TW201609747A - Ｐｉ３激酶抑制劑及其用途 - Google Patents

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尤斯溫德 辛格
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賀孟茲 馬茲迪亞斯尼
朱振東
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Abstract

本發明提供化合物、其組合物、及使用彼等之方法。

Description

PI3激酶抑制劑及其用途
本發明係關於適用作PI3激酶抑制劑之化合物。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物來治療各種病症之方法。
本申請案主張2009年9月9日申請之美國臨時申請案第61/240,947號及2010年8月6日申請之美國臨時申請案第61/371,396號的優先權，各臨時申請案之全部內容皆以引用的方式併入本文中。
近年來，因對與疾病有關之酶及其他生物分子的結構有了更好的瞭解，所以使尋找新型治療劑得到了極大幫助。一類已成為廣泛研究之目標的重要的酶為磷脂醯肌醇3-激酶超家族。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)屬於PI3K相關激酶之大家族。PI3K使脂質分子而非蛋白質磷酸化，並因此被稱為脂質激酶。特定言之，PI3K使磷脂醯肌醇之肌醇環的3'-OH位置磷酸化。I類PI3K尤其受到關注，且基於序列同源性及受質特異性可進一步分成IA類與IB類激酶。IA類PI3K含有p85調節次單元，該p85調節次單元與p110α、p110β或p110δ催化次單元形成雜二聚體。此等激酶通常稱為PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ且由受體酪胺酸激酶活化。IB類PI3K含有p110γ催化次單元且通常稱為PI3Kγ。PI3Kγ由雜三聚G-蛋白活化。PI3Kα及PI3Kβ具有廣泛的組織分佈，而PI3Kδ及PI3Kγ主要表現於白血球中。
II類及III類PI3K不如I類PI3K為人熟知及研究充分。II類包含三種催化同功異型物：C2α、C2β及C2γ。C2α及C2β在整個身體內表現，而C2γ僅限於肝細胞。尚未鑑別出II類PI3K之調節次單元。III類PI3K以p150調節次單元與Vps34催化次單元之雜二聚體形式存在，且認為其與蛋白質運輸有關。
磷脂醯肌醇4-激酶(PI4K)與PI3K密切相關，其使磷脂醯肌醇之4'-OH位置磷酸化。在四種已知之PI4K同功異型物中，PI4KA(亦稱為PI4KIIIα)與PI3K最密切相關。
除經典PI3激酶外，還存在一組「PI3K相關激酶」，有時稱為IV類PI3K。IV類PI3K含有類似於PI3K及PI4K之催化核心。PI3K超家族之此等成員為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶且包括共濟失調毛細管擴張症突變型(ATM)激酶、共濟失調毛細管擴張症及Rad3相關(ATR)激酶、DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)及雷帕黴素(Rapamycin)之哺乳動物目標(mTOR)。
多種疾病與由如上所述之激酶介導之事件引發的異常細胞反應相關聯。該等疾病包括(但不限於)自體免疫性疾病、發炎性疾病、增生性疾病、骨病、代謝疾病、神經病及神經退化性疾病、癌症、心血管病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及激素相關疾病。因此，仍然需要找到適用作治療劑之PI3K及相關酶之抑制劑。
1.本發明化合物之概述： 在某些實施例中，本發明提供一或多種PI3激酶之不可逆抑制劑及其結合物。在一些實施例中，該等化合物包括式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
2.化合物及定義： 本發明之化合物包括上文所概述之化合物，且按本文中所揭示之類別、子類及種類進一步加以說明。除非另外指示，否則如本文所 用，將適用以下定義。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來標識。 另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001中，此等著作之全部內容皆以引用的方式併入本文中。
如本文所用之術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之經取代或未經取代的直鏈(亦即未分支)或分支鏈烴鏈、或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族之單環烴或雙環烴(本文中亦稱為「碳環」、「碳環基」、「環脂族基」或「環烷基」)，其具有單個連接點與分子之其餘部分相連接。除非另外說明，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「碳環基」(或「環脂族基」或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但非芳族之單環C3-C8烴，其具有單個連接點與分子之其餘部分相連接。適合脂族基包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基、烯基、炔基及其混雜基，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用之術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋之任何飽和或部分不飽和雙環系統，亦即碳環或雜環。如IUPAC所定義，「橋」為連接兩個橋頭之未分支原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」為環系統中鍵結於三個或三個以上骨架原子(不包括氫)之任何骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子。該等橋接雙環基團為此項技術中所熟知，且包括下文闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳原子或氮原子處連接於分子之其餘部分。除非另外說明，否則橋接雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。或者或另外，橋接雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋接雙環包括以下：
術語「低碳烷基」係指C1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式或；雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N上經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用之術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文中所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基之氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述的取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵且一或多個氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述的取代基。
如本文所用之術語「伸環丙基」係指具有以下結構之二價環丙 基：
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分之一部分使用的術語「芳基」係指總共具有5至14個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環且其中該系統中之每個環皆含有3至7個環成員。術語「芳基」與術語「芳環」可互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團之芳族環系統，其可具有一或多個取代基。如本文中所用，術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環與一或多個非芳族環稠合而成之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分 之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳」係指如下基團，其具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；環陣列(cyclic array)中共享6、10或14個π電子；且除碳原子外，還具有1至5個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、啶基及喋啶基。如本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳」亦包括雜芳族環與一或多個芳環、環脂族環或雜環稠合而成之基團，其中連接基團或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基」與術語「雜芳環」或「雜芳族基」可互換使用，其中任一術語皆包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指烷基經雜芳基取代，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用之術語「雜環」與「雜環基」可互換使用，且係指飽和或部分不飽和且除碳原子外還具有一或多個、較佳1至4個如上所定義之雜原子的穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環部分。當關於雜環之環原子而使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N上經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子上連接於其側基，從而形成穩定結 構，且任何環原子皆可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及啶基。術語「雜環」、「雜環基」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環與一或多個芳環、雜芳環或環脂族環稠合而成之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環上。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指烷基經雜環基取代，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用之術語「部分不飽和」係指環部分包括至少一個雙鍵或三鍵。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文中所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」前面無論是否存在術語「視情況」，皆意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在此基團之每個可取代位置處皆具有適合取代基，且當任何既定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定群組之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。本發明預想之取代基組合較佳為會形成穩定或化學上可行之化合物的取代基組合。如本文所用之術語「穩定」係指化合物在經受允許其製備、偵測及在某些實施例中允許其回收、純化以及用於一或多個本文中所揭示之目的之條件時實質上不發生改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2)0-4R￮；-(CH2)0-4OR￮；-O(CH2)0-4R￮、-O-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4CH(OR￮)2；-(CH2)0-4SR￮；-(CH2)0-4Ph，其可經R￮ 取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R￮取代；-CH=CHPh，其可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R￮取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R￮)2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)C(S)R￮；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)C(S)NR￮ 2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)OR￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)N(R￮)C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)R￮；-C(S)R￮；-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)SR￮；-(CH2)0-4C(O)OSiR￮ 3；-(CH2)0-4OC(O)R￮；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR￮；-(CH2)0-4SC(O)R￮；-(CH2)0-4C(O)NR￮ 2；-C(S)NR￮ 2；-C(S)SR￮；-SC(S)SR￮、-(CH2)0-4OC(O)NR￮ 2；-C(O)N(OR￮)R￮；-C(O)C(O)R￮；-C(O)CH2C(O)R￮；-C(NOR￮)R￮；-(CH2)0-4SSR￮；-(CH2)0-4S(O)2R￮；-(CH2)0-4S(O)2OR￮；-(CH2)0-4OS(O)2R￮；-S(O)2NR￮ 2；-(CH2)0-4S(O)R￮；-N(R￮)S(O)2NR￮ 2；-N(R￮)S(O)2R￮；-N(OR￮)R￮；-C(NH)NR￮ 2；-P(O)2R￮；-P(O)R￮ 2；-OP(O)R￮ 2；-OP(O)(OR￮)2；SiR￮ 3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R￮)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R￮)2，其中各R￮可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環，或不管以上定義，兩個R￮在獨立出現時連同其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，此環可如下文所定義經取代。
R￮(或由兩個R￮在獨立出現時連同其插入原子一起形成的環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、- NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR˙或-SSR˙，其中各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環。R￮之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O和=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O(「側氧基」)、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各R*在獨立出現時係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族基、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環。與「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳結合的適合二價取代基包括：-O(CR* 2)2-2O-，其中各R*在獨立出現時係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族基、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環。
R*之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†，其中R†各自獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6脂族基、未經取 代之-OPh、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環，或不管以上定義，兩個R†在獨立出現時連同其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†之脂族基上的適合取代基獨立地為鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2或-NO2，其中各R˙未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和環、部分不飽和環或芳環。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在可靠醫學判斷之範疇內，適於與人類及較低等動物之組織接觸使用而沒有不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用，且與合理效益/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用的方式併入本文)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸形成的鹽，或者與諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸形成的鹽，或藉由使用此項技術中所使用之其他方法(諸如離子交換)形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸酯、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成之胺陽離子。
除非另外說明，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括此結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形))形式；例如各不對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。 因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形)混合物在本發明之範疇內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式皆在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素增濃原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構且包括以氘或氚置換氫或以13C-或14C-增濃碳置換碳之化合物在本發明之範疇內。該等化合物適用作例如分析工具、生物檢定中之探針或本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供化合物之彈頭部分R1包含一或多個氘原子。
如本文所用之術語「不可逆」或「不可逆抑制劑」係指能夠以實 質上不可逆之方式共價鍵結於PI3激酶之抑制劑(亦即化合物)。亦即，可逆抑制劑能夠與PI3激酶結合(但一般不能形成共價鍵)，因此可與PI3激酶解離，而不可逆抑制劑一旦形成共價鍵將保持實質上結合於PI3激酶。不可逆抑制劑通常顯示時間相關性，由此抑制程度隨著抑制劑與酶接觸之時間而增加。在某些實施例中，不可逆抑制劑一旦形成共價鍵將保持實質上結合於PI3激酶，且保持結合之時間長於蛋白質之壽命。
一般技術者已知鑑別化合物是否充當不可逆抑制劑之方法。該等方法包括(但不限於)化合物對PI3激酶之抑制概況的酶動力學分析；對在抑制劑化合物存在下修飾之蛋白質藥物目標使用質譜分析；不連續暴露(亦稱為「洗脫(washout)」)實驗；及使用標記，諸如經放射性標記之抑制劑，以顯示酶之共價修飾；以及熟習此項技術者已知之其他方法。
一般技術者應認識到，某些反應性官能基可充當「彈頭(warhead)」。如本文所用之術語「彈頭」或「彈頭基」係指存在於本發明化合物上之官能基，其中此官能基能夠與共價結合於存在於目標蛋白質之結合袋中的胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或其他能夠經共價修飾之殘基)，從而不可逆地抑制該蛋白質。應瞭解，如本文所定義及描述之-L-Y基團提供該等用於共價且不可逆地抑制蛋白質之彈頭基。
如本文所用之術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合於及/或抑制PI3激酶之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50及/或結合常數小於約50μM，小於約1μM，小於約500nM，小於約100nM，小於約10nM或小於約1nM。
如本文所用之術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意謂在包含本發明化合物或其組合物及PI3激酶之樣品與缺乏該化合物或 其組合物之包含PI3激酶的同等樣品之間，PI3激酶活性之可量測之變化。
3.例示性實施例之描述： 如本文所述，本發明提供一或多種PI3激酶之不可逆抑制劑。包含指定為R1之彈頭基的該等化合物包括如本文所述之式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e之化合物。不希望受任何特定理論束縛，咸信該等R1基團(亦即彈頭基)特別適於共價結合於PI3激酶之結合域中的關鍵半胱胺酸殘基。一般技術者應瞭解，PI3激酶及其突變體之結合域中具有半胱胺酸殘基。不希望受任何特定理論束縛，咸信彈頭基接近相關半胱胺酸會有利於彈頭基對該半胱胺酸進行共價修飾。
作為由本發明之不可逆抑制劑進行共價修飾之目標的PI3激酶家族成員的半胱胺酸殘基包括下表1中所概述之半胱胺酸殘基，其中「目標」係指相關蛋白質；「序列代號」係指根據瑞士生物資訊學研究所(the Swiss Institute of Bioinformatics)之ExPASy蛋白質組研究伺服器(www.expasy.org)的殘基編號方案；「序列」係指包括相關半胱胺酸之目標胺基酸序列的辨識部分；且「殘基編號」係指如序列代號中所闡述之半胱胺酸殘基編號。
如自上表1顯而易見，相關半胱胺酸殘基亦可藉由包括相關半胱胺酸之目標胺基酸序列之辨識部分來描述。因此，在某些實施例中，一或多個以下特徵適用：PI3K-α之Cys862的特徵在於Cys862為嵌入PI3K-α之胺基酸序列Q C KGGLKGAL QFNSHTLHQW中之半胱胺酸；MTOR之Cys2243的特徵在於Cys2243為嵌入MTOR之胺基酸序列PH C DTLHALI RDYREKKKIL中之半胱胺酸；PI3K-α之Cys838的特徵在於Cys838為嵌入PI3K-α之胺基酸序列LPYG C LS中之半胱胺酸；PI3K-γ之Cys869的特徵在於Cys869為嵌入PI3K-γ之胺基酸序列LPYG C I S中之半胱胺酸；PI3K-δ之Cys815的特徵在於Cys815為嵌入PI3K-δ之胺基酸序列TPYG C LP中之半胱胺酸；1A類PI3K-β之Cys841的特徵在於Cys841為嵌入1A類PI3K-β之胺基酸序列LPYG C LA中之半胱胺酸； 2類PI3K-β之Cys1119的特徵在於Cys1119為嵌入2類PI3K-β之胺基酸序列VIFR C FS中之半胱胺酸；DNA-PK之Cys3683的特徵在於Cys3683為嵌入DNA-PK之胺基酸序列NKDSKPPGNL KE C SPWMSDF中之半胱胺酸；ATM-激酶之Cys2770的特徵在於Cys2770為嵌入ATM-激酶之胺基酸序列SQRSGVLEW C TGTVPIGEFL中之半胱胺酸；ATM-激酶之Cys2753的特徵在於Cys2770為嵌入ATM-激酶之胺基酸序列RNTETRKRKLTI C TYKVVPL中之半胱胺酸；PI4KA之Cys1840的特徵在於Cys1840為嵌入PI4KA之胺基酸序列TAPGCGVIE C IPDCTSRDQL中之半胱胺酸；PI4KA之Cys1844的特徵在於Cys1844為嵌入PI4KA之胺基酸序列TAPGCGVIECIPD C TSRDQL中之半胱胺酸；及/或PI4KA之Cys1797的特徵在於Cys1797為嵌入PI4KA之胺基酸序列GQKISWQAAIFKVGDD C RQD中之半胱胺酸。
另外，應瞭解某些半胱胺酸殘基在PI3激酶家族成員中為保守的。該等半胱胺酸殘基以Cys基團表示，如下表1-a中所闡述。因此，出於清楚之目的，下表1-a例示保守性半胱胺酸殘基之分組。
在某些實施例中，本發明之化合物包括特徵在於所提供之化合物共價修飾PI3-激酶α之Cys862殘基，從而不可逆地抑制PI3激酶-α之彈頭基。
在一些實施例中，本發明之化合物包括特徵在於所提供之化合物共價修飾以下一或多者之彈頭基：PI3K-α之Cys862、MTOR之Cys2243、PI3K-α之Cys838、PI3K-γ之Cys869、PI3K-δ之Cys815、1A類PI3K-β之Cys841、2類PI3K-β之Cys1119、DNA-PK之Cys3683、ATM-激酶之Cys2770、ATM-激酶之Cys2753、PI4KA之Cys1840、PI4KA之Cys1844或PI4KA之Cys1797。
鑑別在PI3K家族成員中保守之半胱胺酸。特定言之，PI3Kγ之Cys869對應於PI3Kα之Cys838、PI3Kδ之Cys815、1類PI3Kβ之Cys841及2類PI3Kβ之Cys1119。在某些實施例中，本發明之化合物包括特徵在於所提供之化合物靶向以下每一者從而不可逆地抑制此等激酶每一者之彈頭基：PI3Kγ之Cys869、PI3Kα之Cys838、PI3Kδ之Cys815、1類PI3Kβ之Cys841及2類PI3Kβ之Cys1119。
因此，在一些實施例中，R1彈頭基之特徵在於如下文所定義及描述之-L-Y部分能夠共價結合於半胱胺酸殘基，從而不可逆地抑制酶。在某些實施例中，半胱胺酸殘基為PI3激酶α之Cys862殘基。在一些實施例中，半胱胺酸殘基為以下任一者：PI3K-α之Cys862、MTOR之Cys2243、PI3K-α之Cys838、PI3K-γ之Cys869、PI3K-δ之Cys815、1A類PI3K-β之Cys841、2類PI3K-β之Cys1119、DNA-PK之Cys3683、ATM-激酶之Cys2770、ATM-激酶之Cys2753、PI4KA之Cys1840、PI4KA之Cys1844或PI4KA之Cys1797。在其他實施例中，半胱胺酸殘基為以下任一者：PI3Kγ之Cys869、PI3Kα之Cys838、PI3Kδ之Cys815、1類PI3Kβ之Cys841或2類PI3Kβ之Cys1119。一般技術者應認識到，多種如本文中所定義之彈頭基適於此共價鍵結。該等R1基團包 括(但不限於)本文中所描述及下表4中所描繪之基團。
在某些實施例中，本發明提供包含一或多個具有半胱胺酸殘基CysX之PI3激酶的結合物，其中CysX共價且不可逆地鍵結於抑制劑，從而維持對PI3激酶之抑制，其中CysX係選自PI3K-α之Cys862、MTOR之Cys2243、PI3K-α之Cys838、PI3K-γ之Cys869、PI3K-δ之Cys815、1A類PI3K-β之Cys841、2類PI3K-β之Cys1119、DNA-PK之Cys3683、ATM-激酶之Cys2770、ATM-激酶之Cys2753、PI4KA之Cys1840、PI4KA之Cys1844或PI4KA之Cys1797。
在某些實施例中，本發明提供一種式C結合物：
CysX-修飾劑(modifier)-抑制劑部分 C
其中：CysX係選自PI3K-α之Cys862、MTOR之Cys2243、PI3K-α之Cys838、PI3K-γ之Cys869、PI3K-δ之Cys815、1A類PI3K-β之Cys841、2類PI3K-β之Cys1119、DNA-PK之Cys3683、ATM-激酶之Cys2770、ATM-激酶之Cys2753、PI4KA之Cys1840、PI4KA之Cys1844或PI4KA之Cys1797；修飾劑為由彈頭基與PI3激酶之CysX共價鍵結所產生之二價基團；彈頭基為能夠共價結合於CysX之官能基；且抑制劑部分為在PI3激酶之活性位點處結合之部分。在某些實施例中，本發明提供包含具有半胱胺酸殘基Cys862之PI3K-α的結合物，其中Cys862共價且不可逆地鍵結於抑制劑，從而維持對PI3K-α之抑制。在某些實施例中，本發明提供一種式C-1結合物：
Cys862-修飾劑-抑制劑部分 C-1
其中：Cys862為PI3K-α之Cys862；修飾劑為由彈頭基與PI3K-α之Cys862共價鍵結所產生之二價基團；彈頭基為能夠共價結合於Cys862之官能基；且抑制劑部分為在PI3K-α之活性位點處結合之部分。
在一些實施例中，本發明提供包含具有半胱胺酸殘基之PI3激酶的結合物，其中該半胱胺酸為保守半胱胺酸，其為PI3Kγ之Cys869、PI3Kα之Cys838、PI3Kδ之Cys815、1類PI3Kβ之Cys841或2類PI3Kβ之Cys1119。在某些實施例中，本發明提供一種式C-2結合物：
CysX 1 -修飾劑-抑制劑部分 C-2
其中：CysX1為以下任一或多者：PI3Kγ之Cys869、PI3Kα之Cys838、PI3Kδ之Cys815、1類PI3Kβ之Cys841或2類PI3Kβ之Cys1119；修飾劑為由彈頭基與PI3激酶之CysX1共價鍵結所產生之二價基團；彈頭基為能夠共價結合於CysX1之官能基；且抑制劑部分為在PI3激酶之活性位點處結合之部分。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式I-i ：
其中波狀鍵指示經由修飾劑連接結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式I-i 之環A1、環B1、T1、R2、R3、q及r基團各自如下文關於式I所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在其他實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式II-i 、II-i-a 、II-i-b 、II-i-c 、II-i-d 、II-i-e 或II-i-f ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式II-i-a 、II-i-b 、II-i-c 、II-i-d 、II-i-e 、II-i - f 、II-i-g 及II-i-h 之X2、Y2、Z2、、環A2、環B2、環C1、環C2、環D2、T2、T3、R4及R5基團各自如下文關於式II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g及II-h所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式II-i-c 及II-i-d 之化合物尤其對PI3Kγ之Cys869有選擇性。在某些實施例中，式II-i-c 及II-i-d 之化合物為泛PI3K抑制劑。
在其他實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式III-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式III-i 之環A3、X、R6、R7及R8基團各自如下文關於式III所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在其他實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式IV-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式IV-i 之X、R9、R10及R11基團各自如下文關於式IV所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在其他實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式V-i-a 或V-i-b ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式V-i-a 及V-i-b 之環A5、環B5、R12、R13、R14及n基團各自如下文關於式V-a及V-b所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在其他實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式VI-i-a 或VI-i-b ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式VI-i-a 及VI-i-b 之環A6、R15、R16及R17基團各自如下文關於式VI-a及VI-b所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式VII-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式VII-i 之環A7、環B7、環C7、環D7、T7及R18基團各自如下文關於式VII所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式VIII-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式VIII-i 之環A8、環B8、環C8、環D8、T8、R19及R20基團各自如下文關於式VIII所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式IX-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式IX-i 之環A9、T9、R24、R25及z基團各自如下文關於式IX所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式X-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式X-i 之環A10、環B10、環C10、T10、R21、R22及k基團各自如下文關於式X所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式XI-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式XI-i 之X11、環A11、環B11、環C11、T11、R23及w基團各自如下文關於式XI所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，結合物C、C-1或C-2中之任一者的抑制劑部分具有式XII-i ：
其中波狀鍵指示連接至結合物C之CysX、結合物C-1之Cys862或結合物C-2之CysX1的連接點，且其中式XII-i 、XII-i-a 、XII-i-b 、XII-i-c 、XII-i-d 及XII-i-e 之環A8、環B8、環C8、環D8、T8、R19及R20基團各自如下文關於式XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-I-a、C-I-b及C-I-c中之任一者 的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A1、環B1、T1、R2、R3、q及r基團各自如下文關於式I所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-II-1、C-II-a-1、C-II-b-1、C-II-c-1、C-II-d-1、C-II-e-1、C-II-f-1、C-II-g-1、C-II-h-1、C-II-2、C-II-a-2、C-II-b-2、C-II-c-2、C-II-d-2、C-II-e-2、C-II-f-2、C-II-g-2、C-II-h-2、C-II-3、C-II-a-3、C-II-b-3、C-II-c-3、C-II-d-3、C-II-e-3、C-II-f-3、C-II-g-3及C-II-h-3中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862、Cys869及CysX1各自如本文所述，且結合物之修飾劑、X2、Y2、Z2、環A2、環B2、環C1、環C2、環D2、T2、T3、R4及R5基團各自如下文關於式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e及II-f所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-III-a、C-III-b及C-III-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A3、X、R6、R7及R8基團各自如下文關於式III所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-IV-a、C-IV-b及C-IV-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、X、R9、R10及R11基團各自如下文關於式IV所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在一些實施例中，本發明提供式C-V-a-1、C-V-b-1、C-V-a-2、C-V-b-2、C-V-a-3及C-V-b-3中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A5、環B5、R12、R13、R14及n基團各自如下文關於式V-a及V-b所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在一些實施例中，本發明提供式C-VI-a-1、C-VI-b-1、C-VI-a-2、C-VI-b-2、C-VI-a-3及C-VI-b-3中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A6、R15、R16及R17基團各自如下文關於式VI-a及VI-b所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-VII-a、C-VII-b及C-VII-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A7、環B7、環C7、環D7、T7及R18基團各自如下文關於式VII所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-VIII-a、C-VIII-b及C-VIII-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A8、環B8、環C8、環D8、T8、R19及R20基團各自如下文關於式VIII所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-IX-a、C-IX-b及C-IX-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A9、T9、R24、R25及z基團各自如下文關於式IX所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-X-a、C-X-b及C-X-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、環A10、環B10、環C10、T10、R21、R22及k基團各自如下文關於式X所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-XI-a、C-XI-b及C-XI-c中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾劑、X11、環A11、環B11、環C11、T11、R23及w基團各自如下文關於式XI所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式C-XII-1、C-XII-a-1、C-XII-b-1、C-XII-c-1、C-XII-d-1、C-XII-e-1、C-XII-2、C-XII-a-2、C-XII- b-2、C-XII-c-2、C-XII-d-2、C-XII-e-2、C-XII-3、C-XII-a-3、C-XII-b-3、C-XII-c-3、C-XII-d-3及C-XII-e-3中之任一者的結合物：
其中CysX、Cys862及CysX1各自如本文中所述，且結合物之修飾 劑、環A12、環B12、環C12、環D12、T12及T13基團各自如下文關於式XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在其他實施例中，結合物C、C-1、C-2、C-I-a、C-I-b、C-I-c、C-II-1、C-II-a-1、C-II-b-1、C-II-c-1、C-II-d-1、C-II-e-1、C-II-f-1、C-II-g-1、C-II-h-1、C-II-2、C-II-a-2、C-II-b-2、C-II-c-2、C-II-d-2、C-II-e-2、C-II-f-2、C-II-g-2、C-II-h-2、C-II-3、C-II-a-3、C-II-b-3、C-II-c-3、C-II-d-3、C-II-e-3、C-II-f-3、C-II-g-3、C-II-h-3、C-III-a、C-III-b、C-III-c、C-IV-a、C-IV-b、C-IV-c、C-V-a-1、C-V-b-1、C-V-a-2、C-V-b-2、C-V-a-3、C-V-b-3、C-VI-a-1、C-VI-b-1、C-VI-a-2、C-VI-b-2、C-VI-a-3、C-VI-b-3、C-VII-a、C-VII-b、C-VII-c、C-VIII-a、C-VIII-b、C-VIII-c、C-IX-a、C-IX-b、C-IX-c、C-X-a、C-X-b、C-X-c、C-XI-a、C-XI-b、C-XI-c、C-XII-1、C-XII-a-1、C-XII-b-1、C-XII-c-1、C-XII-d-1、C-XII-e-1、C-XII-2、C-XII-a-2、C-XII-b-2、C-XII-c-2、C-XII-d-2、C-XII-e-2、C-XII-3、C-XII-a-3、C-XII-b-3、C-XII-c-3、C-XII-d-3及C-XII-e-3中之任一者的修飾部分係選自下表2中所闡述之修飾部分。例示性修飾劑另外包括由表3或表4中所見之彈頭部分與PI3激酶之半胱胺酸共價鍵結所產生的任何二價基團。應瞭解，以下例示性修飾劑顯示與CysX之氫硫基結合。
在某些實施例中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A1為視情況經取代之選自以下之基團：8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；環B1係選自苯基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環； R1為彈頭基；T1為二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；q及r各自獨立地為0-4；且R2及R3各自獨立地為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些實施例中，式I之環A1基團為視情況經取代之選自以下之基團：8-10員雙環芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環A1為具有2-4個氮原子之視情況經取代之8-10員雙環雜芳環。在一實施例中，環A1為9H-嘌呤基。
在某些實施例中，式I之環B1基團為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環B1為視情況經取代之苯基。
在某些實施例中，式I之T1基團為二價分支鏈C1-6烴鏈，其中T1之 一或多個亞甲基單元經-O-、-S-或-N(R)-置換。在一些實施例中，T為二價直鏈C1-6烴鏈，其中T1之一或多個亞甲基單元經-O-、-S-或-N(R)-置換。
在某些實施例中，本發明提供式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X2為CH或N；Y2及Z2在價數允許時獨立地為CR4、C、NR5、N、O或S；在價數允許時表示單鍵或雙鍵；R1為彈頭基；環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R4為-R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R5為-R、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、 或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B2為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T2為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T2之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；環C1不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T3為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T3之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且環D2不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當環C1不存在時，T3直接連接於T2。另外，應瞭解，當環D2不存在時，R1直接連接於T3。
在某些實施例中，Y2為S且Z2為CR4。在某些實施例中，Y2為CR4且Z2為S。在某些實施例中，Y2為N且Z2為NR5。在某些實施例中，Y2為NR5且Z2為N。
在某些實施例中，本發明提供式II-a或II-b之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R4為-R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、- CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B2為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T2為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6經鏈，其中T2之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；環C1不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T3為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T3之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、- OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且環D2不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當環C1不存在時，T3直接連接於T2。另外，應瞭解，當環D2不存在時，R1直接連接於T3。
在某些實施例中，式II-a或II-b之環B2基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B2為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B2基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為苯酚。在一些實施例中，環B2為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B2為吡啶基。在某些實施例中，環B2為視情況經取代之嘧啶 基。在某些實施例中，環B2為
在某些實施例中，式II-a或II-b之環A2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和 雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A2為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之四氫哌喃基。 在某些實施例中，A2為以下：
在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙 環雜環。在某些實施例中，環A2為橋接雙環N-嗎啉基。在某些實施例 中，A2為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A2具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。
在一些實施例中，環A2為視情況經取代之選自以下之(稠合或螺式稠合)雙環：
在某些實施例中，式II-a或II-b之T2基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T2為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例 中，T2為-CH2-或-CH2CH2-。在其他實施例中，T2為-C(O)-。在某些實施例中，T2為-C≡C-或-CH2C≡C-。在某些實施例中，T2為共價鍵。在一些實施例中，T2為共價鍵、亞甲基或C2-4烴鏈，其中T2之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。在某些實施例中，T2為C3烴鏈，其中T2之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。
在某些實施例中，式II-a或II-b之環C1基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C1為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環C1為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C1為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C1為苯基。在一些實施例中，環C1為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C1為環己基。在某些實施例中，環C1不存在。在一些實施例中，環C1為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式II-a或II-b之T3基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T3為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T3為-CH2-或-CH2CH2-。在某些實施例中，T3為-C(O)-。在某些實施例中，T3為共價鍵。
在某些實施例中，式II-a或II-b之環D2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D2為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環D2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D2為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D2為苯基。在一些實施例中，環D2為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D2為環己基。在某些實施例中，環D2不存在。在一些實施例中，環D2為具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a1)R1係選自本文所述之彼等實施例；b1)環A2係選自上文關於式II-a及II-b所述之彼等實施例；c1)環B2係選自上文關於式II-a及II-b所述之彼等實施例；d1)T2係選自上文關於式II-a及II-b所述之彼等實施例；e1)環C1係選自上文關於式II-a及II-b所述之彼等實施例；f1)T3係選自上文關於式II-a及II-b所述之彼等實施例；及g1)環D2係選自上文關於式II-a及II-b所述之彼等實施例。
