, t, J = 7,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 520 (M+H)+. Exemplo 1-D-271
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-271)
ii}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 4- (aminometil)piridina (24,0μΙ, 0,236 mmol) ao invés de 1-piridina-3-il- piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como Etapa B no E- xemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri flúor-N-piridin-4-ilmetil-benzamida como um sólido amarelo (134 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-271) como um pó amarelo (49,4 mg, 79%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,18 (1H, t, J = 5,8Hz), 8,81 (2H, s), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,88-7,76 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,08 (2H, brs),4,50
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- (2Η, d, J = 5,8Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,63-3,60 (8H, m), 3,32-3,31 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 528 (M+H)\ Exemplo 1-D-272
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin 7-il]-3-metil-fenil}-azepan-1 -il-metanona (D-272)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) e azepan-1-il-(4- bromo-3-metil-fenil)-metanona (41 mg) ao invés de t-butilamida de ácido A- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de azepan-1-il-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-272) como um pó marrom pálido (16 mg, 33%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 3,3Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1,2,0Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,4Hz), 3,35 (10H, brs), 2,28 (3H, s), 1,84-1,64 (8H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 515 (M+H)+. Exemplo 1-D-273
(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-273) Etapa A
éster terc-butílico de ácido (2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
a
r
Utilizando N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (408 mg) obtido na EtapaA no Exemplo 1-D-18 e morfolina (130 μΙ) ao invés de 1-etil- piperazina, da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-18, o composto desejado foi obtido como um produto bruto. Etapa B
2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina
Utilizando éster terc-butílico de ácido (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il- fenil)-carbâmico obtido na Etapa A ao invés de N-Boc-4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1- D-18, o composto desejado foi obtido (49,5 mg, 23%). Etapa C
(2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-273)
0 ρ
'JjJ K-O-O3
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (91,6 mg) e 2,6-difluoro-4- morfolin-4-il-fenilamina (49,5 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-273) como um sólido amarelo (33,6 mg, 10
15
20
25
31%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,15 (1H, s), 8,83 (2H, s), 7,18 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 11,5Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,75-3,63 (12H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,19-3,12 (4H, brm).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 540 (M+H)+ Exemplo 1 -D-274
(2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-274) Etapa A
3-lsocianato-2-metil-piridina
A uma solução de acetonitrila (5 ml) de ácido 2-metilnicotínico (400 mg, 2,92 mmols) e DMF (11,2 μΙ, 0,156 mmol), foi adicionado dicloreto de oxalila (501 μΙ, 5,83 mmols) gota a gota, seguido por agitação em tempe- ratura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, para obter um produto bruto de cloreto de ácido 2- metilnicotínico como um líquido amarelo (470 mg).
Este foi dissolvido em acetonitrila, e foi adicionada azida de só- dio (227,5 mg, 3,50 mmols), seguida por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacional, foi adicionada água (40 ml), seguida por extração cinco vezes com diclorometano (30 ml). O extratos foram combina- dos, seguidos por secagem sobre sulfato de sódio. Subseqüentemente, o sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, desse modo um produto bruto de azida de 2-metil-nicotinoíla foi obtido como um sólido amarelo (490 mg).
A este, foi adicionado tolueno (5 ml), seguido por agitação a 50°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzi- da, desse modo um produto bruto de 3-isocianato-2-metil-piridina foi obtido como um sólido marfim (313 mg). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 135 (M+H)+. Etapa B
(2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-274)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e um produto bruto (59,7 mg) de 3-isocianato-2-metil-piridina obtido na Etapa A ao invés de isocianato de 2-clorofenila, uréia foi formada da mesma maneira do Exemplo 1-D-217, para obter um produto bruto de (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico como um sólido amarelo (103 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o méto- do 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-274) como um pó amarelo (14,4 mg, 22%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 10,69 (1H, s), 8,92 (2H, s), 8,47 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,43 (1H, dd, J = 4,9, 8,6Hz), 5,68 (2H, brs), 4,24 (2H, t, J = 8,3Hz), 4,04-3,69 (8H, m), 3,27 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,70 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 434 (M+H)+. Exemplo 1-D-275
(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-275)
IN
Da mesma maneira como no Exemplo 1-D-18, utilizando bis-(4- metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 3-aminometil-piridina (0,03 ml) ao invés de 4- (4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, um produto bruto de(piridin-3-
o
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- ilmetil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido. Utili- zando um produto bruto (85 mg) de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-bis- (4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó amarelo (24 mg, 44%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,00 (2H, s), 8,90-8,10 (4H, m), 7,48-7,18 (4H, m), 4,71 (2H, s), 3,99 (2H, m), 3,68 (8H, m), 3,25 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 434 (M+H)+. Exemplo 1-D-276
(4-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-276)
metilnicotínico, da mesma maneira como na Etapa A no Exemplo 1 -D-274, um produto bruto de 3-isocianato-4-metil-piridina foi obtido. Utilizando bis-(4- metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (80,0 mg, 0,148 mmol) e o produto bruto obtido (59,7 mg) de 3-isocianato-4-metil-piridina ao invés de isocianato de 2-clorofenila, uréia foi formada da mesma maneira como no Exemplo 1-D-217, para obter um produto bruto de (4-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina- 7-carboxílico como um sólido amarelo (132 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-276) como um pó amarelo (51,0 mg, 79%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 10,59 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,86 (2H, s), 8,49 o.
15
Utilizando ácido 4-metilnicotínico ao invés de ácido 2- (1Η, d, J = 5,6Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,29 (2H, brs), 4,08 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,79-3,60 (8H, m), 3,27 (2H, t, J = 7,9Hz), 2,47 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 434 (M+H)+. Exemplo 1-D-277
N-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-isonicotinamida (D-277)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina (15 mg) ao invés de bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina, e ácido isonicotínico (3,8 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira como na Eta- pa B no Exemplo 1-D-19, um produto bruto de N-[4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-fenil]-isonicotineamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram re- movidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-277) como um pó laranja (12 mg, 100%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,50 (2H, s), 8,79 (4H, s), 7,87 (2H, d, J = 4,8Hz), 7,82-7,77 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,69 (8H, brs), 3,26 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 496 (M+H)+. Exemplo 1-D-278
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-278)
Utilizando {5-[7-(4-amino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Η,N N
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4H'l-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60,0 mg, 0,0909 mmol) obtido na EtapaA no Exemplo 1-D-19 e 1-(2-piridil)piperazina (27,7 μΙ, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4^iridin-2-il- piperazin-1-il)-metanona como um sólido marrom (88,2 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-278) como um pó amarelo (47,4 mg, 100%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,11 (1H, dd, J = 5,8, 1,8Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,81-7,78 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,26 (2H, brs), 7,11 (1H, d, J = 8,9Hz), 6,83 (1H, t, J = 5,8Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,80- 3,63 (8H, m), 3,32 (2H, t, J = 7,9Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 565 (M+H)+. Exemplo 1-D-279
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-279)
20
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60,0 mg, 0,0909 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 3-(2-aminoetil)piridina (21,4 μΙ, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-piridin-3-il-eti benzamida como um sólido marrom (72,0 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-279) como um pó amarelo (40,4 mg, 85%). 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,68 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 7,7,5,1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,1Hz), 7,70 (1H, t, J = 6,4Hz), 7,15 (2H, brs), 4,13 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,79-3,67 (8H, m), 3,57 (2H, dt, J = 6,4, 6,9Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 1-D-280
(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il·5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxιΊico (D-280)
pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e 2-metil-2H-pirazol- 3-ilamina (23,3 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, (2- metil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-280) como um sólido incolor (27,9 mg, 33%).
1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,56 (1H, s), 8,82 (2H, d, J = 10,2Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,22 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 1,8Hz), 4,03 (2H, t, J = 8,7Hz), 3,75- 3,64 (11H, m), 3,24 (2H, t, J = 8,7Hz).
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 423 (M+H)+ Exemplo 1-D-Pfti
(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-281)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) e 5-metil-2-fenil-2H- pirazol-3-ilamina (41,6 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, (5- metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-
aminoJ-pirimidin-S-ilJ^-morfolin^-il-õ.e-diidro-pirrolo^.S-dJpirimidina-y-
carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-281) como um sólido incolor (21,4 mg, 28%). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 10,88 (1H, s), 8,79 (2H, s), 7,59-7,36 (5H, m), 7,22
(2H, s), 6,31 (1H, s), 4,04 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,48-3,36 (8H, brm), 3,22 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,21 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 499 (M+H)+ Exemplo 1-D-28P
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida (D-282)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60,0 mg,
0,0909 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 2-(aminometil)piridina
H-N N (18,4 μΙ, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-2-ilmetil- benzamida como um sólido marrom (119 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-282) como um pó amarelo (41,8 mg, 90%). 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,12 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,82 (2H, s), 8,63 (1H, d, J = 4,6Hz), 8,02 (1H, m), 7,97 (4H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,51 (1H, m), 7,22 (2H, brs), 4,65 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,16 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,77-3,67 (8H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 510 (M+H)\ Exemplo 1-D-283
(2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-283)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-18, utilizando bis-(4-metóxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pin il]-amina (100 mg) e 2,6-dimetil-anilina (34 mg) ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, um produto bruto de (2,6-dimetil-fenil)- amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi-benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxnico foi obtido. Utilizando um pro- duto bruto (126 mg) de (2,6-dimetii-fenil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metóxi- benzil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-p!rrolo[2,3-d]pirimidina
7-carboxílico, de acordo com o método 2 de desproteção acima, (2,6-dimetil- fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido como um pó incolor (82 mg, 100%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 10,2 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,13 (3H, s), 5,28 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,76 (8H, s), 3,25 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,31 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 447 (M+H)+. Exemplo 1 -D-284
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-284)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60,0 mg, 0,0909 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e diidrocloreto de 1-(2- pirimidil)piperazina (43,1 mg, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1- D-19, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-iI-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanona como um sólido marrom (131 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-284) como um pó amarelo (40,7 mg, 79%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,39 (2H, d, J = 4,6Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,12 (2H, brs), 6,67 (1H, t, J = 4,6Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,86-3,52 (18H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 566 (M+H)+. Exemplo 1-D-285
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-285)
5
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benz (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 1-(2- piridil)piperazina (38,5 mg, 0,236 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il- piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona como um sólido amare- lo (139 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-285) como um pó amarelo (54,8 mg, 80%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 8,12 (1H, dd, J = 5,3, 1,6Hz), 7,81-7,72 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 11,7, 1,6Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 1,6Hz), 7,26 (2H, brs), 7,07 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,84-6,77 (1H, m), 4,11 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,73-3,56 (8H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 583 (M+H)+. Exemplo 1-D-286
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D-286)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 1-(4- piridil)piperazina (38,5 mg, 0,236 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il- piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona como um sólido amare-
20
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Io (142 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-286) como um pó amarelo (51,2 mg, 74%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,19 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 11,9, 1,8Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8Hz), 7,10 (2H, brs), 6,85 (2H, d, J = 6,4Hz), 4,10 (1H, t, J = 7,7Hz), 3,71-3,38 (18H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 583 (M+H)+. Exemplo 1-D-287
3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-287)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (3-aminometil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (70 mg) ao invés de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como na Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de 3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)- benzilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-287) como um pó incolor (27 mg, 26%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,03 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,80 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 4,9Hz), 7,37 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4,4Hz), 7,19 (2H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,96 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,53-3,40 (16H, m), 3,17 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,29 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 559 (M+H)+.
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Exemplo 1-D-288
{4-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfoH^ 7-il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D-288)
pirrolo^.S-dlpirimidin^-ilJ-pirimidin^-ilJ-amina (50 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (50 mg) obtidos da mesma ma- neira ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- metil-fenil]-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-288) como um óleo incolor (3 mg, 6%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,65 (2H, s), 8,19 (2H, d, J = 7,7Hz), 7,53 (1H, s), 7,47 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,7Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,87 (10H, brs), 3,68 (8H, brs), 3,36 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,34 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 579 (M+H)+. Exemplo 1-D-289
[2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-289)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- \
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) e 2-metil-5-(4-metil- piperazin-1-il)-fenilamina (69 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino- 4-metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [2-metil-5-(4- metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-c foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-289) como um sólido marfim (41 mg, 27%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,3 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,6, 8,3Hz), 5,31 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,72 (8H, m), 3,22 (6H, m), 2,56 (2H, t, J = 4,9Hz), 2,34 (3H, s), 2,22 (3H, s)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 547 (M+H)+. Exemplo 1-D-290
[5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-290)
20
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) e 2-metil-5-(4-etil- piperazin-1 -il)-fenilamina (73 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-
4-metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como na Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [2-metil-5-(4-etil- piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-
pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-^
foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-290) como um sólido marfim (65 mg, 42%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,3 (1H, s), 8,90 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,3, 2,6Hz), 5,33 (2H, s), 4,58 (2H, m), 3,73 (8H, m), 3,25 (6H, m), 2,59 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,2Hz)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+. Exemplo 1-D-291
[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-
5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-291)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) e 2-metil-4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenilamina (69 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino- 4-metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [2-metil-4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^
foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-291) como um sólido amarelo (35 mg, 23%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,25 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,26 (1H, m), 6,81 (2H,
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
f m), 5,29 (2Η, s), 4,58 (2Η, t, J = 8,4Hz), 3,73 (8H, m), 3,23 (6H, m), 2,56 (4H,
m), 2,35 (3H, s), 2,28 (3H, s)
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 547 (M+H)+.
Exemplo 1-D-292
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-292)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) e 2-metil-4-(4-etil- piperazin-1-il)-fenilamina (73 mg) ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino- 4-metil-fenil)-metanona na Etapa C no Exemplo 1-D-17, da mesma maneira como Etapa C no Exemplo 1-D-17, um produto bruto de [2-metil-4-(4-etil- piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfoMn-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboti foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 1 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-292) como um sólido amarelo pálido (42 mg, 27%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 12,25 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,26 (1H, m), 6,81 (2H, m), 5,29 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,73 (8H, m), 3,23 (6H, m), 2,59 (4H, m), 2,49 (2H, q, J = 7,2Hz), 2,27 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,2Hz) ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 561 (M+H)+. Exemplo 1-D-293
4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-
5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-293)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- ô N
/
Ácido 4-(Terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzóico foi reagido com WSCI1 HOBt, trietilamina e N-metilpiperazina em diclorometano, para obter um produto bruto de éster terc-butílico de ácido [4-(4-metil-piperazina- 1-carbonil)-benzil]-carbâmico, e em seguida tratado com TFA, para obter (4- aminometil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Utilizando bis-(4-metóxi- benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i il]-amina (100 mg) e (4-aminometil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (159 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-D-18, da mesma maneira como Etapa D no E- xemplo 1-D-18, um produto bruto de 4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)- benzilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-293) como um pó incolor (64 mg, 62%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,04 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,81 (2H, s), 7,40 (4H, dd, J = 13,3, 8,3Hz), 4,49 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,97 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,76- 3,69 (8H, m), 3,49 (4H, brs), 3,20 (2H, t, J = 8,6Hz), 2,30 (4H, brs), 2,19 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 559 (M+H)+. Exemplo 1-D-294
{2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxnico
(D-294)
ο
N
Λ,
O
H2N N
\
Ácido 4-(2-Terc-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico foi reagido com WSCI1 HOBt1 trietilamina e N-metilpiperazina em diclorometano, para obter um produto bruto de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(4-metil- piperazina-1-carbonn)-fenil]-etil}-carbâmico, e em seguida tratado com TFA1 para obter [4-(2-amino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-617-diidro-5H-pirrolo[213-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e [4-(2-amino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1- il)-metanona (39 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro- fenilamina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-D-18, da mesma maneira co- mo Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de {2-[4-(4-metil- piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de a- cordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-294) como um pó incolor (121 mg, 97%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,79 (2H, s), 8,68-8,64 (1H, m), 7,31 (2H, s), 7,07 (4H, dd, J = 14,7, 7,4Hz), 4,40 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,94 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,66-3,43 (12H, m), 3,17 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,27 (4H, brs), 2,18 (3H, s), 1,88 (2H, t, J = 7,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 573 (M+H)+. Exemplo 1-D-295
metil-{2-[4-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2- Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico (D-295) ô
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H2N N \
Ácido 4-(2-Terc-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico foi reagido com WSCI, HOBt1 trietilamina e N-metilpiperazina em diclorometano, para obter éster terc-butílico de ácido {2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- etil}-carbâmico, e em seguida ele foi reagido com hidreto de sódio e iodeto de metila em DMF1 para obter um produto bruto de éster terc-butílico de áci- do metil-{2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-carbâmico. Em segui- da, este foi tratado com TFA, para obter [4-(2-metilamino-etil)-fenil]-(4-metil- piperazin-1 -il)-metanona. Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e [4- (2-metilamino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (211 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina utilizado na Etapa D no E- xemplo 1-D-18, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de metil-{2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimídin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxNico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-295) como um pó incolor (26 mg, 24%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,84 (2H, s), 7,31 (4H, dt, J = 19,9, 8,0Hz), 5,51 (2H, s), 3,80-3,76 (12H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,5Hz), 3,46 (4H, brs), 3,10 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,43 (4H, brs), 2,32 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 587 (M+H)+. Exemplo 1-D-296
5-(7-{4-[2-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-296) (Etapa A)
Ester 2-(4-bromo-fenil)-etílico de ácido metanossulfônico (1,39 g) preparado de 2-(4-bromo-fenil)-etanol e cloreto de metanossulfonila, e Na2SO3 (816 mg) foram reagidos em etanol/água (1/1), para obter um produ- to bruto de sal de sódio de ácido 2-(4-bromo-fenil)-etanossulfônico como um cristal tipo placa incolor. Em seguida, cloreto de tionila (3 ml) foi deixado rea- gir na presença de DMF (500 μΙ), para obter 2-(4-bromo-fenil)-cloreto de eta- nossulfonila, e também N-metilpiperazina (73 μΙ) foi deixado reagir em diclo- rometano (2 ml) na presença de trietilamina (54 μΙ), para obter 1-[2-(4- bromo-fenil)-etanosulfonil]-4-metil-piperazina como um sólido amarelo (94 mg, 24%). (Etapa B)
De bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e 1-[2-(4-bromo- fenil)-etanosulfonil]-4-metil-piperazina (94 mg) obtidos na Etapa A no Exem- plo 1-D-296 ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico utilizado no Exemplo 1-D-8, da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, um produto bruto de
bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(7-{4-[2-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-etil]-fenil}-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina foi
obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o mé- todo 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-296) como um sólido incolor (11 mg, 5%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,74 (4H, d, J = 9,4Hz), 5,23 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 8,8Hz), 3,89-3,77 (8H, m), 3,32-3,27 (12H, m), 3,15 (4H, brs), 2,50 (4H, brs), 2,33 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 566 (M+H)+. Exemplo 1-D-297
metil-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-(2-Amino-
pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(D-297)
Um produto bruto de éster terc-butílico de ácido [4-(4-metil-
piperazina-1-carbonil)-benzil]-carbâmico obtido no Exemplo 1-D-293, hidreto de sódio e iodeto de metila foi tratado em DMF, e também tratado com TFA, para obter (4-metilaminometil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Utili- zando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (4-metilaminometil-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona (126 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamina utilizado na Etapa D no Exemplo 1-D-18, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de metil-[4-(4- metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina- 7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-297) como um pó incolor (6 mg, 6%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,85 (2H, s), 7,40 (4H, dd, J = 10,8, 7,5Hz), 5,32 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,73-3,69 (8H, m), 3,46 (4H, brs), 3,15 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,99 (4H, brs), 2,46 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 573 (M+H)+. Exemplo 1-D-298
metil-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^^ (D-298)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pinmidin-2-il]-airiina (100 mg) e (3- metilaminometil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (74 mg) ao invés de
4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Eta- pa D no Exemplo 1-D-18, um produto bruto de metil-[3-(4-metil-piperazina-1 - carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-
5-il}-2-mortolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-298) como um pó incolor (12 mg, 11%).