在一些實施例中，式II-a或II-b之為 。在一些實施例中，為 。在一些實施例中，為
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a2)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b2)環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之8-10員雙環雜芳環、視情況經取代之苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環； c2)為或 ；及 d2)包含具有約9至約11個原子之如本文所定 義之間隔基。在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a2)、b2)、 c2)及d2)，及e2)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a3)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b3)環B2為視情況經取代之選自吲唑基、胺基嘧啶基或苯酚之基團： c3)為或 ；及 d3)包含具有約9至約11個原子之間隔基。在 一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a3)、b3)、c3)及d3)，及e3)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a4)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b4)環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之8-10員雙環雜芳環、視情況經取代之苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環；c4)T2為共價鍵、亞甲基或C3-5烴鏈，其中T2之兩個亞甲基單元經-C(O)NH-置換；d4)環C1為苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮之6員飽和、部分不飽和或芳族雜環；e4)T3為共價鍵、-C(O)-；及f4)環D2不存在或為苯基。
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下 之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a4)、b4)、c4)、d4)、e4)及f4)，及g4)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a5)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b5)環B2為視情況經取代之選自吲唑基、苯酚或胺基嘧啶之基團：c5)T2為共價鍵、亞甲基或C4烴鏈，其中T2之兩個亞甲基單元經-C(O)NH-置換；d5)環C1為苯基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡啶基；e5)T3為共價鍵或-C(O)-；及f5)環D2不存在或為苯基。
在一些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a5)、b5)、c5)、d5)、e5)及f5)，及g5)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在某些實施例中，所提供之式II-a或II-b之化合物具有以下結構之一：
在某些實施例中，本發明提供式II-a-i 或II-b-i 之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1、R4、R、環B2及T2如上文關於式II-a及II-b所定義且如本文中之類別及子類中所述；環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環；且環C1不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙 環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，本發明提供式II-c或II-d之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R4為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B2為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T2為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且環C2為氫或視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
在某些實施例中，式II-c或II-d之環B2基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B2為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B2基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為苯酚。在一些實施例中，環B2為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施 例中，環B2為吡啶基。在某些實施例中，環B2為視情況經取代之嘧啶 基。在某些實施例中，環B2為
在某些實施例中，式II-c或II-d之環A2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A2為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A2為以下：
在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為橋接雙環N-嗎啉基。在某些實施例 中，A2為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A2具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。在一些實施例中，環A2係視情況經取代之選自以下之(稠合或螺式稠合)雙環：
在某些實施例中，式II-c或II-d之T2基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T2為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T2為-CH2-。在某些實施例中，T2為共價鍵。
在某些實施例中，式II-c或II-d之環C2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C2為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環C2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C2為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C2為苯基。在一些實施例中，環C2為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C2為環己基。在某些實施例中，環C2為氫。在一些實施例中，T2為共價鍵且環C2為氫。在一些實施例中，環C2為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，本發明提供式II-e或II-f之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基； 環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R5為R、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R或-C(O)N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B2為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T2為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T2之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；環C1不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T3為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T3之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且環D2不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式II-e或II-f之環C1不存在時，T3直接連接於T2。另外，應瞭解，當環D2不存在時，R1直接連接於T3。
在某些實施例中，式II-e或II-f之環B2基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B2為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B2基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為苯酚。在一些實施例中，環B2為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B2為吡啶基。在某些實施例中，環B2為視情況經取代之嘧啶 基。在某些實施例中，環B2為
在某些實施例中，式II-e或II-f之環A2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A2為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A2為以下：
在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少 一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為橋接雙環N-嗎啉基。在某些實施例 中，A2為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A2具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。
在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，式II-e或II-f之T2基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T2為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T2為-CH2-或-CH2CH2-。在其他實施例中，T2為-C(O)-。在某些實施例中，T2為-C≡C-或-CH2C≡C-。在某些實施例中，T2為共價鍵。在一些實施例中，T2為共價鍵、亞甲基或C2-4烴鏈，其中T2之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。在某些實施例中，T2為C3烴鏈，其中T2之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。
在某些實施例中，式II-e或II-f之環C1基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C1為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環C1為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C1為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C1為苯基。在一些實施例中，環C1為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C1為環己基。在某些實施例中，環C1不存在。在一些實施例中，環C1為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式II-e或II-f之T3基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T3為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T3為-CH2-或-CH2CH2-。在某些實施例中，T3為-C(O)-。在某些實施例中，T3為共價鍵。
在某些實施例中，式II-e或II-f之環D2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D2為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環D2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D2為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D2 為苯基。在一些實施例中，環D2為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D2為環己基。在某些實施例中，環D2不存在。在一些實施例中，環D2為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，本發明提供式II-e-i 或II-f-i 之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1、R5、R、環B2及T2如關於式II-e及II-f所定義且如本文中之類別及子類中所述；環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環；且環C1不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式II-e- i 或II-f-i 之環C1不存在時，R1直接連接於T2。
在某些實施例中，本發明提供式II-g或II-h之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；環A2為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環，或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R4為-R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立地為氫，或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜 芳環；環B2為視情況經取代之選自以下之基團：苯基，8-10員雙環芳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T2為共價鍵，或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T2之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；環C1不存在，或為視情況經取代之選自以下之環：苯基，3-7員飽和或部分不飽和碳環，7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環，具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環，具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環，8-10員雙環芳環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T3為共價鍵，或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T3之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；及環D2不存在，或為視情況經取代之選自以下之環：苯基，3-7員飽和或部分不飽和碳環，7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環，具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環，具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環，具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環，8-10員雙環芳環，具有1-3個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式II-g或II-h之環C1不存在時，T3直接連接於T2。另外，應瞭解，當環D2不存在時，R1直接連接於T3。
在某些實施例中，式II-g或II-h之環B2基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B2為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B2為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B2基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為經取代之苯基。在某些實施例中，環B2為苯酚。在一些實施例中，環B2為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B2為吡啶基。在某些實施例中，環B2為視情況經取代之嘧啶 基。在某些實施例中，環B2為
在某些實施例中，式II-g或II-h之環A2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A2為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A2為以下：
在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A2為橋接雙環N-嗎啉基。在某些實施例 中，A2為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A2具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。在一些實施例中，環A2為視情況經取代之選自以下之(稠合或螺式稠合)雙環：
在某些實施例中，式II-g或II-h之T2基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T2為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T2為-CH2-或-CH2CH2-。在其他實施例中，T2為-C(O)-。在某些實施例中，T2為-C≡C-或-CH2C≡C-。在某些實施例中，T2為共價鍵。在一些實施例中，T2為共價鍵、亞甲基或C2-4烴鏈，其中T2之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。在某些實施例中，T2為C3烴鏈，其中T2之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。
在某些實施例中，式II-g或II-h之環C1基團為視情況經取代之具 有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C1為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環C1為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C1為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C1為苯基。在一些實施例中，環C1為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C1為環己基。在某些實施例中，環C1不存在。在一些實施例中，環C1為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式II-g或II-h之T3基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T3為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T3為-CH2-或-CH2CH2-。在某些實施例中，T3為-C(O)-。在某些實施例中，T3為共價鍵。
在某些實施例中，式II-g或II-h之環D2基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D2為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環D2為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D2為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D2為苯基。在一些實施例中，環D2為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D2為環己基。在某些實施例中，環D2不存在。在一些實施例中，環D2為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a1)R1係選自本文所述之彼等實施例；b1)環A2係選自上文關於式II-g及II-h所述之彼等實施例；c1)環B2係選自上文關於式II-g及II-h所述之彼等實施例； d1)T2係選自上文關於式II-g及II-h所述之彼等實施例；e1)環C1係選自上文關於式II-g及II-h所述之彼等實施例；f1)T3係選自上文關於式II-g及II-h所述之彼等實施例；及g1)環D2係選自上文關於式II-g及II-h所述之彼等實施例。
在一些實施例中，式II-g或II-h之為 。在一些實施例中，為 。在一些實施例中，為
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a2)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b2)環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之8-10員雙環雜芳環、視情況經取代之苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環； c2)為或 ；及 d2)包含具有約9至約11個原子之如本文所定 義之間隔基。在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a2)、b2)、c2)及d2)，及e2)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a3)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b3)環B2為視情況經取代之選自吲唑基、胺基嘧啶基或苯酚之基團； c3)為或 ；及 d3)包含具有約9至約11個原子之間隔基。在 一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a3)、b3)、c3)及d3)，及e3)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a4)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b4)環B2為視情況經取代之具有1-2個氮原子之8-10員雙環雜芳環、視情況經取代之苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環；c4)T2為共價鍵、亞甲基或C3-5烴鏈，其中T2之兩個亞甲基單元經-C(O)NH-置換；d4)環C1為苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮之6員飽和、部分不飽和或芳族雜環；e4)T3為共價鍵、-C(O)-；及f4)環D2不存在或為苯基。
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a4)、b4)、c4)、d4)、e4)及f4)，及g4)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a5)環A2為視情況經取代之嗎啉基；b5)環B2為視情況經取代之選自吲唑基、苯酚或胺基嘧啶之基 團；c5)T2為共價鍵、亞甲基或C4烴鏈，其中T2之兩個亞甲基單元經-C(O)NH-置換；d5)環C1為苯基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡啶基；e5)T3為共價鍵或-C(O)-；及f5)環D2不存在或為苯基。
在一些實施例中，所提供之式II-g或II-h之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a5)、b5)、c5)、d5)、e5)及f5)，及g5)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，II-a、II-b、II-e、II-f、II-g或II-h骨架至彈頭基之反應性部分的長度或原子數目有助於對PI3Kα之Cys-862進行選擇性修飾。應瞭解，該長度(亦即原子數目)使彈頭基之反應性部分接近PI3Kα之Cys-862以實現共價修飾。如本文所用之術語「骨架」係指a)藉由移除能夠結合於或接近配位體結合位點之配位體的氫而產生之基團；或b)藉由截短配位體藥效團，使得該骨架能夠結合於或接近配位體結合位點而產生之該藥效團之一部分。II-a、II-b、II-e、II-f、II-g或II-h骨架如下所示。
應瞭解，式II-a、II-b、II-e、II-f、II-g及II-h之 基團充當該骨架與R1彈頭之反應性部分之間的間 隔基。術語「間隔基」係指分離且定向所連接之分子之其他部分，以使化合物順利地與酶活性位點中之官能基相互作用的基團。如本文所使用，間隔基分離骨架與R1之反應性部分且定向於活性位點內，以使其可順利地與PI3Kα活性位點內所存在之官能基相互作用且使R1可與Cys-862反應。應瞭解，間隔基以連接於骨架之第一原子為起點且以彈頭之反應中心(例如如以下結構中標識為原子11之反應性碳中心)為終點。
在一些實施例中，間隔基長度為約7個原子至約13個原子。在一些實施例中，間隔基長度為約8個原子至約12個原子。在一些實施例中，間隔基長度為約9個原子至約11個原子。出於計數間隔基長度之目的，當間隔基中存在環時，環自一端至另一端算作三個原子。舉例 而言，應瞭解下文所示之基團之間隔基部分長度 為11個原子。波狀線指示連接於骨架之連接點。
在一些實施例中，間隔基長度為約6Å至約12Å。在一些實施例 中，間隔基長度為約5Å至約11Å。在一些實施例中，間隔基長度為約6Å至約9Å。
為避免引起懷疑且出於說明之目的，下文隨間隔基長度顯示例示性化合物。
在一些實施例中，本發明提供式III化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；X為O或S；R6為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、萘基、具有1-2個氮之6員雜芳環、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環； R7為視情況經取代之C1-6脂族基；R8為氫或-NHR'；R'獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且環A3為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、萘基、具有1-2個氮之6員雜芳環、或具有1-3個氮之8-10員雙環雜芳環。
在某些實施例中，本發明提供選自式III-a、III-b及III-c之式III化合物：
其中R1、R6、R7、R8及X各自如上文關於式III所定義且如本文所述。
在某些實施例中，式III之X基團為O。在其他實施例中，式III之X基團為S。
在某些實施例中，式III之R6基團為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R6為經R6取代之苯基。在其他實施例中，R6為經氰基取代之C1-6烷基取代的苯基。在一些實施例中，R6為經-C(CH3)2CN取代之苯基。
在一些實施例中，式III之R7基團為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R7為C1-3烷基。在某些實施例中，R7為甲基、乙基、丙基或環丙基。
在某些實施例中，式III之R8基團為氫。
在某些實施例中，式III之環A3基團為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基或喹啉基。
在一些實施例中，本發明提供式IV化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；X為O或S；R9為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、萘基、具有1-2個氮之6員雜芳環、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；R10為視情況經取代之C1-6脂族基；R11為氫或-NHR'；且R'獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，式IV之X基團為O。在其他實施例中，式IV之X基團為S。
在某些實施例中，式IV之R9基團為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R9為經R￮取代之苯基。在其他實施例中，R9為經氰基取代之C1-6烷基取代的苯基。在一些實施例中，R9為經-C(CH3)2CN取代之苯基。
在一些實施例中，式IV之R10基團為視情況經取代之C1-6烷基。在其他實施例中，R10為C1-3烷基。在某些實施例中，R10為甲基、乙基、丙基或環丙基。
在某些實施例中，式IV之R4基團為氫。
在一些實施例中，本發明提供式V-a或V-b之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；R12為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-(CH2)m-(3-7員飽和或部分不飽和碳環)、-(CH2)m-(7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環)、-(CH2)m-(具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環)、-(CH2)m-(具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環)、-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-(8-10員雙環芳環)、-(CH2)m-(具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環)、或-(CH2)m-(具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環)；R13及R14各自獨立地為-R"、鹵素、-NO2、-CN、-OR"、-SR"、-N(R")2、-C(O)R"、-CO2R"、-C(O)C(O)R"、-C(O)CH2C(O)R"、-S(O)R"、-S(O)2R"、-C(O)N(R")2、-SO2N(R")2、-OC(O)R"、-N(R")C(O)R"、-N(R")N(R")2、-N(R")C(=NR")N(R")2、-C(=NR")N(R")2、-C=NOR"、-N(R")C(O)N(R")2、-N(R")SO2N(R")2、- N(R")SO2R"或-OC(O)N(R")2；R"各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、苯基、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；或同一氮上之兩個R"基團連同其所連接之氮一起形成視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-8員飽和環、部分不飽和環或芳族環；m為包括0至包括6之整數；n各自獨立地為0、1或2；環A5為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；且環B5不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和 或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當環B5不存在時，R1直接連接於環A5。
在某些實施例中，式V-a及V-b之R12基團為氫。在一些實施例中，R12為C1-6脂族基。在某些實施例中，R12為C1-6烷基。在一些實施例中，R12為甲基。在某些實施例中，R12為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R12為經一或多個鹵素取代之苯基。在某些實施例中，R12為二氯苯基。在一些實施例中，R12為芳烷基或雜芳烷基。在某些實施例中，R12為視情況經取代之苯甲基。在一些實施例中，R12為視情況經取代之選自以下之基團：3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、苯基、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，式V-a之R12基團為氫。在某些實施例中，式V-b之R12基團為經取代之苯基。
在一些實施例中，式V-a及V-b之環A5為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環A5為哌啶環。在某些實施例中，環A5為哌嗪環。在一些實施例中，環A5為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環A5為吡啶環。在某些實施例中，環A5為嘧啶環。在某些實施例中，環A5為吡嗪環。在某些實施例中，環A5為噠嗪環。
在一些實施例中，環A5為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A5為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的8-10員雙環雜芳環。在某些實施例中，環A5為四氫異喹啉環。
在一些實施例中，式V-a及V-b之環B5為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環B5為哌啶環。在某些實施例中，環B5為哌嗪環。在一些實施例中，環B5為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環B5為吡啶環。在某些實施例中，環B5為嘧啶環。在某些實施例中，環B5為吡嗪環。在某些實施例中，環B5為噠嗪環。在一些實施例中，環B5為苯基。在一些實施例中，環B5為3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環B5為環己基。
在某些實施例中，式V-a及V-b之n為0。在一些實施例中，n為1。在其他實施例中，n為2。
在一些實施例中，本發明提供式V-a- i 或V-b-i 之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1、R12、R13、R14、R"、m及n如上文關於式V-a及V-b所定義且如本文中之類別及子類中所述；且環A5為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環或雜芳環。
在一些實施例中，本發明提供式VI-a或VI-b之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；R15為氫或C1-6烷基；R16為氫或視情況經取代之選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6伸烷基)-R18之基團；或R15及R16連同插入碳一起形成視情況經取代之選自以下之環：3-7員碳環、或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環；R17為氫或C1-6烷基；R18為3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、苯基、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；且環A6不存在或為視情況經取代之選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。
在某些實施例中，式VI-a及VI-b之R15為氫。在一些實施例中，R15為C1-6烷基。在一些實施例中，R15為甲基。
在一些實施例中，式VI-a及VI-b之R16為氫。在一些實施例中，R16為C1-6烷基。在某些實施例中，R16為甲基。
在一些實施例中，式VI-a及VI-b之R17為氫。在一些實施例中，R17為C1-6烷基。在某些實施例中，R17為甲基。
在一些實施例中，式VI-a及VI-b之環A6為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環。在一些實施例中，環A6為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環A6為具有兩個氮之5員雜芳環。在某些實施例中，環A6為吡唑基。
在某些實施例中，式VI-a或VI-b之環A6不存在。應瞭解，當在式VI-a中環A6不存在時，R1共價連接於苯并嗎啉環之嗎啉氮之間位。應瞭解，當在式VI-b中環A6不存在時，R1可連接於苯并嗎啉環上之任何位置，且苯并嗎啉環之價數由氫或視情況存在之取代基來滿足。
在某些實施例中，本發明提供式VII化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；環A7為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R18為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B7為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T7為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；環C7為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；且環D7不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式VII之環D7不存在時，R1直接連接於T7。
在某些實施例中，式VII之環B7基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B7為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B7為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B7為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B7基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B7為經取代之苯基。在某些實施例中，環B7為苯酚。在某些實施例中，環B7為經-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCONHCH3或-NHCONH(吡啶基)取代之苯基。在某些實施例中，環B7為經-NHCO2CH3、-NHCONHCH2CH3、-NHCONHCH2CH2F、-NHCONHCH(CH3)2、-NHCONH(3-吡啶基)或-NHCONH(4-吡啶基)取代之苯基。在某些實施 例中，環B7為或。在一些 實施例中，環B7為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B7為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B7為吡啶基。在某些實施例中，環B7為視情況經取代之嘧啶基。在某些實施例中，環B7為
在某些實施例中，式VII之環A7基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A7為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A7為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A7為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A7為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A7為以下：
在某些實施例中，環A7為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A7為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A7為橋接雙環N-嗎啉基。在某些實施例 中，A7為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A7具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。在一些實施例中，環A7為視情況經取代之選自以下之(稠合或螺式稠合)雙環：
在某些實施例中，式VII之T7基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T7為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T7為-CH2-。在某些實施例中，T7為共價鍵。在某些實施例中，T7為-C(O)-或-CH2C(O)-。
在某些實施例中，式VII之環C7基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C7為哌嗪環或哌啶環。在某些實施例中，環C7為哌啶基。在某些實施例中，環C7經一或多個側氧基取代。在某些實施例中，環C7為視情況經一或多個側氧基取代之硫代嗎啉。在一些實施例中，環C7為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C7為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C7為苯基。在一些實施例中，C7為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環C7為吡啶基。在一些實施例中，環C7為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C7為環己基。在一些實施例中，環C7為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式VII之環D7基團為視情況經取代之具有1或2 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D7為哌嗪環或哌啶環。在某些實施例中，環D7為哌啶基。在某些實施例中，環D7經一或多個側氧基取代。在某些實施例中，環D7為視情況經一或多個側氧基取代之硫代嗎啉。在某些實施例中，環D7為 。在一些實施例中，環D7為視情況經取代之具有1或2個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D7為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D7為苯基。在一些實施例中，D7為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環D7為吡啶基。在一些實施例中，環D7為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D7為環己基。在某些實施例中，環D7不存在。在一些實施例中，環D7為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，所提供之式VII化合物為以下：
在某些實施例中，本發明提供式VIII化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；環A8為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R19及R20獨立地為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B8為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具 有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環； T8為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換； 環C8為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；且 環D8不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式VIII之環D8不存在時，R1直接連接於T8。
在某些實施例中，式VIII之環B8基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B8為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。 在一些實施例中，環B8為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B8為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B8基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B8為經取代之苯基。在一些實施例中，環B8為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B8為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B8為吡啶基。在某些實施例中，環B8為視情況經取代之嘧啶基。在某些實施例中，環B8為
在某些實施例中，式VIII之環A8基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A8為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A8為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A8為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A8為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A8為以下：
在某些實施例中，環A8為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A8為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A8為橋接雙環N-嗎啉基。在某些實施例 中，A8為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A8具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。
在一些實施例中，環A8為視情況經取代之選自以下之(稠合或螺式稠合)雙環：
在某些實施例中，式VIII之T8基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T8為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T8為-CH2-。在某些實施例中，T8為共價鍵。在某些實施例中，T8為-C(O)-。
在某些實施例中，式VIII之環C8基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C8為哌嗪環或哌啶環。在某些實施例中，環C8為哌啶基。在某些實施例中，環C8經一或多個側氧基取代。在某些實施例中，環C8為視情況經一或多個側氧基取代之硫代嗎啉。在一些實施例中，環C8為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C8為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C8為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，環C8為未經取代之苯基。在某些實施例中，環C8為經甲基取代之苯基。在某些實施例 中，環C8為。在一些實施例中，C8為視情況經取代之具有1-3 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環C8為吡啶基。在一些實施例中，環C8為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C8為環己基。在一些實施例中，環C8為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式VIII之環D8基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D8為哌嗪環或哌啶環。在某些實施例中，環D8為哌啶基。在某些實施例中，環D8經一或多個側氧基取代。在某些實施例中，環D8為視情況經一或多個側氧基取代之硫代嗎啉。在某些實施例中，環D8為 。在一些實施例中，環D8為視情況經取代之具有1或2個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D8為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D7為苯基。在一些實施例中，D8為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環D8為吡啶基。在一些實施例中，環D8為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D8為環己基。在某些實施例中，環D8不存在。在一些實施例中，環D8為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，本發明提供式IX化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；T9為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；環A9不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；R24及R25獨立地為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；且z為0、1或2。
一般技術者應瞭解，當環A9不存在時，R1直接連接於T9。
在一些實施例中，式IX之R24為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。在一些實施例中，R24為-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2或-NRSO2R。在某些實施例中，R24為-NRC(O)R。在某些實施例中，R24為-NHC(O)(吡啶基)。
在一些實施例中，式IX之R25為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。在一些實施例中，R25為-OR或-N(R)2。在某些實施例中，R25為-OCH3。
在某些實施例中，式IX之T9基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈，其中T9之1-3個亞甲基單元經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換。在一些實施例中，T9為二價飽和直鏈C5烴鏈，其中T9之1-3個亞甲基單元經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換。在一些實施例中，T9為二價飽和直鏈C5烴鏈，其中T9之3個亞甲基單元經-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，T9為二價飽和直鏈C1-3烴鏈，其中T9之1-3個亞甲基單元經-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在某些實施例中，T9為-OCH2CH2NHC(O)-。在某些實施例中，T9為共價鍵。在某些實施例中，T9為-C(O)-。在某些實施例中，T9為-O-。在某些實施例中，T9為-OCH2CH2-。
在一些實施例中，式IX之環A9為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環A9為哌啶環。在某些實施例中，環A9為哌嗪環。在一些實施例中，環A9為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環A9為吡啶環。在某些實施例中，環A9為 嘧啶環。在某些實施例中，環A9為吡嗪環。在某些實施例中，環A9為噠嗪環。在一些實施例中，環A9為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A9為未經取代之苯基。在一些實施例中，環A9為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在某些實施例中，環A9為四氫異喹啉環。在某些實施例中，環A9不存在。
在一些實施例中，式IX化合物具有式IX-a：
其中R1、T9、A9、R25及R如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，本發明提供式X化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為彈頭基；R21及R22各自獨立地為-R"、鹵素、-NO2、-CN、-OR"、-SR"、-N(R")2、-C(O)R"、-CO2R"、-C(O)C(O)R"'、-C(O)CH2C(O)R"、-S(O)R"、-S(O)2R"、-C(O)N(R")2、-SO2N(R")2、-OC(O)R"、-N(R")C(O)R"、-N(R")N(R")2、-N(R")C(=NR")N(R")2、-C(=NR")N(R")2、-C=NOR"、-N(R")C(O)N(R")2、-N(R")SO2N(R")2、-N(R")SO2R"或-OC(O)N(R")2；R"各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、苯基、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；或同一氮上之兩個R"基團連同其所連接之氮一起形成視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-8員飽和環、部分不飽和環或芳環；k各自獨立地為0、1或2；環A10為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環； 環B10為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T10為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且環C10不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式X之環C10不存在時，R1直接連接於T10。
在一些實施例中，式X之環A10為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環A10為哌啶環。在某些實施例中，環A10為哌嗪環。在一些實施例中，環A10為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環A10為吡啶環。在某些實施例中，環 A10為嘧啶環。在某些實施例中，環A10為吡嗪環。在某些實施例中，環A10為噠嗪環。
在一些實施例中，式X之環B10為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環B10為哌啶環。在某些實施例中，環B10為哌嗪環。在一些實施例中，環B10為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環B10為吡啶環。在某些實施例中，環B10為嘧啶環。在某些實施例中，環B10為吡嗪環。在某些實施例中，環B10為噠嗪環。在某些實施例中，環B10為經烷氧基取代之苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。在某些實施例中，環B10為經甲氧基取代之吡啶。
在某些實施例中，式X之T10基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T10為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T10為-CH2-。在某些實施例中，T10為共價鍵。在某些實施例中，T10為-C(O)-。在某些實施例中，T10為-NHSO2-。在某些實施例中，T10為-SO2-。
在某些實施例中，式X之環C10基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C10為哌嗪環或哌啶環。在某些實施例中，環C10為哌啶基。在一些實施例中，環C10為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C10為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C10為苯基。在一些實施例中，C10為視情況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環C10為吡啶基。在一些實施例中，環C10為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C10為環己基。在一些實施例中，環C10為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式X之k為0。在一些實施例中，k為1。在其他實施例中，k為2。
在某些實施例中，本發明提供式XI化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；X11為CH或N；環A11為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；R23各自獨立地為-Ra、鹵素、-NO2、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)CH2C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)N(Ra)2、-SO2N(Ra)2、-OC(O)Ra、- N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)N(Ra)2、-N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2、C(=NRa)N(Ra)2、-C=NORa、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)SO2N(Ra)2、-N(Ra)SO2Ra或-OC(O)N(Ra)2； Ra各自獨立地為氫、C1-6脂族基、苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；或 同一氮上之兩個Ra基團連同其所連接之氮一起形成視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-8員飽和環、部分不飽和環或芳環； Rb各自獨立地為氫、C1-6脂族基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；或 同一氮上之兩個Rb基團連同其所連接之氮一起形成視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-8員飽和環、部分不飽和環或芳環； w為0、1或2； 環B11為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分 不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T11為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且環C11不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當環C11不存在時，R1直接連接於T11。
在一些實施例中，式XI之環A11為視情況經R23取代之苯基。在某些實施例中，環A11為經一或兩個R23基團取代之苯基。在某些實施例中，環A11為經兩個R23基團取代之苯基。在某些實施例中，環A11為二甲氧基苯基。在一些實施例中，環A11為視情況經R23取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環A11為哌啶環。在某些實施例中，環A11為哌嗪環。在一些實施例中，環A11為視情況經R23取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環A11為吡啶環。在某些實施例中，環A11為嘧啶環。在某些實施例中，環A11為吡嗪環。在某些實施例中，環A11為噠嗪環。在一些實施例中，環A11為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。在某些實施例中，環 A11為7-氮雜吲哚。在某些實施例中，環A11為視情況經R23取代之吲哚。在某些實施例中，環A11為6-羥基吲哚。
在一些實施例中，式XI之環B11為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環B11為哌啶環。在某些實施例中，環B11為哌嗪環。在一些實施例中，環B11為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環B11為吡啶環。在某些實施例中，環B11為嘧啶環。在某些實施例中，環B11為吡嗪環。在某些實施例中，環B11為噠嗪環。在某些實施例中，環B11為苯基。
在某些實施例中，式XI之T11基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T11為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T11為-CH2-。在某些實施例中，T11為共價鍵。在某些實施例中，T11為-C(O)-。
在一些實施例中，式XI之環C11為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜環。在某些實施例中，環C11為哌啶環。在某些實施例中，環C11為哌嗪環。在一些實施例中，環C11為視情況經取代之具有1-2個氮之6員雜芳環。在某些實施例中，環C11為吡啶環。在某些實施例中，環C11為嘧啶環。在某些實施例中，環C11為吡嗪環。在某些實施例中，環C11為噠嗪環。在某些實施例中，環C11為苯基。
在某些實施例中，式XI之w為0。在一些實施例中，w為1。在其他實施例中，w為2。
在某些實施例中，本發明提供式XII化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為彈頭基；X12為CR26或N；Y12為CR27或N；Z12為CR28或N；其中X12、Y12及Z12中之至少一者為N；環A12為視情況經取代之選自以下之環：具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-8員飽和或部分不飽和雜環、或具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環雜環；R26、R27及R28獨立地為R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R各自獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環雜芳環，或：同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和環、部分不飽和環或雜芳環；環B12為視情況經取代之選自以下之基團：苯基、8-10員雙環芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環；T12為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T12之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、- SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換； 環C12不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環； T13為共價鍵或二價飽和或不飽和之直鏈或分支鏈C1-6烴鏈，其中T13之一或多個亞甲基單元視情況經-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-置換；且 環D12不存在或為視情況經取代之選自以下之環：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、7-10員飽和或部分不飽和雙環碳環、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和雙環雜環、8-10員雙環芳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環雜芳環。
一般技術者應瞭解，當式XII之環C12不存在時，T13直接連接於T12。另外，應瞭解，當環D12不存在時，R1直接連接於T13。
在某些實施例中，式XII之環B12基團為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B12為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。 在一些實施例中，環B12為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B12為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B12基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B12為經取代之苯基。在某些實施例中，環B12為苯酚。在一些實施例中，環B12為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B12為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B12為吡啶基。在某些實施例中，環B12為視情況經取代之嘧啶 基。在某些實施例中，環B12為或
在某些實施例中，式XII之環A12基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A12為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A12為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A12為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A12為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A12為以下：
在某些實施例中，環A12為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A12為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A12為橋接雙環N-嗎啉基。在某些 實施例中，A12為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A12具有下式： 其中：v、j、p及g獨立地為1、2或3。
在一些實施例中，環A12為視情況經取代之選自以下之(稠合或螺式稠合)雙環：
在某些實施例中，式XII之T12基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T12為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T12為-CH2-或-CH2CH2-。在其他實施例中，T12為-C(O)-。在某些實施例中，T12為-C≡C-或-CH2C≡C-。在某些實施例中，T12為共價鍵。
在某些實施例中，式XII之環C12基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C12為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環C12為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C12為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C12為苯基。在一些實施例中，環C12為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C12為環己基。在某些實施例中，環C12不存在。在一些實施例中，環C12為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環。
在某些實施例中，式XII之T13基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T13為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T13為-CH2-或-CH2CH2-。在某些實施例中，T13為-C(O)-。在某些實施例中，T13為共價鍵。
在某些實施例中，式XII之環D12基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D12為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環D12為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D12為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D12為苯基。在一些實施例中，環D12為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D12為環己基。在某些實施例中，環D12不存在。在一些實施例中，環D12為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式XII化合物具有式XII-a：
其中環A12、環B12、T12、環C12、T13及環D12如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
一般技術者應瞭解，當式XII-a之環C12不存在時，T13直接連接於T12。另外，應瞭解，當環D12不存在時，R1直接連接於T13。
在某些實施例中，式XII-a之環B12基團為視情況經取代之具有1-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B12為視情況經取代之具有2個氮原子之8-10員雙環雜芳環。 在一些實施例中，環B12為1H-吲唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些實施例中，環B12為1H-吲唑基。在某些實施例中，環B12基團為經取代或未經取代之苯基。在某些實施例中，環B12為經取代之苯基。在某些實施例中，環B12為苯酚。在一些實施例中，環B12為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B12為視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環。在某些實施例中，環B12為吡啶基。在某些實施例中，環B12為視情況經取代之嘧啶 基。在某些實施例中，環B12為或
在某些實施例中，式XII-a之環A12基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A12為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A12為視情況經取代之嗎啉基。在某些實施例中，環A12為未經取代之嗎啉基。在一些實施例中，環A12為視情況經取代之四氫哌喃基。在某些實施例中，A12為以下：
在某些實施例中，環A12為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-15員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A12為視情況經取代之具有至少一個氮、至少一個氧及視情況存在之1-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的5-10員飽和或部分不飽和橋接雙環雜環。在某些實施例中，環A12為橋接雙環N-嗎啉基。在某些 實施例中，A12為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，環A12具有下式： 其中：V、j、p及g獨立地為1、2或3。
在一些實施例中，環A12為視情況經取代之具有以下結構之環：
在某些實施例中，式II-a或II-b之T12基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T12為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T12為-CH2-或-CH2CH2-。在其他實施例中，T12為-C(O)-。在某些實施例中，T12為-C≡C-或-CH2C≡C-。在某些實施例中，T12為共價鍵。在一些實施例中，T12為共價鍵、亞甲基或C2-4烴鏈，其中T12之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。在某些實施例中，T12為C3烴鏈，其中T12之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換。
在某些實施例中，式II-a或II-b之環C12基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環C12為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環C12為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環C12為四氫吡啶基。在一些實施例中，環C12為苯基。在一些實施例中，環C12為視情況經取代之3-7員飽和或 部分不飽和碳環。在某些實施例中，環C12為環己基。在某些實施例中，環C12不存在。在一些實施例中，環C12為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接或螺式雙環。
在某些實施例中，式II-a或II-b之T13基團為二價飽和直鏈C1-6烴鏈。在一些實施例中，T13為二價飽和直鏈C1-3烴鏈。在一些實施例中，T13為-CH2-或-CH2CH2-。在某些實施例中，T13為-C(O)-。在某些實施例中，T13為共價鍵。
在某些實施例中，式II-a或II-b之環D12基團為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和雜環。在一些實施例中，環D12為哌嗪環或哌啶環。在一些實施例中，環D12為視情況經取代之具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和雜環。在某些實施例中，環D12為四氫吡啶基。在一些實施例中，環D12為苯基。在一些實施例中，環D12為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在某些實施例中，環D12為環己基。在某些實施例中，環D12不存在。在一些實施例中，環D12為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和橋接雙環。
在某些實施例中，式XII-a化合物具有式XII-a-i ：
其中環A12、環B12、T12、環C12及R1如上文所定義且如本文中之 類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII-a化合物具有式XII-a-ii ：
其中環A12、環B12、環C12、環D12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII-a化合物具有式XII-a-iii ：
其中環A12、環B12、T12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII化合物具有式XII-b：
其中環A12、環B12、T12、環C12、T13、環D12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII-b化合物具有式XII-b-i ：
其中環A12、環B12、T12、環C12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII化合物具有式XII-c或XII-d：
其中環A12、環B12、T12、環C12、T13、環D12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII-c或XII-d之化合物具有式XII-c-i 或XII-d-i ：
其中環A12、環B12、T12、環C12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII化合物具有式XII-e：
其中環A12、環B12、T12、環C12、T13、環D12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，式XII-e化合物具有式XII-e-i ：
其中環A12、環B12、T12、環C12及R1如上文所定義且如本文中之類別及子類中所述。
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a1)R1係選自本文所述之彼等實施例；b1)環A12係選自上文關於式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所述之彼等實施例；c1)環B12係選自上文關於式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所述之彼等實施例；d1)T12係選自上文關於式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所述之彼等實施例；e1)環C12係選自上文關於式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所述之彼等實施例；f1)T13係選自上文關於式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所述之彼等實施例；及g1)環D12係選自上文關於式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所述之彼等實施例。
在一些實施例中，式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之 為。在一些實施例中， 為。在一些實施例中， 為
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a2)環A12為視情況經取代之嗎啉基；b2)環B12為視情況經取代之具有1-2個氮原子之8-10員雙環雜芳環、視情況經取代之苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環； c2)為或 ；及 d2)包含具有約9至約11個原子之間隔基。在 一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a2)、b2)、c2)及d2)，及e2)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a3)環A12為視情況經取代之嗎啉基；b3)環B12為視情況經取代之選自吲唑基、胺基嘧啶基或苯酚之基團： c3)為或 ；及 d3)包含具有約9至約11個原子之如本文所定 義之間隔基。在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特 徵：上文所述之a3)、b3)、c3)及d3)，及e3)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a4)環A12為視情況經取代之嗎啉基；b4)環B12為視情況經取代之具有1-2個氮原子之8-10員雙環雜芳環、視情況經取代之苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮原子之5-6員雜芳環；c4)T12為共價鍵、亞甲基或C2-4烴鏈，其中T12之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換；d4)環C12為苯基、或視情況經取代之具有1-2個氮之6員飽和、部分不飽和或芳族雜環；e4)T13為共價鍵、-C(O)-；及f4)環D12不存在或為苯基。
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a4)、b4)、c4)、d4)、e4)及f4)，及g4)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：a5)環A12為視情況經取代之嗎啉基；b5)環B12為視情況經取代之選自吲唑基、苯酚或胺基嘧啶之基團；c5)T12為共價鍵、亞甲基或C3烴鏈，其中T12之一個亞甲基單元經-C(O)NH-置換；d5)環C12為苯基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡啶基； e5)T13為共價鍵或-C(O)-；及 f5)環D12不存在或為苯基。
在一些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有選自以下之一或多個、多於一個或所有特徵：上文所述之a5)、b5)、c5)、d5)、e5)及f5)，及g5)R1係選自本文所述之彼等實施例。
在某些實施例中，所提供之式XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物具有以下結構之一：
如上文一般定義，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e之R1基團為彈頭基。在某些實施例中，R1為-L-Y，其中：L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置換；Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基、或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-10員單環或雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，且其中該環經1-4個Re基團取代；且Re各自獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合離去基、或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；且 Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，L為共價鍵。
在某些實施例中，L為二價C1-8飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈。在某些實施例中，L為-CH2-。
在某些實施例中，L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少兩個亞甲基單元經-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NHC(O)-、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-。
在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-S(O)2-置換。在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-S(O)2-置換且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-S(O)2-置換且L之至少兩個亞甲基單元經-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-S(O)2CH2CH2NHC(O)-。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或- C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
如上所述，在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵。一般技術者應認識到，此類雙鍵可存在於烴鏈主鏈內，或可在主鏈「之外」，且因此形成亞烷基。舉例而言，此類具有亞烷基分支鏈之L基團包括-CH2C(=CH2)CH2-。因此，在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵。例示性L基團包括-NHC(O)C(=CH2)CH2-。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L為-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH=CH-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-或-CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-或-CH(CH3)OC(O)CH=CH-。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-CH2OC(O)CH= CHCH2-、-CH2-OC(O)CH=CH-或-CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-。
在某些實施例中，L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-，其中R各自獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵。在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L具有至少一個參鍵且L之至少一個亞甲基單元經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置換。
例示性L基團包括-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經- C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換。例示性L基團包括-NHC(O)-伸環丙基-SO2-及-NHC(O)-伸環丙基-。
如上文一般定義，Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基、或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-10員單環或雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，且其中該環經1-4個Re基團取代，Re各自獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合離去基或C1-6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，Y為氫。
在某些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。在一些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基。在其他實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基。在一些實施例中，Y為C2-6烯基。在其他實施例中，Y為C2-4炔基。
在其他實施例中，Y為經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基。該等Y基團包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN及-CH2NO2。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之飽和3-6員單環，其中Y經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。該等環之實例為環氧化物及氧雜環丁烷環，其中各環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。
在其他實施例中，Y為具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。該等環包括哌啶及吡咯啶，其中各環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y為 或，其中R、Q、Z及Re各自如上文所定 義及本文所述。在某些實施例中，Y為哌嗪。
在一些實施例中，Y為飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y為 ，其中Re如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y為視 情況經鹵素、CN或NO2取代之環丙基。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例 中，Y為，其中Re各自如上文所定義及本文所述。
在某些實施例中，Y為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y係選自以下：
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述。
在某些實施例中，Y為具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y係選自以下：
其中Re各自如上文所定義及本文所述。
在其他實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述。該等環之實例為異噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及噁二唑基，其中各環經1-3個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述。在某些實施例中，Y係選自以下：
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述。根據另一態樣，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9-10員雙環部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述。該等雙環之實例包括2,3-二氫苯并[d]異噻唑，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述。
如上文一般定義，Re基團各自獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合離去基、或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，Re為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。在其他實施例中，Re為側氧基、NO2、鹵素或CN。
在一些實施例中，Re為-Q-Z，其中Q為共價鍵且Z為氫(亦即Re為氫)。在其他實施例中，Re為-Q-Z，其中Q為二價C1-6飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經- NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在其他實施例中，Q為具有至少一個雙鍵之二價C2-6直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在某些實施例中，Re基團之Z部分為氫。在一些實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH=CH2。
在某些實施例中，Re各自獨立地選自側氧基、NO2、CN、氟、氯、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F、-C(O)CH2CN或-CH2C(O)CH3。
在某些實施例中，Re為適合離去基，亦即經歷親核置換之基團。「適合離去基」為易經引入之所需化學部分(諸如相關半胱胺酸之硫醇部分)置換之化學基團。適合離去基為此項技術中所熟知，例如參見「Advanced Organic Chemistry」，Jerry March，第5版，第351-357頁，John Wiley and Sons,N.Y。該等離去基包括(但不限於)鹵素、烷氧基、磺醯氧基、視情況經取代之烷基磺醯氧基、視情況經取代之烯基磺醯氧基、視情況經取代之芳基磺醯氧基、醯氧基及重氮部分。適合離去基之實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲烷磺醯氧基(甲磺醯氧基)、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、硝基-苯磺醯氧基(硝基苯磺醯氧基)及溴-苯基磺醯氧基(溴苯磺醯氧基)。
在某些實施例中，-L-Y之以下實施例及組合適用：(a)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或 (b)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(c)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(d)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(e)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(f)L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-；其中R為H或視情況經取代之C1-6脂族基；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(g)L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、- NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(h)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(i)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(j)L為-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(k)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(l)L為共價鍵且Y係選自以下： (i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (vi)或，其中R、Q、Z及Re各自 如上文所定義及本文所述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (x)，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或 其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述；(m)L為-C(O)-且Y係選自以下：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該 環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (vi)或，其中R、Q、Z及Re各自 如上文所定義及本文所述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (x)，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳環， 其中該環經1-3個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述；(n)L為-N(R)C(O)-且Y係選自以下：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (vi)或，其中R、Q、Z及Re各自 如上文所定義及本文所述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (x)，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述；(o)L為二價C1-8飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈；且Y係選自以下：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (vi)或，其中R、Q、Z及Re各自 如上文所定義及本文所述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (x)，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re 如上文所定義及本文所述；(p)L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-；且Y係選自以下：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (vi)或，其中R、Q、Z及Re各自 如上文所定義及本文所述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (x)，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中Re各自如上文所定義及本文所述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳環，其中該環經1-3 Re基團取代，其中Re基團各自如上文所定義及本文所述；或
其中R及Re各自如上文所定義及本文所述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和環、部分不飽和環或芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re如上文所定義及本文所述。
(q)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或 CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，式I之Y基團係選自下表3中所闡述之彼等基團，其中各波狀線指示連接分子之其餘部分的連接點。
其中Re各自獨立地為適合離去基、NO2、CN或側氧基。
在某些實施例中，R1為-C≡CH、-C≡CCH2NH(異丙基)、-NHC(O)C≡CCH2CH3、-CH2-C≡C-CH3、-C≡CCH2OH、-CH2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH2OC(=O)C≡CH。在一些實施例中，R1係選自-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2或-CH2NHC(O)CH=CH2。
在一些實施例中，R1長度為6-12個原子。在某些實施例中，R1長度為6-9個原子。在某些實施例中，R1長度為10-12個原子。在某些實施例中，R1長度為至少8個原子。
在某些實施例中，R1為-C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(環丙基)、-C(O)CH2CH2CO)CH=CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3或-C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3。
在某些實施例中，R1為-C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3或-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3。在某些實施例中，R1為-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3或-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2。在某些實施例中，R1為-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2。
在某些實施例中，R1係選自下表4中所闡述之彼等基團，其中各波狀線指示連接分子之其餘部分的連接點。
其中Re各自獨立地為適合離去基、NO2、CN或側氧基。
在某些實施例中，R1係選自以下：
在某些實施例中，R1係選自以下：
例示性式I化合物闡述於下表5中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表5中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式II-a化合物闡述於下表6中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表6中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式II-c化合物闡述於下表7中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表7中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式II-g化合物闡述於下表8中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表8中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式III化合物闡述於下表9中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表9中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式V化合物闡述於下表10中：表10.例示性式V化合物