1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,85 (1H, s), 8,82 (2H, s), 7,48-7,45 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,73 (2H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,8Hz), 3,94-3,93 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (2H, brs), 3,62-3,56 (12H, m), 3,19 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,08 (3H, s), 2,23 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 573 (M+H)+. Exemplo 1-D-299
(4-dietilamino-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-299)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e monocloridrato de
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- o. 2-amino-5-(dietilamino)tolueno (48,3 mg) ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D- 18, (4-dietilamino-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzí!)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-299) como um sólido amarelo (46,9 mg, 62%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 10,12 (1H, s), 8,91 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,62- 6,52 (2H, m), 5,29 (2H, brs),4,22 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,79-3,75 (8H, brm), 3,34 (4H, q, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,27 (3H, s), 1,16 (6H, t, J = 7,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 504 (M+H)+ Exemplo 1-D-300
{3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-4-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-300)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e (3-bromo-4-metóxi- fenil)-morfolin-4-il-metanona (59 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de
[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-arnino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-300) como um pó marrom pálido (67 mg, 100%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,6,2,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,05 (2H, s), 3,97 (2H, t, J =
O
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- 8,4Hz), 3,85 (3H, s), 3,56 (16H, brs), 3,29 (2H, t, J = 8,4Hz). ESi (Modo positivo de LC-MS) m/z 519 (M+H)+. Exemplo 1-D-301
4-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-301)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e 4-bromo-3-metil-N- piridin-3-ilmetil-benzamida (60 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-301) como um pó branco acinzentado (32 mg, 47%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,40 (1H, dd, J = 4,9,1,5Hz), 7,82 (1H, t, J = 1,9Hz), 7,78 (2H, dd, J = 2,9,1,9Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,2, 1,8Hz), 7,49 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 7,8, 4,9Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,52 (4H, s), 4,01 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,63 (8H, s), 2,28 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 1-D-302
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-302)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- O
ο
N
Λ
H2N N
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e 4-bromo-3-metil-N- (2-piridin-3-il-etil)-benzamida (62 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-302) como um pó marrom pálido (29 mg, 41%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,42 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,37 (2H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz), 7,74 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 2,0Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,7, 4,3Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,7, 5,5Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,64 (10H, brs), 3,32 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,85 (1H, d, J = 0,7Hz), 2,28 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 1 -D-303
3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-4-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-303)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e 3-bromo-4-metil-N- piridin-3-ilmetil-benzamida (60 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-303) como um pó branco acinzentado (27 mg, 40%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 8,50 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,39 (1H, dd, J = 4,9, 1,6Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,1, 1,6Hz), 7,77-7,75 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 1,9Hz), 7,51 (1H, s), 7,34-7,32 (3H, m), 4,03 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,62 (10H, brs), 3,32 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,27 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 1 -D-304
3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-4-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-304)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-íl)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e 3-bromo-4-metil-N- (2-piridin-3-il-etil)-benzamida (62 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de 3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-304) como um pó marrom pálido (22 mg, 32%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,40 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,35 (2H, dd, J = 5,0, 1,6Hz), 7,72 (1H, t, J = 1,9Hz), 7,69 (2H, d, J = 1,8Hz), 7,59 (1H, dd,
N'
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Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- J = 7,9, 1,8Hz), 7,35-7,30 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,63 (8H, brs), 3,60 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,27 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 1-D-305
4-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-3-flúor-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-305)
il}-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 3- (aminometil)piridina (24,0 μΙ, 0,237 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il- piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-3-flúor-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como um sólido amarelo (152 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-305) como um pó amarelo (47,9 mg, 77%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,16 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,81 (2H, s), 8,56 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,85-7,69 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 4,9Hz), 7,10 (2H, brs), 4,50 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,65-3,58 (10H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 528 (M+H)+. Exemplo 1-D-306
4-[4-(2-Amino-pirimídin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-306)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 3-(2- aminoetil)piridina (27,7 μΙ, 0,236 mmol) ao invés de 1-piridina-3-il-píperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D- 21, para obter um produto bruto de 4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pinmidín-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pinm piridin-3-il-etil)-benzamida como um sólido amarelo (171 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-306) como um pó amarelo (49,8 mg, 78%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,65 (1H, t, J = 5,3Hz), 8,46 (1H, brs), 8,42 (1H, d, J = 4,6Hz), 7,83-7,62 (4H, m), 7,32 (2H, dd, J = 7,7, 4,6Hz), 7,09 (2H, brs), 4,10 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,71-3,23 (12H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 542 (M+H)+. Exemplo 1-D-307
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-metanona (D-307)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (80,0 mg, 0,121 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e 4-morfolinopiperidina
20
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- (41,3 mg, 0,242 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, amidação foi reali- zada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilH4-morfolin-4-il- piperidin-1-il)-metanona como um sólido amarelo (82,0 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-307) como um pó amarelo (32,0 mg, 55%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,10 (2H, brs), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,76-3,53 (12H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,10-2,88 (5H, m), 2,55-2,34 (4H, m), 1,87-1,25 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 572 (M+H)+. Exemplo 1-D-308
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-metanona (D-308)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e 4- morfolinopiperidina (40,2 mg, 0,236 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il- piperazina, amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de {4-[4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona como um sólido mar- rom (136 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D- 308) como um pó amarelo (61,8 mg, 89%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,77 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,40 (1H,
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- dd, J = 11,9, 1,8Hz), 7,29 (1 Η, dd, J = 8,1, 1,8Ηζ), 7,11 (2Η, brs), 4,10 (2Η, t, J = 8,1 Hz), 3,76-3,38 (12Η, m), 3,34 (2Η, t, J = 8,1 Hz), 3,24-3,05 (5Η, m), 2,52-2,41 (4Η, m), 2,14-1,51 (4Η, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 590 (M+H)+. Exemplo 1 -D-309
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi 7-il]-3-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-309)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e (4-bromo-3-cloro- fenil)-morfolin-4-il-metanona (59 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-cloro-fenil]-morfolin-4-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-309) como um pó marrom pálido (42 mg, 62%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,93 (2H, s), 7,57 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 8,2, 1,9Hz), 5,30 (1H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,70 (16H, brs), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 523 (M+H)+. Exemplo 1-D-310
{3-[4-(2-Amino-pirimídin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-4-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-310)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- O
ο
N
N N ciVirv N (Γ^--1
H2N
O
0
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2)3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e (3-bromo-4-cloro- fenil)-morfolin-4-il-metanona (59 mg) ao invés de t-butilamida de ácido A- cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [3-(4-{2-[bis-(4-metóxi^enzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-cloro-fenil]-morfolin-4-il-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-310) como um pó marrom pálido (16 mg, 24%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,92 (2H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 2,0Hz), 5,30 (1H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,69 (16H, brs), 3,33 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 523 (M+H)+. Exemplo 1-D-311
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim'd 7-il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-311)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) e (4-bromo-3-metil- fenil)-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (70 mg) ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico , da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um pro- duto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin- 4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-(4-piridin-3-il· 1 -il)-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto dese- jado (D-311) como um pó amarelo (41 mg, 55%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 8,36 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,41-7,24 (5H, m), 5,52 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,01 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,70 (12H, brs), 3,33 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,30 (4H, brs), 2,31 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 579 (M+H)+. Exemplo 1-D-312
(4-metil-bifenil-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-312) Etapa A
4-Metil-3-nitro-bifenila
benzeno (500 mg), acetato de paládio (10,4 mg), S-Phos (38,0 mg) e fosfato de potássio (983 mg), éster de pinacol de ácido fenilborônico (496 mg) foi adicionado, e em seguida a mistura foi desgaseificada sob irradiação ultras- sônica. Após a mistura ser agitada a 100°C durante 18 horas sob atmosfera de argônio, água (20 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (20 mlx2), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o solvente foi destilado sob pressão re- duzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano/acetato de etila=100/1), para obter o composto desejado (457 mg, 93%). Etapa B
4-Metil-bifenil-3-ilamina
A uma solução de DMF (5,0 ml) de 4-bromo-2-metil-1-nitro- Utilizando 4-metil-3-nitro-bifenila obtido na Etapa A ao invés de
(4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como Eta- pa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (292 mg, 74%).
(4-metil-bifenil-3-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-312)
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e 4-metil-bifenil-3- ilamina (33,0 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6- difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1-D-18, (4-metil-bifenil-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-^^ foi
obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto desejado (D-312) como um sólido amarelo (57,4 mg, 76%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 10,39 (1H, s), 8,86 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,42-7,33 (3H, m), 7,23 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,77-3,65 (8H, brm), 3,26 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,31 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 509 (M+H)+ Exemplo 1-D-313
(2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-313) Etapa A
3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-piridina
Etapa C
o
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- Utilizando 4-bromo-2-metil-1-nitro-benzeno (500 mg) e paládio de tetracistrifenilfosfina (26,7 mg) ao invés de S-Phos, e éster cíclico de piri- din-3-ácido borônico-1,3-propanodiol (396 mg) ao invés de éster de pinacol de ácido fenilborônico, da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D- 312, o composto desejado foi obtido (195 mg, 39%). Etapa B
2-Metil-5-piridin-3-il-fenilamina
Utilizando 3-(4-metil-3-nitro-fenil)-piridina obtido na Etapa A ao invés de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, da mesma maneira como etapa B no Exemplo 1-D-101, o composto desejado foi obtido (136 mg, 81%). Etapa C
(2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-313)
Ô
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,9 mg) e 2-metil-5-piridin-3- il-fenilamina (33,2 mg) obtidos na Etapa B ao invés de 4-(4-etil-piperazin-1- il)-2,6-difluoro-fenilamina, da mesma maneira como Etapa D no Exemplo 1- D-18, (2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico foi obtido como um produto bruto. Os grupos PMB foram removi- dos de acordo com o método 3 de desproteção, para obter o composto de- sejado (D-313) como um sólido amarelo (41,2 mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,42 (1H, s), 8,97-8,91 (1H, m), 8,86 (2H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,00 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,1, 4,8Hz), 7,55-7,39 (2H, m), 7,25 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,78-3,65 (8H, brm), 3,26 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,34 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 510 (M+H)+ Exemplo 1-D-314
5-[2-Morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-314)
benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- il]-amina (100 mg) e 3-bromo-5-trifluoro-metil-piridina (63 mg) ao invés de éster metílico de ácido 4-bromobenzóico, um produto bruto de bis-(4-metóxi- benzil)-5-[2-morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina foi obtido. Utilizando um produ- to bruto (99 mg) de bis-(4-metóxi-benzil)-5-[2-morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil- piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina, de acordo com o método 2 de desproteção acima, 5-[2-morfolin-4-il-7-(5- trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidi ilamina foi obtido como um pó cinza claro (43 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,17 (1 Η, m), 8,88 (1 Η, m), 8,84 (2H, s), 8,60 (1H, m), 7,14 (2H, s), 4,20 (2H, m), 3,71 (8H, m), 3,36 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 445 (M+H)+. Exemplo 1-D-315
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-315)
Da mesma maneira do Exemplo 1-D-08, utilizando bis-(4-metóxi- (Etapa A)
Éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (930 mg), cloridrato de 3-clorometil-piridina (902 mg) e carbonato de césio (3,6 g) fo- ram reagidos em DMF (5 ml), seguidos por mais tratamento com TFA, para obter 1 -piridin-3-iimetil-piperazina (767 mg, 87%) como um óleo marrom pá- lido.
(Etapa B)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (54 mg) e 1 -piridin-3-ilmetil-piperazina (22 mg) obtidos na Etapa A no Exemplo 1- D-315 ao invés de 3-(aminometil)piridina utilizado na Etapa B no Exemplo 1- D-19, o tratamento foi realizado da mesma maneira como na Etapa B no E- xemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^ il)-3-flúor-fenil]-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-315) como um pó amarelo (32,0 mg, 83%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 8,51 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,48 (1H, dd, J = 4,8, 1,6Hz), 7,75-7,71 (2H, m), 7,38-7,35 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,2, 1,6Hz), 7,09 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,74 (2H, s), 3,68-3,62 (10H, m), 3,55 (4H, brs), 2,42 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 597 (M+H)+. Exemplo 1-D-316
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-316) H2N N
N
Utilizando 1 -piridin-4-ilmetil-piperazina (31 mg) ao invés de 1-
piridin-3-ilmetil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-315, da mesma maneira do Exemplo 1-D-315, um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il·5,6-diidroφirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- flúor-fenil]-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido, e em segui- da os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desprote- ção acima, para obter o composto desejado (D-316) como um pó amarelo (20 mg, 50%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,80 (2H, s), 8,52 (2H, dd, J = 6,6,2,1 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,35 (2H, dd, J = 6,6, 2,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,4, 1,8Hz), 7,09 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (2H, s), 3,67 (2H, brs), 3,61 (8H, s), 3,56 (4H, s), 2,43 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 597 (M+H)+. Exemplo 1-D-317
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-317)
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (80,0 mg, 0,121 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e N-metil-N-(3- piridilmetil)amina (22,2 mg, 0,182 mmol) ao invés de 3-(aminometil)piridina, a amidação foi realizada da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- 19, para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid piridin-3-ilmetil-benzamida como um sólido amarelo (119 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-317) como um pó amarelo (42,0 mg, 66%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,83-8,81 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,73 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,41 (1H, m), 7,12- 7,08 (3H, m), 4,67 (2H, brs), 4,11 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,76-3,58 (8H, m), 3,32- 3,28 (2H, m), 2,94 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 524 (M+H)+. Exemplo 1-D-318
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirroio[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-318)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-
il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e N-metil-N-(3- piridilmetil)amina (21,6 mg, 0,177 mmol) ao invés de 1 -piridina-3-il- piperazina, a amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-flúor-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como um sólido amarelo (92,8 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o méto- do 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-318) como um pó amarelo (38,0 mg, 59%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,58 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J = 4,6, 1,5Hz), 7,75 (2H, m), 7,54-7,31 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,7, 4,6Hz), 7,09 (2H, brs), 4,69 (2H, brs),4,09 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,64-3,58 (8H, m), 3,33 (2Η, t, J = 7,7Hz), 2,93 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 542 (M+H)+.
Exemplo 1-D-319
444-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-
il]-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-319)
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (80,0 mg, 0,121 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-19 e (2-piridin-3- iletileno)metilamina (24,8 mg, 0,182 mmol) ao invés de 3- (aminometil)piridina, a amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-19, para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)- N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida como um sólido a- marelo (80,0 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D- 319) como um pó amarelo (55,5 mg, 72%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 8,71-7,01 (6H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4Hz), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,87-3,55 (12H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,00 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 538 (M+H)+. Exemplo 1-D-320
4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-flúor-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-320) Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico (80,0 mg, 0,118 mmol) obtido na Etapa A no Exemplo 1-D-21 e (2-piridin-3- iletileno)metilamina (24,1 mg, 0,177 mmol) ao invés de 1-piridina-3-il- piperazina, a amidação foi realizada da mesma maneira como na Etapa B no Exemplo 1-D-21, para obter um produto bruto de 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi- benzil)-amino]^irimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-flúor-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida como um sólido amarelo (90,0 mg), e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-320) como um pó amarelo (65,0 mg, 95%).
1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 8,57-8,17 (3H, m), 7,79-7,20 (3H, m), 7,08 (2H, brs), 6,93-6,93 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,71-3,41 (10H, m), 3,33 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,08-2,82 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 556 (M+H)+. Exemplo 1-D-321
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-321)
Ô N
Utilizando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (66 mg) ao invés de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin- 4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-flúor-benzóico utilizado na Etapa B no Exemplo 1-D-315, a mesma operação da Etapa B no Exemplo 1-D-315 foi realizada, para obter um produto bruto de [4-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-
fenil]-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-321) como um sólido amarelo (22 mg, 37%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2,OH, s),8,56 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,69-7,66 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,4, 5,9Hz), 5,33 (2H, s), 5,30 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,81 (8H, s), 3,66 (4H, brs), 3,29 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,48 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 579 (M+H)+. Exemplo 1-D-322
{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin 7-il]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona (D-322)
Ô N
Utilizando 1-piridin-4-ilmetil-piperazina (35 mg) ao invés de 1- piridin-3-ilmetil-piperazina utilizado no Exemplo 1-D-321, a mesma operação do Exemplo 1-D-321 foi realizada, para obter um produto bruto de [[4-(4-{2- [bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 3 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-322) como um sóli- do amarelo (22 mg, 37%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,56 (2H, dd, J = 4,5, 1,6Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,28 (2H, dd, J = 4,5, 1,6Hz), 5,30 (2H, s), 5,25 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,84-3,78 (8H, m), 3,68 (4H, brs), 3,30 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,49 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 579 (M+H)+. Exemplo 1-D-323 5-(2-Morfolin-4-il-4^iridin-4-il-5>6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi^ 2-ilamina (D-323)
1 -(2-Morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-ete
etanona (J-01-D, 217 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3]dioxaborolan-2-il)- piridina (189 mg), acetato de paládio (8,6 mg), S-Phos (32 mg) e fosfato de potássio (326 mg) foram suspensos em DMF(7,6 ml), seguidos por agitação a 100°C durante 3 horas. À mistura reacional, foi adicionada água (50 ml), seguida por extração cinco vezes com acetato de etila/THF (40 ml/10 ml). Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, seguidos por secagem sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorome- tano/metanol=100/0 a 50/1), para obter o composto desejado (D-323) como um pó amarelo pálido (282 mg, 100%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,69 (2H, dd, J = 6,1,6Hz), 7,72 (2H, dd, J = 4,6,1,6Hz), 4,07 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,80-3,75 (8H, m), 3,18 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,67 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 326 (M+H)+. (Etapa B)
2-Morfolin-4-il-4-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(Etapa A)
5
1-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- N N
Λ
HM
1 -(2-Morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7'-
il)-etanona (282 mg) obtido na Etapa A acima foi dissolvido em metanol (9 ml), e solução aquosa de 5M-NaOH (0,381 ml) foi adicionada, seguida por refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi neutralizada com solução aquosa de 5M-HCI, concentrada sob pressão reduzida, e subseqüentemente diluída com água (10 ml), seguida por extração com diclorometano. A cama- da orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de eti- la/hexano=1/2 a 2/1), para obter o composto desejado como um pó incolor (44 mg, 18%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,70 (1H, dd, J = 4,5, 1,6Hz), 7,77 (2H, dd, J = 4,5, 1,6Hz), 4,83 (1H, s), 3,80-3,76 (8H, m), 3,68 (2H, t, J = 4,0Hz), 3,29 (2H, t, J = 4,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 284 (M+H)+. (EtapaC)
Bis-(t-butoxicarbonil)-[5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-pirimidin-2-il]-amina
(52 mg) obtido na etapa acima B, (5-bromo-pirimidin-2-il)-bis-(t- butoxicarbonil)-amina (83 mg), acetato de paládio (2,1 mg), S-Phos (7,5 mg) e fosfato de potássio (78 mg) foram dissolvidos em DMF (2 ml), seguidos por agitação a 100°C durante 10 horas. À mistura reacional, foi adicionada água
2-Morfolin-4-il-4-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20 ml), seguida por extração com acetato de etila (10 mlx2). Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquoso satura- do, seguidos por secagem sobre sulfato de sódio. Após o sulfato de sódio ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo re- sultante foi purificado por TLC preparativa (solução de diclorometano/2M de amônia metanol =20/1), para obter o composto desejado como um sólido amarelo (24 mg, 23%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 9,32 (2H, s), 8,75 (1H, dd, J = 4,6, 1,5Hz), 7,78 (2H, dd, J = 4,6,1,5Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,92-3,68 (8H, m), 3,46 (2H, t, J = 8,6Hz), 1,48(18H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 577 (M+H)+.
pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pirimidin-2-il]-amina obtido na etapa C acima foi
agitado em TFA (2 ml) em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mis- tura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa de amino (solução de diclorometa- no/amônia metanol=20/1), para obter o composto desejado (D-323) como um pó amarelo (11 mg, 70%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,79 (2H, s), 8,72 (2H, dd, J = 4,6, 1,6Hz), 7,78 (2H, dd, J = 4,6, 1,6Hz), 4,93 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,83-3,79 (8H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 377 (M+H)+. Exemplo 1-D-324
{6-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin 7-il]-naftalen-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-324)
(Etapa D)
Bis-(t-butoxicarbonil)-[5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-
(Etapa A) (6-Bromo-naftalen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
Ácido 6-Bromo-naftalen-2-carboxílico (502 mg) foi suspenso em diclorometano (10 ml), à suspensão foi adicionado cloreto de oxalila (515 μΙ), e em seguida DMF (3 gotas) com resfriamento com gelo, seguido por mais agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (10 ml). N-Metilpiperazina (446 μΙ) e trietilamina (558 μΙ) foram adicionados à solução com resfriamento com gelo, seguidos por mais agita- ção em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacional, 15% de água de cloreto de amônio (100 ml) foram adicionados, e o precipitado resul- tante foi filtrado, lavado com água, e secado sob pressão reduzida, para ob- ter o composto desejado como um pó marfim (528 mg, 79%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,03 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,87 (1H, brs),7,79 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 2,0Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,9, 1,8Hz), 3,83 (2H, brs), 3,50 (2H, brs), 2,51 (4H, brs), 2,34 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 333, 335 (M+H)+. (Etapa B)
Utilizando bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) e (6-bromo-naftalen- 2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (68 mg) obtidos na Etapa A acima ao invés de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico no Exemplo 1-D-07, da mesma maneira do Exemplo 1-D-07, um produto bruto de [6-(4-{2-[bis-(4- metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-naftalen-2-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi obtido, e em seguida os grupos PMB foram removidos de acordo com o método 2 de desproteção acima, para obter o composto desejado (D-324) como um pó amarelo pálido (21 mg, 21%).
1H-RMN (Acetona-de) δ (ppm): 8,91 (2H, s), 8,49 (1H, d, J = 10,6Hz), 7,95 (1H, d, J = 10,6Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,5Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,68 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,98 (2H, s), 4,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,84 (8H, m), 3,71 -3,60 (4H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,50 (4H, brs), 2,35 (3H, s). ESI (modo positivo de LC-MS)m/z 552 (M+H)+. Os seguintes compostos (D-325 a D-330, e D-332 a D-335) fo- ram preparados da mesma maneira como Etapa B no Exemplo 1-D-26, utili- zando derivados de aldeído desejados que foram preparados da mesma maneira como Etapa A no Exemplo 1-D-26, e compostos desejados para acoplar (derivados de piperazina desejados, derivado de morfolina ou deri-
vados de amina).
Exemplo Ns Com- posto Nq Estrutura da Fórmula Dados físicos 1-D-325 D-325 V X F 1T ρ Α^Ό Λ ^ HjN N 1H-RMN (DMSOd6 + TFA) δ (ppm): 8,90 (2H, s), 7,95-7,60 (3H, m), 4,32 (2H, s), 4,20 (2H, m), 3,80-3,10 (18H, m), 2,89 (3H, s). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 506 (M+H)+ 1-D-326 D-326 V N-vVIgAJ1 k^ HjN^N 1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,83 (2H, s), 7,60 (2H, t, J=8,2 Hz), 7,26-7,21 (3H, m), 4,07 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,65 (2H, s), 3,32 (10H, brs), 2,87 (3H, s). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 506 (M+H)+ 1-D-327 D-327 Jl J W H2N N 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,81 (2H, d, J=8, Hz), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,07 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8, 1 Hz), 3,70 (8H, brs), 3,33- 2,50 (14H, m), 1,50 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 516 (M+H)+ Exemplo Ne Com- posto Ns Estrutura da Fórmula Dados físicos 1-D-328 D-328 0 jD^Cr^ ^Y H2N N 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,79 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,70 (8H, brs), 3,35-2,40 (13H, m), 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 516 (M+H)+ 1-D-329 D-329 ô Nx I jT J ^ H2N N 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,81 (2H, s), 7,79 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,07 (2H, s), 4,51 (2H, dt, J=47,9, 4,9Hz), 4,08 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,77-3,70 (8H, m), 3,42 (2H, s), 3,29 (2H, brs), 2,66-2,38(1 OH, m). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 520 (M+H)+ 1-D-330 D-330 Ô N 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,82 (2H, s), 7,94 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,57 (2H, m), 4,39 (1H, t, J=5,4Hz), 4,30 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,80-3,67 (8H, m), 3,32 (2H, m), 3,19 (2H, m), 1,73 (4H, m). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 549 (M+H)+ 1-D-332 D-332 A y HjN Ii 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,23 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=8,3Hz), 3,84-3,80 (10H, m), 3,29 (2H, t, J=8,3 Hz), 2,66- 2,63 (6H, m), 2,32-2,27 (1H, m), 1,69-1,57 (4H, m). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 570 (M+H)+ Exemplo Ng Com- posto Ns Estrutura da Fórmula Dados físicos 1-D-333 D-333 ò Ò Su·^ ^ J A ΓΎ 1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,84 (2H, s), 8,37 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,02 (1H, brs), 7,91 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,75 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J=8,2Hz), 7,10 (2H, s), 4,21 (2H, t, J=8,1 Hz), 3,73-3,55 (8H, m), 3,38-3,07 (6H, br), 2,70 (4H, brs), 2,55 (3H, s). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 538 (M+H)+ 1-D-334 D-334 Λ ò 1 fX 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,59 (1H, d, J=1,6Hz), 8,51 (1H, dd, J =4,7, 1,7Hz), 7,77-7,69 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=8,6Hz), 7,27 (1H, dd J=8,5, 3,9Hz), 7,07 (1H, t, J=4,0Hz), 6,87- 6,60 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=8,4Hz), 3,86-3,74 (12H, brm), 3,27 (2H, t, J=8,2Hz). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 496 (M+H)+ 1-D-335 D-335 0 HjN N V-O 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,31-6,91 (3H, m), 3,71 (4H, t, J=4,7Hz), 3,49 (2H,s), 2,44 (4H, t, J=4,6Hz). ESI (modo positivo de LC- MS) m/z 274, 276 (M+H)+
Exemplo 1-E
Exemplo 1-E-01
4-(3-Etilaminocarboniloxifenil)-2-(moi1olin-4-il)-7-(piridin-4Ml)-6,7-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-01) Composto A-09 (4-(3-hidroxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)- 6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (34 mg, 0,09 mmol) obtido no Exemplo 1-A-09 foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL), e diisopropiletilamina (32 μΙ_) e isocianato de etila (32 μΙ_) foram adicionados, seguidos por agitação a 60°C durante 12 horas. A mistura reacional foi vertida em água, seguida por extração com diclorometano, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após o agente de secagem ser filtrado, seguido por concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol), para obter o composto de- sejado (pó incolor, 22 mg, 55%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,63 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,00 (3H, d, J = 6,4Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,81 (1H, s), 7,68 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,8Hz), 4,27 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,91 (8H, d, J = 7,1 Hz), 3,46-3,51 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 447 [M+H]. Exemplo 1-E-02
4-(3-Metilaminocarboniloxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-02)
Da mesma maneira do Exemplo 1-E-01, utilizando isocianato de metila, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,45 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,69-7,78 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,50 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, d, J = 6,6Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 433 [M+H], Exemplo 1-E-03
4-(3-Acetoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (E-03) O
ν
ο
Composto Α-09 (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (1 mL) e piridina (1 mL), seguido por agitação a 50°C durante 3 ho- ras. A mistura reacional foi vertida em água, seguida por extração com diclo- rometano, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi filtrado, seguido por concentração sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol), para obter o composto desejado (pó incolor, 21 mg, 64%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,45 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,81 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,5Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, d, J = 7,9Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 2,31 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 [M+H]. Exemplo 1-E-04
2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(2-piridin-2-iletóxi)fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-04)
(14,4 mg, 0,117 mmol) e trifenilfosfina (31 mg, 0,117 mmol) foram misturados em tetraidrofurano anidroso(1 ml), seguidos por resfriamento para 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. DIAD (24 mg, 0,177 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 72 horas. 2-(2- Hidroxietil)piridina (14,4 mg, 0,117mmol), trifenilfosfina (31 mg, 0,117 mmol) e DIAD(24 mg, 0,177 mmol) foram adicionados novamente, seguidos por aquecimento para 50°C durante 24 horas. A mistura foi resfriada para tempe- ratura ambiente, e subseqüentemente diluída com acetato de etila (2 ml),
Composto A-09(40 mg, 0,107 mmol), 2-(2-hidroxietil)piridina seguida por extração com 1M de ácido clorídrico (2 mlx3). A camada aquosa foi neutralizada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso satu- rado, seguida por extração duas vezes com acetato de etila (20 ml). A cama- da orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, seguida por concentração sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, desse modo o composto desejado foi obtido como sal de ácido trifluoroacético (6,7 mg, 13% de produção).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,78 (1H, d, J = 6,7Hz), 8,48-8,59 (3H, m), 8,41 (2H, br.s.), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, t, J = 6,8Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 8,2Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,9Hz), 4,28 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,73-3,95 (8H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,44 (2H, t, J = 8,5Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 481 [M+H]. Exemplo 1 -E-05
2-Moríolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(3-piridin-3-il-propóxi)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-05)
piridinapropanol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,78 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,54 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (2H, br.s.), 7,96 (1H, dd, J = 8,0,5,7Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,6Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,8Hz), 4,14 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,78-3,94 (8H, m), 3,45 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,18-2,30 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 495 (M+H). Exemplo 1-E-06
2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-6,7-diidro-^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-06)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-E-04, utilizando 3- O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-E-04, utilizando 4-
piridinametanol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm) 8,56-8,80 (4H, m), 8,32 (2H, br.s.), 7,63-7,75 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,2Hz), 5,38 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,74 (8H, d, J = 3,9Hz), 3,32- 3,41 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 467 (M+H). Exemplo 1-E-07
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzonitrila (E-07) Etapa A
Éster de ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)fenil trifluorometanossulfônico
09, N-fenil-bis-trifluorometanossulfonimida (247 mg, 0,69 mmol) e carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol) foram misturados em tetraidrofurano (3,75 ml), seguidos por irradiação de micro-ondas (200 W, 120°C, 16,17 kg/cm2 ) durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (10 ml), seguida por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por adição de metanol, e o precipitado depositado foi filtrado. O pre- cipitado foi secado, para obter o composto desejado como um sólido incolor (231 mg, 85% de produção).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8,50 (2H, d, J = 6,6Hz), 8,17 (2H, br.s.),
Composto A-09 (250 mg, 1,60 mmol) preparado no Exemplo 1-A- 7,94 (1 Η, d, J = 7,8Hz), 7,85 (1 Η, s), 7,61 (1 Η, t, J = 8,1 Hz), 7,41 (1 Η, dd, J = 8,4, 1,8Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,88 (8H, d, J = 4,4Hz), 3,47 (2H, t, J = 8,1 Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 508 (M+H). Etapa B
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzonitrila
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)feniltrifluorometanossulfônico (231 mg, 0,46 mmol) obtido na Etapa A, cianeto de zinco (32 mg, 0,27 mmol), Pd2 (dba) 3 (21 mg, 0,023 mmol) e DPPF (30 mg, 0,055 mmol) foram misturados em dimetilfor- mamida (4,6 ml), seguidos por irradiação de micro-ondas (150 W, 200°C, 16,17 kg/cm2) durante 50 minutos. A mistura reacional foi resfriada, e diluída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por concentração sob pressão reduzida, desse modo o com- posto desejado foi obtido como um sólido marrom (116 mg, 66% de produ- ção).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8,59 (2H, d, J = 7,0Hz) 8,15-8,23 (3H, m) 8,11 (1H, d, J = 8,0Hz) 7,76 (1H, d, J = 8,0Hz) 7,61 (1H, t, J = 7,9Hz) 4,22 (2H, t, J = 8,1 Hz) 3,85 (8H, d, J = 5,9Hz) 3,45 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 385 (M+H). Exemplo 1-E-08
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilamina (E-08)
Éster de ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- O
A uma solução do composto E-07 (15 mg, 0,039 mmol) obtido no
Exemplo 1-E-07 em tetraidrofurano anidroso (0,5 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, hidreto de alumínio de lítio (0,086 ml, 1M de solução de tetraidrofurano, 0,086 mmol) foi adicionado. Após a mistura reacional ser agitada a 0°C durante 30 minutos, a temperatura foi elevada para temperatu- ra ambiente, seguida por mais agitação durante 5 horas. À mistura, foi adi- cionada água, seguida por filtração através de Celite e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca- da sobre sulfato de sódio, seguida por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, para obter o composto dese- jado (6,7 mg, 34% de produção).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,55 (2H, d, J = 3,7Hz), 8,42 (2H, br.s.), 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 6,6Hz), 7,55-7,66 (2H, m), 4,31 (2H, t, J = 7,9Hz), 4,24 (2H, s), 3,86 (8H, dd, J = 30,8, 4,9Hz), 3,49 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 389 (M+H). Exemplo 1-E-09
N-[3-(2-Morfo!in-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzil]acetamida (E-9)
Exemplo 1-E-08 em diclorometano (0,5 ml), anidrido acético (11 mg, 0,10 mmol) e trietilamina (10 mg, 0,10 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, para obter o com-
A uma solução do composto E-08(36 mg, 0,093 mmol) obtida no posto desejado (17 mg, 33% de produção).
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm) 8,53 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,40 (2H, br.s.), 7,93 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,38-7,44 (1H1 m), 4,44 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,86 (8H, dd, J = 26,4, 4,9Hz), 3,38- 3,54 (2H, m), 2,02 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 430 (M+H). Exemplo 1-E-10
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2- pirrolidin-1 -ilmetilfenol (E-10)
Composto A-09 (60 mg, 0,16 mmol) preparado no Exemplo 1-A-
09, formaldeído (39 mg, 37% de solução aquosa, 0,48 mmol), ácido acético (0,03 ml, 0,48 mmol) e pirrolidina (34 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml) em um tubo de micro-ondas, seguido por irradiação de micro-ondas (300 W, 200°C, 17,57 kg/cm2) durante 50 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (metanol/diclorometano=5/95), desse modo o composto desejado foi obtido (23,1 mg, 32% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,44 (2H, d, J = 5,7Hz) 7,81 (2H, d, J = 6,2Hz) 7,37 (1H, s) 7,32 (1H, d, J = 7,9Hz) 7,22 (1H, d, J = 7,9Hz) 4,02- 4,11 (2H, m) 3,80 (2H, s) 3,73 (8H, d, J = 6,6Hz) 3,29 (2H, t, J = 8,1 Hz) 2,59 (4H, s) 1,76 (4H, d, J = 4,9Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 (M+H). Exemplo 1-E-11
2-Dietilaminometil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)fenol (E-11) .OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-E-10, utilizando dietilamina, o
composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm) 8,55 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,42 (2H, br.s.), 7,67 (1H, s), 7,51-7,58 (1H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,25-4,35 (2H, m), 3,73-3,96 (8H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 3,20-3,29 (4H, m), 1,39 (6H, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 (M+H). Exemplo 1-E-12
5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2- piperidin-1-ilmetil-fenol (E-12)
composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm) 8,45 (2H, d, J = 5,7Hz), 7,82 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,27-7,38 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,08 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,73 (8H, d, J = 8,1 Hz), 3,66 (2H, s), 3,56 (4H, s), 3,12-3,50 (2H, m), 1,54 (4H, s), 1,44 (2H,s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 473 (M+H). Exemplo 1-F Exemplo 1-F-01
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenilamina (F-01)
0
Kl-^-Kl
Da mesma maneira do Exemplo 1-E-10, utilizando piperidina, o Acetato de paládio (9 mg, 10 mol%), S-Phos (33 mg, 20 mol%), fosfato de potássio (340 mg, 4 equivalentes) e hidrato de ácido 3- aminofenilborônico (189 mg, 3 equivalentes) foram pesados em um frasco de dois gargalhos equipados com condensador Dimroth, e aquecido com uma secadora sob pressão reduzida, seguido por diversas substituições de argônio repetitivas. Uma solução de dimetilformamida (4 ml) de 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina foi adicionada com uma seringa, seguida por agitação a 110°C durante 10 horas. A mistura reacional foi adicionada à água, seguida por extração duas vezes com ace- tato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, e subseqüente- mente secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi filtrado, se- guido por concentração sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/amônia - metanol), para obter o composto desejado (pó amarelo, 62 mg, 41%) que foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,85 (2H, t, J = 8,9Hz), 3,84 (8H, brs), 3,99 (2H, t, J = 8,9Hz), 6,14 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,65 (2H, dd, J = 5,0, 1,5Hz), 8,43 (2H, dd, J = 5,0, 1,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 375 (M+H). Exemplo 1-G
4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina a ser usado no seguinte Exemplo 1-G-01 foi preparado de acor- do com a Etapa A no Exemplo 1-B-02 descrito acima. Além disso, 4-cloro-2- morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina a ser usado no seguinte Exemplo 1-G-02 foi preparado de acordo com a Etapa C no Exem- plo 1-B-01 descrito acima. Além disso, nos seguintes Exemplos 1-G-38 a 43, 1-G-46, 1-G-60, 1-G-61, 1-G-63, 1-G-66, 1-G-68, 1-G-70, 1-G-76, 1-G-77, 1- G-81, 1-G-82, 1-G-84, 1-G-88 e 1-G-89, um produto bruto de reação resul- tante foi submetido à purificação por HPLC utilizando um eluente contendo ácido trifluoroacético, para obter o composto desejado como sal de ácido trifluoroacético. Exemplo 1-G-01
éster metílico de ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-01)
d]pirimidina (317 mg, 1,00 mmol), acetato de paládio (11 mg, 5 mol%), S- Phos (41 mg, 10 mol%) e ácido 3-metoxicarbonilfenilborônico (637 mg) fo- ram dissolvidos em dimetilformamida (10 ml). Em seguida, substituição de argônio foi realizada três vezes sob irradiação ultrassônica em pressão re- duzida. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 2 horas, e a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e em seguida verti- da em água (100 ml). A mistura reacional foi extraída duas vezes com aceta- to de etila/tetraidrofurano (4/1,100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seguidas por secagem sobre sulfato de sódio. Após o agente de secagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colu- na de sílica-gel (diclorometano/metanol=100/0 a 50/1), para obter um sólido incolor (374 mg, 90%).
1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 9,12 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,31 (1H, dd, J = 4,6,1,6Hz), 8,05-8,18 (3H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,4, 4,6Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,96 (3H, s), 3,77-3,89 (8H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 [(M+H)+].
4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- 10
15
Exemplo 1-G-02
éster metílico de ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-02)
pirrolo[2,3-d]pirimidina (378 mg), da mesma maneira como acima, reação e extração foram realizadas. Os extratos foram concentrados sob pressão re- duzida, e ao resíduo resultante, diclorometano (5 ml) e em seguida éter (50 ml) foram adicionados, seguidos por sonicação. O precipitado foi filtrado, e lavado com éter, para obter um pó marfim (197 mg, 68%). 1H-RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,27-8,49 (2H, m), 8,24 (2H, t, 7,6Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,85 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,67 (2H, t, J = 7,6Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,90 (3H, s), 3,72-3,85 (8H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 [(M+H)+], Exemplo 1-G-03
ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzóico (G-03)
do a metanol (1 ml) contendo 5M de solução de hidróxido de sódio aquoso (200 μΙ, 5 equivalentes), seguido por refluxo durante 2 horas. Neutralização com 1M de ácido clorídrico, filtração do precipitado resultante, e lavagem
Utilizando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-
Composto G-01 (84 mg) obtido no Exemplo 1-G-01 foi adiciona- com éter forneceram um pó amarelo (72 mg, 89%).
1H-RMN (270 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 13,2 (1H, s), 9,11 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,51 (1H, s), 8,19-8,25 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,42-7,46 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,73-3,78 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-04
ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzóico (G-04)
da mesma maneira do Exemplo 1-G-03, foi obtido.um pó amarelo (175 mg, 92%)
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51-8,54 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,67 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,16 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,74-3,78 (8H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 404 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-05
N-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-05)
10
Utilizando Composto G-02 (222 mg) obtido no Exemplo 1-G-02,
20
Composto G-03(30 mg) obtido no Exemplo 1-G-03, WSCI (43 mg, 3 equivalentes), HOBt (30 mg, 3 equivalentes) e Ν,Ν-dimetil etilenodia- mina (25 μΙ, 3 equivalentes) foram adicionados à dimetilformamida (3,7 ml), seguidos por agitação durante 10 horas. À mistura reacional, foi adicionada água (10 ml), seguida por extração com acetato de etila, que foi lavado com salmoura, e subseqüentemente secado sobre sulfato de sódio. Após o agen- te de secagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (diclorometa- no/amônia-metanol=10/1), para obter um amorfo amarelo pálido(3 mg, 9%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,13 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,38 (1H, t, J =
1,8Hz), 8,30 (1H, dd, J = 4,6,1,3Hz), 8,11-8,16 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,26-7,34 (1H, m), 6,98 (1H, br), 4,10 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,78-3,89 (8H, m), 3,54 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,40 (2H, t, J = 8,6Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,28 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 474 [(M+H)+].
Exemplo 1-G-06
N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-06)
mg, 3 equivalentes), HOBt (30 mg, 3 equivalentes) e 2-morfolin-4-il-etilamina (30 μΙ, 3 equivalentes) foram adicionados à dimetilformamida, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 10 horas. À mistura reacional, foi adicionada água (20 ml), e o precipitado resultante foi filtrado, seguido por lavagem com éter, para obter um pó amarelo (17 mg, 17%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,13 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,38 (1H, s),
Composto G-03 (30 mg) obtido no Exemplo 1-G-03, WSCI (43 8,19-8,27 (2Η, m), 8,07 (1Η, d, J = 7,8Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,78-3,83 (8H, m), 3,54 (4H, m), 3,40-3,51 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,41 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 [(M+H)+]. Exemplo 1 -G-07
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi piridin-3-il-etil)-benzamida (G-07)
Ô
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03, WSCI, HOBt e 2-piridin-3-il-etilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 6,0Hz), 8,47 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 4,8Hz), 8,22-8,33 (3H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 5,2Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,7, 4,9Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, d, J = 7,8Hz), 3,50-3,60 (2H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 508 [(M+H)+]. Exemplo 1 -G-08
N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
il)-benzamida (G-08) $
N— 7 fj"
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N*" N 9
NH
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03,
WSCI, HOBt, cloridrato de metilamina e trietilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,5Hz), 10
15
8,34 (1 Η, s), 8,25 (2Η, d, J = 5,3Hz), 8,07 (1H1 d, J = 7,8Hz), 7,90 (1 Η, d, J = 7,7Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, d, J = 13,0Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,73 (8H, dd, J = 13,7, 4,3Hz), 3,40-3,47 (2H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-09
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- piridin-3-ilmetil-benzamida (G-09)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03,
WSCI, HOBt e 3-aminometilpiridina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (250MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 9,24 (1H, t, J = 5,8Hz), 9,09 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 4,5Hz), 8,41 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 5,4Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,27-7,50 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, d, J = 3,0Hz), 3,30-3,34 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 494 [(M+H)*]. Exemplo 1-G-10
N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-10)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04, WSCI, HOBt e Ν,Ν-dimetil etilenodiamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,52 (2H, d, J = 6,8Hz), 8,38 (1H, t, J = 1,7Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,74 (2H, d, J =
0
0
i 6,8Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,96 (1H, s), 4,08 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,87 (8H, m), 3,55 (2H, dd, J = 11,2, 5,9Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,55 (2H, t, J = 5,1Hz), 2,28 (6H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 474 [(M+H)+], Exemplo 1-G-11
3-(2-Moríolin-4-il-7^iridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2- piridin-4-il-etil)-benzamida (G-11)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03, de WSCI, HOBt e 2-piridin-4-il-etilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,69 (1H, t, J = 5,2Hz), 8,47 (2H, d, J = 5,5Hz), 8,21-8,33 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 4,9Hz), 7,29 (2H, d, J = 5,5Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, d, J = 6,3Hz), 3,52-3,61 (2H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 508 [(M+H)+], Exemplo 1-G-12
N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-12)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03, WSCI, HOBt e 3-aminopropionamida, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,64 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,35 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 5,4Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,59 (1 Η, t, J = 7,8Hz), 7,32-7,47 (2H, m), 6,87 (1H, brs), 4,14 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,73 (8H, d, J = 3,3Hz), 3,42-3,54 (2H, m), 3,35-3,40 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 474 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-13
N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrol^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-13)
WSCI, HOBt e 2-morfolin-4-il-etilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,41 (4H, m), 2,58 (2H, m), 3,40-3,51 (4H, m), 3,54 (4H, m), 3,78-3,83 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 8,4Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,13 (1H, d, J = 2,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 [(M+H)+],
Exemplo 1-G-14
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2 piridin-3-il-etil)-benzamida (G-14)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04, WSCI, HOBt e 2-piridin-3-il-etilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,70 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,39-8,51 (4H, m), 8,30 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,81-7,92 (3H, m), 7,68 (1H, d,
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03,
0
t J = 7,8Hz), 7,59 (1 Η, t, J = 7,8Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,8, 4,8Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,75 (8H, d, J = 3,7Hz), 3,54 (2H, q, J = 6,5Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,37 (2H, t, J = 8,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 508 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-15
N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim 4-il)-benzamida (G-15)
WSCI, HOBt e 2-metilpropilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,60 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,3Hz), 8,37 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,75 (8H, d, J = 5,5Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,4Hz), 1,75-1,96 (1H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-16
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- piridin-3-ilmetil-benzamida (G-16)
WSCI, HOBt e 3-aminometilpiridina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,22 (1H, t, J = 5,8Hz), 8,57 (1H, s), 8,44-8,50 (3H, m), 8,41 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,1Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,62 (1H, t, J =
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04,
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04, 7,8Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,7, 5,0Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75 (8H, d, J = 10,2Hz), 3,35-3,43 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 494 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-17
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- propil-benzamida (G-17)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03, WSCI, HOBt e propilamina, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,36 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 5,3Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 5,0Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (8H, dd, J = 13,5, 3,8Hz), 3,37-3,42 (2H, m), 3,25 (2H, q, J = 6,6Hz), 1,46-1,65 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 445 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-18
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- propil-benzamida (G-18)
Da mesma maneira do Exemplo 1 -G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt e propilamina, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,57 (1H, t, J = 5,5Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,5Hz), 8,36 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,75 (8H,
0
0 dd, J = 14,9, 4,7Hz), 3,33-3,42 (2Η, m), 3,20-3,29 (2Η, m), 1,45-1,66 (2Η, m), 0,91 (3Η, t, J = 7,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 445 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-19
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2- piridin-4-il-etil)-benzamida (G-19)
Ò
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI1 HOBt e 2-piridin-4-il-etilamína, o compos- to desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,70 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,47 (4H, d, J = 4,5Hz), 8,29 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80-7,92 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,29 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75 (8H, d, J = 3,3Hz), 3,50-3,63 (2H, m), 3,26-3,33 (2H, m), 2,86-2,95 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 508 [(M+H)4].
Exemplo 1-G-20
N-benzil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-benzamida (G-20)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03, WSCI, HOBt e benzilamina, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,18 (1H, t, J = 5,7Hz), 9,10 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 5,3Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,39-7,49 (1H, m), 7,34 (4H, d, J = 4,2Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 4,52 (2H, d, J = 6,0Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J = 14,0, 3,8Hz), 3,36-3,42 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 493 [(M+H)4].
Exemplo 1-G-21
N-(2-metóxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-21)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt e 2-metóxi-etilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,66 (1H, t, J = 4,8Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,37 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,84 (2H, d, J = 6,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75 (8H, dd, J = 16,7, 4,7Hz), 3,42-3,52 (4H, m), 3,37-3,40 (2H, m), 3,28 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-22
N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-22)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt e 2-morfolin-4-il-etilamina, o com- posto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,54 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,47 (2H, d, J I = 6,8Hz), 8,36 (1 Η, t, J = 1,2Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,85 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,7Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,80-3,70 (8H, m), 3,58 (4H, t, J = 4,3Hz), 3,41 (4H, m), 2,43 (4H, t, J = 4,3Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 [(M+H)4]. Exemplo 1-G-23
N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-ii-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-23)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt e 2-aminoacetamida, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,89 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,65 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (1H, s), 8,28 (2H, brs), 8,12 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,47 (1H, brs), 7,08 (1H, brs), 4,24 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,69-3,97 (10H, m), 3,38-3,54 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 460 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-24
N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-24)
0 S
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre-
parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt e 3-aminopropionamida, o compos- to desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,57-8,83 (3H, m), 8,38 (1H, s), 8,28 (2Η, brs), 8,11 (1Η, d, J = 7,9Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,41 (1H, brs), 6,88 (1H, brs), 4,24 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,77 (8H, d, J = 8,6Hz), 3,43-3,57 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 474 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-25
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- phenetil-benzamida (G-25)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt e fenotilamina, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,52 (2H, d, J = 6,5Hz), 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,75 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,32 (5H, m), 6,21 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,86 (8H, m), 3,76 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,36 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-26
N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4-il)-benzamida (G-26)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03, WSCI, HOBt e isobutilamina, o composto dese- jado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,37 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 5,3Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 5,1Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J = 13,8, 3,3Hz), 3,36-3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 6,4Hz), 1,74-1,97 (1H, m), 0,91 (6H, d, J = 6,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-27
Éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-27)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03, WSCI, HOBt e Ν,Ν-dimetiletanolamina, o com- posto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,08 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,53 (1H, s), 8,26-8,18 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,3, 4,9Hz), 4,38 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,76-3,68 (8H, m), 3,45-3,40 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 5,6Hz), 2,23 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 [(M+H)+].