在某些實施例中，本發明提供選自上表10中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式VI化合物闡述於下表11中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表11中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式VII化合物闡述於下表12中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表12中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式VIII化合物闡述於下表13中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表13中所描繪之化合物的任 何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式IX化合物闡述於下表14中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表14中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式X化合物闡述於下表15中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表15中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式XI化合物闡述於下表16中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表16中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
例示性式XII化合物闡述於下表17中：
在某些實施例中，本發明提供選自上表17中所描繪之化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
製備所提供之化合物之一般方法
在某些實施例中，所提供之式I化合物一般根據流程1製備。
其中PG為胺基保護基且各變數如本文所定義及描述。
藉由在高溫(40-100℃)下用亞硫醯氯處理，使經取代之2-胺基苯 甲酸(sch-1a)轉化為其酸氯化物。接著使中間物與過量苯胺sch-1b在CHCl3中在回流下反應，得到化合物sch-1c。在回流下用含氯乙醯氯之乙酸處理後，可獲得化合物sch-1d。接著中間物sch-1d可與巰基嘌呤在鹼(亦即K2CO3)存在下反應，形成sch-1e。接著移除保護基且可引入彈頭基，得到化合物sch-1f。
在某些實施例中，所提供之式II-a化合物一般根據流程2製備。
其中M為酸或錫烷基。
藉由使嗎啉與經取代之2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶在甲醇中於室溫下反應來製備化合物sch-2a。在低溫下用丁基鋰處理sch-2a並接著添加DMF之後，可引入甲醯基。用哌嗪-1-甲酸第三丁酯對sch-2b進行還原胺化，產生sch-2c。在鈀催化下使sch-2c與酸或錫烷基化合物偶合，得到化合物sch-2d。接著移除boc基團且可引入彈頭基，得到化合物sch-2e。
在另一實施例中，式II-a化合物可如流程3中所述來製備。
流程3
其中M為酸或錫烷基，且R1P為R1之前驅體。
藉由在低溫下用n-BuLi將經取代之4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉去質子化，接著用碘處理來製備中間物sch-3a。在鈀催化下使sch-3a與酸或錫烷基化合物進行選擇性偶合，得到化合物sch-3b。再次在鈀催化下在較高溫度下與另一酸或錫烷基化合物偶合，得到化合物sch-3c。在最後步驟中，R1P基團轉化為彈頭基R1，如sch-3d中所示。
在某些實施例中，所提供之式II-c化合物一般根據流程4製備。
其中M為酸或錫烷基，且R1P為R1之前驅體。
化合物sch-4a係根據流程2及流程3製備。在鈀催化下使sch-4a與酸或錫烷基化合物偶合，得到化合物sch-4b。接著在最後步驟中使R1P基團轉化為彈頭基R1，得到sch-4c。
在某些實施例中，所提供之式III或IV之化合物一般根據流程5製備。
使具有適於在最後步驟中轉化為彈頭基R1之R基團的化合物Sch-5a與胺反應，形成化合物sch-5b。接著利用還原劑還原硝基(亦即氫化)，得到化合物sch-5c，該化合物sch-5c在用光氣或ClC(O)OCCl3處理之後形成環狀脲sch-5d。在相轉移條件下用烷基碘化物將該脲烷基化，形成化合物sch-5e。在最後步驟中，使R基團轉化為WH基團R1，得到sch-5f或sch-5g。
在某些實施例中，所提供之式V-a或V-b之化合物一般根據流程6製備。
藉由添加經單保護之哌嗪至4-氯喹啉-6-甲酸甲酯中來製備化合物sch-6a。用金屬氫化物試劑(諸如氫化鋰鋁)還原sch-6a，得到化合物sch-6b，可用諸如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinate)之氧化劑氧化該化合物sch-6b，得到化合物sch-6c。在諸如哌啶之鹼存在下使sch-7c與噻唑啶-2,4-二酮或2-(2,6-二氯苯基胺基)噻唑-4(5H)-酮縮合，得到烯烴sch-6d。用諸如HCl之酸脫除sch-6d之保護基，得到sch-6e。在最後步驟中，可使用胺基酸偶合來連接彈頭基R，得到化合物sch-6f。
在某些實施例中，所提供之式VI-a化合物一般根據流程7製備。
其中R1P為R1之前驅體。
藉由添加胺至經取代之丙烯酸酯來製備化合物Sch-7a。在鹼(亦即TEA)存在下用乙基丙二醯氯處理sch-7a，得到化合物sch-7b，該化合物sch-7b用鹼處理後環化且在脫羧後形成化合物sch-7c。接著用溴 處理化合物sch-7c，接著添加硫脲及DIPEA，得到胺基噻唑sch-7d。接著藉由與亞硝酸正丁酯及CuBr2反應，使胺基轉化為溴基。在布赫瓦爾德條件(Buchwald condition)下使所得溴噻唑sch-7e與3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(sch-7f)偶合，得到化合物sch-7g。在最後步驟中，接著使R1P基團轉化為彈頭基R1，得到化合物sch-7h。
在某些實施例中，所提供之式VII化合物一般根據流程8製備。
其中M為酸或錫烷基，且R1P為R1之前驅體。
藉由添加肼至2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛，接著以嗎啉置換氯基來製備化合物sch-8a。用芳基酸酯或錫烷處理sch-8a，得到化合物sch-8b。在最後步驟中，接著使R1P基團轉化為彈頭基R1，得到化合物sch-8c。
在某些實施例中，所提供之式IX化合物一般根據流程9製備。
其中M為酸、醯氯、磺醯氯、異氰酸酯等，L為離去基(諸如鹵基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)，且R1P為R1之前驅體。
藉由使芳基與胺基偶合來製備化合物sch-9a。用化合物sch-9a之 苯酚置換離去基，得到化合物sch-9b。在最後步驟中，接著使R1P基團轉化為彈頭基R1，得到化合物sch-9c。
在某些實施例中，所提供之式XI化合物一般根據流程10製備。
其中M為酸或錫烷基，L為離去基(諸如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)且R1P為R1之前驅體。
藉由使B11基團與吡唑并嘧啶骨架偶合來製備化合物sch-10a。進行鈴木偶合(Suzuki coupling)或斯蒂爾偶合(Stille coupling)，得到化合物sch-10b。在最後步驟中，接著使R1P基團轉化為彈頭基R1，得到化合物sch-10c。
在某些實施例中，所提供之式XII化合物一般根據流程11製備。
其中X及Y獨立地為N或CH，M為酸或錫烷基，L為酸或錫烷基且R1P為R1之前驅體。
首先進行鈴木偶合或斯蒂爾偶合，得到化合物sch-11a，且再進行鈴木偶合或斯蒂爾偶合，得到化合物sch-11b。在最後步驟中，接 著使R1P基團轉化為彈頭基R1，得到化合物sch-11c。
4.用途、調配及投藥
醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的組合物。本發明組合物中化合物之量為有效地顯著抑制生物樣品或患者中之PI3激酶或其突變體的量。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量為有效地顯著抑制生物樣品或患者中之PI3激酶或其突變體的量。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以供投與需要此組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配用以經口投與患者。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明化合物的任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與接受者後能夠直接或間接地提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物。
如本文所用之術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意謂代謝物或其殘餘物亦為PI3激酶或其突變體之抑制劑。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式儲積器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。該等組合物較佳經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何無刺激性之不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備注射劑，醫藥學上可接受之天然油亦適用，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其為其聚氧乙烯化型式。此等油性溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑，諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans)及其他常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的乳化劑或生物可用性增強劑，亦可用於調配目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型來經口投與，該等劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在經口使用之錠劑的狀況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，適用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當需要水性懸浮液供經口使 用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥劑與適合非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔融，從而釋放藥物。該等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療目標包括局部施用可易於到達之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。易於製備適合局部調配物用於此等區域或器官之每一者。
下腸道之局部施用可用直腸栓劑調配物(參見上文)或適合灌腸劑調配物來實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配成含有活性組分懸浮或溶解於一或多種載劑中之適合軟膏。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配成含有活性組分懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的適合洗劑或乳膏。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配成於pH值經調節之等張無菌生理食鹽水中的微米尺寸化懸浮液，或較佳調配成於pH值經調節之等張無菌生理食鹽水中的溶液，其含或不含諸如氯苄烷銨之防腐劑。或者，對於眼科使用，醫藥學上可接受之組合物可調配成軟膏，諸如礦脂。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入來投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑製成於生理食鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以供經口投與。該等調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑物質組合製備呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之主體、特定投藥模式而變化。較佳地，所提供之組合物應經調配，以便每天可向接收此等組合物之患者投與每公斤體重0.01-100mg之間之劑量的抑制劑。
亦應瞭解，用於任何特定患者之具體劑量及治療方案皆將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排出率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病的嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。
化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途
本文所述之化合物及組合物一般適用於抑制一或多種酶之激酶活性。
由本文所述之化合物及組合物抑制且本文所述之方法可適用之激酶的實例包括PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、1A類PI3Kβ(PI3Kβ)、2類PI3Kβ(PI3KC2β)、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα、或其突變體。
本發明中用作PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體之抑制劑之化 合物的活性可在活體外、活體內或細胞株中進行檢定。活體外檢定包括測定對磷酸化活性及/或後續功能結果或者活化之PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體之ATP酶活性的抑制作用之檢定。替代活體外檢定定量抑制劑結合於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα之能力。抑制劑結合可藉由對抑制劑進行放射性標記，接著使其結合，分離抑制劑/PI3Kα、抑制劑/PI3Kγ、抑制劑/PI3Kδ、抑制劑/PI3Kβ、抑制劑/PI3KC2β、抑制劑/mTOR、抑制劑/DNA-PK、抑制劑/ATM激酶或抑制劑/PI4KIIIα複合物且測定所結合放射性標記之量來量測。或者，抑制劑結合可藉由進行一項將新型抑制劑與結合於已知放射性配位體之PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα一起培育的競爭實驗來測定。下文實例中闡述用於檢定本發明中用作PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體之抑制劑之化合物的詳細條件。
不希望受任何特定理論束縛，咸信所提供之包含彈頭部分之化合物在抑制PI3激酶或其突變體方面比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分為非彈頭基所替代或完全不存在(亦即為氫)的相應化合物更有效。舉例而言，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物在抑制PI3激酶或其突變體方面可比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、 XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或完全不存在的相應化合物更有效。
在針對PI3激酶或其突變體之IC50方面，如上文所揭示之所提供之包含彈頭部分的化合物比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或不存在的相應化合物更有效。式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物相較於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之相應化合物的該比較效力可藉由標準時間相關性檢定方法來測定，諸如下文實例部分中詳細描述之檢定方法。在某些實施例中，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或不存在的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之相應化合物顯著更有效。在一些實施例中，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V- a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或不存在的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之相應化合物顯著更有效，其中該效力係在約1分鐘、約2分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約8小時、約12小時、約16小時、約24小時或約48小時後觀測到。在一些實施例中，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物的效力為式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或不存在的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之相應化合物的約1.5倍、約2倍、約5倍、約10倍、約20倍、約25倍、約50倍、約100倍或甚至約1000倍中之任一者。舉例而言，已發現在PI3Kα HTRF檢定中，化合物II-a-16之效力為其可逆對應物II R -a-16的約35倍。
所提供之共價抑制劑優於非共價抑制劑之其他實例展示於下表18及19中。「A」表示10nM；「B」表示10-100nM；且「C」表示100-1000nM。
PI3K路徑
磷脂醯肌醇3-激酶路徑為一條對眾多細胞功能(包括細胞週期進程、增殖、運動性、代謝及存活)產生影響之重要的信號傳導路徑(Marone等人，Biochim.Biophys.Acta(2008)1784：159-185)。在IA類PI3K之狀況下受體酪胺酸激酶之活化或在IB類PI3Kγ之狀況下G-蛋白之活化會引起磷脂醯肌醇-(4,5)-二磷酸發生磷酸化，產生膜結合之磷脂醯肌醇-(3,4,5)-三磷酸。磷脂醯肌醇-(3,4,5)-三磷酸藉由結合激酶之普列克受質蛋白(pleckstrin)-同源(PH)域來促進多種蛋白激酶自細胞質轉移至質膜。
作為PI3K之下游目標的激酶包括磷脂醯肌醇依賴性激酶1(PDK1)及Akt(亦稱為蛋白激酶B或PKB)。該等激酶磷酸化，接著使多個涉及諸如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、卡斯蛋白酶- 9(Caspase-9)及其他介體之介體的其他路徑活化或失活。此等路徑與諸如細胞週期進程、細胞存活及細胞凋亡、細胞生長、轉錄、轉譯、代謝、去顆粒及細胞運動之許多細胞過程有關。
PI3K路徑之一種重要負反饋機制為PTEN，其為催化磷脂醯肌醇-(3,4,5)-三磷酸脫磷酸，從而形成磷脂醯肌醇-(4,5)-二磷酸之磷酸酶。 在多於60%的全部實體腫瘤中，PTEN突變成無活性形式，允許PI3K路徑組成性活化。因為許多癌症為實體腫瘤，所以此類觀測結果證明，靶向PI3K本身或PI3K路徑中之個別下游激酶可提供一種有望減輕或甚至消除許多癌症中之失調，並因此恢復正常細胞功能及行為之方法。
I類PI3激酶
因為PI3激酶(「PI3K」)與細胞生長、增殖及細胞存活相關，所以已長期研究其在癌症發病機制中之作用。在惡性疾病中最常觀測到之PI3K信號傳導失常為PTEN功能喪失或減弱及PI3Kα突變。PTEN使磷脂醯肌醇-(3,4,5)-三磷酸脫去磷酸，因此其為PI3K之負調節劑。PTEN功能喪失會引起PI3K之組成性活性，且與神經膠質瘤、黑色素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳癌及結腸直腸癌以及白血病有關。
在30%以上實體腫瘤中觀測到編碼PI3Kα之PIK3CA基因突變。PIK3CA亦在許多癌症中擴增。組成性活性PI3Kα形式的表現允許細胞在次最佳條件下存活及遷移，導致腫瘤形成及轉移。PI3Kα過度表現及/或PI3Kα突變與許多癌症有關，包括(但不限於)卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、乳癌及肝細胞癌。
PI3Kβ亦與癌發生有關。PI3Kβ之喪失會阻止小鼠胚胎纖維母細胞進行細胞生長(Jia等人，Nature(2008)454：776-779)。在前列腺上皮中研究PI3Kβ在由PTEN喪失所引起之腫瘤形成中的作用。在前列腺 中去除PI3Kβ會阻斷前列腺前部中由PTEN喪失所推動之腫瘤形成。PI3Kβ為治療實體腫瘤之重要目標。
除直接作用外，咸信IA類PI3K(諸如PI3Kα及PI3Kβ)之活化，例如藉助於受體酪胺酸激酶、GPCR系統或整合素之配位體依賴性或不依賴配位體之活化，會促成在信號傳導路徑之上游發生腫瘤形成事件(Vara等人，Cancer Treatment Reviews(2004)30：193-204)。該等上游信號傳導路徑之實例包括多種腫瘤中導致PI3K介導之路徑活化的受體酪胺酸激酶Erb2之過度表現(Harari等人，Oncogene(2000)19：6102-6114)，及致癌基因Ras之過度表現(Kauffmann-Zeh等人，Nature(1997)385：544-548)。另外，IA類PI3K可間接促進由各種下游信號傳導事件所引起之腫瘤形成。舉例而言，PTEN腫瘤抑制性磷酸酶催化磷脂醯肌醇-(3,4,5)-三磷酸再轉化成磷脂醯肌醇-(4,5)-二磷酸，該酶之作用的喪失因對PI3K介導之磷脂醯肌醇-(3,4,5)-三磷酸產生的調節被解除而導致非常廣泛多種之腫瘤(Simpson及Parsons,Exp.Cell Res.(2001)264：29-41)。此外，咸信其他PI3K介導之信號傳導事件之作用的增強例如藉由活化Akt而促進多種癌症(Nicholson及Anderson,Cellular Signalling(2002)381-395)。
除在腫瘤細胞中介導增殖及存活信號傳導之作用外，亦充分證明IA類PI3K酶亦經由其在腫瘤相關之基質細胞中的功能而促進腫瘤形成。舉例而言，已知PI3K信號傳導在回應於諸如VEGF之促血管生成因子而介導內皮細胞中之血管生成事件中起重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(2004)24：294-300)。因為I類PI3K酶亦與運動性及遷移相關(Sawyer,Expert Opinion Investig.Drugs(2004)1-19)，所以PI3K抑制劑應經由抑制腫瘤細胞侵襲及轉移來提供治療益處。
另外，I類PI3K酶在調節免疫細胞中起重要作用，其中PI3K活性 促進發炎性細胞之促腫瘤形成作用(Coussens及Werb,Nature(2002)420：860-867)。此等發現表明，I類PI3K酶之藥理學抑制劑應具有治療各種形式之癌症疾病的治療價值，該等癌症疾病包含諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病。詳言之，I類PI3K酶之抑制劑應具有治療例如乳癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及細支氣管肺泡癌)及前列腺癌以及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌及外陰癌以及白血病(包括ALL及CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤的治療價值。
PI3K與細胞及器官尺寸之控制有關聯。PI3Kα之過度表現會導致小鼠之心臟增大(Shioi等人，EMBO J.(2000)19：2537-2548)。當在PI3K下游之Akt/PKB過度表現時，可見心臟尺寸甚至增加更多。藉由用mTOR抑制劑雷帕黴素(rapamycin)治療可逆轉此現象，此表明Akt/PKB信號傳導係經由mTOR起作用來控制心臟尺寸。
雖然IA類PI3K(諸如PI3Kα)控制心臟尺寸，但PI3Kγ缺乏之小鼠顯示對心臟尺寸不起作用。然而，PI3Kγ顯示其影響心臟收縮性。在橫向主動脈縮窄(TAC)模型中，缺乏PI3Kγ之小鼠顯示纖維化及腔室擴張，導致急性心臟衰竭。PI3Kγ及PI3Kδ亦展示調節局部缺血/再灌注損傷後之梗塞尺寸(Doukas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2006)103：19866-19871)。舉例而言，用PI3Kγ/δ雙重抑制劑TG100-115處理動物展示減少發炎性反應及水腫形成，且目前正在臨床試驗中關於急性心肌梗塞進行研究。
PI3Kγ及PI3Kδ主要在白血球中表現。雖然經由敲除研究，PI3Kγ及PI3Kδ與慢性炎症及過敏症相關，但在敲除小鼠中無法研究PI3Kα及PI3Kβ，因為缺乏PI3Kα及PI3Kβ之小鼠在胚胎發育期間死亡。PI3Kγ敲除之小鼠顯示對發炎性反應重要之細胞(諸如嗜中性白血球、 巨噬細胞、肥大細胞、樹突狀細胞及粒細胞)的遷移減弱。肥大細胞因在表面上表現IgE之高親和力受體而成為過敏性反應、哮喘及異位性皮炎中的主要效應細胞。另外，防止PI3Kγ敲除之小鼠發生全身性過敏反應。PI3Kδ無活性之小鼠亦顯示IgE介導之發炎性反應減弱，且其肥大細胞顯示遷移缺陷。
與PI3Kγ及PI3Kδ有關之發炎性疾病包括(但不限於)類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化、急性胰炎、牛皮癬及慢性阻塞性肺病(COPD)。
II類PI3激酶
II類PI3K之特徵為C端C2同源域。II類包含三個催化同功異型物：C2α、C2β及C2γ。C2α及C2β在整個身體內表現，而C2γ僅限於肝細胞。尚未鑑別出II類PI3K之調節次單元。據報導多種刺激物可活化II類PI3K，包括趨化因子(MCP-1)、細胞因子(瘦素(leptin)及TNFa)、LPA、胰島素、及EGF-受體、PDGF-受體及SCF-受體。已表明PI3KC2β可能與LPA誘發之卵巢及子宮頸癌細胞遷移有關(Maffucci等人，J.Cell.Biol.(2005)169：789-799)。
PI4激酶
磷脂醯肌醇4-激酶(「PI4K」)與PI3K密切相關，該激酶使磷脂醯肌醇之4'-OH位置磷酸化。在四種已知之PI4K同功異型物中，亦稱為PI4KIIIα之PI4KA與PI3K最密切相關。PI4KIIIα主要在神經系統中表現，且主要定位於內質網、細胞核及質膜。在質膜上，PI4KIIIα與涉及細胞骨架重塑及膜起泡之離子通道相關聯(Kim等人，EMBO J.(2001)20：6347-6358)。
IV類PI3激酶
雷帕黴素之哺乳動物目標(mTOR)為一種由生長因子及養分可用性調節之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。mTOR負責協調蛋白質合成、細胞 生長及增殖。有關mTOR信號傳導之大部分知識係基於對其配位體雷帕黴素之研究。雷帕黴素首先結合於12kDa親免素(immunophilin)FK506結合蛋白(FKBP 12)且此複合物可抑制mTOR信號傳導(Tee及Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology.2005,16,29-37)。mTOR蛋白由以下組成：催化激酶域、FKBP12-雷帕黴素結合(FRB)域、C端附近之假定阻遏域、及N端處多達20個串聯重複之HEAT基元，以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)及FATC端域(Huang及Houghton,Curr.Opin.in Pharmacology(2003)3：371-377)。mTOR激酶為細胞生長之關鍵調節因子，且展示調節廣泛的細胞功能，包括轉譯、轉錄、mRNA轉換、蛋白質穩定性、肌動蛋白細胞骨架重組及自體吞噬(Jacinto及Hall,Nat.Rev.Mol.Cell Bio.(2005)4：117-126)。 mTOR激酶整合來自生長因子(諸如胰島素或類胰島素生長因子)與養分(諸如胺基酸及葡萄糖)之信號，以調節細胞生長。mTOR激酶由生長因子經由PDK-Akt路徑活化。哺乳動物細胞中mTOR激酶之最充分表徵之功能為經由兩種路徑調節轉譯，亦即活化核糖體S6K1以增強帶有5'-端寡嘧啶段(TOP)之mRNA的轉譯，及抑制4E-BP1以進行CAP依賴性mRNA轉譯。
目前有大量證據表明，在癌症中mTOR上游之路徑常被活化(Vivanco及Sawyers,Nat.Rev.Cancer(2002)2：489-501；Bjornsti及Houghton,Nat.Rev.Cancer(2004)4：335-348；Inoki等人，Nature Genetics(2005)37：19-24)。舉例而言，在不同人類腫瘤中突變之PI3K路徑組分包括生長因子受體之活化突變以及PI3K及Akt之擴增及/或過度表現。另外，有證據證明內皮細胞增殖亦可能依賴於mTOR信號傳導。內皮細胞增殖係由PI3K-Akt-mTOR信號傳導路徑之血管內皮細胞生長因子(VEGF)活化來刺激(Dancey,Expert Opinion on Investigational Drugs,2005,14,313-328)。另外，咸信mTOR激酶信號 傳導經由對低氧誘導因子-1α(HIF-1α)表現之作用來部分地控制VEGF合成(Hudson等人，Mol.Cell.Biol.(2002)22：7004-7014)。因此，腫瘤血管生成可能以下列兩種方式依賴於mTOR激酶信號傳導：經由腫瘤及基質細胞的低氧誘導之VEGF合成；及VEGF經由PI3K-Akt-mTOR信號傳導刺激內皮增殖及存活。
此等發現表明，mTOR激酶之藥理學抑制劑應具有治療各種形式之癌症疾病的治療價值，該等癌症包含諸如癌瘤及肉瘤之實體腫瘤及白血病及淋巴惡性疾病。除腫瘤形成外，有證據證明mTOR激酶在一系列錯構瘤症候群中起作用。近來研究顯示諸如TSC1、TSC2、PTEN及LKB1之腫瘤抑制蛋白緊密地控制mTOR激酶信號傳導。此等腫瘤抑制蛋白的喪失會因mTOR激酶信號傳導升高而引起一系列錯構瘤病狀(Tee及Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology,2005,29-37)。已與mTOR激酶之調節異常建立分子聯繫之症候群包括皮捷二氏症候群(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)、考登氏病(Cowden disease)、布萊如三氏症候群(Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome，BRRS)、普洛提斯症候群(Proteus syndrome)、萊杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)及TSC(Inoki等人，Nature Genetics(2005)37：19-24)。患有此等症候群之患者中多個器官中特徵性地發展良性錯構腫瘤。
近來研究揭露mTOR激酶在其他疾病中之作用(Easton及Houghton,Exp.Opin.Ther.Targets(2004)8：551-564)。已證明雷帕黴素為一種藉由抑制抗原誘導之T細胞、B細胞增殖及抗體產生來起作用之有效免疫抑制劑，且因此mTOR激酶抑制劑亦可為有用的免疫抑制劑。抑制mTOR之激酶活性亦可適用於預防再狹窄，此可用於控制血管中之正常細胞因對在血管疾病之治療中引入支架反應而引起不當增殖(Morice等人，New Engl.J.Med.(2002)346：1773-1780)。此外，雷帕黴素類似物依維莫司(everolimus)可降低心臟同種異體移植血管病變 之嚴重程度及發病率(Eisen等人，New Engl.J.Med.(2003)349：847-858)。mTOR激酶活性升高與心臟肥大有關，心臟肥大作為心臟衰竭之主要風險因子，具有臨床重要性，且為心肌細胞之細胞尺寸增大的結果(Tee及Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology,2005,29-37)。因此，預期mTOR激酶抑制劑除癌症外亦可用於預防及治療多種疾病。
對mTOR與PI3K進行雙重抑制展示尤其有效地使造成各種癌症之細胞增殖停止。mTOR與PI3Kα之雙重抑制劑(稱為PI-103)展示更有效地阻斷神經膠質瘤細胞增殖(Fan等人，Cell Cycle(2006)5：2301-2305))。當使用作為mTOR抑制劑之雷帕黴素與作為純PI3Ka抑制劑之PIK90的組合療法時可見到類似作用。此等結果表明組合mTOR抑制劑與PI3Kα抑制劑用於神經膠母細胞瘤以及使用PI3Kα與mTOR之雙重抑制劑的基本原理。
另一雙重mTOR-PI3K抑制劑為咪唑并[4,5-c]喹啉，稱為NVP-BEZ235(Maira等人，Mol.Cancer Ther.(2008)7：1851-1863)。NVP-BEZ235顯示有效地減小帶有PC3M腫瘤之小鼠中的腫瘤尺寸且在神經膠母細胞瘤模型中達成腫瘤沉寂。另外，NVP-BEZ235與護理標準替莫唑胺(temozolomide)組合給與會在神經膠母細胞瘤模型中引起腫瘤退化而對體重增加無顯著作用，此表明雙重mTOR-PI3Kα抑制劑在組合給與時可增強其他抗癌劑之功效。NVP-BEZ235目前處於癌症治療之臨床試驗中。
DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)為一種與DNA結合時活化之細胞核絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。生物化學及遺傳學資料揭露此激酶由大型催化次單元(稱為DNA-PKcs)及調節組分(稱為Ku)構成。DNA-PK顯示其為DNA雙股斷裂(DSB)修復機構與V(D)J重組裝置的關鍵組分。另外，近來工作發現DNA-PK組分與多種其他過程(包括染色質結構之 調節及端粒維持)有關(Smith及Jackson,Genes and Dev.(1999)13：916-934)。
DNA DSB被視作細胞可能會遭遇之最致命病變。為對抗由DNA DSB造成之嚴重威脅，真核細胞已演進出一些機制以介導其修復。在高等真核生物中，此等機制之主要機制為DNA非同源末端接合(NHEJ)，亦稱為非常規重組。DNA-PK在此路徑中起關鍵作用。DNA-PK活性增強已在活體外與活體內予以證明，且與腫瘤細胞對IR及雙官能烷基化劑之抗性有關(Muller等人，Blood(1998)92：2213-2219；Sirzen等人，Eur.J.Cancer(1999)35：111-116)。因此，已提出DNA-PK活性增強作為細胞及腫瘤抗性機制。因此，用小分子抑制劑抑制DNA-PK可證明對過度表現視作抗性機制之腫瘤有效。
鑒於DNA-PK參與DNA修復過程且DNA-PK之小分子抑制劑顯示使培養之哺乳動物細胞對放射線及化學品敏感，因此特定DNA-PK抑制藥物之一種應用將為充當增強癌症化學療法與放射療法之功效的藥劑。亦可證明DNA-PK抑制劑適用於治療逆轉錄病毒介導之疾病。舉例而言，已證明喪失DNA-PK活性會嚴重地抑制逆轉錄病毒整合之過程(Daniel等人，Science(1999)284：644-7)。
ATM基因編碼屬於PI3K超家族且使蛋白質而非脂質磷酸化之370kDa蛋白質。此蛋白質之C端處的350個胺基酸之激酶域為具有指定功能之唯一ATM區段。細胞暴露於電離輻射(IR)會引發ATM激酶活性且此功能為細胞週期停滯於G1、S及G2期所需(Shiloh及Kastan,Adv.Cancer Res.(2001)83：209-254)。真核細胞感知DNA股斷裂之機制尚未可知，但IR後ATM激酶活性之迅速誘導表明其在哺乳動物細胞中信號轉導之早期階段起作用(Banin等人，Science(1998)281：1674-1677；Canman等人，Science(1998)281：1677-1679)。轉染之ATM為在IR處理細胞後併入更多磷酸之磷蛋白(Lim等人，Nature(2000)404： 613-617)，此表明ATM激酶自身由轉譯後修飾來活化。已提出藉由抑制ATM來治療贅瘤，尤其與p53功能降低有關之癌症(Morgan等人，Mol.Cell Biol.(1997)17：2020-2029；Hartwell及Kastan,Science(1994)266：1821-1828；Kastan,New Engl.J.Med.(1995)333：662-663；WO 98/56391)。
靶向兩種或兩種以上PI3K之藥劑稱作泛PI3K抑制劑。在某些實施例中，所提供之化合物抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶、PI4KIIIα及/或PI3K超家族之另一成員中之一或多者。在一些實施例中，所提供之化合物抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶、PI4KIIIα及/或PI3K超家族之另一成員或其突變體中之兩者或兩者以上，因此其為泛PI3K抑制劑。在某些實施例中，泛PI3K抑制劑抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ及PI3Kβ中之兩者或兩者以上。在某些實施例中，泛PI3K抑制劑抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ及PI3Kβ中之三者或三者以上。在某些實施例中，泛PI3K抑制劑抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ及PI3Kβ。
渥曼青黴素(Wortmannin)為作為泛PI3K抑制劑之天然產物。除經典PI3K外，渥曼青黴素亦抑制DNA-PK、mTOR、ATR、ATM、PI4K及polo樣激酶(PLK)。雖然渥曼青黴素本身毒性過大而不用於治療，但發現渥曼青黴素之修飾型式顯示比渥曼青黴素低之毒性。一種此類化合物為PX-866，其在約10mg/kg下減弱小鼠中腫瘤異種移植物之生長(Ihle等人，Mol.Cancer Ther.(2004)3：763-772)。
IC87114為PI3Kγ之選擇性抑制劑，其展示在炎症模型中對嗜中性白血球遷移(Sadhu等人，J.Immunol.(2003)170：2647-2654)及嗜中性白血球中TNF1α刺激之彈性蛋白酶胞外分泌(Sadhu等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2003)308：764-769)具有影響。IC87114亦展 示抑制急性骨髓性白血病細胞增殖及存活(Billottet等人，Oncogene(2006)25：6648-6659)。
TGX-221為PI3Kβ之選擇性抑制劑，且為泛PI3K抑制劑LY294002之類似物(Jackson等人，Nat.Med.(2005)11：507-514)。TGX-221顯示其干擾血小板中逆境誘導之磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸產生及整合素α11bβ3介導之黏附。此等結果表明TGX-221或其他PI3Kβ抑制劑在活體內可具有抗血栓作用。
PI-103為泛PI3K抑制劑且顯示PI3K/mTOR雙重抑制作用。PI-103顯示其減弱小鼠異種移植模型中神經膠質瘤、乳房、卵巢及子宮頸腫瘤細胞之增殖(Raynaud等人，Cancer Res.(2007)67：5840-5850)。
AS-252424、AS-604850及AS-605240為已用於阻斷嗜中性白血球趨化性之選擇性PI3Kγ抑制劑。此等化合物已顯示在類風濕性關節炎模型中使關節破壞進展減至最小(Camps等人，Nat.Med.(2005)11：936-943)。
ZSTK474為因能夠阻斷腫瘤生長而選擇之PI3K抑制劑。ZSTK474顯示在小鼠異種移植模型中具有強抗腫瘤活性(Yaguchi等人，J.Natl.Cancer Inst.(2006)98：545-556)。
XL765與XL147為作為PI3K/mTOR雙重抑制劑的喹喏啉化合物，其顯示在異種移植模型中作為單一藥劑以及與標準化學療法組合均有功效。兩種化合物目前均處於治療實體腫瘤之臨床試驗中。
SF1126為已進入臨床試驗中以細胞生長、增殖及血管生成為目標之泛PI3K抑制劑。已證明SF1126在多種小鼠癌症模型中(包括前列腺癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、多發性骨髓瘤、腦癌及其他癌症)有望具有活體內活性。
I型神經纖維瘤病(NF1)為一種顯性遺傳人類疾病，每2500-3500個個體中有一個患此病。一些器官系統受到影響，包括骨、皮膚、虹 膜及中樞神經系統，如學習困難及神經膠質瘤中所表現。NF1之標誌為周邊神經系統中形成良性腫瘤(神經纖維瘤)，不同患者之間腫瘤之數目及尺寸變化極大。神經纖維瘤為由許旺細胞(Schwann cell)、神經元、纖維母細胞及其他細胞構成之非均質腫瘤，其中許旺細胞為主要(60%-80%)細胞類型。PI3K與NF1有關(Yang等人，J.Clin.Invest.116：2880(2006))。
神經鞘瘤為幾乎完全由許旺樣細胞構成之周邊神經腫瘤，且通常在II型神經纖維瘤病(NF2)腫瘤抑制基因中具有突變。90%之NF2患者會形成雙側前庭神經鞘瘤及/或脊髓神經鞘瘤。變大的神經鞘瘤可擠壓相鄰結構，從而引起耳聾及其他神經問題。藉由外科手術去除此等腫瘤存在困難，常常會使患者之發病率增加。PI3K亦與NF2有關，此表明PI3K抑制劑可用於治療NF2相關病症。參見Evans等人，Clin.Cancer Res.15：5032(2009)；James等人，Mol.Cell.Biol.29：4250(2009)；Lee等人，Eur.J.Cancer 45：1709。
如本文所用之術語「治療」係指逆轉、減輕如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀、延遲其發作或抑制其發展。在一些實施例中，可在出現一或多種症狀後投與治療。在其他實施例中，可在尚不存在症狀時投與治療。舉例而言，可在症狀發作前對易患病之個體投與治療(例如根據症狀史，及/或根據遺傳或其他易感性因素)。亦可在症狀消除後繼續治療，例如以防止或延遲其復發。
所提供之化合物為PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα中之一或多者的抑制劑，且因此適用於治療一或多種與PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα中之一或多者有關的病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種治療PI3Kα介導、PI3Kγ介導、PI3Kδ介導、PI3Kβ介導、PI3KC2β介導、mTOR介 導、DNA-PK介導、ATM介導及/或PI4KIIIα介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用之術語「PI3Kα介導」、「PI3Kγ介導」、「PI3Kδ介導」、「PI3Kβ介導」、「PI3KC2β介導」、「mTOR介導」、「DNA-PK介導」、「ATM介導」及/或「PI4KIIIα介導」之病症、疾病及/或病狀意謂已知PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體中之一或多者起作用的任何疾病或其他有害病狀。因此，本發明之另一實施例係關於治療一或多種已知PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體中之一或多者起作用之疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供一種治療一或多種病症、疾病及/或病狀之方法，其中該病症、疾病或病狀為癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫性疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植有關之病狀、免疫缺乏病症、破壞性骨骼病症、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡有關之病狀、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病狀、心血管病症或CNS病症。
可根據本發明之方法治療之疾病及病狀包括(但不限於)患者之癌症、神經纖維瘤病、眼部血管生成、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿茲海默氏症、囊腫性纖維化、病毒性疾病、自體免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性病症、炎症、神經病症、血管生成病症、激素相關疾病、與器官移植有關之病狀、免疫缺乏病症、破壞性骨骼病症、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡有關之病狀、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、肝 病、涉及T細胞活化之病理性免疫病狀及CNS病症。在一實施例中，用本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該化合物之存在量可顯著抑制PI3激酶活性。
本發明之化合物適用於治療選自以下之增生性疾病：良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌、尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤或頭頸部腫瘤、表皮過度增殖、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkins)、乳腺癌、濾泡性癌瘤、未分化性癌瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病。其他疾病包括考登氏症候群、萊杜二氏病及布宗二氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病。
在某些實施例中，本發明提供一種治療I型神經纖維瘤病(NF1)、II型神經纖維瘤病(NF2)、許旺細胞瘤(例如MPNST)或神經鞘瘤或減輕其嚴重程度之方法。
本發明之化合物適用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，從而例如減少組織損傷、氣管炎症、支氣管過度反應、重塑或疾病進展。本發明適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或起源之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。亦應瞭解，哮喘之治療涵蓋治療例如小於4歲或5歲、顯示喘息症狀及經診斷或可診斷為「喘息嬰兒」之個體，此類個體為受到主要醫學關注之既定患者類別且目前通常認定為初期或早期 哮喘患者。
哮喘治療中之防治功效將由例如急性哮喘或支氣管收縮發作之症狀發作的頻率或嚴重程度降低、肺功能改善或氣管過度反應改善來證明。其可進一步由對其他症狀療法(諸如在症狀發作時用於或意欲限制或中斷症狀發作之療法，例如消炎藥或支氣管擴張藥)之需求降低來證明。對哮喘之防治益處可尤其在傾向於「晨間肺功能下降(morning dipping)」之個體中明顯。「晨間肺功能下降」為公認之哮喘症候群，為相當大百分比之哮喘患者所共有且特徵為例如大致在上午4至6點之間，亦即在通常實質上遠離任何預先投與之症狀哮喘療法的時刻發作哮喘。
本發明之化合物可用於本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病及病狀，且該等發炎性或阻塞性氣管疾病及病狀包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣管疾病或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫以及繼其他藥物療法(尤其其他吸入藥物療法)後之氣管過度反應加劇。本發明亦可用於治療任何類型或起源之支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或起源之肺塵埃沉著病(肺部之發炎性、通常職業性疾病，常伴隨慢性或急性氣道阻塞且由重複吸入粉塵引起)，包括例如礬土沉著病、炭末沉著病、石綿沉著病、石末沉著病、駝鳥毛塵肺、鐵質沉著症、矽粉沉著病、菸末沉著病及棉屑沉著病。
關於消炎活性，尤其關於對嗜伊紅血球活化之抑制作用，本發明之化合物亦適用於治療嗜伊紅血球相關病症，例如嗜伊紅血球增多症，尤其嗜伊紅血球相關之氣管病症(例如包括肺部組織之病態嗜伊 紅血球浸潤)，包括嗜伊紅血球過多(因為其影響氣管及/或肺)，以及例如呂弗勒氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅血球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)侵染(包括熱帶嗜伊紅血球增多症)、支氣管肺麯黴病、結節性多動脈炎(包括丘施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管之嗜伊紅血球相關病症引起或伴隨的嗜伊紅血球相關氣管病症。
本發明之化合物亦適用於治療發炎性或過敏性皮膚病狀，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性大皰性表皮鬆解症及其他發炎性或過敏性皮膚病狀。
本發明之化合物亦可用於治療諸如具有發炎性組分之疾病或病狀的其他疾病或病狀，例如治療眼睛疾病及病狀(諸如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)、影響鼻子之疾病(包括過敏性鼻炎)及涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬強森症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉(idiopathic sprue)、自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、內分泌性眼病變、格雷夫氏病(Grave's disease)、肉狀瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化症、葡萄膜炎(前部及後部)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及絲球體腎炎(有及無腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)。
可根據本發明方法治療之心血管疾病包括(但不限於)再狹窄、心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭。
可根據本發明方法治療之神經退化性疾病包括(但不限於)阿茲海默氏症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及大腦缺血以及由外傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧引起之神經退化性疾病。
本發明之化合物適用於抑制血管生成。血管生成係指新血管生長，且為許多病理性病狀之重要促成因素。舉例而言，充分證明血管生成在促進及支持實體腫瘤生長及存活中之作用。血管生成亦促成其他病理性病狀，諸如牛皮癬及哮喘，以及眼睛之病理性病狀，諸如濕型年齡相關黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫及早產兒視網膜病變。PI3K蛋白促進血管生成(Graupera等人，Nature(2008)453(7195)：662-6)，且因此本發明化合物諸如藉由局部投與本發明化合物而提供抑制血管生成，例如以治療與眼睛血管生成有關之眼病的優點。本發明之化合物可調配用於局部投藥。舉例而言，不可逆抑制劑可經調配，以供局部傳遞至肺(例如以氣霧劑形式，諸如乾燥散劑或液體調配物)用於治療哮喘，調配成乳膏、軟膏、洗劑或其類似物以供局部施用於皮膚以治療牛皮癬，或調配成眼用調配物以供局部施用於眼睛以治療眼部疾病。此類調配物將含有本發明抑制劑及醫藥學上可接受之載劑。亦可存在其他組分，諸如防腐劑及增大調配物黏度之試劑(諸如天然或合成聚合物)。眼用調配物可呈任何適合之形式，諸如液體、軟膏、水凝膠或粉末。本發明之化合物可連同另一治療劑(諸如抗VEGF劑，例如蘭尼單抗(ranibizumab)(結合VEGFA之抗體之Fab片段)，或如下進一步描述之另一抗血管生成化合物)投與。
此外，本發明提供本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或水合物或溶劑合物的用途，其係用於製備用於治療增生性疾病、發炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、神經病、血管生成病症或通常與移植相關聯發生之病症的藥劑。