Exemplo 1-G-28
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-28)
CT NH2
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03, WSCI, HOBt, trietilamina e cloreto de amônio, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 9,07 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,37 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 3,8Hz), 8,23-8,19 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5, 4,5Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,86-3,82 (8H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 403 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-29
cloridrato de éster metílico de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-29)
carbometoxifenilborônico, éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico foi obtido. A este, 1M de ácido clorídrico (1,0 equivalent) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente, e subseqüentemente concentração foi realizada sob pressão reduzida, para obter o composto desejado.
1H-RMN (270 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,68 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,26-8,38 (2H, m), 8,11 (4H, s), 4,27 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,90 (3H, s), 3,73-3,82 (8H, m), 3,38-3,46 (2H, br). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 [(M+H)4]. Exemplo 1-G-30
N-(2-dimetilamino-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-30)
xido de sódio em metanol, e o ácido carboxílico resultante foi reagido com WSCI, HOBt e Ν,Ν-dimetil etilenodiamina da mesma maneira do Exemplo 1- G-05, desse modo o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9,21 (1H, m), 8,22 (2H, m), 8,02 (2H, d,
o
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-02, de ácido 4-
Composto G-32 obtido no Exemplo 1-G-32 foi tratado com hidró- J = 8,7Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,5, 4,9Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,85-3,77 (8H, m), 3,69-3,54 (3H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,46 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 474 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-31
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N benzamida (G-31)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04, WSCI, HOBt, cloreto de amônio e trietilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,47 (2H, d, J = 6,8Hz), 8,39 (1H, t, J = 1,3Hz), 8,10 (1H, s), 8,09 (1H, dt, J = 7,7, 1,3Hz), 7,97 (1H, dt, J = 7,7, 1,3Hz), 7,84 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,50 (1H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,80-3,73 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 403 [(M+H)*]. Exemplo 1-G-32
Éster metílico de ácido 4-(2-Morfolin-4-i!-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-32)
0
o
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-01, utilizando ácido 4- carbometoxifenilborônico, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,26 (1H, d, J = 4,9Hz), 8,08 (4H, s), 8,23 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 8,2Hz), 7,43 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,65-3,75 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 418 [(M+H)+].
f Ci' Exemplo 1 -G-33
4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-p^ benzamida (G-33)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, Composto G-29 prepa- rado no Exemplo 1-G-29 foi tratado com hidróxido de sódio em metanol, e o ácido carboxílico resultante foi reagido com WSCI, HOBt1 cloreto de amônio e trietilamina, desse modo o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (270 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 8,47 (2H, d, J = 6,5Hz), 8,08 (1H, brs), 7,99 (4H, s), 7,83 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,46 (1H, brs), 4,12 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,74-3,76 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 403 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-34
N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-34)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-30, utilizando morfolinoeti-
lamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,12 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,31 (1H, dd, J = 4,5, 1,4Hz), 8,15 (1H, dq, J = 8,4, 1,4Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 4,5Hz), 6,95 (1H, s), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,89-3,81 (8H, m), 3,77 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,65-3,58 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,67 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,56 (4H, t, J = 4,5Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 [(M+H)4]. Exemplo 1-G-35
Mí
'· V N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-35)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-34, de morfolinoetilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,52 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,74 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,95 (1H, t, J = 4,3Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,91-3,81 (8H, m), 3,76 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,61 (2H, dt, J = 15,9, 5,9Hz), 3,37 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,56 (4H, t, J = 4,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 516 [(M+H)+], Exemplo 1-G-36
4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-36)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-34, de cloreto de amônio, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,27-8,23 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,87-7,95 (3H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,72 (8H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 403 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-37
Éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-37)
I Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, utilizando Composto G- 04 preparado no Exemplo 1-G-04 e Ν,Ν-dimetilaminoetanol, o composto de- sejado foi obtido.
1H-RMN (270 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,62 (1H, t, J = 1,6Hz), 8,50 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,27-8,21 (4H, m), 7,66 (1H, t, J = 7,7Hz), 4,76-4,73 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,85 (8H, m), 3,69-3,65 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,03 (6H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 [(M+H)+]. Exemplo 1-G-38
sal de ácido trifluoroacético de N,N-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-íl-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-38)
Da mesma maneira do Exemplo 1 -G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e dimetilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,32 (2H, br), 8,02 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,94 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,55 (1H, d, J = 6,4Hz), 4,24 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,77 (8H, dd, J = 20,6, 5,0Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,02 (3H, s), 2,95 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 431 ([M+H]+). Exemplo 1-G-39
Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-39) O
'NH
<
,0
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre-
parado no Exemplo 1-G-04 e metilamina-tetraidrofurano, o composto dese- jado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,67 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,59 (1H, d, J = 4,6Hz), 8,37 (1H, s), 8,29 (2H, brs), 8,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,25 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,78 (8H, dd, J = 23,3, 5,0Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,6Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 417 ([M+H]+). Exemplo 1-G-40
Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-40)
parado no Exemplo 1-G-04 e anilina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,41 (1H, s), 8,67 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,47 (1H, s), 8,30 (2H, brs), 8,19 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,4Hz), 4,26 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (8H, dd, J = 26,7, 4,5Hz), 3,43-3,50 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 479 ([M+H]+). Exemplo 1-G-41
Sal de ácido trifluoroacético de N-(3-dimetilamino-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-41)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e N,N-dimetilpropan-1,3-diamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,51 (1H, brs), 8,79 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,69 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,41 (1H, s), 8,33 (2H, brs), 8,13 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,27 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (8H, dd, 24,6, J = 4,8Hz), 3,43 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,32-3,40 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 2,79 (6H, d, J = 4,4Hz), 1,75-2,02 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-42
Sal de ácido trifluoroacético de N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3- il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-42)
0
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 2-aminoacetamida, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,29 (1H, brs), 8,81 (1H, t, J = 5,9Hz), 8,48 (1H, d, J = 10,1Hz), 8,37-8,43 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 5,0Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,42 (1H, s), 7,06 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,85 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,75 (8H, dd, J = 18,2, 5,0Hz), 3,40 (2H, t, J = 8,1 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 460 ([M+H]+). Exemplo 1-G-43
í Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-43)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e anilina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,28 (1H, brs), 8,43-8,52 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 4,4Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,5Hz), 7,68 (2H, t, J = 7,7Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,4Hz), 4,19 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,75 (8H, dd, J = 20,3, 5,0Hz), 3,43 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 479 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-44
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- phenetil-benzamida (G-44)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1 -G-03 e fenotilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 5,5Hz), 8,32 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 5,3Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 5,1Hz), 7,15-7,36 (5H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, d, J = 8,0Hz), 3,46-3,57 (2H, m), 3,35- 3,39 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-45
N-(2-metóxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-45) -O.
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, utilizando Composto G-
03 preparado no Exemplo 1-G-03 e 2-metoxietilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, brs), 8,58-8,73 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 4,9Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,1, 4,8Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,73 (8H, d, J = 8,9Hz), 3,42-3,55 (4H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 3,28 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 ([M+H]+). Exemplo 1-G-46
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N piperidin-1-il-etil)-benzamida (G-46)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e 2-piperidin-1-il-etilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,28 (1H, brs), 8,91 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,70 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,43 (1H, s), 8,34 (2H, brs), 8,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,27 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (8H, dd, J = 25,7, 4,1 Hz), 3,66 (2H, q, J = 6,1Hz), 3,56 (2H, d, J = 11,5Hz), 3,43 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,27 (2H, d, J = 3,5Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 1,84 (2H, d, J = 14,1 Hz), 1,57-1,76 (3H, m), 1,39 (1H1 q, J = 12,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 514 ([M+H]+). Exemplo 1-G-47
N-(3-hidróxi-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i!)-benzamida (G-47)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e 3-aminopropanol, o composto desejado foi ob- tido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,56 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,35 (1H, s), 8,19-8,29 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,39-7,46 (1H, m), 4,51 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,65-3,81 (8H, m), 3,43-3,54 (2H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,27-3,33 (2H, m), 1,62-1,80 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 ([M+H]+). Exemplo 1-G-48
N-(1-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-48)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 1-metilbutilamina, o composto desejado foi ob- tido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, brs), 8,36 (1H, brs), 8,19- 8,33 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,58 (1H11, J = 8,0Hz), 7,40-7,49 (1H, m), 4,11-4,26 (2H, m), 3,95-4,09 (1H, m), 3,73 (8H, d, J = 12,1Hz), 3,27 (2H, m), 1,25-1,67 (4H, m), 1,15 (3H, d, J = 6,4Hz), 0,89 (2H, t, J = 7,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 473 ([M+H]+). Exemplo 1-G-49
N-(2-metóxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-49)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e (2-metoxietil)metilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,18-8,36 (2H, m), 7,98 (1H, brs), 7,91 (1H, s), 7,56 (1H, brs), 7,34-7,49 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, d, J = 7,0Hz), 3,62 (2H, d, J = 19,7Hz), 3,42 (3H, brs), 3,28-3,33 (2H, m), 3,18 (2H, brs), 2,99 (3H, d, J = 10,3 Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 ([M+H]+). Exemplo 1-G-50
(4-Metil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-50)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- 10
15
parado no Exemplo 1-G-03 e N-metilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,25 (2H, d, 5,1Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,92 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,3, 4,8Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, d, J = 7,0Hz), 3,65 (2H, brs), 3,36-3,47 (4H, m), 2,36 (4H, d, J = 23,3Hz), 2,22 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 486 ([M+H]+). Exemplo 1-G-51
(4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-moi1olin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-51)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 4-hidroxipiperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,20-8,32 (2H, m) 7,99 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,90 (1H, s), 7,57 (1H, t, 7,7Hz), 7,36-7,51 (2H, m), 4,82 (1H, d, J = 4,0Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,2Hz), 4,04 (1H, brs), 3,72 (9H, d, J = 7,3Hz), 3,53 (1H, brs), 3,36-3,41 (2H, m), 3,20 (2H, brs), 1,77 (2H, d, J = 34,4Hz), 1,38 (2H, brs).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-G-52
N-(3,3-dimetil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-52) O V·
10
15
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e 3,3-dimetilbutilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,53 (1H, t, J = 5,5Hz),
8,35 (1H, s), 8,22-8,28 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,90 (1H, d, J =
8,0Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 4,9Hz), 4,14 (2H, t, J =
8,2Hz), 3,73 (8H, d, J = 8,5Hz), 3,35-3,43 (2H, m), 3,26-3,33 (2H, m), 1,35-
1,56 (2H, m), 0,94 (9H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+).
Exemplo 1-G-53
N-ciclopropilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-N-propil-benzamida (G-53)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e ciclopropilmetil-propilamina, o composto dese- jado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,18-8,35 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,87 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,31-7,46 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,71 (8H, d, J = 7,0Hz), 3,50 (1H, brs), 3,34-3,41 (3H, m), 3,24 (1H, brs), 3,10 (1H, brs), 1,61 (2H, d, J = 43,9Hz), 0,62-1,21 (4H, m), 0,48 (2H, d, J = 19,4Hz), 0,31 (1H, brs), 0,06 (1H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 499 ([M+H]+). Exemplo 1-G-54
N-((S)-2-hidróxi-1-fenil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-54)
O
Quiral
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e (S)-2-amino-2-feniletanol, o composto deseja- do foi obtido.
1H-RMN (400 MHzj DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, s), 8,22-8,30 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,38-7,47 (3H, m), 7,33 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,3Hz), 5,04-5,16 (1H, m), 4,96 (1H, t, J = 5,8Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J = 14,2, 4,8Hz), 3,63-3,69 (2H, m), 3,35-3,40 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 523 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-55
N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-55)
parado no Exemplo 1-G-03 e 3-morfolin-4-il-propilamina, o composto dese- jado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,61 (1H, t, J = 5,5Hz), 8,35 (1H, s), 8,21-8,30 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 4,9Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, d, J = 9,0Hz), 3,57 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,35-3,41 (2H, m), 3,28-3,32 (2H, m), 2,35 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,62-1,79 (2H, m).
15
Da mesma maneirado Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 530 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-56
N-(3-dimetilamino-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-56)
O
5
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e N,N-dimetil-propan-1,3-diamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 9,08 (1H, d, J = 2,9Hz), 8,71-8,79 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,18-8,30 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,2, 5,0Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, d, J = 3,3Hz), 3,36 (4H, t, J = 7,4Hz), 2,77-2,90 (2H, m), 2,56 (6H, s), 1,76-1,96 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 ([M+H]+). Exemplo 1-G-57
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- piridin-4-ilmetil-benzamida (G-57)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 4-aminometilpiridina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,27 (1H, t, J = 5,8Hz), 9,10 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 5,7Hz), 8,43 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 5,4Hz), 8,11 (1H, d, 7,8J = Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,63 (1H, t, 7,8Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,1, 5,0Hz), 7,33 (2H, d, J = 5,6Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,7Hz), 4,07-4,22 (2H, m), 3,72 (8H, brs), 3,40 (2H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 494 ([M+H]+). Exemplo 1-G-58
N-cicloexilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-58)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e C-cicloexilmetilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,56 (1H, t, J = 5,8Hz), 8,37 (1H, s), 8,21-8,29 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,1, 5,0Hz), 4,08-4,20 (2H, m), 3,73 (8H, dd, J = 14,5, 4,8Hz), 3,16 (2H, d, J = 5,2Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,4Hz), 1,70 (4H, t, J = 13,0Hz), 1,49-1,63 (2H, m), 1,06-1,30 (3H, m), 0,85-0,99 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 499 ([M+H]+). Exemplo 1-G-59
N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-59)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e Ν,Ν-dietil etilenodiamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,51 (1H, t, 5,6Hz), 8,35 (1H, s), 8,20-8,27 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,66-3,79 (8H, m), 3,28-3,44 (6H, m), 2,51-2,66 (4H, m), 0,98 (6H, t, J = 10
15
7,0Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-60
Sal de ácido trifluoroacético de N-isopropil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin- 3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-60)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e isopropilmetilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,45 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,65 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,84-8,03 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,45-7,52 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,87 (1H, brs), 3,75 (8H, dd, J = 18,6, 5,0Hz), 3,40 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,72-2,93 (3H, m), 1,14 (6H, brs).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 ([M+H]+). Exemplo 1-G-61
Sal de ácido trifluoroacético de N-isobutil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin- 3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-61)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e isobutilmetilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,47 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,65 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,84-8,05 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 10
15
7,6Hz), 7,42-7,54 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,74 (8H, dd, J = 17,8, 4,9Hz), 3,39 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,32 (1H, d, J = 7,5Hz), 3,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,94 (3H, d J = 25,1Hz), 1,86-2,14 (1H, m), 0,82 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 473 ([M+H]+). Exemplo 1-G-62
N-etil-N-(2-hidróxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-62)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e 2-etilaminoetanol, o composto desejado foi ob- tido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,19-8,31 (2H, m), 7,96
(1H, d, J = 7,9Hz), 7,90 (1H, brs), 7,55 (1H, brs), 7,39-7,49 (2H, m), 4,82
(1H, t, J = 5,1Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,67-3,79 (8H, m), 3,44-3,65 (4H,
m), 3,24-3,33 (4H, m), 1,03-1,22 (3H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 ([M+H]+).
Exemplo 1 -G-63
Sal de ácido trifluoroacético de (3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-63)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e 3-hidroxipirrolidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,48 (1H, brs), 8,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07-7,99 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 8,4, 5,5Hz), 7,66-7,53 (2H, m), 4,29-4,14 (3H, m), 3,74 (8H, dd, J = 17,93, 4,9Hz), 3,66-3,52 (3H, m), 3,48-3,35 (3H, m), 2,05-1,73 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 473 ([M+H]+). Exemplo 1-G-64
N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-64)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e indan-2-ilamina, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (250 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, brs),8,79 (1H, d, J = 6,6Hz), 8,38 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 5,5Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 4,3Hz), 7,08- 7,29 (4H, m), 4,62-4,91 (1H, m), 3,93-4,29 (4H, m), 3,73 (8H, brs), 3,20-3,30 (2H, m), 2,98 (2H, dd, J = 15,9, 6,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 519 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-65
Azetidina-1-il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-65)
O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1 -G-03 e azetidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,21-8,30 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,67-7,74 (1H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 4,6Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,6Hz), 4,01-4,18 (4Η, m), 3,72 (8Η, d, J = 6,3Hz), 3,36-3,40 (2H, m), 2,23-2,36 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 443 ([M+H]+). Exemplo 1-G-66
Sal de ácido trifluoroacético de (4-Etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-66)
parado no Exemplo 1-G-03 e N-etilpiperazina, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9,16 (1H, brs), 8,16 (2H, brs), 7,98 (2H, brs), 7,31-7,64 (3H, m), 4,03 (2H, brs), 3,75 (8H, brs), 3,53 (2H, brs), 3,28 (4H, brs), 2,62 (4H, brs), 2,51 (2H, q, J = 7,0Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 500 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-67
N,N-dietil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim 4-il)-benzamida (G-67)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1 -G-03 e dietilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,18-8,31 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,37- 7,47 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,71 (8H, d, J = 7,4Hz), 3,46 (2H, brs), 3,35-3,38 (2H, m), 3,23 (2H, brs), 1,13 (6H, d, J = 24,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 459 ([M+H]+). Exemplo 1-G-68
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- Sal de ácido trifluoroacético de ((R)-2-hidroximetil·pirrolidin-1 -il)-[3-(2-
morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
metanona (G-68)
^,O^ Chlral
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e (R)-1-pirrolidin-2-il-metanol, o composto dese- jado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,46 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 8,9Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,96-8,07 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 8,7, 5,3Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 4,19 (2H, t, 8,1Hz), 3,75 (8H, dd, J = 18,2, 4,7Hz), 3,52- 3,66 (2H, m), 3,31-3,50 (4H, m), 1,79-2,07 (4H, m), 1,59-1,77 (1H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-G-69
[3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanona (G-69)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e 4-pirrolidin-1-il-piperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,19-8,33 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,91 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,3, 4,8Hz), 4,30 (1H, brs), 4,13 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,72 (8H, d, J = 7,7Hz), 3,60 (2H, brs), 3,24-3,43 (4H, m), 3,05 (2H, d, J = 41,7Hz), 2,50 (1H, brs), 2,28 (1H, brs), 1,87 (2H, d, J = 44,0Hz), 1,68 (4H, 10
15
brs), 1,40 (2Η, brs).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 540 ([M+H]+). Exemplo 1-G-70
Sal de ácido trifluoroacético de (3-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-70)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 3-hidroxipiperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 9,42 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,92 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J = 13,9Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,52 (1H, brs), 4,18 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,83 (1H, brs), 3,74 (8H, dd, J = 18,0, 5,0Hz), 3,54 (2H, brs), 3,39 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,84-3,32 (2H, m), 1,60-1,93 (2H, m), 1,45 (2H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-G-71
N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-71)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e ciclopentilamina, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (250 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,10 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,0Hz), 8,34 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 5,4Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,0, 5,2Hz), 4,15
O
^ U ^ (2Η, t, J = 7,2Hz), 4,06 (1H, s), 3,73 (8H, d, J = 3,7Hz), 3,37-3,43 (2H, m), 1,90 (2H, brs), 1,71 (2H, brs), 1,54 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 471 ([M+H]+). Exemplo 1-G-72
(2,5-Diidro-pirrol-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-72)
O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 2,5-diidro-1H-pirrol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, s), 8,19-8,32 (2H, m), 7,98- 8,10 (2H, m), 7,62-7,70 (1H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,3, 4,8Hz), 5,94-6,04 (1H, m), 4,32 (2H, brs), 4,24 (2H, brs), 4,12 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,72 (8H, d, J = 7,1 Hz), 3,36-3,42 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 455 ([M+H]+).
Exemplo 1-G-73
[3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]- (4-fenil-piperazin-1 -il)-metanona (G-73)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre parado no Exemplo 1-G-03 e N-fenilpiperazina, o composto desejado foi ob tido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,08 (1H, s), 8,18-8,33 (2H, m), 7,95 8,04 (2H, m), 7,51-7,65 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,3, 4,7Hz), 7,23 (2H, t, J = 8,0Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,0Hz), 6,81 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,79 (2H, brs), 3,70 (8H, dd, J = 16,0, 4,7Hz), 3,53 (2H, brs), 3,29- 3,36 (2H, m), 3,11-3,25 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 548 ([M+H]+). Exemplo 1 -G-74
N-cicloexil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi 4-il)-benzamida (G-74)
parado no Exemplo 1-G-03 e cicloexilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,30-8,44 (2H, m), 8,26 (2H, d, J = 5,3Hz), 8,05 (1H, d, J = 0,7Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,73 (9H, d, J = 3,3Hz), 3,36-3,43 (2H, m), 1,48-1,93 (5H, m), 0,99- 1,45 (5H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 485 ([M+H]+). Exemplo 1-G-75
(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-75)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 2,6-dimetilmorfolina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,10 (1H, s), 8,18-8,30 (2H, m), 8,01
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- 10
15
(1Η, d, J = 7,9Hz), 7,92 (1H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,2, 4,8Hz), 4,40 (1H, brs), 4,14 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,78 (1H, brs), 3,72 (8H, d, J = 7,0Hz), 3,43-3,64 (3H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 2,86 (1H, brs), 1,16 (3H, brs), 1,00 (3H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 501 ([M+H]+). Exemplo 1-G-76
Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-76)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e metil-(3-metil-butil)amina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,09 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,17-8,31 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,90 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,36- 7,50 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,72 (8H, d, J = 6,8Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,35-3,40 (2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 2,94 (3H, d, J = 26,7Hz), 1,25- 1,69 (3H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,68 (3H, d, J = 5,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-G-77
Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-3-(2-morfolin-4- il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-77)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre-
parado no Exemplo 1-G-03 e N'-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina, o compos- to desejado foi obtido. 10
15
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 9,69 (1Η, s), 8,66 (1H, d, J = 8,5Hz),
8,50 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,93-8,11 (3H, m), 7,59-7,74 (2H, m), 4,30 (2H, t, J =
8,0Hz), 3,91-4,00 (2H, m), 3,85 (8H, dd, J = 20,8, 5,1 Hz), 3,38-3,58 (6H, m),
3,05 (6H, s), 1,21 (3H, t, J = 6,9Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 ([M+Hf).
Exemplo 1-G-78
Azetidina-1-il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-78)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre-
parado no Exemplo 1 -G-04 e azetidina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,46 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,13 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,6Hz), 4,09 (4H, q, J = 8,8Hz), 3,74 (8H, dd, J = 14,0, 4,8Hz), 3,36-3,42 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 443 ([M+H]+). Exemplo 1-G-79
N-(3-hidróxi-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-79)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1 -G-04 e 3-hidroxipropilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,57 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,83
O 10
15
(2Η, d, J = 6,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,2Hz), 4,11 (2H, t,
J = 8,2Hz), 3,75 (8H, dd, J = 6,0, 4,8Hz), 3,44-3,53 (2H, m), 3,35-3,40 (2H,
m), 3,29-3,33 (2H, m), 1,62-1,78 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 ([M+H]+).
Exemplo 1-G-80
N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-80)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre-
parado no Exemplo 1-G-04 e ciclopentilamina, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,46 (2H, d, J = 6,3Hz), 8,41 (1H, d,
J = 7,1 Hz), 8,34 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,92 (1H, d, 7,9Hz), 7,83
(2H, d, J = 6,4Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 4,17-4,32 (1H, m), 4,11 (2H, t, J =
8,2Hz), 3,75 (8H, dd, J = 16,1, 4,7Hz), 3,27-3,43 (2H, m), 1,90 (2H, brs), 1,71
(2H, brs), 1,54 (4H, brs).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 471 ([M+H]+).
Exemplo 1-G-81
Sal de ácido trifluoroacético de (3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-81)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre-
parado no Exemplo 1-G-04 e 3-hidroxipirrolidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,52 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,39 (2H,
O brs),8,14 (1H, brs), 8,08 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,54-7,73 (2H, m), 4,46 (1H, d, J = 48,2Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,78-3,94 (8H, m), 3,50-3,77 (3H, m), 3,47 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,35-3,43 (1H, m), 1,91-2,27 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 473 ([M+H]+).
Exemplo 1 -G-82
N-(2-metóxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-82)
parado no Exemplo 1-G-04 e (2-metoxietil)metilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,52 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,38 (2H, brs), 7,94-8,12 (2H, m), 7,45-7,67 (2H, m), 4,28 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,79-3,93 (8H, m), 3,74 (2H, dd, J = 20,4, 4,9Hz), 3,52 (2H, s), 3,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,35 (3H, d, J = 54,3Hz), 3,11 (3H, d, J = 24,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 ([M+H]+). Exemplo 1-G-83
(4-Metil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-83)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e N-metilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,46 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,49
O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- 10
15
(1 Η, d, J = 7,6Hz), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (8H, dd, J = 13,9, 4,7Hz), 3,64 (2H, brs), 3,37-3,42 (4H, m), 2,35 (4H, d, J = 22,0Hz), 2,21 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 486 ([M+H]+). Exemplo 1-G-84
Sal de ácido trifluoroacético de (4-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-84)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e 4-hidroxipiperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,56 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,42 (2H, brs),
8,06-8,15 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,54-7,68 (2H, m), 4,31 (2H, t, J = 8,1Hz),
4,24 (1H, brs), 3,81-3,93 (8H, m), 3,65-3,97 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,8Hz),
3,25-3,45 (2H, m), 1,36-2,28 (4H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+).
Exemplo 1-G-85
N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-85)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e metil-(3-metil-butil)amina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,46 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,90 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,47 (1H, brs), 4,10 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (8H, dd, J = 14,0, 4,7Hz), 3,44-3,55
0 (1H1 m), 3,36-3,42 (1Η, m), 3,17-3,26 (2Η, m), 2,94 (3Η, d, J = 27,5Hz), 1,25- 1,72 (3H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,0Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-G-86 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-^ piridin-4-ilmetil-benzamida (G-86)
parado no Exemplo 1-G-04 e 4-aminometilpiridina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (1H, t, J = 5,9Hz), 8,51 (2H, d, J = 6,0Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,3Hz), 8,43 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,9Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,33 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75 (8H, dd, J = 17,3, 4,8Hz), 3,35-3,41 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 494 ([M+H]+). Exemplo 1-G-87
(4-Etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-87)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e N-etilpiperazina, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,46 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,99 (1H, d,
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- J = 8,0Hz), 7,92 (1 Η, s), 7,83 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,6Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,74 (8H, dd, J = 14,2, 4,7Hz), 3,64 (2H, brs), 3,35-3,43 (4H, m), 2,43 (4H, brs), 2,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 500 ([M+H]+). Exemplo 1-G-88
Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-88)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e Ν,Ν-dietil etilenodiamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,54 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,48 (1H, s), 8,39 (2H, brs), 8,16 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,29 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,48 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,32-3,39 (4H, m), 1,37 (6H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 ([M+H]+). Exemplo 1-G-89
Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-3-(2-morfolin- 4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-89)
parado no Exemplo 1-G-04 e Ν,Ν,Ν'-trimetil etilenodiamina, o composto de-
20
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre-
I sejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,53 (2H, brs), 8,39 (2H, brs), 8,09 (2H, brs), 7,56-7,70 (2H, m), 4,27 (2H, brs), 3,97 (2H, brs), 3,84 (8H, d, J = 26,3Hz), 3,40-3,59 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,05 (6H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 ([M+H]+). Exemplo 1-G-90
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida (G-90)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e 2-pirrolidin-l-il-etilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,56 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,46 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,36 (1H, s), 8,08 (1H1 d, J = 8,0Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,11 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,75 (8H, dd, J = 16,1, 4,8Hz), 3,36-3,48 (8H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,0Hz), 1,62-1,75 (4H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 500 ([M+H]+). Exemplo 1-G-91
3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida (G-91)
parado no Exemplo 1-G-03 e 2-pirrolidin-1-il-etilamina, o composto desejado
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,09 (1H1 d, J = 2,6Hz), 8,60 (1H, t, J = 5,4Hz), 8,36 (1H, s), 8,20-8,29 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,37-7,47 (1H, m), 4,14 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,73 (8H, dd, J = 13,5, 4,6Hz), 3,40-3,48 (2H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 2,55-2,77 (6H, m), 1,72 (4H, brs). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 500 ([M+H]+). Exemplo 1-G-92
N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-92)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-03 pre- parado no Exemplo 1-G-03 e 2-amino-4,5-dimetiltiazol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,45 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,55 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,1Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,6, 5,3Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8Hz), 4,21 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,77 (8H, dd, J = 21,0, 5,0Hz), 3,42-3,48 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,21 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 514 ([M+H]+). Exemplo 1-G-93
N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-93)
O
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1 -G-04 e indan-2-ilamina, o composto desejado foi obti- do.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,43-8,52 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 10,6Hz), 7,92-7,99 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 7,5Hz), 7,24 (3H, d, 4,8Hz), 7,16 (3H, d, J = 3,5Hz), 4,06-4,16 (2H, m), 3,69-3,82 (8H, m), 3,23- 3,30 (4H, m), 3,16 (1H, d, J = 5,3Hz), 2,91-3,04 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 519 ([M+H]+). Exemplo 1-G-94
(3-Hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-94)
Da mesma maneira do Exemplo 1-G-05, do composto G-04 pre- parado no Exemplo 1-G-04 e 3-hidróxi-piperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,45 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,90 (1H, J = brs), 7,82 (2H, d, J = 6,4Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,7Hz), 7,49 (1H, brs), 4,85-5,06 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,67-3,80 (8H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 2,91-3,11 (2H, m), 1,35-1,93 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-H
Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina a ser utilizado na Etapa A no seguinte Exemplo 1-H-31 foi preparado de acordo com Exemplo 1-J-02 descrito abai- xo. Além disso, nos seguintes O Exemplos 1-H-02, 1-H-08 a 10, 1-H-13 a 20 e 1 -H-24 a 30, um produto de reação bruto resultante foi submetido à purifi- cação por HPLC utilizando um solvente de desenvolvimento contendo ácido trifluoroacético, para obter o composto desejado como um sal de ácido triflu- oroacético.
OH Exemplo 1-H-01
Sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-Cloro-piridin-4-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (H-01)
21,1 mmols) foi colocado em um frasco seco sob uma atmosfera de nitrogê- nio, seguido por adição seqüencial de tetraidrofurano anidroso (75 ml) e 4- amino-2-cloropiridina (648 mg, 5,06 mmols) com uma seringa. Esta mistura foi aquecida até o refluxo durante 1,5 horas, e subseqüentemente 4-[4-cloro- 5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]morfolina (1,55 g, 4,22 mmols) obtido na Etapa C no Exemplo 1-A-01 foi adicionado. Após aquecimento até o refluxo por mais 1,5 horas, a mistura reacional foi resfriada, que foi adicio- nada gota a gota lentamente em água gelada. Filtração do precipitado depo- sitado forneceu o composto desejado como um sólido marrom pálido (808 mg, 49% de produção). O filtrado foi extraído três vezes com acetato de etila (30 ml), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, seguido por destilação sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi recristalizado (acetato de etila), desse modo o composto desejado foi obtido como um só- lido marrom pálido (250 mg, 15% de produção, total 64%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,27 (1H, d, J = 6,40Hz), 7,85-7,96 (2H, m), 7,36-7,56 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,38Hz), 4,10 (2H, t, J = 8,14Hz), 3,82 (3H, s), 3,68-3,78 (8H, m), 3,27-3,34 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 424 [M+H]. Exemplo 1-H-02
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-Hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-02)
Cl
Hidreto de sódio (844 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, Composto H-01 (70 mg, 0,165 mmol) obtido no Exemplo 1-H-01 foi dissolvido em 1,3-propanolamina (2 ml), seguido por aquecimento em um tubo selado a 180°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada para tempera- tura ambiente, e subseqüentemente foi adicionado solução de hidrogenocar- bonato de sódio aquosa saturada(4 ml) foi adicionada, seguida por extração três vezes com acetato de etila (5 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e destilada sob pressão reduzida, desse modo um óleo amarelo foi obtido (80 mg). Uma solução deste produto bruto (80 mg) em dimetilformamida (1 ml) foi aquecida para 150°C, e etanotiolato de sódio (275 mg, 3,3 mmols) foi adicionado a cada 15 minutos em 3 porções. Após o aquecimento a 150°C durante mais 15 minutos seguido por resfriamento, foi adicionada água (1 ml). Após extração com acetato de etila (2 ml), a camada orgânica foi separada, seguida por concentração sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado com HPLC preparativa, para obter um sal de ácido trifluoroacético do composto desejado como um sólido amarelo pá- lido (9 mg, 10% de produção).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,54 (1H, br.s.), 9,64 (1H, s), 8,11 (1H, br.s.), 7,88 (1H, d, J = 7,32Hz), 7,6 (1H, br.s.), 7,22-7,44 (3H, m), 7,06 (1H, br.s.), 6,85-6,92 (1H, m), 6,55 (1H, br.s.), 4,69 (1H, br.s.), 4,12 (2H, t, J = 7,87Hz), 3,68-3,83 (8H, m), 3,52 (2H, t, J = 5,95Hz), 3,29-3,33 (4H, m), 1,70-1,82 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 449 [M+H], Exemplo 1-H-03
3-{7-[2-(lsobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-03) Composto H-01 (70 mg, 0,165 mmol) obtido no Exemplo 1-H-01, n-butanol (1,5 ml), N-metilisobutilamina (0,2 ml) e trifluorometanossulfonato de 1 -butil-3-metil imidazólio (1 gota) foram misturados em um tubo de micro- ondas, seguidos por irradiação de micro-ondas (300 W, 210°C, 19,68 kg/cm2) durante 3 horas. Após a mistura ser resfriada para temperatura am- biente, acetato de etila (3 ml) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada(3 ml). A ca- mada orgânica foi destilada sob pressão reduzida, para obter um óleo mar- rom (45 mg, 57% de rendimento). Uma solução deste produto bruto (45 mg) em dimetilformamida (1 ml) foi aquecida para 150°C, e etanotiolato de sódio (275 mg, 3,3 mmols) foi adicionado a cada 15 minutos em 3 porções. Após aquecimento a 150°C durante mais 15 minutos seguido por resfriamento, foi adicionada água (1 ml). O precipitado depositado foi filtrado, seguido por la- vagem com éter dietílico resfriado, desse modo o composto desejado foi ob- tido como um sólido amarelo pálido (25 mg, 33% de rendimento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)7,96 (1H, d, J = 5,85Hz), 7,37 (1H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,13 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 5,85Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,68Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,32Hz), 3,72 (8H, dd, J = 19,49, 5,03Hz), 3,37 (2H, d, J = 7,50Hz), 3,25 (2H, t, J = 8,23Hz), 3,00 (3H, s), 1,97-2,11 (1H, m), 0,85 (6H, d, J = 6,77Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 [M+H]. Exemplo 1-H-04
3-{7-[2-(4-Etil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-04) Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando N- etilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (250 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm) 9,59 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,22-7,48 (4H, m), 7,09 (1H, dd, J = 5,4, 1,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,6Hz) 4,07 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,73 (8H, d, J = 4,3Hz), 3,47 (4H, t, J = 4,8Hz), 3,21-3,31 (2H, m), 2,42-2,48 (4H, m), 2,36 (2H, q, J = 7,1Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 488 [M+H]. Exemplo 1-H-05
4'-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (H-05)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 4- hidroxipiperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (360 MHzlCD3OD) δ (ppm) 7,95 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,61 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,79-6,93 (2H, m), 3,90-4,06 (4H, m), 3,81-3,87 (1H, m), 3,77 (8H, d, J = 5,2Hz), 3,20 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,03-3,14 (2H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 1,46-1,62 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 [M+H]. Exemplo 1 -H-06
4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ol (H-06) Da mesma maneira do Exemplo 1 -H-03, utilizando 1M de solu- ção de hidróxido de sódio aquosa, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-de) δ (ppm): 7,38 (1H, s), 7,24-7,34 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,7Hz), 6,20 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,67-3,74 (8H, m), 3,24 (2H, t, J = 8,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 392 ([M+H]+). Exemplo 1-H-07
1-(4-{4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^ piridin-2-il}-piperazin-1 -il)-etanona (H-07)
O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando N-
acetilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,04 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,24-7,42 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 5,9, 1,7Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,3Hz), 4,08 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,68-3,80 (8H, m), 3,55 (4H, s), 3,45-3,50 (2H, m), 3,23- 3,30 (2H, m), 2,05 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 502 ([M+H]+). Exemplo 1 -H-08
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-Hidróxi-etilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-08) O
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 2-
hidroxietilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (1H, brs), 8,20 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,69 (1H, brs), 7,26-7,42 (3H, m), 7,11 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,74 (8H, dd, J = 12,3, 3,7Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,4Hz), 3,27-3,42 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 435 ([M+H]+). Exemplo 1-H-09
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-Hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-09)
propan-2-ol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 12,53 (1H, brs), 9,66 (1H, brs), 8,13 (1H, brs),7,90 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,72 (1H, brs), 7,25-7,46 (3H, m), 7,10 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 3,69- 3,81 (8H, m), 3,27-3,36 (3H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 1,15 (3H, d, J = 6,2Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 449 ([M+H]+). Exemplo 1-H-10
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-Hidróxi-1-metil-etilamino)-piridin-4- il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-10)
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 1-amino- O
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 2-amino- propan-1-ol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSOd6) δ (ppm): 12,44 (1H, brs), 9,66 (1H, s), 7,98 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,74 (1H, brs), 7,27-7,43 (3H, m), 7,03 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J = 10,4Hz), 6,57 (1H, brs), 4,11 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,66-3,87 (9H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 449 ([M+H]+). Exemplo 1-H-11
4'-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-ol (H-11)
O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 3- hidroxipiperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,68 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,23-7,41 (3H, m), 6,81-6,90 (2H, m), 4,84 (1H, brs), 4,16 (1H, dd, J = 12,2, 3,8Hz), 3,99-4,10 (3H, m), 3,72 (8H, dd, J = 15,6, 4,9Hz), 3,47 (1H, brs), 3,26 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,78-2,88 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 12,3, 9,3Hz), 1,87-1,95 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,28-1,48 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 ([M+H]+). Exemplo 1-H-12
3-{7-[2-(3-Dimetilamino-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-12) 10
15
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando N,N-dimetil-
propan-1,3-diamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,59 (1H, brs), 7,87 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,21-7,41 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J = 6,0, 1,7Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,34 (1H, t, J = 5,6Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,65-3,79 (8H, m), 3,16-3,29 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,12 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 476 ([M+H]+). Exemplo 1-H-13
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-Hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-13)
Utilizando 3-hidroxipropilamina ao invés de N-metilisobutilamina no Exemplo 1-H-03, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 12,54 (1H, brs), 9,64 (1H, s), 8,11 (1H, brs), 7,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,69 (1H, brs), 7,22-7,44 (3H, m), 7,06 (1H, brs), 6,85-6,92 (1H, m), 6,55 (1H, brs), 4,69 (1H, brs), 4,12 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,68-3,83 (8H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,29-3,33 (4H, m), 1,70- 1,82 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 449 ([M+H]+). Exemplo 1-H-14
sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-piridin-4- il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-14) 0 N^N
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando (2- hidroxietil)metilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,67 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, brs), 7,24-7,43 (4H, m), 6,86-6,93 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,75 (8H, dd, J = 17,4, 5,0Hz), 3,67 (4H, s), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,19 (3H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 449 ([M+H]+). Exemplo 1-H-15
Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-Metóxi-etil)-metil-amino]-piridin-4- il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-15)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando (2- metoxietil)metilamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 12,52 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,61 (1H, brs), 7,25-7,44 (3H, m), 7,24 (1H, brs), 6,86- 6,92 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,68-3,82 (10H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,3Hz), 3,33 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,27 (3H, s), 3,17 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 463 ([M+H]+). Exemplo 1-H-16
Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]- piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H- 16) O
H
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando N,N-dimetil- Ν'-etil-etilenodiamina, o composto desejado foi obtido. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,66 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,23-7,50 (3H, m), 7,07 (1H, brs), 6,84-6,92 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,7Hz), 3,74 (8H, dd, J = 14,9, 4,8Hz), 3,52-3,61 (2H, m), 3,28-3,39 (4H, m), 2,88 (6H, s), 1,16 (3H, t, J = 7,0Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 490 ([M+H]+). Exemplo 1-H-17
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)- piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-
17) Quiral
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando (R)-pirrolidin- 2-il-metanol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,92 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,65 (1H, brs), 7,27-7,43 (3H, m), 7,21 (1H, brs), 6,89 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,13-4,23 (3H, m), 3,75 (8H, dd, J = 15,7, 4,8Hz), 3,37-3,65 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,1Hz), 1,94-2,16 (4H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475[M+H]+). Exemplo 1-H-18
Sal de ácido trifluoroacético de 3-[2-Morfolin-4-il-7-(4-pirrolidin-1-il-3,4,5,6- tetraidro-2H-[1,2']bipfridinil-4'-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-i (H-18) O
N
Da mesma maneira do Exemplo 1 -H-03, utilizando 4-pirrolidin-1 - il-piperidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 10,13 (1H, brs), 8,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,74 (1H, brs), 7,28-7,44 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,13-4,30 (4H, m), 3,75 (8H, d, J = 7,1 Hz), 3,53-3,63 (2H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,06-3,22 (4H, m), 2,21 (2H, d, J = 10,6Hz), 1,97-2,08 (2H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 528 ([M+H]+). Exemplo 1-H-19
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(Cicloexilmetil-amino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-19)
0
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando C- cicloexilmetilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 12,40 (1H, brs), 9,64 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,24-7,45 (3H, m), 6,84-6,99 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,66-3,82 (8H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 6,2Hz), 1,52- 1,84 (6H, m), 1,10-1,33 (3H, m), 0,92-1,04 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-H-20
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-20) Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 3,3- dimetilbutilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,51 (1H, brs), 9,64 (1H, brs), 8,09 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,75-7,86 (1H, m), 7,25-7,48 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 6,6Hz), 4,12 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,64-3,86 (8H, m), 3,22-3,32 (4H, m), 1,47-1,63 (2H, m), 0,96 (9H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 ([M+H]+). Exemplo 1-H-21
3-{7-[2-(lsobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-21)
O
N
Utilizando isobutilmetilamina ao invés de N-metilisobutilamina no Exemplo 1-H-03, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,96 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,37 (1H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,13 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,7Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,72 (8H, dd, J = 19,5, 5,0Hz), 3,37 (2H, d, J = 7,5Hz), 3,25 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,00 (3H, s), 1,97-2,11 (1H, m), 0,85 (6H, d, J = 6,8Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 ([M+H]+). Exemplo 1-H-22
3-(7-{2-[Metil-(3-metil-butil)-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-22) Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando metil-(3-metil- butil)-amina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-de) δ (ppm): 7,97 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,38 (1H, s), 7,23-7,34 (2H, m), 7,10 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 5,7, 1,8Hz), 6,80-6,86 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,72 (8H, dd, J = 18,1, 4,9Hz), 3,51-3,59 (2H, m), 3,25 (2H, t, J = 8,2Hz), 2,96 (3H, s), 1,48-1,60 (1H, m), 1,36-1,45 (2H, m), 0,91 (6H, d, J = 6,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 475 ([M+H]+). Exemplo 1-H-23
1 -{4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-il}-pirrolidin-3-ol (H-23)
O
N
OH
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 3- hidroxipirrolidina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,96 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,39 (1H, s), 7,23-7,36 (2H, m), 7,11 (1H, s), 6,82-6,93 (2H, m), 4,98 (1H, brs), 4,39 (1H, brs), 4,06 (2H, t, J = 8,1Hz), 3,66-3,81 (8H, m), 3,40-3,51 (2H, m), 3,21-3,31 (4H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 1,85-1,94 (1H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 461 ([M+H]+). Exemplo 1-H-24
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-Morfolin-4-il-7-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-24) Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando N- fenilpiperazina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 8,03 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,80 (1H, brs), 7,21-7,44 (6H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,9Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,15-4,24 (2H, m), 3,71-3,82 (12H, m), 3,30-3,40 (6H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 536 ([M+H]+). Exemplo 1 -H-25
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(Ciclopropilmetil-propil-amino)-piridin- 4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-25)
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando ciclopropilme-
tilpropilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,66 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,26-7,43 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,0Hz), 4,20 (2H, t, J = 8,2Hz), 3,68-3,84 (8H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,46 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,28-3,33 (2H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 1,07-1,17 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3Hz), 0,51- 0,58 (2H, m), 0,39 (2H, q, J = 4,8Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 487 ([M+H]+). Exemplo 1-H-26
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piridin-4-il]- 2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-26) J
10
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 2,6- dimetilmorfolina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 9,67 (1H, brs), 8,02 (1H, d, J =
7,1 Hz), 7,77 (1H, brs), 7,25-7,46 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,19 (2H, t,
J = 8,2Hz), 3,98 (2H, d, J = 11,9Hz), 3,68-3,82 (10H, m), 3,27-3,40 (2H, m),
2,68-2,79 (2H, m), 1,18 (6H, d, J = 6,2Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 489 ([M+H]+).
Exemplo 1-H-27
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-Morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il- propilamino)-piridin-4-il]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-27)
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 3-morfolin-4- il-propilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (1H, brs), 7,95 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,77 (1H, brs), 7,26-7,47 (3H, m), 6,84-7,09 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,99 (1H, brs), 3,70-3,82 (8H, m), 3,46-3,58 (8H, m), 3,29-3,44 (4H, m), 3,10-3,24 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 518 ([M+H]+). Exemplo 1 -H-28
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(lndan-2-ilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-28) O
<
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando indan-2- ilamina, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,55 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 8,49 (1H, brs), 7,90-8,00 (1H, m), 7,15-7,44(7H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,42- 4,59 (1H, m), 4,01-4,18 (2H, m), 3,55-3,80 (8H, m), 3,38-3,47 (2H, m), 3,26- 3,30 (2H, m), 2,92 (2H, dd, J = 15,9, 5,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 507 ([M+H]+). Exemplo 1-H-29
Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,5-Diidro-pirrol-1-il)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-29)
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando 2,5-diidro-1H- pirrol, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,59-7,68 (1H, m), 7,26-7,44 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,11 (2H, s), 4,33 (4H, s), 4,20 (2H, t, J = 8,0Hz), 3,76 (8H, dd, J = 16,7, 4,9Hz), 3,27-3,32 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 443 ([M+H]+). Exemplo 1 -H-30
Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-Cicloexilamino-piridin-4-il)-2-morfolin- 4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (H-30)
O OH
.0
Da mesma maneira do Exemplo 1-H-03, utilizando cicloexilami- na, o composto desejado foi obtido.