根據本發明方法之化合物及組合物可使用有效治療癌症、自體免疫性病症、增生性病症、發炎性病症、神經退化性病症或神經病症、血管生成病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病或減輕其嚴重程度的任何量及任何投藥途徑來投與。所需要之確切量在不同個體之間有所變化，視個體之物種、年齡及一般情況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。本發明之化合物較佳調配為單位劑型以便於投藥及劑量均一。如本文所用之表述「單位劑型」係指適用於待治療之患者的藥劑之物理個別單位。然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之總日用量應由主治醫生在可靠醫學判斷之範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括：所治療之病症及此病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排出率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物，及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以散劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(以經口或經鼻噴霧形式)或其類似途徑投與人類及其他動物，視所治療之感染的嚴重程度而定。在某些實施例中，本發明之化合物可以每天每公斤個體體重約0.01mg至約50mg且較佳約1mg至約25mg之劑量經口或非經腸投與，每天投與一或多次，以獲得所需治療作用。
在一些實施例中，每天向有需要之患者投與所提供之組合物一 次。不希望受任何特定理論束縛，咸信對於每天向有需要之患者投與一次而言，一或多種PI3激酶之不可逆抑制劑的作用持續時間延長特別有利於治療與一或多種PI3激酶有關之病症。在某些實施例中，每天向有需要之患者投與所提供之組合物至少一次。在其他實施例中，每天向有需要之患者投與所提供之組合物兩次、三次或四次。
在某些實施例中，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e之化合物在投與患者時例如一般提供比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或不存在的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之相應化合物長的作用持續時間。舉例而言，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物在投與患者時可提供比式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之R1部分替換為非彈頭部分或不存在的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之相應化合物長的作用持續時間。
在HCT116洗脫實驗中，將化合物II-a-16、II-a-33、II-a-36、II-a-27、II-a-43、II-a-49、II-a-50、II-a-53、II-a-54及II-a-55與可逆抑 制劑GSK-615及GDC-941相比較。研究結果展示於圖1中。包含彈頭部分之不可逆抑制劑抑制PI3Kα之持續時間實質上比可逆抑制劑GSK-615及GDC-941長。在多種狀況下，所提供之不可逆抑制劑抑制PI3Kα至少4小時。在一些狀況下，所提供之不可逆抑制劑抑制PI3Kα至少8小時。不希望受任何特定理論束縛，咸信在活體外所提供之不可逆抑制劑的作用持續時間相較於相應可逆抑制劑延長將轉化成活體內作用持續時間延長。
用作本文實例中之參考化合物的其他可逆抑制劑包括以下：
供經口投藥之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑之佐劑。
可注射製劑(例如無菌可注射之水性或油性懸浮液)可根據已知技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何無刺激性不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸用於製備注射劑。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併入殺菌劑來殺菌，呈無菌固體組合物形式，該組合物可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之作用，常常需要減緩化合物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可使用水溶性差之結晶或非晶形物質的液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率因此取決於其溶解速率，而溶解速率又可能取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來延緩非經腸投與之化合物形式的吸收。可注射之儲積形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積式可注射調配物亦藉由將化合物裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
供直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，此等賦形劑或載劑在周圍溫度下為固體，但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
供經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑混合，賦形劑或載劑諸如為檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸之填充劑或增量劑，b)諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠之黏合劑，c)諸如甘油之保濕劑，d)諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉之崩解劑，e)諸如石蠟之溶解阻滯劑，f)諸如四級銨化合物之吸收促進劑，g)諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯之濕潤劑，h)諸如高嶺土及膨潤土之吸附劑，及i)諸 如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉之潤滑劑，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。
使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑時，類似類型之固體組合物亦可用作軟質及硬質填充明膠膠囊中之填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣之包衣及外殼來製備。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，類似類型之固體組合物亦可用作軟質及硬質填充明膠膠囊中之填充劑。
使用一或多種如上所述之賦形劑，活性化合物亦可呈微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣之包衣及外殼來製備。在該等固體劑型中，活性化合物可與諸如蔗糖、乳糖或澱粉之至少一種惰性稀釋劑混合。如在正常實踐中，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
供局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何需要之防腐劑或可能需要之緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，此等經皮貼片之附加優勢在於提供 化合物至體內之控制傳遞。該等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中而製得。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中蛋白激酶之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於一種不可逆地抑制生物樣品中PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其萃取物；自哺乳動物獲得之活組織檢查材料或其萃取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。
抑制生物樣品中蛋白激酶或選自PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體之蛋白激酶的活性適用於達成熟習此項技術者已知之多個目的。該等目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物標本儲存及生物檢定。
本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中之蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制患者中PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體中之一或多者之活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於一種不可逆地抑制患者中PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體中之一或多者之活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的由PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3KC2β、mTOR、DNA-PK、ATM激酶及/或PI4KIIIα或其突變體中之一或多者介導之病症的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。該等病症在本文中詳細描述。
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療此病狀的其他治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，將通常投與以治療特定疾病或病狀的其他治療劑稱為「適合於所治療之疾病或病狀」。
本發明之化合物亦可用以有利地與其他抗增生化合物組合。該等抗增生化合物包括(但不限於)：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性的化合物；性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性疾病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性的化合 物；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲胺基乙胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(Temodal®)；紡錘體驅動蛋白抑制劑(kinesin spindle inhibitor)，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睾固酮分別轉變成雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其為阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，及尤其非類固醇，尤其為胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名AromasinTM出售。福美司坦以商標名LentaronTM出售。法屈唑以商標名AfemaTM出售。阿那曲唑以商標名ArimidexTM出售。來曲唑以商標名FemaraTM或FemarTM出售。胺魯米特以商標名OrimetenTM出售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬以商標名NolvadexTM出售。雷洛昔芬鹽酸鹽以商標名EvistaTM出 售。可投與商標名為FaslodexTM之氟維司群。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指能夠抑制雄激素之生物作用的任何物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CasodexTM)。 如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投與商標名為ZoladexTM之戈舍瑞林。
如本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如在商標CamptosarTM下出售之形式投與。拓撲替康以商標名HycamptinTM出售。
如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素(anthracycline)，諸如多柔比星(doxorubicin)(包括脂質體調配物，諸如CaelyxTM)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼脂素(podophillotoxine)，依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷以商標名EtopophosTM出售。替尼泊苷以商標名VM 26-Bristol出售。多柔比星以商標名AcriblastinTM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商標名FarmorubicinTM出售。伊達比星以商標名ZavedosTM出售。米托蒽醌以商標名Novantron出售。
術語「微管活性劑」係指穩定微管、使微管去穩定之化合物及微管聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼，諸如長春鹼 (vinblastine)或硫酸長春鹼、長春新鹼(vincristine)或硫酸長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃坡黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名TaxolTM及Abraxane®出售。多烯紫杉醇以商標名TaxotereTM出售。硫酸長春鹼以商標名Vinblastin R.PTM出售。硫酸長春新鹼以商標名FarmistinTM出售。
如本文所用之術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名CyclostinTM出售。異環磷醯胺以商標名HoloxanTM出售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。其包括(但不限於)辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名XelodaTM出售。吉西他濱以商標名GemzarTM出售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如在商標CarboplatTM下出售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其例如在商標EloxatinTM下出售之形式投與。
如本文所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)以下蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質 激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGFR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性的化合物，尤其為抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)之活性的化合物；c)靶向、降低或抑制類胰島素生長因子受體I(IGF-IR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性的化合物，尤其為抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物或靶向IGF-I受體或其生長因子之胞外域的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制屬於PDGFR家族之一部分的C-kit受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，尤其為抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955，來自ParkeDavis；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)家族及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt及Ras/MAPK家族成員、及/或週期素依賴性激酶(CDK)家族成員之活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔蘚抑素 1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福辛(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉(isochinoline)化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GleevecTM)或替伏汀(tyrphostin)，諸如替伏汀A23/RG-50810；AG 99；替伏汀AG 213；替伏汀AG 1748；替伏汀AG 490；替伏汀B44；替伏汀B44(+)對映異構體；替伏汀AG 555；AG 494；替伏汀AG 556、AG 957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚體或雜二聚體形式)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、它賽瓦(Tarceva)、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物，尤其為抑制c-Met受體之激酶活性的化合物或靶向c-Met之胞外域或結合於HGF之抗體。
其他抗血管生成化合物包括關於活性具有例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關之另一機制的化合物，例如沙力度胺(thalidomide)(ThalomidTM)及TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性的化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)Cox-2抑制劑、5位經烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、羅非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，羅美昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商標名DidronelTM出售。氯膦酸以商標名BonefosTM出售。替魯羅酸以商標名SkelidTM出售。帕米膦酸以商標名ArediaTM出售。阿侖膦酸以商標名FosamaxTM出售。伊班膦酸以商標名BondranatTM出售。利塞膦酸以商標名ActonelTM出售。唑來膦酸以商標名ZometaTM出售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制雷帕黴素之哺乳動物目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶之活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶之活性的化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如端粒抑素(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶之活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶之活性的化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性的化合物包括(但不限於)硼替佐米(Bortezomib)(VelcadeTM)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其口服生物可用類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性的化合物；干擾素、1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性的化合 物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90受質蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性的化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、艾比特思(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要該等抗體片段顯示所需生物活性即可。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明之化合物可與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，本發明之化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物(諸如柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412)組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，其為一種嘧啶類似物且為去氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑之活性的化合物(諸如丁酸鈉及辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA))抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。具體HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、
FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中所揭示之化合物，包括(但不限於)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為乳酸鹽。如本文所用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。 腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式存在之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)放射療法中且為此項技術中所已知。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉濱及/或阿糖胞苷(cytosine arabinoside)(ara-C)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合針對ALL)及/或噴司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦包括尤其VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪或其醫藥學上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪丁二酸鹽；AngiostatinTM；EndostatinTM；鄰胺基苯甲醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如 rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如麥可根(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、血管酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinTM)。
如本文所用之光動力療法係指使用稱為感光化合物之某些化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力療法之實例包括用諸如VisudyneTM及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物進行治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、11-α-表氫化可的松(11-α-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortexolone)、17α-羥孕酮、皮質固酮、去氧皮質固酮、睾固酮、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物亦適用作共治療化合物，供與諸如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物組合使用，尤其用於治療阻塞性或發炎性氣管疾病，諸如上文所提及之彼等疾病，例如用作該等藥物之治療活性之增效劑，或用作減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用之方式。本發明之化合物可與其他藥物混合於固定醫藥組合物中，或其可在其他藥物之前，與其他藥物同時，或在其他藥物之後個別投與。因此，本發明包括如上文所述之本發明化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組胺藥物或抗咳嗽藥物之組合，該本發明化合物與該藥物處於相同或不同醫藥組合物中。
適合消炎藥包括類固醇，尤其為糖皮質類固醇，諸如布地縮松(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米他松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)、CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如舒喘寧(albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、異丙喘寧(metaproterenol)、叔丁喘甯(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。適合支氣管擴張藥包括抗膽鹼或抗蕈毒鹼化合物，尤其為異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托銨鹽(tiotropium salt)及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、異丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹 斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那丁(tefenadine)。
本發明化合物與消炎藥之其他適用組合為與趨化因子受體拮抗劑之組合，該等拮抗劑例如為CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、尤其CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700及SCH-D，以及Takeda拮抗劑，諸如氯化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-銨(TAK-770)。
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本發明之化合物亦可與已知治療方法，例如投與激素或放射線組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作輻射敏化劑，尤其用於治療對放射線療法敏感性差之腫瘤。
本發明之化合物可單獨投與，或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能組合療法採取固定組合之形式或本發明化合物與一或多種其他治療化合物交錯或彼此獨立地投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物組合投與。此外或另外，本發明之化合物可尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、外科介入或此等療法之組合組合投與來治療腫瘤。如上所述，在其他治療策略之情況下，同樣可採用長期療法與輔助療法。其他可能治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至例如在處於危險中之患者中的化學預防療法。
該等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分，與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，該等藥劑可作為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合在單一組合物中。若兩種活性劑作為多次給藥方案之一部分投與，則其可同時、依序或彼此間隔在一段時間內(通 常彼此間隔在5小時內)提供。
如本文所用之術語「組合」及相關術語係指同時或依序投與本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑以個別單位劑型同時或依序投與，或以單一單位劑型一起投與。因此，本發明提供包含本發明化合物、另一治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物與另一治療劑(在包含如上所述之另一治療劑之彼等組合物中)兩者的量皆將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。較佳地，本發明之組合物應經調配，以便每天可投與每公斤體重0.01-100mg之間之劑量的本發明物質。
在包含另一治療劑之彼等組合物中，該另一治療劑與本發明化合物可起協同作用。因此，該等組合物中另一治療劑之量將小於僅僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在該等組合物中，每天可投與每公斤體重0.01-100mg之間之劑量的另一治療劑。
本發明組合物中所存在之另一治療劑之量將不超過包含此治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常所投與之量。本發明所揭示之組合物中另一治療劑之量較佳將在包含此藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常所含之量的約50%至100%之範圍內。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入組合物中，以供塗佈諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管之可植入式醫療裝置。舉例而言，已使用血管支架來解決再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入式裝置之患者存在形成血塊或血小板活化之風險。此等不欲之作用可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預先塗佈此裝置來預防或減輕。經本發明化合物塗佈之可植入式裝置為本發明之另一實施例。
5.探針化合物
在某些態樣中，本發明之化合物可繫鏈至可偵測部分以形成探針化合物。在一態樣中，本發明之探針化合物包含如本文所述之式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之不可逆激酶抑制劑、可偵測部分、及將抑制劑連接於可偵測部分之繫鏈部分。
在一些實施例中，本發明之該等探針化合物包含所提供之式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物藉由二價繫鏈部分-Tp-繫鏈至可偵測部分Rp。繫鏈部分可經由分子上之任何可取代碳或氮或經由R1連接於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物。一般技術者應瞭解，當繫鏈部分連接於R1時，R1為表示為R1'之二價彈頭基。
在某些實施例中，所提供之探針化合物係選自任何下式化合物：XIII、XIV、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g、XIV-h、XV、XVI、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXIV-d及XXIV-e：
其中各變數如上文關於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所定義且如本文中之類別及子類中所述，R1'為二價彈頭基，Tp為二價繫鏈部分；且Rp為可偵測部分。
在一些實施例中，Rp為選自一次標記或二次標記之可偵測部分。在某些實施例中，Rp為選自螢光標記(例如螢光染料或螢光團)、質量標籤、化學發光基團、發色團、電子緻密基團或能量轉移劑之可偵測部分。
如本文所用之術語「可偵測部分」與術語「標記」及「報導體」可互換使用，且係指任何能夠進行偵測之部分，例如一次標記及二次標記。可使用定量(絕對、近似或相對地)所研究之系統中之可偵測部 分的方法來量測可偵測部分之存在。在一些實施例中，該等方法為一般技術者所熟知，且包括定量報導部分(例如標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和標記、光親和標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光團、含金屬部分、放射性部分、量子點、新穎官能基、與其他分子共價或非共價相互作用之基團、光隔離部分(photocaged moiety)、可光化輻射激發部分、配位體、可光異構化部分、生物素、生物素類似物(例如生物素亞碸)、併有重原子之部分、可化學裂解之基團、可光裂解之基團、氧化還原活性劑、同位素標記部分、生物物理學探針、磷光基團、化學發光基團、電子緻密基團、磁性基團、嵌入基團、發色團、能量轉移劑、生物活性劑、可偵測標記及上述之任何組合)之任何方法。
一次標記，諸如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125I或131I)、質量標籤(包括(但不限於)穩定同位素(例如13C、2H、17O、18O、15N、19F及127I))、正電子發射同位素(例如11C、18F、13N、124I及15O)及螢光標記，為產生信號之報導基團，其可在無進一步修飾下進行偵測。可偵測部分可藉由包括(但不限於)以下之方法來分析：螢光、正電子發射斷層攝影法、SPECT醫學成像、化學發光、電子自旋共振、紫外/可見光吸收光譜分析、質譜分析、核磁共振、磁共振、流動式細胞測量術、自動放射照相術、閃爍計數、磷成像及電化學方法。
如本文所用之術語「二次標記」係指需要有產生可偵測信號之第二中間物存在之部分，諸如生物素及各種蛋白質抗原。對於生物素，二次中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶結合物。對於抗原標記，二次中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二次標記係因為其在非輻射螢光共振能量轉移(FRET)之過程中將能量轉移至另一基團， 且該第二基團會產生所偵測之信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指吸收一限定激發波長之光能且發射一不同波長之光能的部分。螢光標記之實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G(Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、瀑布藍(CascadeBlue)、瀑布黃(Cascade Yellow)、香豆素(Coumarin)343、花青染料(Cyanine dye)(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹醯(Dansyl)、達坡(Dapoxyl)、二烷胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、藻紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明B(Lissamine rhodamine B)、馬里那藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并螢光素(Naphthofluorescein)、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、對甲胺基酚綠(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克薩斯紅(Texas Red)、得克薩斯紅-X、5(6)-羧基螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-雙(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-苝雙(二甲醯亞胺)、HPTS、乙基伊紅、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第倫達克綠(Adirondack green)520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯螢光 素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、螢光-祖母綠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、Diversa綠-FP、龍綠(Dragon Green)、EvaGreen、衝浪綠EX(Surf Green EX)、光譜綠(Spectrum Green)、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker綠FM、LysoTracker綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化後)、WEGFP(活化後)、FlASH-CCXXCC、單體Azami綠、Azami綠、綠色螢光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、楓綠(Kaede Green)、7-苯甲胺基-4-硝基苯基-2-氧雜-1,3-二唑、Bexl、多柔比星、螢光綠(Lumio Green)及SuperGlo GFP。
如本文所用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜分析(MS)偵測技術根據質量獨特地偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括(但不限於)核苷酸、雙去氧核苷酸、具有不同長度及鹼基組成之寡核苷酸、寡肽、寡醣及其他具有不同長度及單體組成之合成聚合物。多種在適當質量範圍(100-2000道爾頓(Dalton))內之中性與帶電有機分子(生物分子或合成化合物)亦可用作質量標籤。穩定同位素(例如13C、2H、17O、18O及15N)亦可用作質量標籤。
如本文所用之術語「化學發光基團」係指在不加熱下因發生化學反應而發光之基團。舉例而言，魯米諾(luminol)(5-胺基-2,3-二氫-1,4-呔嗪二酮)與如過氧化氫(H2O2)之氧化劑在鹼及金屬催化劑存在下反應，產生激發態產物(3-胺基鄰苯二甲酸酯，3-APA)。
如本文所用之術語「發色團」係指吸收可見波長、紫外波長或紅外波長之光的分子。
如本文所用之術語「染料」係指含有發色團之可溶性著色物質。
如本文所用之術語「電子緻密基團」係指當用電子束照射時散射電子之基團。該等基團包括(但不限於)鉬酸銨、次硝酸鉍、碘化鎘、碳醯肼、氯化鐵六水合物、六亞甲基四胺、無水三氯化銦、硝酸鑭、乙酸鉛三水合物、檸檬酸鉛三水合物、硝酸鉛、過碘酸、磷鉬酸、磷鎢酸、鐵氰化鉀、亞鐵氰化鉀、釕紅、硝酸銀、「濃」蛋白銀(Ag檢定：8.0-8.5%)、四苯基卟吩銀(S-TPPS)、氯金酸鈉、鎢酸鈉、硝酸鉈、胺基硫脲(TSC)、乙酸鈾醯、硝酸鈾醯及硫酸氧釩。
如本文所用之術語「能量轉移劑」係指貢獻出能量或接受來自另一分子之能量的分子。僅舉例而言，螢光共振能量轉移(FRET)為偶極-偶極偶合過程，藉由此過程，螢光供體分子之激發態能量非輻射性地轉移至未激發受體分子，接著該受體分子螢光發射較長波長之貢獻能量。
如本文所用之術語「併有重原子之部分」係指併有通常比碳重之原子之離子的基團。在一些實施例中，該等離子或原子包括(但不限於)矽、鎢、金、鉛及鈾。
如本文所用之術語「光親和標記」係指一種標記，其具有一基團在曝光後與對該標記具有親和力之分子形成鍵聯。
如本文所用之術語「光隔離部分」係指在某些波長下光照後共價或非共價結合其他離子或分子之基團。
如本文所用之術語「可光異構化部分」係指在光照後自一種異構形式變成另一異構形式的基團。
如本文所用之術語「放射性部分」係指核自然地放出核輻射，諸如α、β或γ粒子之基團；其中α粒子為氦核，β粒子為電子，且γ粒子為 高能量光子。
如本文所用之術語「自旋標記」係指含有顯示不成對電子自旋之原子或一組原子的分子(亦即穩定順磁性基團)，在一些實施例中，該等分子藉由電子自旋共振譜分析進行偵測，且在其他實施例中其連接於另一分子。該等自旋標記分子包括(但不限於)硝醯基及氮氧化物，且在一些實施例中，為單自旋標記或雙自旋標記。
如本文所用之術語「量子點」係指膠狀半導體奈米晶體，在一些實施例中，其可在近紅外線中進行偵測且具有極高量子產率(亦即在適度光照後非常明亮)。
一般技術者將認識到，可偵測部分可經由適合取代基連接於所提供之化合物。如本文所用之術語「適合取代基」係指能夠共價連接於可偵測部分之部分。該等部分為一般技術者所熟知，且包括含有例如羧酸酯基部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分等之基團。應瞭解，該等部分可直接連接於所提供之化合物，或經由繫鏈基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接於所提供之化合物。
在一些實施例中，可偵測部分經由點擊化學(click chemistry)連接於所提供之化合物。在一些實施例中，該等部分經由疊氮化物與炔烴視情況在銅催化劑存在下進行1,3-環加成來連接。使用點擊化學之方法為此項技術中所已知，且包括Rostovtsev等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99及Sun等人，Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57所述之方法。在一些實施例中，提供預備點擊抑制劑部分且使其與預備點擊-Tp-Rp部分反應。如本文所用之「預備點擊」係指含有疊氮化物或炔烴用於點擊化學反應之部分。在一些實施例中，預備點擊抑制劑部分包含疊氮化物。在某些實施例中，預備點擊-Tp-Rp部分包含用於無銅點擊化學反應之變形環辛炔(strained cyclooctyne)(例如使用Baskin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007,104,16793-16797中所 述之方法)。
在某些實施例中，預備點擊抑制劑部分具有以下各式之一：
其中變數如上文關於式II-a、V-a及V-b所定義及本文中所描述，XT為-O-、-NH-或-NMe-，且f每次出現時均獨立地為1、2或3。
例示性預備點擊抑制劑包括以下：
在一些實施例中，預備點擊-Tp-Rp部分具有下式：
包括使用環辛炔之例示性反應(參見Sletten及Bertozzi,Org.Lett.10：3097-3099(2008))如下，其中預備點擊抑制劑部分與預備點擊-Tp-Rp部分經由[3+2]-環加成來接合：
在一些實施例中，可偵測部分Rp係選自以下：標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和標記、光親和標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光團、含金屬部分、放射性部分、量子點、新穎官能基、與其他分子共價或非共價相互作用之基團、光隔離部分、可光化輻射激發部分、配位體、可光異構化部分、生物素、生物素類似物(例如生物素亞碸)、併有重原子之部分、可化學裂解之基團、可光裂解之基團、氧化還原活性劑、同位素標記部分、生物物理學探針、磷光基團、化學發光基團、電子緻密基團、磁性基團、嵌入基團、發色團、能量轉移劑、生物活性劑、可偵測標記或其組合。
在一些實施例中，Rp為生物素或其類似物。在某些實施例中，Rp為生物素。在某些其他實施例中，Rp為生物素亞碸。
在另一實施例中，Rp為螢光團。在另一實施例中，螢光團係選自Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、瀑布藍、瀑布黃、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹醯、達坡、二烷胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅、藻紅、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明B、馬里那藍、甲氧基香豆素、萘并螢光素、俄勒岡綠488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、對甲胺基酚綠、2',4',5',7'-四溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克薩斯紅、得克薩斯紅-X、5(6)-羧基螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-雙(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-苝雙(二甲醯亞胺)、HPTS、乙基伊紅、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第倫達克綠520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯螢光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、螢光-祖母綠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、Diversa綠-FP、龍綠、EvaGreen、衝浪綠EX、光譜綠、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker綠FM、LysoTracker綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化後)、WEGFP(活化後)、FlASH-CCXXCC、單體Azami綠、Azami綠、綠色螢光蛋白質(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、楓綠、7-苯甲胺基-4-硝基苯基-2-氧雜-1,3-二 唑、Bexl、多柔比星、螢光綠或SuperGlo GFP。
如上文一般描述，所提供之探針化合物包含繫鏈部分-Tp-，其將不可逆抑制劑連接於可偵測部分。如本文所用之術語「繫鏈劑」或「繫鏈部分」係指任何二價化學間隔基，其包括(但不限於)共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基烯基烷基、視情況經取代之醯胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、視情況經取代之胺基甲酸酯部分、視情況經取代之腙部分、視情況經取代之肼部分、視情況經取代之肟部分、二硫化物部分、視情況經取代之亞胺部分、視情況經取代之磺醯胺部分、碸部分、亞碸部分、硫醚部分或其任何組合。
在一些實施例中，繫鏈部分-Tp-係選自共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環烷基烯基烷基。在一些實施例中，繫鏈部分為視情況經取代之雜環。在其他實施例中，雜環係選自氮丙啶、環氧乙烷、環硫化物、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、環氧乙烯、噻唑、異噻唑、二硫雜環戊烷、呋喃、噻吩、哌啶、四氫哌喃、硫雜環己烷(thiane)、吡啶、哌喃、硫代哌喃、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二硫雜環己烷及二噁烷。在一些實施例中，雜環為哌嗪。在其他實施例中，繫鏈部分視情況經取代。在其他實施例中，水溶性聚合物為PEG基團。
在其他實施例中，繫鏈部分使可偵測部分與激酶抑制劑部分之間在空間上足夠隔離。在其他實施例中，繫鏈部分為穩定的。在另一實施例中，繫鏈部分實質上不影響可偵測部分之反應。在其他實施例中，繫鏈部分使探針化合物在化學上穩定。在其他實施例中，繫鏈部分使探針化合物具有足夠溶解性。
在一些實施例中，繫鏈部分-Tp-(諸如水溶性聚合物)在一末端處與所提供之不可逆抑制劑偶合且在另一末端處與可偵測部分Rp偶合。 在其他實施例中，水溶性聚合物經由所提供之不可逆抑制劑之官能基或取代基偶合。在其他實施例中，水溶性聚合物經由報導部分之官能基或取代基偶合。
在一些實施例中，用於繫鏈部分-Tp-中之親水性聚合物的實例包括(但不限於)：聚烷基醚及其經烷氧基封端之類似物(例如聚氧乙二醇、聚氧乙二醇/丙二醇及其經甲氧基或乙氧基封端之類似物、聚氧乙二醇，後者亦稱為聚乙二醇或PEG)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯烷基醚；聚噁唑啉、聚烷基噁唑啉及聚羥烷基噁唑啉；聚丙烯醯胺、聚烷基丙烯醯胺及聚羥烷基丙烯醯胺(例如聚羥丙基甲基丙烯醯胺及其衍生物)；聚丙烯酸羥烷基酯；聚唾液酸及其類似物、親水性肽序列；多醣及其衍生物，包括葡聚糖及葡聚糖衍生物，例如羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、胺基葡聚糖；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素、羥烷基纖維素；甲殼素及其衍生物，例如聚葡萄胺糖、琥珀醯基聚葡萄胺糖、羧甲基甲殼素、羧甲基聚葡萄胺糖；玻糖醛酸及其衍生物；澱粉；海藻酸鹽；硫酸軟骨素；白蛋白；普魯蘭(pullulan)及羧甲基普魯蘭；聚胺基酸及其衍生物，例如聚麩胺酸、聚離胺酸、聚天冬胺酸、聚天冬醯胺；順丁烯二酸酐共聚物，諸如苯乙烯順丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚順丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物、其三元共聚物、其混合物，及上述各物之衍生物。在其他實施例 中，水溶性聚合物為任何結構形式，包括(但不限於)線性、叉狀或分支。在其他實施例中，多官能聚合物衍生物包括(但不限於)具有兩個末端之線性聚合物，各末端鍵結於相同或不同之官能基。
在一些實施例中，水性聚合物包含聚(乙二醇)部分。在其他實施例中，聚合物之分子量具有寬廣的範圍，包括(但不限於)約100Da與約100,000Da或約100,000Da以上之間。在其他實施例中，聚合物之分子量在約100Da與約100,000Da之間，包括(但不限於)約100,000Da、約95,000Da、約90,000Da、約85,000Da、約80,000Da、約75,000Da、約70,000Da、約65,000Da、約60,000Da、約55,000Da、約50,000Da、約45,000Da、約40,000Da、約35,000Da、30,000Da、約25,000Da、約20,000Da、約15,000Da、約10,000Da、約9,000Da、約8,000Da、約7,000Da、約6,000Da、約5,000Da、約4,000Da、約3,000Da、約2,000Da、約1,000Da、約900Da、約800Da、約700Da、約600Da、約500Da、約400Da、約300Da、約200Da及約100Da。在一些實施例中，聚合物之分子量在約100Da與50,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約100Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約1,000Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約5,000Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約10,000Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚(乙二醇)分子為分支聚合物。在其他實施例中，分支鏈PEG之分子量在約1,000Da與約100,000Da之間，包括(但不限於)約100,000Da、約95,000Da、約90,000Da、約85,000Da、約80,000Da、約75,000Da、約70,000Da、約65,000Da、約60,000Da、約55,000Da、約50,000Da、約45,000Da、約40,000Da、約35,000Da、約30,000Da、約25,000Da、約20,000Da、約15,000Da、約10,000Da、約9,000Da、約8,000Da、約7,000Da、約6,000Da、約 5,000Da、約4,000Da、約3,000Da、約2,000Da及約1,000Da。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量在約1,000Da與約50,000Da之間。 在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量在約1,000Da與約40,000Da之間。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量在約5,000Da與約40,000Da之間。在一些實施例中，分支鏈PEG之分子量在約5,000Da與約20,000Da之間。實質上水溶性主鏈之以上清單絕非詳盡的且僅用於說明，且在一些實施例中，具有上述品質之聚合物適用於本文所述之方法及組合物中。
一般技術者應瞭解，當-Tp-Rp經由R1彈頭基連接於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物時，則所得繫鏈部分包含R1彈頭基。如本文所用之短語「包含彈頭基」意謂由式XIII、XIV、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g、XIV-h、XV、XVI、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXIV-d或XXIV-e之-R1'-Tp-形成的繫鏈部分經彈頭基取代或者具有此類彈頭基併入繫鏈部分中。舉例而言，由-R1'-Tp-形成之繫鏈部分可經-L-Y彈頭基取代，其中該等基團如本文所述。或者，由-R1'-Tp-形成之繫鏈部分具有彈頭基併入繫鏈部分中之適當特徵。舉例而言，由-R1'-Tp-形成之繫鏈部分可包括一或多個不飽和單元及視情況存在之取代基及/或雜原子，其組合時可產生能夠共價修飾本發明激酶之部分。該-R1'-Tp-繫鏈部分描繪於下文中。
在一些實施例中，-R1'-Tp-繫鏈部分之亞甲基單元經二價-L-Y'-部分置換，得到式XIII-i、XIV-i、XIV-a-i、XIV-b-i、XIV-c-i、XIV-d-i、XIV-e-i、XIV-f-i、XIV-g-i、XIV-h-i、XV-i、XVI-i、XVII-a-i、 XVII-b-i、XVIII-a-i、XVIII-b-i、XIX-i、XX-i、XXI-i、XXII-i、XXIII-i、XXIV-i、XXIV-a-i、XXIV-b-i、XXIV-c-i、XXIV-d-i 或XXIV-e-i 之化合物：
其中各變數如上文關於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所定義且如本文中之類別及子類中所述，且Y'為上文定義之Y基團之二價型式且如本文中之類別及子類中所述。
在一些實施例中，-R1'-T-繫鏈部分之亞甲基單元經-L(Y)-部分置換，得到式XIII-ii、XIV-ii、XIV-a-ii、XIV-b-ii、XIV-c-ii、XIV-d-ii、XIV-e-ii、XIV-f-ii、XIV-g-ii、XIV-h-ii、XV-ii、XVI-ii、XVII-a-ii、XVII-b-ii、XVIII-a-ii、XVIII-b-ii、XIX-ii、XX-ii、XXI-ii、XXII-ii、XXIII-ii、XXIV-ii、XXIV-a-ii、XXIV-b-ii、XXIV-c-ii、XXIV-d-ii 或XXIV-e-ii 之化合物：
其中各變數如上文關於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所定義，且如本文中之類別及子類中所述。
在一些實施例中，繫鏈部分經L-Y部分取代，得到式XIII-iii、 XIV-iii、XIV-a-iii、XIV-b-iii、XIV-c-iii、XIV-d-iii、XIV-e-iii、XIV-f-iii、XIV-g-iii、XIV-h-iii、XV-iii、XVI-iii、XVII-a-iii、XVII-b-iii、XVIII-a-iii、XVIII-b-iii、XIX-iii、XX-iii、XXI-iii、XXII-iii、XXIII-iii、XXIV-iii、XXIV-a-iii、XXIV-b-iii、XXIV-c-iii、XXIV-d-iii 或XXIV-e-iii 之化合物：
其中各變數如上文關於式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d及XII-e所定義，且如本文中之類別及子類中所述。
在某些實施例中，繫鏈部分-Tp-具有以下結構之一：
在一些實施例中，繫鏈部分-Tp-具有以下結構：
在其他實施例中，繫鏈部分-Tp-具有以下結構：
在某些其他實施例中，繫鏈部分-Tp-具有以下結構：
在其他實施例中，繫鏈部分-Tp-具有以下結構：
在一些實施例中，繫鏈部分-Tp-具有以下結構：
在一些實施例中，-Tp-Rp具有以下結構：
在其他實施例中，-Tp-Rp具有以下結構：
在某些實施例中，-Tp-Rp具有以下結構：
在一些實施例中，式XIII、XIV、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g、XIV-h、XV、XVI、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXIV-d或XXIV-e之探針化合物係衍生自表5-17之任何化合物。
在某些實施例中，探針化合物為以下結構之一：
應瞭解，許多-Tp-Rp試劑可購得。舉例而言，大量生物素標記試劑可得自例如Thermo Scientific，具有不同繫鏈劑長度。該等試劑包括NHS-PEG4-生物素及NHS-PEG12-生物素。
在一些實施例中，類似於上文所例示之結構的探針結構使用如本文所述之預備點擊抑制劑部分及預備點擊-Tp-Rp部分製備。
在一些實施例中，所提供之探針化合物共價修飾激酶之磷酸化構形。在一態樣中，激酶之磷酸化構形為激酶之活性或無活性形式。在某些實施例中，激酶之磷酸化構形為該激酶之活性形式。在某些實施例中，探針化合物可滲透細胞。
在一些實施例中，本發明提供一種測定患者中所提供之不可逆抑制劑(亦即式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物)對激酶之佔用率的方 法，其包含提供一或多種自投與至少一種劑量之該不可逆抑制劑化合物的患者獲得之組織、細胞類型或其溶解產物，使該組織、細胞類型或其溶解產物與探針化合物(亦即式XIII、XIV、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XIV-d、XIV-e、XIV-f、XIV-g、XIV-h、XV、XVI、XVII-a、XVII-b、XVIII-a、XVIII-b、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXIV-d或XXIV-e之化合物)接觸以共價修飾該溶解產物中所存在之至少一種激酶，及量測探針化合物所共價修飾之該激酶之量，以相較於該探針化合物對該激酶之佔用率，測定該式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物對該激酶之佔用率。在某些實施例中，該方法另外包含調節式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物之劑量的步驟，以提高對激酶之佔用率。在某些其他實施例中，該方法另外包含調節式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之化合物之劑量的步驟，以降低對激酶之佔用率。
如本文所用，術語「佔用率」或「佔用」係指所提供之共價抑制劑化合物對激酶之修飾程度。一般技術者應瞭解，最好投與可能達成對激酶之所欲有效佔用率之最低劑量。
在一些實施例中，欲修飾之激酶為PI3K。在某些實施例中，欲修飾之激酶為PI3K-α。在某些實施例中，欲修飾之激酶為PI3K-γ。在一些實施例中，欲修飾之激酶為PI3K-β或PI3K-δ。在其他實施例中，欲修飾之激酶為mTOR、DNA-PK、ATM激酶或PI4KA。
在一些實施例中，探針化合物包含進行測定佔用率之不可逆抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種評估所提供之不可逆抑制劑在哺乳動物中功效的方法，其包含向該哺乳動物投與所提供之不可逆抑制劑，向自該哺乳動物分離之組織或細胞或其溶解產物投與所提供之探針化合物，測量探針化合物之可偵測部分之活性，及將可偵測部分之活性與標準比較。
在其他實施例中，本發明提供一種評估所提供之不可逆抑制劑在哺乳動物中藥效學的方法，其包含向該哺乳動物投與所提供之不可逆抑制劑，向一或多種自該哺乳動物分離之細胞類型或其溶解產物投與本文呈示之探針化合物，及在投與抑制劑後之不同時間點測量探針化合物之可偵測部分之活性。
在其他實施例中，本發明提供一種活體外標記蛋白激酶之方法，其包含使該蛋白激酶與本文所述之探針化合物接觸。在一個實施例中，接觸步驟包含將蛋白激酶與本文呈示之探針化合物一起培育。
在某些實施例中，本發明提供一種活體外標記蛋白激酶之方法，其包含使一或多種表現該蛋白激酶之細胞或組織或其溶解產物與本文所述之探針化合物接觸。
在某些其他實施例中，本發明提供一種偵測經標記之蛋白激酶之方法，其包含藉由電泳來分離蛋白質，該等蛋白質包含經本文所述之探針化合物標記的蛋白激酶，及藉由螢光來偵測探針化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種在活體外評估所提供之不可逆抑制劑之藥效學的方法，其包含將所提供之不可逆抑制劑與目標蛋白激酶一起培育，添加本文呈示之探針化合物至目標蛋白激酶中，及測定經探針化合物修飾之目標之量。
在某些實施例中，探針化合物藉由結合於親和素(avidin)、抗生 蛋白鏈菌素(streptavidin)、中性鏈親和素(neutravidin)或生物素連接蛋白(captavidin)來進行偵測。
在一些實施例中，探針藉由西方墨點法(Western blot)進行偵測。在其他實施例中，探針藉由ELISA進行偵測。在某些實施例中，探針藉由流動式細胞測量術進行偵測。
在其他實施例中，本發明提供一種用不可逆抑制劑探測激酶組之方法，其包含將一或多種細胞類型或其溶解產物與經生物素標記之探針化合物一起培育以產生經生物素部分修飾之蛋白質，消化蛋白質，用親和素或其類似物捕捉，及進行多維LC-MS-MS以鑑別經探針化合物修飾之蛋白激酶及該等激酶之加合位點(adduction site)。
在某些實施例中，本發明提供一種量測細胞中蛋白質合成之方法，其包含將細胞與目標蛋白質之不可逆抑制劑一起培育，在特定時間點形成細胞之溶解產物，及將該等細胞溶解產物與本發明探針化合物一起培育以量測在延長之時期內游離蛋白質之出現。
在其他實施例中，本發明提供一種決定哺乳動物中之給藥時程以使目標蛋白激酶之佔用率達到最大的方法，其包含檢定一或多種自投與所提供之式II、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII-a、XII-b、XII-c、XII-d或XII-e之不可逆抑制劑的哺乳動物分離之細胞類型或其溶解產物(來源於例如哺乳動物之脾細胞、周邊B細胞、全血、淋巴結、腸組織或其他組織)，其中該檢定步驟包含使該一或多種組織、細胞類型或其溶解產物與所提供之探針化合物接觸及量測經探針化合物共價修飾之蛋白激酶之量。
圖1描繪在HCT116細胞中在「洗脫」實驗中所提供之化合物與已知可逆抑制劑GSK-615及GDC-941相比較之結果。
圖2描繪在PC3細胞中在「洗脫」實驗中化合物II-a-16與已知可逆抑制劑GDC-941相比較之結果。
圖3描繪在「洗脫」實驗中化合物II-a-144及II-a-148與三種可逆參考化合物相比較之結果。
圖4描繪MS分析，證實PI3Kα經化合物II-a-45共價修飾。
圖5描繪MS分析，證實PI3Kα經化合物II-a-49共價修飾。
圖6描繪MS分析，證實PI3Kα經化合物II-a-3共價修飾。
圖7描繪MS分析，證實PI3Kα經化合物II-a-144共價修飾。
圖8描繪MS分析，證實PI3Kα經化合物II-a-148共價修飾。
圖9描繪胰蛋白酶消化後之MS分析，證實PI3Kα上之肽853NSHTIMQIQCK863經化合物II-a-3共價修飾。
圖10描繪MS/MS分析，證實PI3Kα上之Cys-862經化合物II-a-3共價修飾。
圖11描繪胰蛋白酶消化後之MS分析，證實PI3Kα上之肽853NSHTIMQIQCK863經化合物II-a-144共價修飾。
圖12描繪MS/MS分析，證實PI3Kα上之Cys-862經化合物II-a-144共價修飾。
圖13描繪與已知可逆抑制劑GDC-941相比較，經II-a-3處理之小鼠脾中之p-AKTSer473含量。
圖14描繪在SKOV3腫瘤生長抑制實驗中II-a-3及II-a-148與已知可逆抑制劑GDC-941以及太平洋紫杉醇(paclitaxel)相比較之結果。
圖15描繪在SKOV3細胞中II-a-148與已知可逆抑制劑GDC-941的劑量反應目標佔用率資料的比較。
圖16描繪MS分析，證實PI3Kα經化合物XII-54共價修飾。
範例
如下文實例中所描述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，雖然一般方法描述某些本發明化合物之合成，但以下一般方法及一般技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
以下實例中所用之化合物編號對應於上文表5-17中所示之化合物編號。
實例1
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-2)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟1a：4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(中間物1a)
向2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.0g，9.7mmol)於30ml MeOH中之溶液中添加1.9ml嗎啉。在室溫下攪拌1小時後，過濾反應混合物；用水及甲醇洗滌固體，得到2.0g標題化合物。MS m/z：256.0,258.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：7.78(1H,d,J=5.48Hz),7.38(1H,d,J=5.48Hz),4.02(4H,t,J=4.80Hz),3.85(4H,t,J=4.82Hz)。
步驟1b：2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(中間物1b)
向-78℃下中間物1a(1.02g，4.0mmol)於30ml THF中之懸浮液中緩慢添加LiHMDS(1.0N，6.0ml，6.0mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，添加DMF(0.5ml)，且反應混合物經2小時升溫至室溫。用NH4Cl水溶液淬滅反應物且在真空下移除THF。添加50ml份之EtOAc且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌混合物。分離有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑後，粗產物進行矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)。總共獲得0.6g標題化合物(60%)。MS m/z：284.2(ES+,M+1)。
步驟1c：4-((2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌 嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物1c)
將中間物1b(0.40g，1.5mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯及0.2ml乙酸溶解於12ml二氯乙烷中。在室溫下攪拌混合物2小時。添加NaBH(OAc)3(0.54g，2.5mmol)至反應混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物10小時。添加20ml NaHCO3水溶液及10ml DCM。分離有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑後，粗產物進行矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷3：7)。總共獲得0.30g標題化合物。MS m/z：454.2(ES+,M+1)。
步驟1d：4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物1d)
將中間物1c(0.14g，0.31mmol)、4-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(0.10g，0.37mmol)及肆(三苯基膦)鈀(35mg，0.03mmol)溶解於5ml甲苯中。對溶液進行脫氣且用N2吹拂。在密封小瓶中將反應混合物加 熱至135℃，維持40小時。在真空下移除溶劑且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷5：5)純化殘餘物。總共獲得0.10g標題化合物。MS m/z：536.1(M+1)。
或者，中間物1d可藉由使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑替代4-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑在標準鈴木偶合條件下來製備。
步驟1e：4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(中間物1e)
將中間物1d(100mg，0.18mmol)溶解於3ml 4N HCl之二噁烷溶液中，且在室溫下攪拌反應物3小時。移除溶劑後，傾倒3ml份之DCM，接著蒸發至乾燥。重複此添加DCM、接著蒸發之過程3次，得到白色固體且直接用於下一步驟中。MS m/z：436.2(M+H+)。
步驟1f：1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-2)
在-40℃下向中間物1e(10mg，0.02mmol)及丙烯酸(2.0mg，0.025mmol)於1.0ml無水乙腈中之溶液中添加HATU(9.1mg，0.024mmol)及DIEA(15mg，0.1mmol)，同時攪拌。在約-10℃下攪拌反應混合物10分鐘。添加10ml份之EtOAc及5ml NaHCO3水溶液。分離有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑後，粗產物進行矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷9：1)。總共獲得6mg標題化合物。MS m/z：490.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：9.01(1H d,J=0.88Hz),8.27(1H d,J=7.32Hz),7.58(1H d,J=7.0Hz),7.51(1H t,J=6.84Hz),7.39(1H,s),6.56(1H dd,J=10.56,16.96Hz),6.32(1H d,16.96Hz),5.70(1H d,10.52Hz),4.09(4H,m),3.93(6H,m),3.79(2H,s),3.62(2H,s),2.60(4H,s)。
以類似方式，使用中間物1e且與丙烯醯氯(2.5當量)偶合，製備1-(4-((2-(1-丙烯醯基-1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-14)：
MS m/z：544.1(M+H+)。
以類似方式，使用中間物1e且與CDI偶合，製備(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)(1H-咪唑- 1-基)甲酮(II-a-15)：
MS m/z：530.2(M+H+)。
以類似方式，使用中間物1e且在TEA存在下與2-氯乙烷磺醯氯偶合，製備4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(乙烯基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(II-a-1)：
MS m/z：526.2(M+H+)。
以類似方式，藉由使中間物1e與適當酸偶合來製備以下化合物：
N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-117)：MS：m/z 609.2(ES+)。
以類似方式，藉由使中間物1e與適當磺醯氯偶合來製備以下化合物：
N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基磺醯基)苯基)丙烯醯胺(II-a-118)：MS：m/z 645.2(ES+)。
實例2
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-36)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟2a：(E)-4-側氧基庚-5-烯酸(中間物2a)
在-78℃下向丁二酸酐(0.50g，5.0mmol)於20.0ml無水THF中之溶液中緩慢添加溴化1-丙烯基鎂(0.5M THF溶液，18.0mL，9.0mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。添加1N HCl(9.0ml)水溶液且混合物緩慢升溫至室溫。藉由1N HCl將pH值調整至約3。接著在真空下移除THF且藉由DCM萃取剩餘水溶液(3×20mL)。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且移除溶劑。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷1：1)純化殘餘物，得到酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：6.90(1H dq,J=6.88Hz,16.0Hz),6.15(1H dq,J=16.0Hz,1.68Hz),2.87(2H t, J=6.64Hz),2.67(2H t,J=6.64Hz),1.91(3H dd,J=1.44Hz,6.84Hz)。
步驟2b：(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-36)
根據步驟1f中所述之程序，使用HATU，藉由使上文所獲得之(E)-4-側氧基庚-5-烯酸與中間物1e偶合來製備標題化合物。MS m/z：560.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.886(1H bt),8.228(1H dd),7.667(1H dt),7.514(1H t),7.47(1H,m),6.86(1H dq),6.13(1H dq),4.01(4H,bt),3.92(2H,s),3.84(4H,bt),3.49(4H,dt),2.77(2H,bt),2.55(2H,bt),1.865(3H,dd)。
以類似方式，藉由使中間物1e與根據步驟2a產生之適當酸偶合來製備以下化合物：
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-43)：MS m/z：560.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.885(1H t),8.23(1H dd),7.67(1H dt),7.515(1H s),7.472(1H,q),6.096(1H bt),5.846(1H bt),4.01(4H,t),3.93(1H,s),3.84(4H,t),3.5(4H,dt),2.93(2H,t),2.52(6H,m)。
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-8,8-二甲基-1,5-二側氧基壬-6-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯(II-a-51)：MS m/z：729.3(M+H+)。
(S)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-8,8-二甲基-1,5-二側氧基壬-6-烯-2-基胺基甲酸第三丁酯(II-a-52)：MS m/z：731.3(M+H+)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-6-烯-1,5-二酮(II-a-14)：MS m/z：574.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.89(1H bt),8.23(1H d),7.67(1H dt),7.51(1H,s),7.47(1H q),6.06(1H bt),5.85(1H,m),4.01(4H,bt),3.92(2H,s),3.84(4H,bt),3.48(4H,bs),2.75(2H,t),2.31(2H,t),1.78(3H,s),1.71(2H,m)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)辛-6-烯-1,5-二酮(II-a-22)：MS m/z：574.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.88(1H m),8.225(1H dd),7.67(1H dt),7.51(1H,s),7.47(1H q),6.85(1H dq),6.09(1H,dq),4.01(4H,bt),3.92(2H,s),3.84(4H,bt),3.48(4H,bm),2.58(2H,t),2.3(2H,t),1.85(3H,dd),1.69(2H,m)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氯乙酮(II-a-145)：MS：m/z 514.3(ES+)。
丁-2-烯酸(E)-2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙酯(II-a-146)：MS：m/z 562.3(ES+)。
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)丙烯醯胺(II-a-147)：MS：m/z 563.3(ES+)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-亞甲基庚烷-1,4-二酮(II-a-86)。MS：m/z 574.9(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-149)。MS：m/z 574.8(ES+)。
(E)-4-(二甲胺基)-N-(1-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-4-基)丁-2-烯醯胺(II-a-150)。MS：m/z 599.3(ES+)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-1,4-二酮(II R -a-36)：經由在氫氣下使用5% Pd/C於MeOH中對II-a-36進行氫化來製備標題化合物。MS：m/z 562.3(ES+)。
以類似於實例1及2中所示之方式，使用2-胺基嘧啶-5-酸與中間物1c偶合，製備以下化合物：
(E)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶- 6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-112)：MS：m/z 537.3(ES+)。
以類似於實例1及2中所示之方式，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基酸與中間物1c偶合，製備以下化合物：
(E)-1-(4-((4-(N-嗎啉基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-114)：MS：m/z 560.3(ES+)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2,3,3-四氟-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-157)。MS：m/z 646.1(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲氧基-5-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-161)。MS：m/z 604.8(ES+)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-3)。MS：m/z 574.2(ES+)。
實例3
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-6)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟3a：2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(中間物3a)
根據步驟1f中所述之程序，使用HATU，藉由使BOC-Gly-OH與中間物1e偶合來製備標題化合物。MS m/z：593.2(M+H+)。
步驟3b：1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-胺基乙酮鹽酸鹽(中間物3b)
藉由步驟1e中所述之脫除BOC之程序來製備標題化合物。MS m/z：493.2(M+H+)。
步驟3c：N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-6)
根據步驟1f中所述之程序，使用HATU，藉由使丙烯酸與中間物3b偶合來製備標題化合物。MS m/z：547.3(M+H+)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ：9.01(1H d,J=0.92Hz),8.28(1H d,J=7.32Hz),7.59(1H d,J=7.32Hz),7.51(1H t,J=7.32Hz),7.40(1H,s),6.75(1H,s),6.25(2H m),5.70(1H d,10.52Hz),4.11(6H,m),3.91(6H,m),3.72(2H,t),3.51(2H,t),2.60(4H,s)。
以類似方式，使用中間物3b且與4-側氧基-庚-5-烯酸(來自步驟2a)偶合，製備(E)-N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-16)：
MS m/z：617.2(M+H+)。
以類似方式，藉由使中間物3b與根據步驟2a產生之適當酸偶合來製備以下化合物：
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-甲基-4-側氧基己-5-烯醯胺(II-a-33)：MS m/z：617.2(M+H+)。
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基) 甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-6-甲基-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-41)：MS m/z：631.2(M+H+)。
藉由以中間物1e為起始物且根據先前實例中所述之程序或程序組合來製備以下化合物：
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基磺醯基)乙基)丙烯醯胺(II-a-13)：MS m/z：597.2(M+H+)。
(E)-N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-19)：MS m/z：645.3(M+H+)。
N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-側氧基丁基)丙烯醯胺(II-a-20)：MS m/z：575.2(M+H+)。
N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)丙烯醯胺(II-a-21)：MS m/z：623.2(M+H+)。
(E)-N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基磺醯基)乙基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-23)：MS m/z：667.1(M+H+)。
N-(2-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基胺基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-32)：MS m/z：604.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.89 (1H s),8.42(1H t),8.23(1H d),7.97(1H t),7.67(1H,d),7.52(1H s),7.47(1H t),6.32(1H,q),6.2(1H,dd),5.62(1H,dd),3.92(14H,m),3.48(4H,m)。
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基丙烯醯胺(II-a-44)：MS m/z：561.2(M+H+)。
(E)-N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(II-a-56)：MS m/z：604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.89(1H s),8.23(1H d),8.14(1H t),7.67(1H d),7.515(1H,s),7.47(1H t),6.56(1H dt),6.17(1H,dt),4.02(6H,m),3.93(2H,s),3.84(4H,bt),3.49(4H,bs),2.98(2H,bd),2.14(6H,s)。
(±)-順-N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)環己基)丙烯醯胺：MS m/z：615.2(M+H+)。
(±)-反-N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)環己基)丙烯醯胺：MS m/z：615.3(M+H+)。
(±)-順-N-(3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)環己基)丙烯醯胺：MS m/z：615.3(M+H+)。
(±)-順-N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)環己基)丙烯醯胺：MS m/z：615.3(M+H+)。
(±)-反-N-(4-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧 啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)環己基)丙烯醯胺：MS m/z：615.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.88(1H s),8.23(1H d),7.98(1H d),7.67(1H,d),7.5(1H s),7.47(1H,t),6.2(1H,q),6.06(1H,dd),5.55(1H,dd),4.01(4H,bt),3.92(2H,s),3.84(4H,bt),3.52(5H,dm),2.09(1H,s),1.76(4H,bdd),1.42(2H,bq),1.24(2H,bq)。
實例4
(E)-1-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-50)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟4a：4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物4a)
將中間物1c(305mg，0.67mmol)、3-羥基苯基酸(139mg，1.0mmol)、肆(三苯基膦)鈀(51mg，0.067mmol)及碳酸鈉(214mg，2mmoL)溶解於甲苯/乙醇/水(6mL/3.6mL/1.8mL)中。對溶液進行脫氣且用N2吹拂。在密封小瓶中將反應混合物加熱至120℃，維持1小時。在真空下移除溶劑且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷5：5)純化殘餘物。總共獲得360mg呈黃色泡沫狀之標題化合物。MS m/z：512.3(M+1)。
步驟4b：3-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2- 基)苯酚鹽酸鹽(中間物4b)
將中間物4a(360mg，0.7mmol)溶解於500μL 4N HCl及DCM(5mL)中；在室溫下攪拌反應物3小時。移除溶劑後，得到白色固體(350mg)且直接用於下一步驟中。MS m/z：412.1(M+H+)。
步驟4c：(E)-1-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-50)
根據步驟1f中所述之程序，使用HATU，藉由使來自步驟2a之(E)-4-側氧基庚-5-烯酸與中間物4b偶合來製備標題化合物。MS m/z：536.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：9.45(1H s,),7.85(2H m,),7.39(1H s,),7.26(1H t,),6.86(2H,m),6.13(1H dd,),3.97(4H,bt),3.89(2H,s),3.85(4H,bt),3.48(4H,bt),2.76(2H,t),2.54 (2H,t),1.86(3H,dd)。
以類似方式，藉由使中間物4b與根據步驟2a產生之5-甲基-4-側氧基己-5-烯酸偶合來製備1-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-49)。
MS m/z：536.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：9.5(1H s),7.84(2H m),7.39(1H s),7.26(1H t),6.85(1H,m),6.09(1H s),5.845(1H bs),3.97(4H,bt),3.9(1H,s),3.88(4H,bt),3.49(4H,dt),2.925(2H,t),2.5(6H,m)。
藉由以中間物4b為起始物且根據先前實例中所述之程序或程序組合來製備以下化合物：
N-(2-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基磺醯基)乙基)丙烯醯胺(II-a-25)：MS m/z：573.2(M+H+)。
(E)-N-(2-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基磺醯基)乙基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-26)：MS m/z：643.2(M+H+)。
N-(2-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基磺醯基)乙基)-6-甲基-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-28)：MS m/z：657.2(M+H+)。
(E)-N-(2-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-37)：MS m/z：593.3(M+H+)。
N-(2-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-38)：MS m/z：523.2(M+H+)。
根據以上程序，使用苯基酸替代3-羥基苯基酸來製備以下化合物：
1-(4-((4-(N-嗎啉基)-2-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-17)：MS m/z：450.2(M+H+)。
(1H-咪唑-1-基)(4-((4-(N-嗎啉基)-2-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(II-a-18)：MS m/z：490.2(M+H+)。
實例5
N-(2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)丙烯醯胺(II-a-8)：根據如下所述之流程製備標題化合物。
在0℃下向2,2-二甲氧基乙胺(1.0當量)於二氯甲烷中之溶液中緩慢添加丙烯醯氯(1.2當量)。三乙胺(2.5當量)緩慢引入反應混合物中。反應物升溫至室溫，維持1小時。在真空下移除溶劑且殘餘物直接用於下一步驟中。
在室溫下向來自步驟1e之產物(20mg，0.04mmol)、自以上獲得之N-(2,2-二甲氧基乙基)丙烯醯胺(13.5mg，0.08mmol)於0.2ml乙酸 及1.0ml乙腈中之溶液中添加NaBH3CN(5.5mg，0.085mmol)。攪拌反應物10小時，且藉由添加乙酸乙酯(10ml)來處理，接著用NaHCO3水溶液洗滌。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之25%至90% CH3CN水溶液)來純化粗殘餘物，得到8.0mg呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z：533.2(M+1)。
實例6
N-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基丙烯醯胺(II-a-39)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟6a：(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(中間物6a)
在0℃下向1b(5g，17.6mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(0.98g，26.4mmol)且在室溫下攪拌5小時。反應完成(由TLC監測)後，在減壓下移除揮發物，殘餘物溶解於水中且用DCM(3×75mL)萃取。用水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之中間物6a(3g，60%)。TLC：80% EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 7.21(s,1H),4.98(s,2H),4.0(t,J=4.2Hz,4H),3.83(t,J=4.8Hz,4H)；質量：286[M++1]。
步驟6b：甲烷磺酸(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酯(中間物6b)
在0℃下，經10分鐘之時間，向中間物6a(1g，3.5mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TEA(1.06g，10.5mmol)，接著添加甲磺醯氯(0.48g，4.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成(由TLC監測)後，添加水(25mL)，用DCM(2×50mL)萃取。合併之有 機相經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之中間物6b(0.8g，62%)。TLC：80% EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)(SAV-A9008-009)：δ 7.39(s,1H),5.46(s,2H),4.0(t,J=4.5Hz,4H),3.84(t,J=5.0Hz,4H),3.05(s,3H)；質量：364[M++1]；Mp：151.4℃。
步驟6c：1-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(中間物6c)
在室溫下攪拌中間物6b(0.24g，0.67mmol)、2M甲胺之THF溶液(2.0ml，4.0mmol)及DIEA(0.35ml，2.0mmol)於THF(5mL)中之溶液2小時。LC-MS顯示完全轉變成產物。在真空中移除溶劑且粗物質直接用於下一步驟中。MS m/z：299.1(M+1)。
步驟6d：(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物6d)
將粗中間物6c、Boc2O(0.22g，1.0mmol)及TEA(0.2ml)溶解於10ml二氯甲烷中且攪拌溶液10小時。LC-MS顯示完全轉變成產物。在真空中移除溶劑且粗物質直接用於下一步驟中。MS m/z：399.1(M+1)。
步驟6e：(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-yl)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物6e)
根據實例4步驟4a中所述之程序，藉由使3-羥基苯基酸與中間物6d偶合來製備標題化合物。獲得0.19g標題化合物。MS m/z：457.1(M+1)。
步驟6f：3-(6-((甲基胺基)甲基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯酚(中間物6f)
根據實例1步驟1e中所述之程序，用4N HCl處理中間物6e，得到標題化合物。MS m/z：357.1(M+1)。
步驟6g：N-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基丙烯醯胺(II-a-39)
根據步驟1f中所述之程序，使用HATU，藉由使丙烯酸與中間物6f偶合來製備標題化合物。MS m/z：411.1(M+H+)。
以類似方式，使用中間物6f，製備以下化合物：
N-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基乙烯磺醯胺(II-a-29)：MS m/z：447.1(M+H+)。
(±)-4-丙烯醯胺基-N-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基環己烷甲醯胺(II-a-35)：MS m/z：536.2(M+H+)。
(E)-N-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-40)：MS m/z：481.2(M+H+)。
以類似方式，在鈴木偶合步驟(步驟6e)中使用2-胺基嘧啶-5-酸，且在醯胺形成(步驟6g)中使用適當羧酸，製備以下化合物：
N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N,7-二甲基-5-側氧基辛-6-烯醯胺(II-a-174)。MS：m/z 510.2(ES+)。
4-丙烯醯胺基-N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基苯甲醯胺(II-a-175)。MS：m/z 531.2(ES+)。
N-(4-((((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)苯基)丙烯醯胺(II-a-176)。以類似方式，使用N-(4-(氯甲基)苯基)丙烯醯胺替代酸，製備標題化合物。MS：m/z 517.1(ES+)。
N-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲氧基)苯基)丙烯醯胺(II-a-172)。經由光延反應(Mitsunobu reaction)，使中間物6a與N-(4-羥基苯基)丙烯醯胺反應，接著與2-胺基嘧啶-5-酸進行鈴木反應，來製備標題化合物。MS：m/z 490.1(ES+)。
N-(4-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺(II-a-173)。經由烷基化反應，使中間物6a與N-(4-(氯甲基)苯基)丙烯醯胺反應，接著與2-胺基嘧啶-5-酸 進行鈴木反應，來製備標題化合物。MS：m/z 502.1(ES+)。
實例7
1-(4-(1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-31)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟7a：4-(1-((2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基) 哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物7a)
在室溫下在惰性氛圍下，向中間物1b(0.2g，0.7mmol)及4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.25g，0.8mmol)於DCE(20mL)中之懸浮液中添加原甲酸三甲酯(0.22g，2.1mmol)。攪拌反應混合物1小時且添加NaBH(OAc)3(0.22g，1.06mmol)。反應完成(由TLC監測)後，添加水且用DCM(2×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之中間物7a(0.25g，64%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 7.12(s,1H),3.99(t,J=4.0Hz,4H),3.90-3.78(m,6H),3.64-3.55(m,2H),3.50-3.38(m,6H),3.10-2.96(m,2H),2.8(s,1H),2.60-2.40(m,1H),2.25-1.85(m,4H),1.75-1.60(m,2H),1.46(s,9H)；質量：565[M++1]。
步驟7b：4-(1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物7b)
在室溫下向中間物7a(0.5g，0.8mmol)於甲苯(12.5mL)、EtOH(7.5mL)、H2O(3.5mL)中之攪拌溶液中添加吲唑酸(0.43g，1.7mmol)、Na2CO3(0.31g)及Pd(PPh)3Cl2(0.06g，0.09mmol)。用氬氣對反應混合物進行脫氣1小時且在140℃下攪拌16小時。反應完成(由TLC監測)後，反應混合物分佈於DCM與水之間。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之中間物7b(0.3g，52%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 9.0(s,1H),8.27(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.34(s,1H),4.09(t,J=4.5Hz,4H),3.93(t,J=4.5Hz,4H),3.85(s,2H),3.6(bs,2H),3.50-3.40(m,6H),3.07(d,J=11.5Hz,2H),2.5(t,J=5.0Hz,1H),2.17(t,J=11.5Hz,2H),2.04-1.94(m,2H),1.70(d,J=13Hz,2H),1.47(s,9H)；質量：647[M++1]；MP：139℃。