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,66 (1H, s), 8,16 (1H, brs), 7,78-
7,92 (2H, m), 7,23-7,44 (3H, m), 6,76-6,92 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 8,1 Hz),
3,74 (8H, d, J = 6,8Hz), 3,56 (1H, brs), 3,25-3,33 (2H, m), 1,87-1,97 (2H, m),
1,70-1,79 (2H, m), 1,09-1,43 (6H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 473 ([M+H]+).
Exemplo 1-H-31
5-[2-Morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-diidro-5-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (H-31) Etapa A
{5-[7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina
d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (1,65 g) foi suspenso em dimetilformami- da (20 ml), seguido por adição de 2-cloro-4-iodopiridina (805 mg), acetato de paládio (35 mg), trifenilfosfina (81 mg) e fosfato de potássio (1,95 g), e gás de argônio foi soprado durante 10 minutos ao mesmo tempo que irradiando onda ultrassônica. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1 hora, e resfriada para temperatura ambiente, seguida por adição de água (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml) e diclorometano (100 ml), e
Bis-(4-metoxibenzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seguidas por secagem sobre sulfato de sódio. Após filtragem do agente de secagem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometa- no/metanol=50/1), seguido por suspensão do resíduo em acetato de eti- la/hexano (10ml/50 ml). O precipitado foi filtrado, e lavado com hexano, se- guido por secagem sob pressão reduzida, para obter um pó amarelo (1,75g, 88%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,99 (2H, s), 8,27 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,71 (1H, dd, J = 5,7, 1,9 Hz), 7,20 (4H, d, J = 8,4Hz), 6,86 (4H, d, J = 8,4Hz), 4,84 (4H, s), 4,08 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,81- 3,89 (8H, m), 3,80 (6H, s), 3,36 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 651 [(M+H)+]. Etapa B
Bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-íl]-pirimidin-2-il}-amina
A uma solução de {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-ami (50 mg) obtida na Etapa A, t-butóxido de sódio (50 mg) e complexo de di- benzilidenoacetona de paládio (6 mg) suspenso em tolueno (1,5 ml), gás de argônio foi soprado durante 5 minutos. Morfolina (10 μΙ) e 2,8,9-triisobutil- 2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3,3,3]undecano (6,9 mg) foram adicionados, seguidos por agitação a 110°C durante 6 horas. A mistura reacional foi res- friada para temperatura ambiente, e água (5 ml) foi adicionada, seguida por extração com diclorometano (10 mlx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. Após o a- gente de secagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (diclorometano/metanol=50/1), para obter um amorfo amarelo (46 mg, 85%).
1H-RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,99 (2H, s), 8,14 (1H, d, J = 6,2Hz), 7,40-7,46 (1H, m), 7,20 (4H, d, J = 8,4Hz), 7,02-7,10 (1H, m), 6,86 (4H, d, J = 8,7Hz), 4,84 (4H, s), 4,11 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,76-3,89 (18H, m), 3,55-3,62 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 702 [(M+H)+]. Etapa C
5-[2-Morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-diidro-5-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina
4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina (48 mg) ob- tido na Etapa B foi agitado em TFA (0,5 ml) a 80°C durante 2,5 horas. Após a mistura reacional ser resfriada para temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. A mistura reacional foi basificada com água de bicarbonato de sódio (pH 8 a 9), seguida por extração com diclorometa- no/metanol (10/1, 20 mlx3). As camadas orgânicas combinadas foram Iava- das com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. Após o agente de se- cagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclo- rometano/metanol=20/1), para obter um sólido amarelo (16 mg, 51%). 1H-RMN (300 MHz, TFA-d) δ (ppm): 9,24 (2H, s), 8,04-8,10 (2H, m), 7,16- 7,18 (1H, m), 4,53-4,58 (2H, m), 4,10-4,26 (12H, m), 3,84-3,95 (4H, m), 3,45- 3,51 (2H, m).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 462 [(M+H)+].
Bis-(4-metóxi-benzil)-{5-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin- Exemplo 1-H-32
5-[7-(2-DÍmetilaminoetóxi^iridin-4-il)-2-m d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-i!amina (H-32) Etapa A
(5-{7-[2-(2-Dimetilaminoetóxi)^iridin-4-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4Hl}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metóxi-benzil)-am
Hidreto de sódio (15 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 5 equivalentes) e N,N-dimetilaminoetanol (39 μΙ, 5 equivalentes) foram adicio- nados a tolueno (1,3 ml). Após refluxo durante 5 minutos, uma agitação foi realizada a 50°C durante 15 minutos. {5-[7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4- il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]^irimidin-2-il}-bis-(4-metóxi amina (50 mg) obtido na EtapaAdo Exemplo 1-H-31 foi adicionado, seguido por refluxo durante a noite, e a mistura reacional foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=30/1 a 10/1), para obter um sólido inco- Ior (54 mg, 100%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,99 (2H, s), 8,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 6,1, 1,9Hz), 7,17-7,21 (4H, m), 6,84-6,90 (5H, m), 4,84 (4H, s), 4,56 (2H, bs), 4,03-4,08 (2H, m), 3,80-3,85 (14H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 2,96 (2H, brs), 2,52 (6H, brs).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 705 [(M+H)+]. Etapa B
5-[7-(2-Dimetilaminoetóxi-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina 10
15
A mesma operação da Etapa C no Exemplo 1-H-31 foi realizada,
seguida por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel de amino (diclorometano/metanol=100/1), para obter um sólido incolor (12 mg, 36%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,88 (2H, s), 8,06 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,1, 1,9Hz), 6,84-6,87 (1H, m), 5,31 (2H, s), 4,43-4,46 (2H, m), 4,01-4,07 (2H, m), 3,84 (8H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 2,75-2,79 (2H, m), 2,38 (6H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 464 [(M+H)+], Exemplo 1-H-33
N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N',N'-tnmetil-propan-1,3-diamina (H-33)
Na Etapa B do Exemplo 1-H-31, utilizando Ν,Ν',Ν'-trimetil-
propan-1,3-diamina ao invés de morfolina, a mesma operação foi realizada, e subseqüentemente a mesma operação da Etapa C no Exemplo 1-H-31 foi realizada, para obter o composto desejado.
1H-NMRR(CDCi3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,11 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J = 5,7Hz, 1,9Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,61 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,31 (2H, m), 2,22 (6H, s), 1,78 (2H, m).
LCMS (ESI+) m/z 491 ([M+H]+). Exemplo 1-H-34 5-{7-[2-(4-Etil^iperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-i!amina (H-34)
Na Etapa B do Exemplo 1-H-31, utilizando 4-etil-píperazina ao
invés de morfolina, a mesma operação foi realizada, e subseqüentemente a mesma operação da Etapa C do Exemplo 1-H-31 foi realizada, para obter o composto desejado.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,13 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,43 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 5,3Hz), 5,26 (2H, s), 4,09 (2H, m), 3,83 (8H, m), 3,63 (4H, m), 3,29 (2H, m), 2,65 (4H, m), 2,64 (2H, m), 1,17 (3H, m). LCMS (ESI+) m/z 489 ([M+H]+). Exemplo 1 -H-35
{4l-[4-(2-Amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il}-dimetil-amina (H-35)
piperidina ao invés de morfolina, a mesma operação foi realizada, e subse- qüentemente a mesma operação da Etapa C do Exemplo 1-H-31 foi realiza- da, para obter o composto desejado.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,11 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,49 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 5,3Hz), 5,23 (2H, s), 4,35 (2H, m), 4,09 (2H, m), 3,83 (8H,
Na Etapa B do Exemplo 1-H-31, utilizando 4-dimetilamino- 10
15
m), 3,29 (2Η, m), 2,86 (2Η, m), 2,31 (6Η, s), 1,91 (2Η, m), 1,53 (2Η, m). LCMS (ESI+) m/z 503 ([M+H]+). Exemplo 1 -H-36
5-{7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6y-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-36)
Na Etapa B do Exemplo 1-H-31, utilizando 1-metil-piperazina ao
invés de morfolina, a mesma operação foi realizada, e subseqüentemente a mesma operação da Etapa C do Exemplo 1-H-31 foi realizada, para obter o composto desejado.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,89 (2H, s), 8,13 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,93 (1H, m), 5,24 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,83 (8H, m), 3,67 (4H, m), 3,29 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,65 (4H, m), 2,43 (3H, s). LCMS (ESI+) m/z 475 ([M+H]+). Exemplo 1-1
Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina a ser usado no seguinte Exemplo 1-1-01 foi preparado de acordo com Exemplo 1 -J-02 descrito posteriormente. Exemplo 1-1-01
N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (1-01) Bis-(4-metoxibenzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (162 mg), acetato de paládio (1,0 mg, 0,015 equivalentes), S-Phos (3,7 mg, 0,03 equivalentes), 3-iodo- nitrobenzeno (82 mg, 1,1 equivalentes) e fosfato de potássio (128 mg, 2 e- quivalentes) foram agitados em dimetilformamida (3 ml) a 100°C durante 1 hora sob uma corrente de ar de argônio. Após a mistura reacional ser resfri- ada para temperatura ambiente, água (20 ml) foi adicionada, e o precipitado resultante foi filtrado, seguido por lavagem com éter, para obter bis-(4- metóxi-benzil)-{5-[2-morfolin-4-il-7-(3-nitro-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina como um pó amarelo (138 mg, 70%). O pó amarelo acima foi suspenso em etanol/água (5 ml/5 ml), e hidrossulfito de sódio (110 mg, 3 equivalentes) foi adicionado, seguido por refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 20 ml de água, e subseqüentemente o precipitado resultante foi filtrado e secado, para obter {5-[7-(3-amino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metóxi-benzil)-amina como um pó amarelo (122 mg, 93%). O pó amarelo acima (50 mg) foi dissolvido em piridina (1 ml), e cloreto de mesila (13 μΙ, 2 equivalentes) foi adicionado, se- guido por agitação durante 5 horas. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila (10 mlx2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra e secadas sobre sulfato de sódio. Após o agente de secagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e subseqüentemente o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel de a- mino (diclorometano), para obter N-[3-(4-{2-[bis-(4-metóxi-benzil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]- metanossulfonamida como um sólido amarelo pálido (38 mg, 68%). O sólido acima (38 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 ml), seguido por re- fluxo durante 5 horas na presença de N-acetilcisteína (20 mg, 2,2 equivalen- tes). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com metanol (500 μΙ) e água (3 ml), desse modo o pre- cipitado resultante foi filtrado e lavado com éter, para obter o composto título como um pó branco acinzentado (24 mg, 96%).
1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,81 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,09 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,7Hz), 4,05 (2H, t, J = 8,6Hz), 3,75-3,65 (8H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,6Hz), 2,92 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 469 [(M+H)+], [Exemplo 2]
Os seguintes compostos podem ser sintetizados da mesma ma-
neira como cada Exemp o acima. Fórmula estrutural Composto nome 0 ,xAa. OH 1-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamino}- propan-2-ol H1N-^Sr W NH N^-OH 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamino}- propan-1-ol P ^—^ N- i N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,,N·- dimetil-propan-1,3-diamina Ox JOfYrQ Η,Ν-Ύ ζ-y 1-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}- pirrolidin-3-ol ÍJ Η^ΛΛ J H2N^Sr ^ / Metilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- carbotio O N^N 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetil· propan-1-ona V) Q O \ J f λ-, (AN Éster metílico de ácido 3-{4-[4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-benzóico / > ^ NAnk, 3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N-(3- carbamoil-propil)-benzamida 9 Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-5- carboxílico 0 N-^N Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-5- carboxílico 0 rS 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-5-ilamina 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-5-ilamina 9 V-J S-/ NH1 Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-4- carboxílico O Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-4- carboxílico 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-4-ilamina O fS 2-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-4-ilamina V íAN X \— 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-4-ilamina W/^ J T />-""> H 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-tiazol-4-ilamina V JVs^tn-, 2-({4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-metil- amino)-etanol O 5-(7-{2-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-ilamina O rrVrQ η,Κ^ΙΤ ~~ fT^ ON 3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2- ilamino}propan-1-ol 0 íVÓ^rCr f N-(2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2- ilsulfanil}-etil)-acetamida 0 NH1 3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilsulfanil}- propionamida Sj „ £ r N-(2-{4[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-6- metanossufonilamino-piridin-2-ilsufanil}-etil)- acetamida 0 kT^N 5-(7-metil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina 5-(7-alil-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina ç> Éster metílico de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il]-butírico * K> Ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-butírico 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-butiramida í H [5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-hidrazina O M^N vWo Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)-tiazol-5- carboxílico O Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il)-tiazol-4- carboxílico O HiN 5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-7-il)-tiazol-2-ilamina Λ V H2N-V W 5-(2-morfolin-4-il-7-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-fenil}-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina
A seguir, é descrito um processo para a preparação de um com- posto intermediário a ser utilizado para a preparação de um composto da fórmula (I) da presente invenção. Exemplo 1-J-01
4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (J-01) Etapa Α1
{[6-Cloro-5-(2-cloroetil)-2-morfolin-4-il]-pirimidin-4-ilH4-metoxi (J-01-A1)
Cl
4-[4,6-Dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (2,9 g) obtido na Etapa B do Exemplo 1-B-01, 4-metoxibenzilamina (1,91 ml) e diisopropile- tilamina (3,40 ml) foram dissolvidos em acetonitrila (40 ml), seguidos por re- fluxo durante 10 horas. Além disso, 4-metoxibenzilamina (0,64 ml) e diiso- propiletilamina (0,85 ml) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 1 hora. Após o solvente ser concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 ml), que foi lavado com solução de clore- to de amônio aquosa saturada (200 ml) e salmoura (200 ml), seguido por secagem sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi filtrado, seguido por concentração, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano/metanol=100/0 a 100/1), para obter o composto desejado como um sólido amarelo (2,13g, 55%).
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,23 (2H, d, J = 8,7Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,7Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,4Hz), 4,55 (2H, d, J = 5,4Hz), 3,80 (3H, s), 3,68- 3,78 (8H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 361 [(M+H)+]. Etapa A2
{[6-Cloro-5-(2-cloroetil)-2-morfolin-4-il]}-pirimidin-4-il}-(2,4-dimetoxibenzil)- amina (J-01-A2) Cl
Cl
Da mesma maneira como na Etapa A1, de 4-[4,6-dicloro-5-(2-
cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina e 2,4-dimetoxibenzilamina, o composto de- sejado foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,16 (1H, d, J = 8,2Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,42 (1H, dd, J = 8,2, 2,3Hz), 5,43 (1H, t, J = 5,6Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,6Hz), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,70-3,77 (8H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,6Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 427 [(M+H)+]. Etapa B1
4-Cloro-7-(4-metoxibenzil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (J-01-B1)
em acetonitrila (290 ml), carbonato de césio (5,65 g) e iodeto de sódio (1,83 g) foram adicionados, seguidos por refluxo durante 10 horas. A mistura rea- cional foi diluída com água (200 ml), seguida por extração com acetato de etila (200 mlx2). Após a camada orgânica ser lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio, o agente de secagem foi filtrado, e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida, para obter um pó amarelo pálido (2,1 Og). O produto bruto foi utilizado para a próxima reação sem purificação. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,19 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,86 (2H, d, J =
Composto J-01-A1 (2,30 g) preparado como acima, foi dissolvido 8,5Hz), 4,48 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,70-3,80 (8H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,87 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 361 [(M+H)+], Etapa B2
4-Cloro-7-(2,4-dimetoxibenzil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (J-01-B2)
preparado como acima, o composto desejado foi obtido como um pó amare- lo pálido. O produto bruto foi utilizado para a próxima reação sem purifica-
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,14 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,42 (1H, dd, J = 7,9,2,2Hz), 4,49 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,61-3,81 (8H, m), 3,50 (2H, t, J = 8,7Hz), 2,86 (2H, t, J = 8,7Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 391 [(M+H)+], Etapa C
4-Cloro-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (J-01-C)
vido em ácido trifluoroacético (5,2 ml), e ácido sulfúrico concentrado (290 μΙ, 1,05 equivalentes) foi adicionado, seguido por refluxo durante 3 horas. Quantidade em excesso de solvente foi removida sob pressão reduzida, e o
Da mesma maneira como na Etapa B1, do composto J-01-A2
ção.
[Metódo C-1]
Composto J-01-B1 (1,87 g) preparado como no acima foi dissol- resíduo resultante foi vertido em água gelada (aproximadamente 25 ml), se- guido por neutralização com 5M de hidróxido de sódio com resfriamento por gelo. A mistura reacional foi extraída duas vezes com acetato de eti- la/tetraidrofurano (4/1, 150 ml), e a camada orgânica foi lavada com salmou- ra, seguida por secagem sobre sulfato de sódio. Após o agente de secagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter um pó marrom pálido (1,78 g). O produto bruto foi utilizado para a próxima reação sem purificação. [Metódo C-2]
Composto J-01-B2 (2,6 g) preparado como acima foi dissolvido
em ácido trifluoroacético (6,7 ml), seguido por refluxo durante 1 hora. Quan- tidade em excesso de solvente foi removida sob pressão reduzida, e o resí- duo resultante foi vertido em água gelada (aproximadamente 70 ml), seguido por neutralização com água de bicarbonato de sódio saturado com resfria- mento por gelo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e sub- seqüentemente azeotropado com tolueno, seguido por secagem sob pres- são reduzida, para obter um pó violeta (2,94 g). O produto bruto foi utilizado para a próxima reação sem purificação.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,91 (1H, brs), 3,70 (8H, s), 3,64 (2H, t, J = 8,4Hz), 2,99 (2H, t, J = 8,4Hz).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 241 [(M+H)+]. Etapa D
1 -(4-Cloro-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona (J-01 -
D)
Composto J-01-C (2,94 g) preparado como acima, dimetilamino-
piridina (28 mg) e piridina (2,48 ml) foram adicionados ao acetonitrila (50 ml), e cloreto de acetila (1,67 ml) foi adicionado gota a gota lentamente com res- friamento por gelo. A mistura reacional foi elevada para temperatura ambien- te, seguida por agitação durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com água (200 ml) acetato de etila (200 ml), insolúveis foram filtrados atra- vés de almofada de Celite, e a almofada de celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (200 ml). As camadas orgânicas foram combina- das, e lavadas com salmoura, seguidas por secagem sobre sulfato de sódio. Após o agente de secagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colu- na de sílica-gel (acetato de etila/hexano=3/0 a 2/1), para obter o composto desejado (1,67g) como um pó amarelo pálido.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,04 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,66-3,78 (8H, brs), 2,92 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,62 (3H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 283 [(M+H)+], Etapa E
1-[4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- etanona (J-01-E)
paládio (23 mg), S-Phos (87 mg), fosfato de potássio (6,61 g) e éster de pi- nacol de ácido 3-t-butoxifenilborônico (3,15 g) foram dissolvidos em dimetil- formamida (20 ml). Em seguida, substituição de argônio foi realizada três vezes sob irradiação ultrassônica sob pressão reduzida. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1 hora, e em seguida deixando resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila/água (100 ml/150 ml), e em seguida a cama- da orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 mlx2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, seguidas por secagem sobre sulfato de sódio. Após o agente de se-
Composto J-01-D (2,94 g) preparado como no acima, acetato de cagem ser filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (aceta- to de etila/hexano=3/0 a 2/1), para obter um sólido incolor (3,5 g, 85%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,59 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,49 (1H, t, J = 1,9Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 1,9Hz), 4,05 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,73-3,86 (8H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,3Hz), 2,69 (3H, s), 1,37 (9H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 397 [(M+H)+].
4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (J-01)
do em metanol (45 ml), e 5M de solução de hidróxido de sódio aquosa (3,8 ml, 2 equivalentes) foi adicionada, seguida por refluxo durante 1 hora. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, metanol (50 ml) foi adicionado à suspensão, para dissolver os insolúveis, seguido por neutralização com 5M de ácido clorídrico (aproximadamente 4 ml) com resfriamento por gelo. O precipitado foi filtrado, seguido por lavagem com água, e o pó resultante foi secado sob pressão reduzida, para obter um pó incolor (2,87 g, 92%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,65 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,03 (1H, ddd, J = 7,9, 2,5, 1,0Hz), 4,69 (1H, brs), 3,74-3,82 (8H, m), 3,65 (2H, t, J = 8,4Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,4Hz), 1,38 (9H, s). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 355 [(M+H)+]. Exemplo 1-J-02
Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-il]-amina (J-02) Etapa A
1-(4-{2-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona (J-02-A)
Etapa E
10
Composto preparado como no acima (J-01-E) (3,5 g) foi dissolvi- Ao Composto J-01-D (300 mg, 1,06 mmol, 1,0 equivalente) pre- parado como no acima, bis-(4-metoxibenzil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina (538 mg, 1,17 mmol, 1,1 equiva- lentes), acetato de paládio (2,4 mg, 0,0106 mmol, 1 mol%), S-Phos (8,7 mg, 0,0212 mmol, 2 % em mol) e fosfato de potássio (450 mg, 2,12 mmols, 2,0 equivalentes), dimetilformamida (5 ml) foi adicionado. A mistura foi desgasei- ficada sob irradiação ultrassônica. Esta foi agitada a 100°C durante 1,5 ho- ras, seguida por adição de água, para filtrar o sólido, que foi dissolvido em diclorometano, e secado sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração foi realizada sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol=50/1), para obter o composto desejado como um sólido incolor (560 mg, produção de 91%).
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,98 (2H, s), 7,19 (4H, d,J = 8,8Hz), 6,85 (4H, d, J = 8,8Hz), 4,84 (4H, s), 4,10 (2H, t, J = 8,5Hz), 3,84-3,76 (8,0H, m), 3,80 (6H, s), 3,18 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,69 (3,0H, s).
ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 582 [(M+H)+]. Etapa B
Bis-(4-metóxi-benzil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-pirimidin-2-il]-amina (J-02) A uma solução do composto J-02-A (335 mg, 0,576 mmol) pre- parado como acima em tetraidrofurano (12 ml), 5M de solução de hidróxido de sódio aquosa (6 ml) foram adicionados, seguidos por refluxo durante a noite. A estes, 1M de ácido clorídrico foi adicionado para neutralização, e o sólido resultante foi filtrado, que foi lavado com acetonitrila, para obter o composto desejado como um sólido incolor (290 mg, produção de 93%). 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 8,97 (2H, s), 7,18 (4H, d, J = 8,3Hz), 6,85 (4H, d, J = 8,3Hz), 4,83 (4H, s), 3,79 (6H, s), 3,79-3,73 (8H, m), 3,68 (2H, t, J = 8,3Hz), 3,24 (2H, t, J = 8,3Hz). ESI (Modo positivo de LC-MS) m/z 540 [(M+H)+]. [Exemplo de Teste 1] [Medição de Atividade inibidora de PI3K]
A atividade inibidora de compostos da presente invenção repre- sentados pela fórmula (I) foi medida com ΡΙ3Κ(ρ110α/ρ85α) humano prepa- rado em um sistemas de expressão de baculovírus utilizando o Kit de Detec- ção AIphaScreen GST (Perkin Elmer, Inc.). Uma concentração predetermi- nada do composto dissolvido em dimetilsulfóxido(DMSO) e PI3K foi mistura- da em uma placa de ensaio de 384 cavidades e após deixada descansar durante 20 minutos em temperatura ambiente, 4 μΜ de PI(4,5)P2 (Echelon Corporation) e 10 μΜ de ATP (5 mM de Hepes, pH 7,5, 2,5 mM de MgCI2) foram adicionados para em iniciar a reação. Após reagir durante 15 minutos a 37°C, GST-GRP1 expresso e purificado de Escherichia coli, Contas Acep- toras Anti-GST (Perkin Elmer, Inc.), Contas Doadoras de Estreptavidina (Perkin Elmer, Inc.) e biotin-PI(3,4,5) P3 (Echelon Corporation) (10 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 7,5 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 0,1% de Tween 20) foram adicionados, e após deixar descansar durante 1 hora em temperatura ambiente, luz a 520 a 620 nm emitida como um resultado de excitação com luz a 680 nm foi medida com o instrumento de medição Envi- sion (Perkin Elmer, Inc.). A atividade inibidora dos compostos foi calculada por designação
de um valor de 0% de atividade inibidora para o valor medido seguindo a adição de DMSO somente, designando um valor de 100% de atividade inibi- dora para o valor medido na ausência de ATP, e definindo a concentração que resultou em 50% de atividade inibidora como o valor de IC5o (μΜ).
O Exemplo de Teste 1 descrito acima pode ser realizado de a- cordo com "Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245; Alexander Gray e outros".
[Exemplo de Teste 2]
[Medição de Atividade inibidora de Proliferação Celular]
A atividade inibidora de proliferação celular foi medida para os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I). A atividade inibidora de proliferação de célula de câncer foi medida utilizando o Cell Counting Kit-8 (Dojindo). 2000 células cada das cepas de célula de câncer de cólon humano HCT116 adquirida da American Type Culture Collection (Virgínia, USA) foram semeadas em cada cavidade de uma placa de cultura de 96 cavidades seguido pela adição de uma concentração predeterminada dos compostos e cultivando em um ambiente de CO2 durante 4 dias a 37°C. No quarto dia de cultivo, a solução do Cell Counting Kit-8 foi adicionada e a absorvência (comprimento de onda da medição: 450 nm, comprimento de onda de referência: 615 nm) foi medida de acordo com o protocolo fornecido com o kit. A percentagem de inibição de proliferação cellular a 2,5 μΜ foi cal- culada designando um valor de 0% de inibição ao valor medido no caso de não conter um composto teste, e designando um valor de 100% de inibição para o valor medido no caso de não conter um composto teste e células.
A atividade inibidora de proliferação de célula de câncer foi tam- bém medida para a cepa de célula de câncer de pulmão humano NCI-H460 e cepa de célula de câncer de próstata humana PC3 adquirida da American Type Culture Collection. 1000 e 3000 células de NCI-H460 e PC3, respecti- vamente, foram semeadas em cada cavidade de uma placa de cultura de 96 cavidades seguido por teste da mesma maneira da cepa de célula de câncer de cólon humano e calculando a percentage de inibição de proliferação cel- Iular a 2,5 μΜ.
As atividades inibidoras de enzima e atividades inibidoras de proliferação celular são mostradas nas seguintes tabelas. Como mostrado nas Tabelas 11-1, 11-2, 11-3 e 11-4 os compostos da presente invenção de- monstraram atividade inibidora de enzima satisfatória e atividade inibidora de proliferação celular._____
Composto do Número Atividade inibidora de Enzima Atividade inibidora de Proliferação Celular (Percentual de inibição a 2,5 μΜ) PI3Ka Câncer de cólon (HCT116) Câncer de prostate (PC3) Câncer de pulmão de célula não pequena (NCI-H460) (A-09) 0,009 83 96 84 (A-14) 0,08 76 98 95 (A-32) 0,24 81 81 79 (A-44) 0,05 69 79 82 (A-48) 0,02 55 62 67 (B-02) 0,03 87 96 95 (B-03) 0,24 100 95 97 (B-09) 0,26 45 56 67 (B-22) 0,30 71 22 72 (B-32) 0,47 78 29 67 (B-35) 0,87 78 61 71 (B-55) 0,34 79 47 58 (C-55) 0,05 72 87 89 (D-01) 0,04 83 89 92 (D-02) 0,02 81 87 83 (D-03) 0,02 92 88 92 (D-42) 0,014 91 88 94 (D-95) 0,007 93 91 83 (D-101) 0,009 92 89 67 (D-102) 0,007 72 70 94 (D-103) 0,006 74 80 92 Composto do Número Atividade inibidora de Enzima Atividade inibidora de Proliferação Celular (Percentual de inibição a 2,5 μΜ) PI3Ka Câncer de cólon (HCT116) Câncer de prostate (PC3) Câncer de pulmão de célula não pequena (NCI-H460) (D-104) 0,006 37 34 67 (D-108) 0,007 92 90 95 (D-128) 0,008 81 60 95 (D-137) 0,092 60 71 52 (D-138) 0,11 82 85 86 (D-139) 0,009 90 89 72 (D-172) 0,008 86 86 79 (D-223) 0,007 95 95 92 (D-231) 0,011 33 37 71 (D-237) 0,005 95 97 84 (D-242) 0,010 99 100 55 (D-264) 0,007 63 72 82 (D-265) 0,006 98 96 71 (D-273) 0,010 83 79 67 (D-286) 0,008 94 89 97 (D-290) 0,009 99 99 18 (D-307) 0,009 87 89 58 (D-308) 0,007 96 94 89 (D-325) 0,11 78 73 81 (D-326) 0,24 72 81 83 (D-327) 0,07 78 79 85 (D-328) 0,06 84 84 91 (D-329) 0,26 73 65 81 (D-330) 0,02 25 0 -13 (D-332) 0,21 60 43 54 (D-333) 0,16 99 43 102 (D-334) 0,20 93 90 94
(G-27) 0,33 44 48 18 (G-05) 0,36 38 49 55 (H-12) 0,02 82 76 71 (H-32) 0,018 82 89 86 (H-34) 0,011 81 91 89

Claims (22)

1. Composto, representado pela seguinte fórmula (I): <formula>formula see original document page 663</formula> [em que, X representa um grupo de ligação selecionado de uma ligação simples -CO-, -SO2-, -CS- ou -CH2-; Y representa uma ligação simples ou um grupo de ligação diva- Iente derivado de um anel selecionado de benzeno, piridina, pirimidina, pira- zol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzo- tiazol, benzopirazol, naftaleno e benzotiofeno (o referido grupo de ligação pode ser não-substituído ou substituído em 1 a 6 localizações por um átomo de halogênio, -Ci-6 alquila ou -OCi-6 alquila); XeY não são simultaneamente ligações simples; Z representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte sele- cionado do seguinte grupo A: Grupo A: -Ci-6alquila, -etinila, -halogenoCi.6alquila, -Cyc, -C1^aIquiIeno-OR, -Ci-6alquileno-COR, -Ci.6alquileno-COOR, -Ci.6alquileno-CONRR', -Ci-ealquileno-NRR1, -Ci-6alquileno-Cyc, -Ci-6alquileno-CO-Cyc, -Ci.6alquileno-0-Ci-6alquileno-Cyc, -Ci-6alquileno-S02R, -Ci-6alquileno-S02-Cye, -halogênio, -CN1 -SO2R1 -SO2-NRR', -SO2-NR-Cyc1 -S02-NR-Ci-6alquileno-Cyc, -SO2-Cyc, -COR, -CO-Cyc, -CO-Cyc-Ci-6alquileno-Cyc, -CO-Ci.6alquileno-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -COOR, -CONRR', -CONR-Ci.6alquileno-OR', -CONR-Ci.6alquileno-CONR'R", -CONR-Cyc, -CONR-Ci.6alquileno-Cyc, -OR, -O-alila, -0-halogenoCi-6alquila, -0-Ci-6alquileno-NRR', -0-Ci.6alquileno-CONRR', -O-Ci-ealquileno-NRCOR', -NRR', -NH-NH2, -NRCOR', -NRCO-Cyc, -NRCO-Ci-6alquileno-Cyc, -NRCO-Ci.6alquileno-OR ', -NR-Ci-ealquileno-COOR', -NR-Ci-6alquileno-CONR'R\ -NR-Ci-6alquileno-NR'R", -NR-Ci.6alquileno-NR'COR", -NR-C^alquileno-OR', -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc1 -NR-Cye-CO-Cye, -NR-Cyc-CO-Ci.6alquÍleno-Cyc, -NR-Cyc-NR1-Cye1 -NR-Cye-NR'-Ci-6alquileno-Cyc, -NR-Ci-ealquileno-Cyc, -NR-Ci.6alquileno-Cyc-CO-Cyc, -NR-Ci-ealquileno-Cyc-NR-Cyc, -NRSO2R', -S-Ci-6alquileno-CO-Cyc, -S-Ci-ealquileno-COOR', -S-Ci-ealquileno-NRCOR', e -S-Ci-6alquileno-CONRR'; m representa um número inteiro de 1 ou 2; R1 representa um substituinte cíclico selecionado do seguinte grupo tendo η substituintes T; <formula>formula see original document page 665</formula> A1l A2 e A3 são respectivamente e independentemente selecio- nados de NH1 S ou O; T representa um substituinte selecionado do seguinte grupo B: Grupo B: -Cyc, -Ci-6alquila, -Ci-6alquileno-OR, -Ci-6alquileno-NRR', -C1^aIquiIeno-CONRR', -Ci-6alquileno-NRCOR', -Ci-6alquileno-Cyc, -OR, -0-halogenoCi-6alquila, -O-C1-GaIquiIeno-Cyc, -O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR', -NR-C1^aIquiIeno-NR1R", -NR-C^alquileno-OR', -halogênio, -CO-Cyc, -CO-Cyc-Cyc, -CO-Ci-6alquileno-Cyc, -COOR, -COO-C1^aIquiIeno-OR, -COO-C^alquileno-NRR', -COO-C^alquileno-Cyc, -CONRR', -CONR-C1-GaIquiIeno-OR', -CONR-C^alquileno-NR-R", -CoNR-Cl-GaIquiIeno-CoNR1R", -CONR-Cyc, -CONR-Ci.6alquileno-Cyc, -SO2NRR11 -NRSO2R', -CN1 e -NH-NH2; η representa um número inteiro de O, 1, 2, 3, 4 ou 5 (T pode ser igual ou diferente quando η é 2 a 5); no anteriormente mencionado grupo A e grupo B, R, R' e R" podem ser respectivamente e independentemente iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou uma -C-i-6 alquila (a referida -Ci-6 alquila pode ser substituída por um grupo seleciona- do de -OH1 -0(Ci-6 alquila), -COOH, -COO(Ci-6 alquila), -CONH2, -CONH(Ci- 6 alquila), -CON(Ci-6 alquila)2, -NHCO(Ci-6 alquila), -NH2, -NHiC^e alquila) e - N(Ci-6 alquila)2); Cyc representa um anel de hidrocarboneto ou anel heterocíclico contendo nitrogênio (o referido anel de hidrocarboneto e anel heterocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído em 1 a 3 localizações por um grupo selecionado de -R (R não é um átomo de hidrogênio neste momento), -CO- R, -COOR, -CONRR', -NRCOR', -halogeno Ci-6 alquila, átomo de halogênio, -OR, -O-halogeno Ci-6 alquila, -NRR1 e -SO2R); o referido Ci-6 alquileno nos grupos AeB podem ser substituídos em 1 a 3 localizações por um grupo selecionado de -Ci-6 alquila, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(Ci-6 alquila) e -N(Ci-6 alquila)2; e R, R1 e R" em um refe- rido -NRR1, -NR1R" ou -CONRR1 no grupo A, grupo B e Cyc podem formar um anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros juntamente com um N adjacente] ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é ou uma ligação simples ou um grupo de ligação divalente selecionado dos se- guintes (o referido grupo de ligação pode ser não-substituído ou substituído em 1 a 6 localizações por um átomo de halogênio, -Ci-e alquila ou -OC1-6 alquila, e um asterisco (*) no seguinte grupo de grupos de ligação representa uma ligação com Z), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. <formula>formula see original document page 53</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma ligação simples, -CO- ou -CS-, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo de ligação em Y é um grupo de ligação não-substituído ou um grupo de liga- ção substituído em 1 ou 2 localizações por -flúor, -metila ou -metóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é uma ligação simples ou um grupo de ligação de acordo com a reivindicação 2 selecionado de Ya, Ybi, Yb2, Yb3 ou Yb4, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é O, 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cyc no grupo A é um grupo monovalente ou divalente derivado de um anel de hidro- carboneto ou anel heterocíclico contendo nitrogênio selecionado de benze- no, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, espi- ro[2,3]hexano, espiro[3,3]heptano, indano, tetraidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, tria- zina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina, pteridina, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazi- na, piperidina, piperazina, morfolina ou azepano (o referido Cyc pode ser respectivamente substituído em 1 a 3 localizações por -OH, -OíCve alquila), - O-C1-6 alquileno-OH, -Ci-6 alquila, -Ci-6 alquileno-OH, fluoreto de -Ci-6 alqui- Ia, -COO(Ci-6 alquila), -CONH2, -CONH(Ci-e alquila), -CON(Ci-6 alquila)2, - NH2, -NH(Ci-6 alquila), -N(Ci-6 alquila)2, -S02(Ci-6 alquila) ou -CO(Ci-6 alqui- la)), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é Ria, Ribi, Rib2, Rib3, R1C1, RiC2, RiC3l R1C4, RiC5, Rid, Rieou R1^ eAéSouO, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R, R1 e R" no grupo B de T, que são iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogê- nio ou C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cyc no grupo B é um grupo monovalente ou divalente derivado de um anel de hidro- carboneto ou anel heterocíclico contendo nitrogênio selecionado de benze- no, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, espi- ro[2.3]hexano, espiro[3.3]heptano, indano, tetraidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, tria- zina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina, pteridina, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazi- na, 2,5-diidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina ou azepano (o referido Cyc pode ser não-substituído ou respectivamente substituído em 1 a 3 loca- lizações por -OH1 -0(Ci-6 alquila), -Ci* alquila, -NH2, -NH(Ci-6 alquila), -N(Ci- 6 alquila)2 ou -CO(Ci-6 alquila)), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo de ligação selecionado de -CO- ou -CS-, e Z é um grupo selecionado dos seguintes grupos quando Y é uma ligação simples: -Cyc, -C1-6 alquileno-Cyc, -C1-6 alquileno-CO-Cyc, -C1-6 alquileno-O-Ci-6 alquileno-Cyc, -C1-6 alquileno-S02-Cyc, -NRCO-Cyc, -NRCO-Ci-6 alquileno-Cyc, -NR-Cyc, -NR-Cyc-Cyc, -NR-Cyc-CO-Cyc, -NR-Ci-6 alquileno-Cyc-CO-Cyc, -NR-Cyc-CO-Ci-e alquileno-Cyc, -NR-Cyc-NR1-Cyc, -NR-Ci-6 alquileno-Cyc-NR'-Cyc, -NR-Cyc-NR'-Ci-6 alquileno-Cyc, e -NR-Ci-6 alquileno-Cyc, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um substituinte selecionado do seguinte grupo de substituintes, <formula>formula see original document page 671</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -3- hidroxifenila ou -2-amino-pirimidin-5-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. -4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-01); -4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-02); -5-[4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ol (A-03); -4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-04); -7-(1H-indazol-5-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (A-05); -7-(1H-benzimidazol-5-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-06); -4-(3-metóxi-fenil)-7-metil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-07); -4-(3-metóxi-fenil)-7-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-08); -3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-09); -3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-10); -5-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- piridin-2-ol (A-11);
15. Composto, selecionado dos seguintes compounds: sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-12); -3-[7-(1 H-indazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ fenol (A-13); -3-[7-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-14); -3-(7-metil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A- 15); -3-[7-(2-metil-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6J-di^ 10 il]-fenol (A-16); -3-[7-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-17); -3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- benzonitrila (A-18); -3-[7-(2-metil-quinolin-4-il)-2-morfolin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim -4-il]-fenol (A-19); -3-[7-(3-dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pin -4-il]-fenol (A-20); -3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-21); -3-(2-morfolin-4-il-7-o-tolil-67-diidro-5H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A- 22); -3-[7-(2,4-dimetil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid^ fenol (A-23); -3-[7-(3-dimetilamino-propil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-24); -3-[7-(4-isopropil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5^ fenol (A-25); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(3-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- -5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-26); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-27); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-düdro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-28); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid (A-29); -3-[7-(5-metil^iridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenol (A-30); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- -5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-31); Sal de ácido trifluoroacético de 2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-32); Sal de ácido trifluoroacético de 2-flúor-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-33); -2-metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il)-fenol (A-34); -2-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J il)-fenol (A-35); -3-[4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-n propan-1-ol (A-36); -2-morfolin-4-il-47-di^iridin-3-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidina (A-37); -2-morfolin-4-il-4-piridin-3-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2 (A-38); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid il)-benzenossulfonamida (A-39); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il)-benzenossulfonamida (A-40); -3-{7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-41); -3-{7-[2-(2-dimetilamino-etóxi)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-42); - 3-[7-(4-dimetilamino-3,4)5)6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4'-il)-2-morfolin-4-il- -6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-43); -3-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-44); -3-(7-{2-[(3-dimetilamino^ropil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-^ diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-45); -3-(7-{2-[(2-dimetilamíno-etil)-metil-amino]^iridin-4-il}-2-morfolin-4-^ diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-46); -3-[7-(4-dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi -4-il]-fenol (A-47); Sal de ácido trifluoroacético de N-{3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (A-48); -3-(2-morfolin-4-il-7-tiazol-2-il-6J-diidro-5H-pirrolo[23-d)pirimidin-4-il) (A-49); -3-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirro!o[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (A-50); -4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid benzenossulfonamida (A-51); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-benzotiazol-6-il-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- -5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-52); -3-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pírimidin-7 benzenossulfonamida (A-53); -3-(2-morfolin-4-il-8-piridin-4-il-5,673-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4H'0 (A-54); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (B-01); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (B-02); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[213-d]pirimidin -2-ilamina (B-03); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67<Jiidro-5H^^ -2-ilamina (B-04); -4-metóxi-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2>3-d]pirimidi il)-pirimidin-2-ilamina (B-05); -2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin fenilamina (B-06); -2,6-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-07); -4-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-2-morfoli^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-08); -4-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-09); -4-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-ditdro-5H d]pirimidina (B-10); -4-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pi^ d]pirimidina (B-11); éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (B-12); cloridrato de éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro -5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (B-13); -4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzonitrila (B-14); cloridrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il·6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-benzonitrila (B-15); -4-(3-flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- djpirimidina (B-16); -4-(5-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,^ d]pirimidina (B-17); -2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-pirimidin-5-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-18); N-[4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenil]-metanossulfonamida (B-19); [2,6-difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-20); -4-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (B-21); -4-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrol^ d]pirimidina (B-22); [3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirro(o[23-d]pkimidm metanol (B-23); -4-(2-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5 d]pirimidina (B-24); -4-(3-benzilóxi-2,6-difluoro-fenil)-2-morfolin-4MI-7-piridin-4-il-67-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-25); -2,4-difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenol (B-26); -4-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7^^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-27); -2-morfolin-4-il-4,7-di-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-28); -2-morfolin-4-il-4-p(ridin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pírrolo[2,3-d]pin (B-29); [4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro metanol (B-30); [4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 metanol (B-31); cloridrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzilamina (B-32); cloridrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzilamina (B-33); -2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^ benzonitrila (B-34); [2-flúor-5-(2-morfolin-4-il-7-piridrn-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim il)-fenil]-metanol (B-35); [3-(2-morfolin-4H'l-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-feni metanol (B-36); -2-morfolin-4H'l-7-piridin-4-il-4-(3-trifta d]pirimidina (B-37); -2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(4-tnfluorometóxi-fenil)-67-diidro-5H d]pirimidina (B-38); -4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 (B-39); -2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-pirro d]pirimidina (B-40); -2-morfolin-4-il-4-fenil-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin (B- 41); -5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi -2-ol (B-42); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iO -2-ol (B-43); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-H -2-ol (B-44); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il^ pirimidin-2-ol (B-45); -3-(2-morfolin-4-il-7-fenil-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (B-46); -3-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (B-47); -4-(3-metóxi-fenil)-7-(4-metóxi-fenil)-2-moi1olin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[213- d]pirimidina (B-48); -7-(4-metóxi-benzil)-4-(3-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-^ d]pirimidina (B-49); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ii-6,7-diidro-5H-prrrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)^ benzenossulfonamida (B-50); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2I3-d]pirimidin-4-il)- benzenossulfonamida (B-51); -2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi fenilamina (B-52); -2,6-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenilamina (B-53); -4-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6J-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimidin-4-il)- fenilamina (B-54); -6-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6y-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i -3-ilamina (B-55); -4-(3-hidroxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(etilaminocarbonil)-67-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-01); -1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim etanona (C-02); [4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- fenilmetanona (C-03); [4-(3-hidroxifenil)-2-moríolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- fenilmetanona (C-04); -1 -[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i -1-ona (C-05); -1 -[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-it-5,6-diidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i^ dimetil-propan-1-ona (C-06); -4-(3-t-butóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-07); -3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-08); -4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pirimidin-7- carbaldeído (C-09); -3-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenol (C-10); -3-(7-etanossulfonil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- fenol (C-11); -3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-2-sulfonil)-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-12); éster etílico de ácido [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-acético (C-13); -3-(7-benzenossulfonil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i fenol (C-14); - 3-[2-morfolin-4-il-7-(tiofeno-2-sulfonil)^ il]-fenol (C-15); -3-[7-(3-metóxi-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- - d]pirimidin-4-il]-fenol (C-16); fenil amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (C-17); (2,4-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-18); p-tolil amida de ácido 4-(3-hidróxí-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxílico (C-19); (4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-20); -3-[7-(4-flúor-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-21); -3-[7-(2,4-difluoro-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-22); -4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-53-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- sulfonil]-benzonitrila (C-23); -3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-3-su!fonil)-67-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimidin-4- il]-fenol (C-24); -3-[7-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirro!o[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-25); -3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-26); -3-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-27); -3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-28); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirroto[2,3-d]pirim metanona (C-29); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-^ metanona (C-30); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(4- trifluorometil-fenil)-metanona (C-31); -2-(4-flúor-fenil)-1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirirnidin-7-il]-etanona (C-32); -1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4Ml-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim fenil-propan-1-ona (C-33); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid trifluorometil-fenil)-metanona (C-34); -1 -[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin fenil-etanona (C-35)] N44-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidm carbonil]-fenil}-acetamida (C-36); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pírimidin-7-i -2-il-metanona (C-37); (2,4-dÍfluoro-fenil)-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-metanona (C-38); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5J6-diidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7^ - 4-il-metanona (C-39); [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-i!-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i metanona (C-40); (4-terc-butil-fenil)-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-metanona (C-41); sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-benzonitrila (C-42); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-2-il-metanona (C-43); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-1 -il-metanona (C-44); -1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin dimetil-butan-1 -ona (C-45); -1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi pentan-1-ona (C-46); éster metílico de ácido 4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (C-47); éster metílico de ácido 5-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-5-oxo-pentanóico (C-48); -1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid heptan-1-ona (C-49); sal de ácido trifluoroacético de isopropilamida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-50); sal de ácido trifluoroacético de fenetil-amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (C-51 ); -1-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6^ naftalen-1-il-etanona (C-52); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-tiofen-2-il-metanona (C-53); sal de ácido trifluoroacético de benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-metanona (C-54); sal de ácido trifluoroacético de metil amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (C-55); sal de ácido trifluoroacético de butil amida de ácido 4-(3-hidróxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (C-56); -3-[7-(butano-1-sulfonil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ il]-fenol (C-57); -1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pi il]-etanona (D-01); -5-(7-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (D-02); etil amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-03); -5-{7-etil-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2^ ilamina (D-04); -5-(7-benzil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)^irimidin-^ ilamina (D-05); -1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7 il]-propan-1-ona (D-06); terc-butil amida de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]^iridina-2-carboxílico (D-07); éster metílico de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-08); sal de sódio de ácido 4-[4-(2-amíno-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5)6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-09); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-^^^ il]-benzamida (D-10); -1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-fenilpropan-1-ona (D-11); éster metílico de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-12); isopropilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-13); etil amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-tiocarboxílico (D-14); éster etílico de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-15); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^ il]-4-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-16); [5-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^ (D-17); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirro^^ (D-18); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-20); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-21); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-3-flúor-fenil}-morfolin-4-ii-metanona (D-22); [4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-ca (D-23); [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i!-5,6-diidro^^ (D-24); {3-[4-(2-amino^irimidin-5Ml)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri^ il]-4-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-25); - 5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-26); [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ fenil-metanona (D-27); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-28); éster etilico de ácido {[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-acético (D-29); éster etilico de ácido 3-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propiônico (D-30); carbamoilmetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-31); (2-carbamoil-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-32); ácido {[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-acético (D-33); ácido 3-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5>6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carbonil]-amino}-propiônico (D-34); ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-35); -5-[7-(5-bromo^iridin-2H'l)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidi -4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-36); -5-[7-(6-flúor-pindin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim il]-pirimidin-2-ilamina (D-37); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-4-oxo-butiramida (D-38); éster de 2-metóxi-etila de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-39); éster alílico de ácido 4-(2-amino-pirimidiri-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-40); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimi il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-41); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-42); N44-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-43); N-{4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (D-44); N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-45); (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-46); (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-47); N-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N\N,-trimetil-etano-1,2-diamina (D-48); -5-{7-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-49); -5-(7-etanossulfonil-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilamina (D-50); -5-[2-morfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-pirimidin-2-ilamina (D-51); éster metílico de ácido 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-íl)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-52); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-53); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4MI-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]piri il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-54); -3-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-55); éster etílico de ácido 4-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidína-7-carbonil]-amino}-benzóico (D-56); -5-(2-morfolin-4H'l-7-feni!-67-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimidin-4-il)^irimidin-^ ilamina (D-57); -5-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ il]-pirimidin-2-ilamina (D-58); (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidína-7-carboxílico (D-59); [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-60); (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirroio[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-61); -5-{7-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-62); -5-{7-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-63); [4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim piperidin-4-il-metanona (D-64); (4-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-65); (4-piridin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-66); piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-67); (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-68); -5-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propi!am pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-69); 1-(4-{4-[4-(2-amino^írimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-etanona (D-70); -5-{7-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- -5 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-71); -5-{7-[6-(2-dimetilamino-etóxi)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-72); {5'-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-^^ -7-il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il}-dimetil-amina (D-73); N-{4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N,,N,-trimetil-etano-1,2-diamina (D-74); -4'-[4-(2-amÍno-pirimidin-5-Íl)-2-moi1olin-4-il-5J6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ol (D-75); [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri (4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-76); (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-77); (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-78); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-79); -3-[4-(2-amino-pirimidin-5Ml)-2-morfolin-4Ml-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimi^ il]-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (D-80); [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-81); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-82); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-83); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]piri il]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida (D-84); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-mor1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi il]-piridin-2-il}-morfolin-4-il-metanona (D-85): -5-{7-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-86); -5-{7-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-87); (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-88); -1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-butano-1,4-diona (D-89); -1 -[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il·^ il]-4-morfolin-4-il-butano-1,4-diona (D-90); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-H^ il]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (D-91); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida (D-92); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid il]-N-(3-morfolin-4-il-propila)-benzamida (D-93); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-94); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-95); -5-{7-[3-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-96); -5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1-sülfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-97); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[213-d]pirim il]-N-(3-hidróxi-propil)-benzenossulfonamida (D-98); -3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pirimid il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (D-99); - 4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzenossulfonamida (D-100); [3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-101); [3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pinmidina-7-carboxílico (D-102); [4-(4-etil-piperazina-1-carboni!)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- iO^-morfolin^-il-õ.e-diidro^irrolo^.S^pirirnidina-T-carboxílico (D-103); [4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-104); (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-105); [3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-106); (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-107); [4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-108); -1-(4-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il)-etanona (D-109); -5-[2-morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-110); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim^^ il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-111); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-fenil}-piperazin-1-il-metanona (D-112); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dιΊdro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1 -ii)-metanona (D-113); -5-[7-(1-benziloximetil-1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-114); -5-[7-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-115); N-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamina (D-116); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piYimidin-7- i!]-piridin-2-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -i!]