步驟7c：1-(4-(1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-31)
根據實例1步驟1e中所述之程序，用4N HCl處理中間物7b，得到脫除boc之胺鹽酸鹽。
在-10℃下向以上鹽酸鹽(0.05g，0.09mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.03g，0.27mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.007g，0.08mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物1小時。反應完成(由TLC監測)後，用水淬滅反應物且用DCM(2×5mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗化合物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(0.02g，50%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 9.01(s,1H),8.27(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.5(t,J=7.5Hz,1H),7.35(s,1H),6.62-6.52(m,1H),6.33(d,J=16.5Hz,1H),5.76(d,J=10.5Hz,1H),4.09(t,J=10.5Hz,4H),3.93((t,J=10.5Hz,4H),3.86(s,2H),3.78-3.49(m,8H),3.08(d,J=11.5Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),2.18(t,J=10.5Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.71(d,J=12.5Hz,2H)；質量：601[M++1]。
以類似方式，在步驟7b中使用3-羥基苯基酸替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑，製備(1-((2-(3-經基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)甲酮(II-a-34)：
TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 8.0(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=9.5Hz,1H),6.92(dd,J=2.0,7.5Hz,1H),6.54(dd,J=2.5,10Hz,1H),6.32(d,J=16.5Hz,1H),5.73(d,J=9.5Hz,1H),5.0(bs,1H),4.05(t,J=4.5Hz,4H),3.89(t,J=4.5Hz,4H),3.6(s,2H),3.75-3.50(m,2H),3.05(d,J=11,5Hz,2H),2.58-2.48(bs,1H),2.17(t,J=11.5Hz,2H),1.97(q,J=12Hz,2H),1.70(d,J=12.5Hz,2H)；質量：577[M++1]。
實例8
(E)-1-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)庚-5-烯-1,4-二酮：根據如下所述之步驟及中 間物製備標題化合物。
步驟8a：4-(2-氯-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(中間物8a)
在-78℃下，經30分鐘之時間，向中間物1a(5g，0.019mol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi(2.5g，0.03mol)，在-40℃下攪拌2小時，接著在-78℃下添加含碘(9.9g，0.03mol)之THF(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物8小時。反應完成(由TLC監測)後，用飽和氯化銨(100mL)淬滅反應物且用EtOAc(4×200mL)萃取。用硫代硫酸鈉溶液洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。用乙醚洗滌粗產物，得到呈灰白色固體狀之中間物8b(7g，94%)。TLC：30%乙酸乙酯/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 7.57(s,1H),3.94-3.91(m,4H),3.85-3.80(m,4H)；質量：382[M++1],MP：173.5℃。
步驟8b：4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物8b)
在室溫下向4-(2-氯-6-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(中間物8a)(0.57g，1.5mmol)於甲苯(10mL)、EtOH(6.0mL)、H2O(3.0mL)中之攪拌溶液中添加4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.5g，1.6mmol)、Na2CO3(0.7g)及Pd(PPh)3Cl2(56mg，0.08mmol)。用氬氣對反應混合物進行脫氣且在40℃下攪拌3小時。LC-MS顯示轉化完全：MS m/z：437.1(M+1)。反應混合物直接用於下一步驟中。
步驟8c：4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中間物8c)
在室溫下向來自步驟8b之反應混合物中添加3-羥基苯基酸(0.35g，2.5mmol)、Na2CO3(1.0g)及Pd(PPh)3Cl2(30mg，0.04mmol)。用氬氣對反應混合物進行脫氣且在130℃下攪拌3小時。接著藉由添加50ml乙酸乙酯來處理反應物，且用水及鹽水洗滌。分離有機層且經Na2SO4乾燥。移除溶劑後，粗產物進行矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷1：1至4：1)，得到標題化合物。MS m/z：495.1(M+1)。
步驟8d：(E)-1-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-45)
藉由根據實例4步驟4b及4c中所述之程序製備標題化合物。MS m/z：519.1(M+H+)。
在以上反應中，當使用TFA進行Boc保護基脫除時，獲得2,2,2-三氟乙酸(E)-4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1-(4-側氧基庚-5-烯醯基)哌啶-3-基酯(II-a-46)作為副產物：
MS m/z：632.3(M+H+)。
藉由以中間物8b為起始物且根據先前實例中所述之程序或程序組合來製備以下化合物：
(E)-1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)辛-6-烯-1,5-二酮(II-a-60)：MS m/z：557.2 (M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：8.9(1H s),8.23(1H d),7.67(1H d),7.61(1H,d),7.48(1H t),6.88(1H,m),6.51(1H,dt),6.11(1H,dm),4.19(2H,bd),4.02(4H,bt),3.84(4H,bt),3.7(2H,m),2.62(3H,q),3.9(2H,dt),1.86(3H,dt),1.75(2H,m)。
(E)-N-(2-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基辛-6-烯醯胺(II-a-61)：MS m/z：614.2(M+H+)。
以類似方式，在步驟8b中使用適合酸與中間物8a偶合，製備以下化合物：
1-(4-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-57)：MS m/z：580.2(M+H+)。
1-(5-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)異吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-27)：質量：485[M++1]。
1-(4-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-58)：質量：528[M++1]。
1-(4-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-78)：質量：552[M++1]。
N-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)丙烯醯胺(II-a-64)：質量：473[M++1]。
(E)-N-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-79)：質量：543[M++1]。
N-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)丙烯醯胺(II-a-65)：質量：473[M++1]。
(E)-N-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-80)：質量：543[M++1]。
1-(6-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-66)：質量：499[M++1]。
(E)-1-(7-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-67)：質量：569[M++1]。
(E)-1-(5-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)異吲哚啉-2-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-68)：質量：555[M++1]。
N-(1-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-4-基)丙烯醯胺(II-a-81)：質量：542[M++1]。
以類似方式，在步驟8b中使用適合酸/酸酯，在步驟8c中使用適合酸/酸酯，且在醯胺形成(步驟8d)中使用適合羧酸，製備以下化合物：
(E)-1-(4-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-102)：MS：m/z 598.8(ES+)。
1-(7-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-106)：MS：m/z 499.0(ES+)。
(E)-1-(6-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-108)：MS：m/z 569.0(ES+)。
N-(2-(6-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-121)：MS：m/z 556.8(ES+)。
N-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)-6-甲基-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-122)：MS：m/z 539.2(ES+)。
(E)-N-(1-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-4-基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-109)：MS：m/z 612.8(ES+)。
1-(4-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-78)：MS：m/z 552.7(ES+)。
N-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯 甲基)丙烯醯胺(II-a-107)：MS：m/z 497.7(ES+)。
N-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)丙醯胺(II R -a-64)：MS：m/z 475.1(ES+)。
(E)-N-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(II-a-115)：MS：m/z 567.7(ES+)。
N-(1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基) 苯基)哌啶-4-基)丙烯醯胺(II-a-110)：MS：m/z 566.8(ES+)。
N-(3-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙基)丙烯醯胺(II-a-95)：MS：m/z 544.2(ES+)。
(E)-1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-6-苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-135)：MS：m/z 605.3(ES+)。
N-(4-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-144)：MS：m/z 592.1(ES+)。
N-(2-(8-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-124)：MS：m/z 556.1(ES+)。
N-(2-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲基胺基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-128)：MS：m/z。
N-(1-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)哌啶-4-基)丙醯胺(II R -a-81)：藉由在氫氣下用5% Pd/C於MeOH中對II-a-81進行氫化來製備標題化合物。MS：m/z 544.2(ES+)。
以類似方式，使用2-胺基-嘧啶-4-酸替代吲唑-4-酸用於鈴木偶合步驟(步驟6e)，製備以下化合物：
N-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-156)。MS：m/z 569.2(ES+)。
N-(5-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-2-氯苯基)丙烯醯胺(II-a-159)。MS：m/z 603.0(ES+)。
N-(3-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-171)。MS：m/z 569.2(ES+)。
1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-165)。MS：m/z 534.2(ES+)。
1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(II-a-166)。MS：m/z 548.2(ES+)。
N-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-169)。以類似於II-a-165之方式，藉由最初在鈴木偶合中使用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼，替代氯基經嗎啉置換之反應來製備標題化合物。MS：m/z 545.2(ES+)。
N-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a- 164)。以類似於II-a-156之方式，藉由最初在鈴木偶合中使用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼，替代氯基經嗎啉置換之反應來製備標題化合物。MS：m/z 566.2(ES+)。
實例9
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-環丙基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-55)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟9a：5-(二乙氧基磷醯基)-4-側氧基戊酸(中間物9a)
在-78℃下向甲基膦酸二乙酯(0.76g，5.0mmol)於20ml THF中之溶液中緩慢添加n-BuLi(2.5N，5.0mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下將含丁二酸酐(0.50g，5.0mmol)之5.0ml無水THF緩慢引入反應物中。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。添加1N HCl水溶液(5.0ml)且混合物升溫至室溫。接著在真空下移除THF且藉由DCM(3×10mL)萃取剩餘水溶液。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且移除溶劑。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/MeOH 20：1)純化殘餘物，得到酸9a。MS m/z：253.1(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：4.15(4H m),3.18(1H s),3.13(1H s),2.95(2H t,J=6.44Hz),2.63(2H t,J=6.40Hz),1.33(6H m)。
步驟9b：5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,5-二側氧基戊基膦酸二乙酯(中間物9b)
根據步驟1f中所述之程序，使用HATU，藉由使酸9a與中間物1e(來自實例1)偶合來製備標題化合物。MS m/z：670.3(M+1)。
步驟9c：(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-環丙基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-55)
在室溫下向中間物9b(25mg，0.04mmol)及環丙烷甲醛(28mg，0.4mmol)於THF/H2O(1.5ml/1.0ml)中之溶液中添加Na2CO3(25mg，0.25mmol)。攪拌反應混合物10小時且藉由1N HCl淬滅，至約PH 5。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之25%至90% CH3CN水溶液)來純化粗殘餘物，得到10.0mg呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z：586.2(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3,MeOD)：δ：8.41(1H d,J=0.88Hz),7.83(1H d,J=6.84Hz),7.61(1H d,J=8.24Hz),7.44(1H,s),7.38(1H t,J=7.32Hz),6.21(1H dd,J=10.1,15.6Hz),6.06(1H d,15.6Hz),3.79(8H,m),3.56(4H,m),2.69(6H,m),2.43(3H,m),0.83(2H,m),0.51(2H,m)。
以類似方式，用適當醛處理中間物9b，製備以下化合物：
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)辛-5-烯-1,4-二酮(II-a-53)：MS m/z：574.3(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3,MeOD)：δ：8.76(1H d,J=0.92Hz),8.07(1H d,J=7.32Hz),7.53(1H d,J=8.24Hz),7.40(1H dd,J=7.36Hz,8.28Hz),7.30(1H,s),6.88(1H dt,J=6.4Hz,16.04Hz),6.04(1H d,16.04Hz),4.01(4Hm),3.84(4Hm),3.79(2H,m),3.52(2H,m),2.83(2H,m),2.51(6H,m),2.16(2H,m),0.99(3H,t,J=7.32Hz)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基辛-5-烯-1,4-二酮(II-a-54)：MS m/z：588.1(M+1)。
(E)-7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-4,7-二側氧基庚-2-烯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(II-a-24)：MS m/z：689.3(M+1)。
N1-((E)-7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-4,7-二側氧基庚-2-烯基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧 雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺(VIII-a-2)：MS m/z：1117.5(M+1)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-異丙氧基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-62)：MS m/z：618.3(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3,MeOD)：δ：8.57(1H,s),8.03(1H d,J=7.36Hz),7.63(1H d,J=8.24Hz),7.56(1H,s),7.44(1H,t,J=7.80Hz),6.81(1H,dt,J=6.34Hz,16.04Hz),6.27(1H dt,J=2.06Hz,16.04Hz),4.11(8H,m),3.86(4H,m),3.7-3.6(5H,m),2.87(4H,m),2.75(2H,m),2.55(2H,m),1.09(6H,d,J=5.96Hz)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)壬-5-烯-1,4-二酮(II-a-63)：MS m/z：588.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3,MeOD)：δ：8.61(1H,s),8.04(1H d,J=7.36Hz),7.61(1H d,J=8.24Hz),7.52(1H,s),7.44(1H,t,J=7.80Hz),6.82(1H,dt,J=6.88Hz,16.04Hz),6.03(1H d,J=16.04Hz),4.08(6H,m),3.86(4H,m),3.63(4H,m),2.84(2H,m),2.78(2H,m),2.69(2H,m),2.54(2H,m),2.12(2H,m),1.39(2H,m),0.83(3H,t)。
以類似方式，在40-60℃下用適當酮處理中間物9b，製備1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-亞環丁基戊-1,4-二酮(II-a-82)：
MS m/z：586.1(M+1)。
以類似方式，使用適當醛或酮，製備以下化合物：
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-亞基)戊-1,4-二酮(II-a-113)：MS：m/z 588.1(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-116)：MS：m/z 622.2(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(1H-咪唑-2-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-125)：MS：m/z 612.2(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(噻吩-2-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-126)：MS： m/z 628.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-129)：MS：m/z 626.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-130)：MS：m/z 626.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7,7-二甲基辛-5-烯-1,4-二酮(II-a-131)：MS：m/z 602.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(吡啶-3-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-132)：MS：m/z 623.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(吡啶-2-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-133)：MS：m/z 623.3(ES+)。
(E)-1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-苯基庚-6-烯-1,5-二酮(II-a-137)：MS： m/z 619.2(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-鄰甲苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-138)：MS：m/z 636.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-對甲苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-139)：MS：m/z 636.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(2-氟苯基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-140)：MS：m/z 640.3(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(吡啶-4-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-141)：MS：m/z 623.3(ES+)。
(Z)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-7,7,7-三氟-6-苯基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-158)。
MS：m/z 690.2(ES+)。
以類似方式，在步驟9a中使用乙基膦酸二乙酯且在最終縮合步驟中使用適當醛，來製備以下化合物：
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-(吡啶-2-基)己-5-烯-1,4-二酮(II-a-167)。MS：m/z 637.0(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基-6-苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-168)。MS：m/z 636.0(ES+)。
(E)-1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-170)。MS：m/z 626.0(ES+)。
實例10
1-(4-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-47)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟10a：4-(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物10a)
在室溫下向中間物8a(1.0g，2.6mmol)、4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(880mg，3.8mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液中添加TEA(16mL)，接著添加Pd(PPh3)2Cl2(184mg，0.26mmol)，用氬氣進行脫氣30分鐘且添加CuI(496mg，2.6mmol)至反應混合物中。再用氬氣對反應混合物進行脫氣30分鐘。使所得反應混合物回流3小時。反應完成(由TLC監測)後，用DCM稀釋反應混合物。用水洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到中間物10a(0.60g)。質量：478[M++1]。
步驟10b：4-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物10b)
藉由根據實例8步驟8c中所述之程序製備標題化合物。MS m/z：536.2(M+H+)。
步驟10c：1-(4-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-47)
藉由根據實例1步驟1e及1f中所述之程序製備標題化合物。MS m/z：490.1(M+H+)。
以類似方式，在步驟10a中使用適合炔烴與中間物8a偶合，製備以下化合物：
(E)-1-(4-(3-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-48)：MS m/z：560.2(M+H+)。
1-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-70)：質量：475[M++1]；TLC：50%乙酸乙酯/己烷(Rf：0.6)；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(s,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),6.93(dd,J=2.0Hz,1H),6.63-6.55(m,1H),6.29(dd,J=1.5,17.0Hz,1H),5.70(dd,J=2.0,10.5Hz,1H),4.10-3.77(m,10H),3.03-2.96(m,1H),2.0-1.95 (m,2H),1.85-1.65(m,2H)。
1-(4-羥基-4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-69)：TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.6)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 9.50(s,1H),7.83(t,J=8.5Hz,2H),7.66(s,1H),7.27(t,J=8.5Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.10(dd,J=8.5Hz,1H),6.04(s,1H),5.67(dd,J=8.5Hz,1H),3.97(t,J=8.5Hz,4H),3.79(t,J=8.5Hz,6H),3.58-3.45(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.80-1.73(m,2H)；質量：491[M++1]。
(E)-1-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-89)：MS：m/z 545.7(ES+)。
1-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-甲基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-103)：MS：m/z 545.7(ES+)。
(E)-1-(4-羥基-4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-104)：MS：m/z 561.7(ES+)。
1-(4-羥基-4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-甲基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-105)：MS：m/z 561.8(ES+)。
以類似於II-a-69之方式，在鈴木偶合步驟中使用吲唑-4-酸，製備以下化合物：
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-101)：MS：m/z 515.0(ES+)。
以類似方式，經由對適當前驅體中之炔烴進行氫化且與適當羧酸形成醯胺，製備以下化合物：
1-(4-羥基-4-(2-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-111)：MS：m/z 495.1(ES+)。
(E)-1-(4-羥基-4-(2-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙基)哌啶-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-123)：MS：m/z 565.8(ES+)。
實例11
2-(6-(1-丙烯醯基-1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(VI-1)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
合成中間物11-I：
步驟II-I-a：3-胺基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(11-I-a)：在-70℃下向3-甲基丁-2-烯酸乙酯(15g，117mmol)於EtOH(40mL)中之溶液中添加液氨(80mL)，且在高壓釜(200Psi)中於45℃下攪拌反應混合物16小時。反應完成(由TLC監測)後，藉由N2吹拂來移除過量氨，冷卻至0℃且添加HCl之二噁烷溶液(pH 2)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，在減壓下移除揮發物且用乙醚洗滌所得固體，得到呈白色固體狀之11-I-a-鹽酸鹽(10g，58.8%)；TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO d6,200MHz)：δ 8.33(bs,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.70(s,2H),1.33(s,6H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)；質量：146[M++1]。
步驟11-I-b：3-(乙基2-胺甲醯基乙醯基)-3-甲基丁酸乙酯(11-I-b)：在0℃下向化合物11-I-a(11g，68.9mmol)於DCM(150mL)中之溶液中添加TEA(38.1mL，275mmol)及乙基丙二醯氯(8.8mL，68.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成(由TLC監測)後，用水淬滅反應物且用DCM(2×200mL)萃取。用1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈褐色糖漿狀之11-I-b(11g，62%)。TLC：30% EtOAc/己 烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 4.28-4.07(m,4H),3.24(s,2H),2.74(s,2H),1.45(s,6H),1.35-1.20(m,6H)；質量：260[M++1]。
步驟11-I-c及11-I-d：6,6-二甲基哌啶-2,4-二酮(11-I-d)：向化合物11-I-b(11g，42.6mmol)於甲苯(120mL)中之攪拌溶液中添加含NaOEt(4.34g，63.9mmol)之甲苯(30mL)，且在80℃下攪拌反應混合物4小時。反應完成(由TLC監測)後，用水淬滅反應物且用乙醚(100mL)萃取水層。分離有機層；用1N HCl酸化水層且用DCM(2×200mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將所得粗11-I-c溶解於1% H2O/ACN(80mL)中且回流3小時。反應完成(由TLC監測)後，在減壓下移除揮發物且用乙醚洗滌所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之11-I-d(3.2g，53.3%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz)：δ 7.28(bs,NH),3.21(s,2H),2.56(s,2H),1.34(s,6H)；質量：142[M++1]。
步驟11-I-e：2-胺基-6,7-二氫-6,6-二甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(11-I-e)：向化合物11-I-d(3.2g，22.7mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加Br2(1.13mL，22.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著添加硫脲(1.72g，22.7mmol)及DIPEA(12mL，68.0mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。反應完成(由TLC監測)後，用水淬滅反應物且用EtOAc(2×150mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮且用乙醚洗滌粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之11-I-e(2.5g，56%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO d6,200MHz)：δ 7.63(bs,2H),7.17(bs,1H),2.61(s,2H),1.22(s,6H)；質量：198[M++1]。
中間物11-I：2-溴-6,7-二氫-6,6-二甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)- 酮
在室溫下向化合物11-I-e(2.5g，12.7mmol)於乙腈(70mL)中之溶液中添加CuBr2(2.26g，10.15mmol)及亞硝酸第三丁酯(1.3g，12.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成(由TLC監測)後，用1N HCl淬滅反應物且用DCM(2×150mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮且用乙醚洗滌粗殘餘物，得到呈褐色固體狀之11-I(2g，60%)；TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 5.48(bs,NH),3.02(s,2H),1.4(s,6H)；質量：283[M++Na]。
合成中間物11-II：
4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑(11-II-a)：向4-溴-1H-吡唑(3g，20.4mmol)、乙基乙烯基醚(1.76g，24.5mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加HCl(4M二噁烷溶液，0.16mL)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成(由TLC監測)後，用飽和NaHCO3溶液中和反應物且用DCM(3×100mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色液體狀之11-II-a(4.46g，89%)。TLC：30% EtOAc/己烷(Rf：0.7)； 1 H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 7.60(s,1H),7.46(s,1H),5.46(q,J=6.0Hz,1H),3.55-3.25(m,2H),1.63(d,J=6.0Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)；質量：221[M++2]。
1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑(11-II)：在室溫下向化合物11-II-a(600mg，2.73mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加KOAc(800mg，8.2mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.39g，5.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.06g，0.08mmol)。藉由用氬氣淨化30分鐘對反應混合物進行脫氣且在50℃下攪拌16小時。反應完成(由TLC監測)後，用H2O淬滅反應物且用EtOAc(3×100mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(15% EtOAc/己烷)純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之11-II(500mg，68.5%)。TLC：30% EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 7.90(s,1H),7.79(s,1H),5.56(q,J=6.0Hz,1H),3.55-3.25(m,2H),1.63(d,J=6.0Hz,3H),1.35(s,12H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)；質量：267[M++1]。
2-(6-(1-丙烯醯基-1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(VI-1)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物：
2-(6-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-6,7-二氫-6,6-二甲基噻唑 并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(11-III)：在室溫下向化合物11-I(2.7g，10.3mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加Cs2CO3(6.71g，20.6mmol)、Xanthophos(476mg，0.82mmol)及Pd(OAc)2(139mg，0.61mmol)。藉由用氬氣淨化對反應混合物進行脫氣，且添加含6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.31g，10.3mmol)之乙腈。在室溫下對反應混合物進行脫氣45分鐘且在85℃下進行脫氣16小時。反應完成(由TLC監測)後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用5% MeOH/DCM洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由用乙醚洗滌來純化粗化合物，得到呈褐色固體狀之化合物11-III(3.24g，80%)。TLC：EtOAc(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 8.24(d,J=2.2Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),5.29(bs,NH),4.38-4.30(m,2H),4.10-4.02(m,2H),2.90(s,2H),1.40(s,6H)；質量：394.5[M++1]；MP：154.7℃。
2-(6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(11-IV)：在室溫下向化合物11-III(2.0g，5.0mmol)於THF(70mL)中之溶液中添加酸酯11-II(3.37g，12.7mmol)、Na2CO3(1.6g，15.2mmol)、TBAB(653mg，20.3mmol)及Pd(PPh3)4(470mg，0.4mmol)。藉由用氬氣淨化45分鐘對反應混合物進行脫氣且在100℃下攪拌36小時。反應完成(由TLC監測)後，在減壓下移除揮發物且添加水。用DCM(3×100mL)萃取水層，合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(3% MeOH/DCM)純化粗化合物，得到呈褐色固體狀之11-IV(850mg，37%)。TLC：5% MeOH/DCM(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 8.03(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=2.4,8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),5.55(q,J=6.0Hz,1H),5.26(bs,1H),4.40-4.30(m,2H),4.25-4.15(m,2H),3.55-3.35(m,2H), 2.90(s,2H),1.73(d,J=6.0Hz,3H),1.43(s,6H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)；質量：476[M++Na]及382[M-71]。
2-(6-(1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(11-V)：在0℃下向化合物11-IV(0.85g，1.87mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(2mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成(由TLC監測)後，在減壓下移除揮發物且先後用二異丙醚及20% EtOAc/己烷洗滌殘餘物，得到呈灰白色固體狀之11-V(600mg，84%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO d6,200MHz)：δ 8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.53(s,1H),7.3(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),4.14-4.05(m,2H),2.83(s,2H),1.28(s,6H)。質量：382[M++1]。
2-(6-(1-丙烯醯基-1H-吡唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(VI-1)：在室溫下向以上化合物11-V(0.01g，0.024mmol)於DCM(1.0mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.008g，0.08mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.0025g，0.029mmol)。攪拌反應混合物0.5小時。在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC(含有0.1% TFA之25%至90% CH3CN水溶液)純化粗化合物，得到7.0mg標題化合物。MS m/z：436.0(M+1)。
實例12
N-(3-(4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)丙烯醯胺(II-c-1)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟12a：3-(4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(中間物12a)
根據實例4步驟4a中所述之程序，藉由使中間物1a與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯偶合來製備中間物12a。MS m/z：413.3(M+1)。
步驟12b：N-(3-(4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)丙烯醯胺(II-c-1)
藉由根據實例1步驟1e及1f中所述之程序製備標題化合物。MS m/z：367.2(M+H+)。
實例13
N-(3-羥基-5-(6-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)丙烯醯胺(II-c-2)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
利用4H HCl使中間物1c脫除保護基，接著用甲磺醯氯處理，得到化合物13a。經鈴木偶合，將化合物13a轉變成13b。化合物13b還原成胺14c。接著使14c與丙烯酸/HATU反應，得到化合物II-c-2。
實例14
(Z)-5-((4-(4-((E)-4-側氧基庚-5-烯醯基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-2)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟14a：4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-甲酸甲酯
向含4-氯喹啉-6-甲酸甲酯(根據WO 2007099326合成)(1.5g，6.8mmol)之異丙醇(30mL)中添加n-Boc-哌嗪(1.3g，7.0mmol)，且將溶液加熱至90℃，維持3天。反應物冷卻至周圍溫度，過濾且藉由旋轉蒸發來移除溶劑。藉由二氧化矽層析(DCM/EtOAc)純化產物，得到標題化合物(0.51g，1.4mmol)。1H NMR(d6 DMSO)δ ppm：8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.66(d,J=1.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.64-3.58(m,4H),3.20-3.14(m,4H),1.43(s,9H)；m/z 372(M+1)。
步驟14b：4-(6-(羥基甲基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向冷卻至0℃之含4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-甲酸甲酯(0.51g，1.4mmol)之THF(10mL)中添加氫化鋰鋁(0.10g，2.7mmol)且攪拌反應物30分鐘。藉由添加過量水來淬滅反應物且用EtOAc(3×30mL)萃取產物。乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾，且藉由旋轉蒸發來移除溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.45g，1.3mmol)。1H NMR(d6 DMSO)δ ppm：8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.94(d,J=0.9Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,1.9Hz,1H), 6.97(d,J=5.0Hz,1H),5.38(dd,J=6.0,5.5Hz,1H),4.67(d,J=6.0Hz,1H),3.63-3.57(m,4H),3.14-3.08(m,4H),1.43(s,9H)。m/z 344(M+1)。