-metanona (D-117); -2-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoH^ d]pirimidin-7-il]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-118); -2-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etano! (D-119); {2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfo!in-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2>3-d]piri il]-tiazol-4-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-120); {2-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-tiazol-4-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-121); {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diid^ (D-122); -3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-123); - 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida (D-124); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol(n-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-píperazin-1 -il]-metanona (D-125); -5-[2-morfolin-4-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-126); -2-{4-[4-(2-amino-pirÍmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -7-il]-fenilsulfanil}-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-127); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-piridin-2-il}-piperazin-1 -il-metanona (D-128); -5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamína (D-129); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-4-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-130); -5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-131); -5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-132); -5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-133); -1-[4-(243-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-134); [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)- -2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-135); -5-(7-{3-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-136); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi il]-3-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-137); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-138); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-139); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4^ il]-3-flúor-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-140); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-fenil}-piperazin-1-il-metanona (D-141); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-142); -1-[4-(2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1-il]-etanona (D-143); -5-(7-{4-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-144); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-145); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi il]-3-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-146); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim - il]-3-metil-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-147); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-2-metil-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-148); -5-{7-[2-flúor-4-(4-meti!-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-149); -5-{7-[4-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-2-flúor-fen^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-150); -5-{745-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-flúor-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-151); -2-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-flúor-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-152); {3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxn (D-153); metil-(3-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-154); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-meti!-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)- - 2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-155); -1-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-4-flúor-benzil}-piperazin-1 -il)-etanona (D-156); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-157); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-ii)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-158); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-2-metil-fenil}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-159); metil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-160); metil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2 morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-161); {4-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-amino pirimidin-5-Íl)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirro^ (D-162); metil-fenil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-163); - -5-{7-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-164); 5H7-[4-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)-2-m^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-165); -2-(444-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-metil-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-etanol (D-166); -2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -7-il]-piridin-2-ilamino}-etanol (D-167); -3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^ -7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-168); -3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ -7-il]-fenil}-1-(4-etil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (D-169); -3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-170); -2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-171); -244-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- -7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-172); -5-[7-(2-flúor-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-173); -5-(2-morfolin-4-il-7-o-tolil-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-il)-pirimidi ilamina (D-174); -5-{7-[2-flúor-4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-175); -5-{7-[2-metil-4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-176); metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-177); -5-[7-(3-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-pirimidin-2-ilamina (D-178); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5)6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-benzamida (D-179); o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxflico (D-180); (2-isopropil-fenil)-amída de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-181); -2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi -7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-182); -2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -7-il]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (D-183); -2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim - 7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-184); -2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2)3-d]pirimtó -7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona (D-185); -2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi -7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -ii]-etanona (D-186); -2-{4-[4-(2-amino-pirimÍdin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimW -7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-187); -3.{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri -7-il]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (D-188); -3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piYim -7-il]-fenil}-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (D-189); -3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi -7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-190); -3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i!-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi -7-il]-fenil}-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-191 ); -3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-192); -5-[7-(4-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimW il]-pirimidin-2-ilamina (D-193); (4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amino}-fenil)-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxílico (D-194); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-2-flúor-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-195); -5-{7-[2-metil-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-diiclro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-196); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi^ il]-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-197); -5-{7-[2-flúor-4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-198); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-piridin-2-il}-piperazin-1-il-metanona (D-199); {4-[4-(2-aminoφirimidin-5-i^)-2-morfolin-4-i^-^ il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-200); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim'd il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-201); {4.[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-piridin-2-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-202); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il]-4-flúor-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-203); -5-[7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-204); - 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimW il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-205); {4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxni (D-206); {4-[meti!-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbo (D-207); [4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-208); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-209); o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-210); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il·^^ il]-3-flúor-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-211); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5^ il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzenossulfonamida (D-212); (2-etil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-213); (2-propil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-214); (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-215); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-216); (2-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-217); [2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-218); [2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-219); [2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxíli (D-220); [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxíli (D-221); (2-flúor-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-222); [2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxíli (D-223); [5-(4-etii-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-224); (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-225); metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-226); metil-{3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxn (D-227); {5-[4-(2-amino^irimidin-5MI)-2-morfolin-4-i^ il]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona (D-228); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimi il]-piridin-3-il}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-229); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-piridin-3-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-230); [4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- -5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-231); [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-232); [3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- -5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-233); -4-[4-(2-amíno^irimidin-5Hl)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]piri il]-3-metil-benzonitrila (D-234); [3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-235); [2-metil-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6<Jiidro^ (D-236); (2-metil-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-237); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-238); [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxnico (D-239); (2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-240); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-241); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxnico (D-242); [2-metil-3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-243); [2-metil-3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5^)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pira^ (D-244); [3-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxn (D-245); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-3-metil-fenil}-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (D-246); [3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-247); -547-[5-(morfolina-4-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-248); -5-{7-[5-(4-metil-piperazina-1-sulfonll)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-249); -5-{7-[5-(4-etil-piperazina-1-sulfonil)^iridin-3-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-250); [4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin^-il-S.S-diidro-pirrolo^.S^pirimidina^-carbotióico (D-251); [2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-252); [2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbo«^ (D-253); [4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pi (D-254); [2-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- iO^-moilolin^-il-õ.e-diidro-pirrolo^.S-dlpirimidina-T-carbotióico (D-255); [2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ carboxílico (D-256); [2,6-difluoro-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxn (D-257); -4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-3-metil-N-piridin-4-il-benzamida (D-258); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5^ il]-3-metil-N-piridin-4-ilmetii-benzamida (D-259); -4-metil-5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6y-diidro il)-pirimidin-2-ilamina (D-260); -4-metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pi il)-pirimidin-2-ilamina (D-261); benzil-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-262); metil-fenetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-263); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimidi il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-264); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5>6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il]-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-265); -5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-266); {4-[4-(2-amino-pirimÍdin-5-il)-2-morfolin-4^ il]-3-metil-fenil}-pirrolidin-1 -il-metanona (D-267); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pinm il]-3-metil-fenil}-piperidin-1 -il-metanona (D-268); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-^^ il]-fenil}-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (D-269); -4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-N-tiazol-2-il-benzamida (D-270); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5^ il]-3-flúor-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-271); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-fenil}-azepan-1 -il-metanona (D-272); (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amíno-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-273); (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-274); (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-275); (4-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-276); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-isonicotinamida (D-277); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pirimi il]-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-278); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimid ii]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-279); (2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- -4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico(D-280); (5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-281); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i!-5)6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida (D-282); (2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-283); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[23-d]pirimidin-7- il]-fenil}-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-284); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoNn-4-il·^ il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-285); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimi^ il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-286); -3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- -5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-287); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5)6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanoria (D-288); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-289); [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-290); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-291); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carbotióico (D-292); -4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- -5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-293); {2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-H-5,6<Jiidro^iTO^ (D-294); metil-{2-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri carboxílico (D-295); -5-(744-[2-(4-metil^iperazina-1-sulfonil)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-296); metil-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-õ-ilJ^-morfolin^-il-õ.e-diidro^irrolo^.S-dlpinmidina^-carboxí (D-297); metil-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irroio[2,3-d]pirimidina-7-ca (D-298); (4-dietilamino-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-299); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moi1olin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-4-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-300); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimW il]-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-301); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il·^ il]-3-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-302); - 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-4-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-303); -3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ il]-4-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-304); -4-[4^2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirimi il]-3-flúor-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-305); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-306); {4-[4-(2-amino^irimidin-5MI)-2-morfolin-4-il-^^ il]-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-metanona (D-307); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi^ il]-3-flúor-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona (D-308); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri il]-3-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-309); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim il]-4-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-310); {4-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro^irrolo[2,3-d]pirim il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-311); (4-metil-bifenil-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il -5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-312); (2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2 morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico (D-313); -5-[2-morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimiclin-2-ilamina (D-314); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfo il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-315); {4-[4K2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4Hl-5;6-diidro^iYrolo[2,3-d]pirim il]-3-flúor-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-316); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5H'l)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pi^ il]-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-317); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2 il]-3-flúor-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-318); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d] il]-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-319); -4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-mor™ il]-3-flúor-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-320); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5(6-dÍidro-pirrolo[2,3-d]pi^ il]-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona (D-321); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pk il]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona (D-322); -5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirim -2-ilamina (D-323); {6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo il]-naftalen-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-324); -5-{7-[3-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-325); -5-{7-[2-flúor-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6y-diidro-5H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-326); -5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(4-propil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-327); -5-{7-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-328); -5-(7-{4-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-329); -5-(7-{4-[4-(4-fluorobutil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-330); -5-(2-morfolin-4-il-7-{4-[4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-ilmetil]-fenil}-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-332); -5-{7-[6-(4-metil^iperazin-1-ilmetil)naftalen-2-il]-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-333); -5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-ii-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-334); -5-[7-(2-flúor-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-335) - 4-(3-etilaminocarboniloxifenil)-2-(moríolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-67-diidro pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-01); -4-(3-metilaminocarboniloxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-67-diW pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-02); -4-(3-acetoxifenil)-2-(moríolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (E-03); -2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(2-pindin-2-i!etóxi)fenil]-6,7-dii^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-04); -2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(3-piridin-3-il-propóxi)-fenil]-6J7-diidr^ pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-05); - 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(pirM pirrolo[2,3-d]pirimidina (E-06); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzonitrila (E-07); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzilamina (E-08); N-[3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-4- il)benzil]acetamida (E-9); -5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ pirrolidin-1 -ilmetilfenol (E-10); -2-dietilaminometil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)fenol (E-11); -5-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2- piperidin-1 -ilmetil-fenol (E-12); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-^^ fenilamina (F-01); éster metílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-01); éster metílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-02); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzóico (G-03); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid^ benzóico (G-04); N-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-morfolin-4-il-7-pm^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-05); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-pm^^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-06); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5^^ piridin-3-il-etil)-benzamida (G-07); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi^ il)-benzamida (G-08); -3-(2-morfolin-4-il-7-pirrdin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-4- piridin-3-ilmetil-benzamida (G-09); N-(2-dimetilamino-etii)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-10); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J7-diidro-5H-pirrolo[2I3-d]pirimidi piridin-4-il-etil)-benzamida (G-11); N-(2-carbamoil-etíl)-3-(2-moi1olin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2J3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-12); N-(2-moríolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5H^irrolo[^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-13); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-i(-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-H)-N piridin-3-il-etil)-benzamida (G-14); N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- -4-il)-benzamida (G-15); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirroio[2,3-d]pirimid piridin-3-ilmetil-benzamida (G-16); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-U-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi propil-benzamida (G-17); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-n propil-benzamida (G-18); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2- piridin-4-il-etil)-benzamida (G-19); N-benzil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4- il)-benzamida (G-20); N-(2-metóxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-21); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-22); N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-23); N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-24); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- fenetil-benzamida (G-25); N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi -4-il)-benzamida (G-26); éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7 diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-27); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-28); cloridrato de éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro -5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-29); N-(2-dimetilamino-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-30); -3-(2-morfo!in-4-il-7-piridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- benzamida (G-31); éster metílico de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-32); -4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-diidro benzamida (G-33); N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-p d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-34); N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-35); -4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i benzamida (G-36); éster de 2-dimetilamino-etila de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-37); Sal de ácido trifluoroacético de N,N-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-38); Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-39); Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-40); Sal de ácido trifluoroacético de N-(3-dimetilamino-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-41); Sal de ácido trifluoroacético de N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3- il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-42); sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-43); -3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- fenetil-benzamida (G-44); N-(2-metóxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-45); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2^ piperidin-1 -il-etil)-benzamida (G-46); N-(3-hidróxi-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-47); N-(1-metil-butii)-3-(2-morforin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-48); N-(2-metóxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-49); (4-metil^iperazin-1-il)^3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-50); (4-hidróxi-piperidin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-51); N-(3,3-dimetil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-52); N-ciclopropilmetíl-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-N-propil-benzamida (G-53); N-((S)-2-hidróxi-1 -fenil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-54); N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-55); N-(3-dimetilamino^ropil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pírrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-56); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N^ piridin-4-ilmetil-benzamida (G-57); N-cicloexilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-ii-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-58); N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirroto d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-59); Sal de ácido trifluoroacético de N-isopropil-N-metii-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin- -3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-60); Sal de ácido trifluoroacético de N-isobutil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin- -3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-61); N-etil-N-(2-hidróxi-etil)-3-(2-moríolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]piNmidin-4-il)-benzamida (G-62); sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- pindÍn-3-n-6,7-diidro-5H-pirro!o[2,3-d]pkimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-63); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6,7-cliiciro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-64); azetidin-1-il-[3-(2-morfolin-4MI-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-65); sal de ácido trifluoroacético de (4-etil-pipera2in-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridÍn-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-66); N,N-dietil-3-(2-moríolin-4-il-7-piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim -4-il)-benzamida (G-67); sal de ácido trifluoroacético de ((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-[3-(2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fen metanona (G-68); [3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-n (4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanona (G-69); sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-70); N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-71); (2,5-diidro-pirrol-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-72); [3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J7-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimidin-4-i (4-fenil-piperazin-1 -il)-metanona (G-73); N-cicloexil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim -4-il)-benzamida (G-74); (2,6-dimetil-morfolín-4-il)-[3-(2-morfolin-4Ml-7^iridin-3-il-67-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-75); Sal de ácido trifluoroacético de N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-76); Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-3-(2-morfolin-4- il-7-piridin-3-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[213-d]pinmidin-4-il)-benzamida (G-77); azetidin-1-il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-78); N-(3-hidróxi-propil)-3-(2-moríolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirroto d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-79); N-ciclopentil-3-(2-moi1olin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-80); sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-67-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-81); N-(2-metóxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-82); (4-metil-piperazin-1 -ii)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-83); sal de ácido trifluoroacético de (4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4MI-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-84); N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-85); -3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-4-il-6,7-diidro^ piridin-4-ilmetil-benzamida (G-86); (4-etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirro^ d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-87); Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-4-il)-benzamida (G-88); Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-3-(2-morfolin- -4-il-7^irídin-4-il-6J-diidro-5H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-89); -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pírrolo[2,3-d]pirimid pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida (G-90); -3-(2-morfo!in-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dndro-5H-plrrolo[2,3-d]pirimidi pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida (G-91); N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-7^iridin-3-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-92); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-93); (3-hidróxi-piperidin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-94); sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3-metóxi-fenil)-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (H-01); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-02); - 3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)^iridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-03); -3-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -i!)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-04); -4,-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7H -3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2a]bipirídinil-4-ol (H-05); -4-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7H piridin-2-ol (H-06); -1-(4.{4.[4.(3.hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi piridin-2-il}-piperazin-1 -il)-etanona (H-07); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidróxi-etilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-08); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-09); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidróxi-1-metil-etilamino)-piridin-4- il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-10); -4l-[4-(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5)6-diidro^irrolo[2Í3-d]pirimidin-7^ -3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-ol (H-11); -3-{7-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-piridin^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-12); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidróxi-propilamino)-piridin-4-il]-2 morfolin-4-il-6,7-cliidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilHenol (H-13); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-piridin-4 il}-2-morfolin-4-il-67-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-14); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-piridin-4 il}-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-15); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino] piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H -16); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)- pindin-4-il]-2-moríolin-4-il-6,7-diidro-5H-pkrolo[2,3-d]pirimidin-^^ (H- -17); sal de ácido trifluoroacético de 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-pirrolidin-1 -il-3,4,5,6- tetraidro-2H-[1 ^'Ibipiridinil^^iO-Gy-diidro-õH-pirrolo^.S-dlpirimidin^-in-fenol (H-18); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(cicloexilmetil-amino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-19); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-20); -3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)^iridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-21); -3-(7-{2-[metil-(3-metil-butil)-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-67-dii^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-22); -1-{4-[4.(3-hidróxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7 piridin-2-il}-pirrolidin-3-ol (H-23); sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-24); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-piridin- -4-il]-2-morfolin-4-il-6J-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-25); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-26); sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il- propilamino)-piridin-4-il]-67-diidro-5H-pirrolo[23-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-27); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(indan-2-ilamino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-28); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,5-diidro-pirrol-1-il)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-29); sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-cicloexilamino-piridin-4-il)-2-morfolin- -4-il-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (H-30); -5-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-diidro-5-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (H-31); -5-[7-(2-dimetilaminoetóxi-piridin-4-il)-2-m^ d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (H-32) N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N,,N'-trimetil-propan-1,3-diamina (H-33); -5-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-34); {4'-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3-d]piri -7-il]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il}-dimetil-amina (H-35); - 5-{7-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-rl]-2-morfolin-4-it-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirímidÍn-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-36); N-{3-[4-(2-amino^irimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanossulfonamida (1-01); ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
16. Composto representado pela seguinte fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 712</formula> (em que, m é igual ao definido na fórmula (I) de reivindicação 1, R1' repre- senta um grupo tendo o mesmo significado de R1 de fórmula (I) de reivindi- cação 1, ou R1 protegido com um grupo de proteção).
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R1' é o seguinte grupo: <formula>formula see original document page 712</formula> [em que, PG3 representa um grupo de proteção de amina selecionado de metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, 9- fluororenilmetoxicarbonila (Fmoc), formila, acetila, cloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, benzoíla, metila, alila, benzila, 2-metoxibenzila, 4- metoxibenzila ou 2,4-dimetoxibenzila; e PG4 representa um grupo de proteção de grupo hidroxila sele- cionado de metila, t-butila, metoximetila, metiltiometila, 2-metoxietoximetila, benziloximetila, tetraidropiranila (THP), tetraidrofuranila, trimetilsilila, trietilsili- la, t-butildimetilsilila, formila, acetila, pivaloíla, benzoíla, metoxicarbonila, eto- xicarbonila ou viniloxicarbonila].
18. Composição farmacêutica compreendendo como um ingre- diente ativo desta o composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15 ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
19. Inibidor de PI3K compreendendo como um ingrediente ativo desta o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Agente preventivo ou agente terapêutico de uma doença pro- Iiferativa compreendendo como um ingrediente ativo desta, o composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou sal farmaceuti- camente aceitável deste.
21. Agente preventivo ou agente terapêutico como definido em a reivindicação 20, em que a doença proliferativa é câncer.
22. Agente preventivo ou agente terapêutico de acordo com a reivindicação 21, em que o câncer é câncer de cólon, câncer de próstata ou câncer de pulmão de célula não pequena.
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