步驟14c：4-(6-甲醯基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向含4-(6-(羥基甲基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.45g，1.3mmol)之DCM(10mL)中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.62g，1.5mmol)。在周圍溫度下攪拌溶液隔夜。過濾溶液且藉由旋轉蒸發來移除揮發物。藉由二氧化矽層析(DCM/EtOAc)純化產物，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(0.31g，0.91mmol)。1H NMR(d6DMSO)δ ppm：10.20(s,1H),8.80(d,J=5.0Hz,1H),8.62(dd,J=1.4,0.9Hz,1H),8.06(s,1H),8.05(s,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),3.67-3.62(m,4H),3.24-3.21(m,4H),1.44(s,9H)。m/z 342(M+1)。
步驟14d：(Z)-4-(6-((2,4-二側氧基噻唑啶-5-亞基)甲基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-(6-甲醯基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.11g，0.31mmol)、噻唑啶-2,4-二酮(37mg，0.31mmol)、哌啶(25mg，0.31mmol)及乙酸(19mg，0.31mmol)組合於微波小瓶中且添加乙醇(2mL)。在150℃下於微波中加熱溶液30分鐘。冷卻反應物，且藉由真空過濾來收集呈黃色固體狀之標題化合物(55mg，0.12mmol)，用乙醇清洗。1H NMR(d6DMSO)δ ppm：8.74(d,J=5.0Hz,1H),8.20(d,J=1.8Hz,1H),8.04-8.01(m,2H),7.89(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),3.68-3.63(m,4H),3.20-3.16(m,4H),1.43(s,9H)。m/z 441(M+1)。
步驟14e：(Z)-5-((4-(4-((E)-4-側氧基庚-5-烯醯基)哌嗪-1-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-2)
將(Z)-4-(6-((2,4-二側氧基噻唑啶-5-亞基)甲基)喹啉-4-基)哌嗪-1- 甲酸第三丁酯(55mg，0.13mmol)溶解於甲醇(1mL)中且添加4N HCl之二噁烷溶液(2mL)。在LC-MS顯示轉變完成後，藉由旋轉蒸發來移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM(3mL)及二異丙基乙胺(0.3mL)中且分成三份。向一份中添加(E)-4-側氧基庚-5-烯酸(5.0mg，0.035mmol)及HATU(15mg，0.039mmol)且攪拌溶液20分鐘。將溶液傾倒至水中且用乙酸乙酯洗滌。水層經旋轉蒸發器濃縮且藉由HPLC(MeCN/H2O)純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(d6DMSO)δ ppm：8.68-8.65(m,1H),8.37-8.32(m,1H),8.12-8.01(m,2H),7.20-7.16(m,1H),6.92-6.82(m,1H),6.16-6.12(m,1H),4.02-3.70(m,8H),3.20-2.58(m,4H),1.90-1.84(m,2H),1.25-1.20(m,3H)。m/z 465(M+1)。
以類似方式，自4-(6-甲醯基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(步驟15c之產物)製備(Z)-1-(4-(6-((2-(2,6-二氯苯基胺基)-4-側氧基噻唑-5(4H)-亞基)甲基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-6-烯-1,5-二酮(V-3)：
將4-(6-甲醯基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.17g，0.50mmol)、2-(2,6-二氯苯基胺基)噻唑-4(5H)-酮(WO 2006132739)(0.13g，0.50mmol)及哌啶(0.040g，0.50mmol)組合於微波小瓶中且添加 乙醇(2mL)。在150℃下於微波中加熱溶液30分鐘。揮發物經旋轉蒸發器移除且藉由二氧化矽層析(EtOAc/MeOH)純化殘餘物。將經純化之物質溶解於MeOH中且用4N HCl之二噁烷溶液處理。攪拌1小時後，藉由旋轉蒸發來移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3溶液洗滌。乾燥(MgSO4)溶液，過濾且藉由旋轉蒸發來移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM/二異丙基乙胺中且分成三份。向一份中添加6-甲基-5-側氧基庚-6-烯酸(23mg，0.15mmol)及EDC(29mg，0.15mmol)。攪拌溶液隔夜，接著藉由二氧化矽層析(EtOAc/MeOH)純化，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm：8.83(d,J=5.0Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.72(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.07(dd,J=8.3,7.7Hz,1H),6.87(d,J=5.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.82(d,J=0.9Hz,1H),3.69-3.60(m,4H),3.20-3.08(m,4H),2.91(dd,J=17.2,16.1Hz,2H),2.49(dd,J=18.3,18.3Hz,2H),2.10-2.02(m,2H),1.90(s,3H)。m/z 622(M+1)。
實例15
(E)-N-(4-(6,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-側氧基辛-6-烯醯胺(VI-24)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟15a：6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(中間物15a)
在0℃下向2-胺基-4-硝基苯酚(3g，19.4mmol)於DMF(25mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(1.6mL，19.4mmol)及氯乙醯氯(1.53mL，19.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加60% NaH(780mg，19.4mmol)且在室溫下再繼續攪拌2小時。反應完成(由TLC監測)後，用冰冷水(150mL)淬滅反應物，過濾沈澱之固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之15a(2g，54%)。TLC：60%乙酸乙酯/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.05(bs,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),4.75(s,2H)。
步驟15b：3,4-二氫-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(中間物15b)
在0℃下向15a(1.7g，8.85mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加醚合BF3(2.8mL，22.13mmol)，在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下在惰性氛圍下添加NaHB4(836mg，22.13mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成(由TLC監測)後，用 EtOAc/H2O稀釋反應混合物，且用EtOAc(2×100mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由乙醚洗滌來純化所得固體，得到呈灰白色固體狀之15b(1g，63%)。TLC：50%乙酸乙酯/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.56(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),6.8(d,J=9.0Hz,1H),4.33(t,J=4.0Hz,2H),3.48-3.44(m,2H)；質量：178[M++1]。
步驟15c：6,7-二氫-2-(2,3-二氫-6-硝基苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-6,6-二甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物15c)
在室溫下向11-I(1g，3.8mmol)於乙腈(25mL)中之攪拌溶液中添加化合物15b(680mg，3.8mmol)、Xanthophos(176mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(52mg，0.2mmol)及Cs2CO3(2.5g，7.6mmol)。用氬氣對反應混合物進行脫氣45分鐘且在80℃下攪拌6小時。反應完成(由TLC監測)後，在真空中移除揮發物，用水稀釋且用DCM(2×100mL)萃取。 合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。用乙醚洗滌粗殘餘物，得到呈淺褐色固體狀之15c(1g，73%)。TLC：乙酸乙酯(Rf：0.3)；1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ 9.32(d,J=2.6Hz,1H),7.94(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),5.33(bs,1H),4.46(t,J=4.4Hz,2H),4.07(t,J=4.6Hz,2H),2.95(s,2H)及1.41(s,6H)。
步驟15d：2-(6-胺基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-6,7-二氫-6,6-二甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物15d)
向15c(1g，2.7mmol)於EtOAc/MeOH(1：1，40mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C(100mg)。在室溫下在氫氣氛圍(60Psi)下攪拌反應混合物36小時。反應完成(由TLC監測)後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮濾液。粗殘餘物自DCM/己烷中再結晶，得到呈灰白色固體狀之15d(520mg，57%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.4)；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.34(d,J=3.0Hz,1H),6.76(d,J=8.5Hz, 1H),6.42(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),5.17(bs,2H),4.25(t,J=4.0Hz,2H),4.11(t,J=5.5Hz,2H),3.5(bs,2H),2.87(s,2H),1.39(s,6H)；質量：331[M++1]；MP：244.8℃。
步驟15e：(E)-N-(4-(6,6-二甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-側氧基辛-6-烯醯胺(VI-24)
根據實例1步驟1f中所述之HATU程序，自中間物15d及(E)-5-側氧基辛-6-烯酸製備標題化合物。MS m/z：469.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ：9.89(1H m),8.34(1H d),7.54(1H s),7.25(1H,dd),6.87(2H m),6.115(1H dq),4.25(2H,bt),4.11(2H,bt),2.8(2H,s),2.6(2H,t),2.3(2H,t),1.85(3H,dd),1.8(2H,m),1.28(6H,s)。
藉由以中間物15d為起始物且根據先前實例中所述之程序或程序組合來製備以下化合物。
MS m/z：524.2(ES-)。
實例16
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(II-a-148)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟16a：2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(中間物 16a)
在氬氣下在-78℃下向中間物1a(2.0g，7.8mmol)於40mL無水四氫呋喃中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(5mL 2.5N之庚烷溶液，12.5mmol)。在-78℃下再攪拌1小時後，緩慢添加氯甲酸乙酯(15.6mmol)。所得混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。接著用1N HCl淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取粗產物，用水、鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮後，在室溫下，使用含LiOH(900mg，37.5mmol)之25mL THF及25mL水對殘餘物進行鹼水解，歷時4小時。用1N HCl酸化反應物，且收集1.5g灰白色固體，為所需產物。LC-MS：m/z 299.9(ES+)。
步驟16b：2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(中間物16b)
在微波條件下在120℃下加熱中間物16a(90mg，0.3mmol)、1H-吲唑-4-基酸(64mg，0.39mmol)、17mg Pd(PPh3)4於1mL DMA及0.5mL 1M Na2CO3水溶液中之混合物30分鐘。用2mL MeOH及1mL水 稀釋反應混合物，且過濾。添加1N鹽酸水溶液及4mL乙腈至濾液中，接著過濾棕色固體且乾燥，得到91mg所需酸(80%)。LC-MS：m/z 382.1(ES+)。
中間物16c：N-(4-(2-胺基乙基)苯基)丙烯醯胺三氟乙酸鹽
在-10℃下，向4-胺基苯乙基胺基甲酸第三丁酯(3.54g，15mmol)及3mL DIPEA於100mL二氯甲烷中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(1.35mL，16.5mmol)。10分鐘後，藉由添加5mL 1N鹽酸水溶液淬滅反應物。反應混合物經旋轉蒸發器濃縮，且添加100mL乙酸乙酯。用稀鹽酸、水、鹽水洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，殘餘物再溶解於20mL二氯甲烷中，緩慢添加10mL三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且經旋轉蒸發器濃縮至最小體積。緩慢添加乙醚，過濾固體，得到幾乎定量產率之所需TFA鹽。MS：m/z 191.1(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(II-a-148)：
向中間物16b(175mg，0.46mmol)、中間物16c(140mg，0.46mmol)、400μl DIPEA於2mL DMA及4mL二氯甲烷中之攪拌溶液中添加含氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑錠(100mg，0.60mmol)之1mL二氯甲烷。5分鐘後，反應混合物傾倒至50mL 1% NaHCO3水溶液中。收集固體且再溶解於20mL DCM-MeOH(v/v 3/1)中。移除不溶性物質後，濃縮溶液，得到129mg淺黃色固體。MS：m/z 554.1(ES+)。
2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)-N-(4-丙醯胺基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(II R -a-148)：藉由在5%鈀/C存在下對II-a-148進 行氫化來製備此化合物。MS：m/z 556.1(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(II-a-162)：藉由使中間物16b直接與中間物16c反應來製備此化合物。MS：m/z 472.1(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(II-a-154)。以類似於製備II-a-148之方法，在 步驟16b中使用2-胺基嘧啶-5-酸來製備標題化合物。MS：m/z 531.0(ES+)。
以類似方式，使用適當胺對應物替代中間物16c，合成以下化合物：
(E)-1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)哌嗪-1-基)-6-苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-142)：MS：m/z 636.2(ES+)。
N-(4-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-143)。MS：m/z 623.3(ES+)。
1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-a-160)。MS：m/z 588.2(ES+)。
以類似方式，在步驟16b中使用3-羥基苯基酸及在步驟16c中使用適當胺，合成以下化合物：
1-(9-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-119)。MS：m/z 548.3 (ES+)。
1-(4-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-120)。MS：m/z 617.3(ES+)。
N-(4-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺(II-a-127)。MS：m/z 571.3(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(II-a-151)：以類似於關於II-a-148所述之方式，最初使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷替代嗎啉來製備標題化合物。MS：m/z 566.2(ES+)。
實例17
N1-(3-(2-丙烯醯胺基-5-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯氧基)丙基)-N5-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺(II-a-177)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟17a：3-(3-(第三丁氧羰基胺基)丙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(中間物17a)
在氮氣下，向3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(400mg，2.0mmol)、3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(350mg，2.0mmol)、三苯基膦(530mg，2.0mmol)於6mL無水四氫呋喃中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.4mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮後，藉由用庚烷/乙酸乙酯(v/v 2/1)進行管柱層析來純化殘餘物，得到約1.0g微黃色油狀物。MS：m/z 255.2(M-Boc,ES+)。產物直接用於下一步驟中。
步驟17b：4-丙烯醯胺基-3-(3-(第三丁氧羰基胺基)丙氧基)苯甲酸(中間物17b)
在氫氣下將上文所得之粗中間物17a與100mg 10% Pd/C於20mL MeOH中一起攪拌。過濾反應混合物且濃縮，得到泡沫狀固體，為所需苯胺(MS：m/z 225.2M-Boc,ES+)。
在-20℃下向上文所得之苯胺(140mg)於4mL二氯甲烷及200μl DIPEA中之溶液中添加丙烯醯氯(40μl)。15分鐘後，對反應混合物進行水性處理，且藉由用庚烷/乙酸乙酯(v/v 3/1)進行矽膠管柱層析來純化，得到120mg白色固體。(MS：279.0M-Boc,ES+)。
在室溫下將上文所得之丙烯醯胺(38mg，0.1mol)與0.4mL二噁烷及0.4mL 1N NaOH一起攪拌隔夜。用1N HCl中和後，濾出所需酸(18mg)。MS：m/z 265.1(M-Boc,ES+)。
步驟17c：3-(2-丙烯醯胺基-5-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻 吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(中間物17c)
用1mL 4.0N HCl之二噁烷溶液處理含中間物8c(34mg，67μmol)之1mL二氯甲烷1小時。1小時後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物再溶解於1mL DMA中，接著添加23mg中間物17b(63μmol)及200μl DIPEA，接著添加26mg HATU(68μmol)。用30mL EtOAc萃取反應混合物，用水、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾並濃縮後，藉由用含5% MeOH之二氯甲烷進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到27mg所需中間物17c。MS：m/z 741.2(ES+)。
N-(2-(3-胺基丙氧基)-4-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-a-155)。藉由用含TFA之二氯甲烷移除中間物17c之Boc基團來製備標題化合物。MS：m/z 641.2(ES+)。
N1-(3-(2-丙烯醯胺基-5-(4-(2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯氧基)丙基)-N5-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺(XIV-a-3)：利用8.8mg II-a-155、在200μL DIPEA存在下之8.0mg經生物素標記之酸、8mg HATU，在0.5mL DMA中來製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化最終產物。MS：m/z 1183.3(ES+)。
實例18
N 1 -(4-((E)-6-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,6-二側氧基己-1-烯基)苯甲基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺(XIV-a-4)。經由如所述之以下中間物製備標題化合物。
5-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,5-二側氧基戊基膦酸二乙酯：以類似於關於製備中間物9b所述之方式，使用3-羥基苯基酸替代4-吲唑酸來製備標題膦酸酯中間物。MS：m/z 646.3(ES+)。
(E)-4-(6-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,6-二側氧基己-1-烯基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯：在70℃下加熱上述膦酸酯(13mg，20μmol)、4-甲醯基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(10mg，40μmol)、碳酸鉀(40mg)於1mL DMA及100μl水中之混合物4小時。過濾後，藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到10mg呈白色固體狀之所需烯酮。MS：m/z 727.3(ES+)。
N 1 -(4-((E)-6-(4-((2-(3-羥基苯基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-3,6-二側氧基己-1-烯基)苯甲基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺(II-a-178)。在室溫下用含1mL TFA之1mL二氯甲烷處理烯酮中間物(7.5mg，約10μmol)30分鐘。移除溶劑，且將殘餘物溶解於1mL DMA中，接著添加100μl DIPEA、9mg經生物素標記之酸及9mg HATU。攪拌反應混合物30分鐘，接著進行製備型HPLC純化，得到6mg所需化合物。MS：m/z 1169.4(ES+)。
實例19
N-(2-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺(II-a-134)。根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟19a：4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物19a)
在-78℃下向中間物1a(2.0g，7.84mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi(1.0g，15.62mmol)且在-10℃下攪拌1小時。在-78℃下添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.6g，23.52mmol)於THF(50mL)中之溶液至反應混合物中且再繼續攪拌3小時。起始物質耗盡(由TLC)後，用水(20mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×75mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，用50% EtOAc/己烷溶離來純化所得粗化合物，得到中間物19a(2g，57%)。TLC：50% EtOAc/己烷(Rf：0.3)。
步驟19b：4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物19b)
於140℃下向密封管中之中間物19a(0.5g，1.09mmol)、吲唑-4-酸酯(0.53g，2.18mmol)及Na2CO3(0.38g，3.59mmol)於甲苯：EtOH：H2O(23.5mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.07g，0.10mmol)，用氬氣淨化1小時且攪拌48小時。起始物質耗盡(由TLC)後，反應物質且冷卻至室溫，用水(20mL)淬滅且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，用50% EtOAc/己烷溶離來純化所得粗化合物，得到中間物19b(0.3g，50%)。TLC：75% EtOAc/己烷(Rf：0.7)。1H-NMR(DMSO d6,500MHz)：δ 13.17(bs,1H),8.89(s,1H),8.22(d,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.50(s, 1H),7.46(t,J=8Hz,1H),6.04(s,1H),4.02(t,J=9Hz,2H),3.87-3.80(m,4H),3.22-3.15(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.86(d,J=13Hz,2H)。MS：537[M+H]。
步驟19c：4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇(中間物19c)
在0℃下向中間物19b(0.15g，0.27mmol)於CH2Cl2(5mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(2mL)且讓其升至室溫，攪拌4小時。起始物質耗盡(由TLC監測)後，在減壓下移除揮發物。用EtOAc/己烷洗滌所得殘餘物，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗中間物19c(0.1g，83%)。其直接用於下一反應中。TLC：100% EtOAc(Rf：0.2)。
步驟19d：N-(2-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)丙烯醯胺
向中間物19c(0.1g，0.22mmol)、2-丙烯醯胺基乙酸(0.029g， 0.22mmol)於CH2Cl2(5mL)中之攪拌混合物中添加HATU(0.13g，0.33mmol)、DIPEA(0.085g，0.66mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。接著在室溫下再繼續攪拌5小時。起始物質耗盡(由TLC)後，用CH2Cl2(40mL)稀釋反應混合物且先後用NaHCO3溶液(20mL)、水(2×20mL)及鹽水(mL)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化所得粗化合物，得到II-a-134(0.025g，20%)。TLC：10% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO d6,500MHz)：δ 13.17(s,1H),8.88(s,1H),8.22(d,J=6.5Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),6.44-6.38(m,1H),6.11(t,J=5.5Hz,2H),5.61(d,J=12Hz,1H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.12-4.09(m,2H),4.03-4.01(m,4H),3.85-3.77(m,5H),3.45(t,J=11.5Hz,1H),3.08-2.91(m,3H),1.93-1.91(m,3H)。質量：570[M+Na],548[M+H]。
以類似方式，在醯胺化步驟中使用適當酸及/或在步驟19b中使用不同酮，合成以下化合物：
(E)-1-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-苯基己-5-烯-1,4-二酮(II-a-136)。MS：m/z 623.3(ES+)。
1-(4-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基環己基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(II-a-152)。TLC：10% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。 1 H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 9.02(bs,1H),8.28(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.55-7.45(m 2H),7.36-7.38(m,1H),6.60-6.51(m,1H),6.32-6.25(m,1H),5.71-5.66(m,1H),4.10-4.04(m,4H),3.95-3.90(m,4H),3.70-3.54(m,4H),2.64-2.60(m,2H),2.53-2.41(m,4H),2.17-2.14(m,2H),1.96-1.78(m,5H)。(注意：NMR資料表明化合物為軸異構體與赤道異構體之混合物)。MS：574[M+H]。UPLC純度：54.35+54.30(非對映異構體之混合物)。
實例20
N-((1-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)丙烯醯胺(II-a-153)。根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟20a：雙(4-甲基苯磺酸)(4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-羥基環己烷-1,1-二基)雙(亞甲基)酯(中間物20a)
以類似於中間物19a之方式，使用中間物1a及雙(4-甲基苯磺酸)(4-側氧基環己烷-1,1-二基)雙(亞甲基)酯來製備標題化合物。TLC：40% EtOAc/己烷(Rf：0.2)。
步驟20b：4-甲基苯磺酸(1-(2-氯-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲酯(中間物20b)
在0℃下向中間物20a(0.6g，0.83mmol)於THF(6mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(0.18g，1.66mmol)，且使反應混合物回流5小時。起始物質耗盡(由TLC)後，用H2O(20mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到中間物20b(0.4g，88%)。TLC：50% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)。1H-NMR(500MHz CDCl3)：δ 7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.0(s,1H),3.99-3.97(m,4H),3.85-3.80(m,6H),3.76(s,2H),2.46(s,3H),2.19-2.04(m,4H),1.81-1.76(m,2H),1.67-1.55(m,2H)。MS：550[M+H]。
步驟20c：4-甲基苯磺酸(1-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲酯(中間物20c)
以類似於中間物19b之方式製備標題化合物。TLC：70% EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H-NMR(500MHz CDCl3)：δ 9.00(s,1H),8.26(d,J=7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.59-7.55(m,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.23(s,1H),4.13-4.09(m,6H),3.903.82(m,4H),3.78(s,2H),2.47(s,3H),2.24-2.11(m,4H),1.83-1.79(m,2H),1.71- 1.69(m,2H)。MS：632[M+H]。
步驟20d：4-(6-(4-(疊氮基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(中間物20d)
在室溫下向中間物20c(20mg，0.03mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加NaN3(8.2mg，0.12mmol)且在80℃下攪拌反應混合物12小時。起始物質耗盡(由TLC)後，用H2O(2mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(2×10mL)萃取，用鹽水(5mL)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗中間物20d(13mg，86%)。TLC：70% EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(500MHz CDCl3)：δ 8.99(s,1H),8.26-8.20(d,J=7.5Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.48-7.45(m,1H),4.11-4.09(m,4H),3.93(s,2H),3.91-3.89(m,4H),3.48(s,2H),2.29-2.15(m,4H),1.84-1.69(m,4H)。MS：503[M+H]。
步驟20e：(1-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲胺(中間物20e)
向中間物20d(0.3g，0.59mmol)於MeOH(3mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C(30mg)、乙二胺(0.01mL)且在氫氣球壓力下在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經矽藻土床過濾，用EtOAc洗滌。分離濾液，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到中間物20e(0.25g，89%)。TLC：70% EtOAc/己烷(Rf：0.1)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.01(s,1H),8.27(d,J=7.0Hz,1H),7.59-7.26(m,3H),4.11-4.09(m,4H),3.93-3.89(m,6H),2.55(s,2H),2.30-2.14(m,4H),1.79-1.70(m,4H)。
步驟20f：N-((1-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)丙烯醯胺(II-a-153)
在室溫下向中間物20e(0.07g，0.14mmol)於CH2Cl2(2mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(37mg，0.28mmol)。所得反應混合物冷卻至-10℃，接著添加丙烯醯氯(13mg，0.14mmol)且攪拌反應混合物5分鐘。起始物質耗盡(由TLC)後，用H2O(2×10mL)濕磨反應混合物且用CH2Cl2萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/CH2Cl2溶離來純化所得粗化合物，得到II-a-153(10mg)。TLC：10% MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2).。1H-NMR(500MHz CDCl3+CD3OD)：δ 8.88(s,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.30(d,J=17.0Hz, 1H),6.19-6.14(m,1H),5.68(d,J=10.5Hz,1H),4.11-4.09(m,4H),3.92-3.90(m,6H),3.19(s,2H),2.26-2.16(m,4H),1.81-1.76(m,4H)。MS：530[M+H]。
以類似方式，在醯胺形成步驟中使用適當酸，合成以下化合物：
(E)-N-((1-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-4-側氧基-6-(吡啶-2-基)己-5-烯醯胺(II-a-163)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD)：δ 8.89(s,1H),8.64(d,J=5Hz,1H),8.19(d,J=7.0Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.25(s,1H),7.10(d,J=16Hz,1H),6.73(t,J=6.0Hz,1H),4.10(t,J=4.5Hz,4H),3.91-3.90(m,6H),3.12-3.10(m,4H),2.56(t,J=6.5Hz,2H),2.18-2.05(m,4H),1.80-1.75(m,4H)。MS：665[M+H]。
(E)-N-((1-(2-(1H-吲唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙烯醯胺(II-a-177)。MS：m/z 597.0(ES+)。
實例21
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)-異菸鹼醯胺(XII-2)：根據如下所述之步驟及中間物製備標題化合物。
步驟21a：2-氯-6-(N-嗎啉基)異菸鹼酸(中間物21a)
在微波條件下在150℃下將含2,6-二氯異菸鹼酸(1.92g，10mmol)、1mL嗎啉(11.5mmol)及3.5mL DIPEA(21.2mmol)之10mL DMA(N,N-二甲基乙醯胺)加熱60分鐘。接著在減壓下蒸發過量溶劑，且將殘餘物懸浮於10mL乙腈中。添加10mL 1.0N鹽酸水溶液進行中和，過濾收集蒼白色固體。亦自母液獲得另一份產物，得到總共1.59g蒼白色固體，為所需產物(Y：65%)。LC-MS：m/z 243.2(ES+)。
步驟21b：N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-氯-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(中間物21b)
以與實例16中所述相同之方式製備標題中間物。MS：m/z 415.1(ES+)。
步驟21c：N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)-異菸鹼醯胺(XII-2)
在氬氣下，將中間物21b(11mg，26μmol)、2-胺基嘧啶5-酸(5mg；36μmol)、PdCl2(dppf)2(1mg，5%mol)於600μl DMA及100μl 1M Na2CO3水溶液中之混合物在CEM微波中在135℃下加熱60分鐘。過濾所得黑色混合物，且藉由製備型HPLC純化，得到8mg呈白色固體狀之所需產物。LC-MS：m/z 474.0(ES+)。
以類似方式，使用適當酸及/或胺，製備以下化合物：
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-6'-胺基-6-(N-嗎啉基)-4'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺(XII-11)。MS：m/z 541.1(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(1H-吲唑-4-基)-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(XII-13)。MS：m/z 497.1(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(XII-14)。MS：m/z 483.2(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(XII-16)。MS：m/z 488.3(ES+)。
N-(4-丙烯醯胺基苯甲基)-2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(XII-17)。MS：m/z 474.1(ES+)。
6'-胺基-N-(4-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯乙基)-6-(N-嗎啉基)-4'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺(XII-9)。MS：m/z 554.2(ES+)。
2-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯乙基)-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(XII-10)。MS：m/z 487.1(ES+)。
2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-N-(4-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯乙基)-6-(N-嗎啉基)異菸鹼醯胺(XII-15)。MS：m/z 501.2(ES+)。
實例22
N-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯醯胺(XII-4)：根據如下所述之以下中間物及步驟合成標題化合物。
步驟22a：4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(中間物22a)
在120℃下將含2,6-二氯-4-碘吡啶(2.0g，7.3mmol)、嗎啉(700μl，8.0mmol)及1.5mL DIPEA之15mL無水二噁烷加熱24小時。濃縮並用乙酸乙酯-水進行常規水性處理後，對反應混合物進行矽膠管柱層析，用庚烷/乙酸乙酯(v/v 6/1)溶離，得到1.74g呈白色晶體狀之所需產物。MS：m/z 325.0(ES+)。
步驟22b：N-(4-((2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯醯胺(中間物22b)
在80℃下在氬氣下將含中間物22a(36mg，110μmol)、N-(4-乙炔基苯基)丙烯醯胺(20mg，120μmol，易自4-乙炔基苯胺及丙烯醯氯獲得)、PdCl2(PPh3)2(4mg，5% mol)、CuI(2mg，10% mol)、40μl DIPEA之1mL DMA加熱隔夜。用乙酸乙酯及水處理後，對反應混合物進行矽膠管柱層析，用庚烷/乙酸乙酯(v/v 3/2)溶離，得到32mg呈 白色固體狀之所需產物。MS：m/z 368.1(ES+)。
步驟22c：N-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙烯醯胺(XII-4)
如實例21中所述，使用中間物22b經由鈴木偶合製備標題化合物。MS：m/z 427.1(ES+)。
以類似方式，使用適當酸及/或適當炔烴，製備以下化合物：
10-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2-甲基癸-2-烯-9-炔-4-酮(XII-6)。MS：m/z 420.2(ES+)。
10-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2-甲基癸-2-烯-9-炔-4-酮(XII-7)。MS：m/z 443.1(ES+)。
10-(6'-胺基-6-(N-嗎啉基)-4'-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-4-基)-2-甲基癸-2-烯-9-炔-4-酮(XII-8)。MS：m/z 487.1(ES+)。
1-(4-((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-甲基己-4-烯-3-酮(XII-18)。MS：m/z 482.1(ES+)。
1-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-甲基己-4-烯-3-酮(XII-19)。MS：m/z 491.1(ES+)。
N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)丙-2-炔基)-7-甲基-5-側氧基辛-6-烯醯胺(XII-20)。MS：m/z 463.2(ES+)。
1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-甲基己-4-烯-3-酮(XII-21)。MS：m/z 468.1(ES+)。
N-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-2-側氧基戊-3-烯醯胺(XII-22)。MS：m/z 483.1(ES+)。
1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(XII-31)。MS：m/z 503.3(ES+)。
1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-3-烯-1,2-二酮(XII-32)。MS：m/z 475.2(ES+)。
1-(1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-1-羰基)環丙基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(XII-33)。MS：m/z 515.2(ES+)。
1-(1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)乙炔基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)環丙基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(XII-37)。MS：m/z 513.2(ES+)。
實例23
1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(XII-1)。根據如下所述之以下中間物及步驟合成標題化合物。
步驟23a：4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物23a)
在室溫下將2,6-二氯異菸鹼醛(106mg，0.6mmol)、N-Boc-哌嗪(112mg，0.6mmol)及320mg NaBH(OAc)3粉末在5mL二氯甲烷中攪拌1小時。添加3mL飽和NaHCO3水溶液，再攪拌反應混合物30分鐘。用二氯甲烷-水進行常規水性處理後，對反應混合物進行矽膠管柱層析，用庚烷/二氯甲烷(v/v 3/1)溶離，得到150mg呈無色油狀之所需產物。MS：m/z 346.0(ES+)；290.0(M-Bu-t,ES+)。
步驟23b：4-((2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物23b)
在115℃下將中間物23a(75mg，0.22mmol)、嗎啉(60μl，約3當量)於3mL二噁烷中之混合物加熱隔夜。完全移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析，使用庚烷/乙酸乙酯(v/v 1/1)作為溶離劑來純化殘餘物，得到所需中間物23b(62mg，71%)。MS：m/z 397.1(ES+)。
步驟23c：1-(4-((2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(中間物23c)
在室溫下使用含2mL 4N HCl之二噁烷溶液的1.5mL混合溶劑(CH2Cl2/MeOH，v/v 2/1)來脫除中間物23b上之Boc基團，歷時1小時。移除溶劑後，完全乾燥殘餘物且直接用於下一步驟中。MS：m/z 297.0(ES+)。
將6-甲基-4-側氧基庚-5-烯酸(10mg，64μmol)及羰基二咪唑(10.5mg，64μmol)在1mL DMA中攪拌1小時，接著添加18mg以上所獲得之脫除boc之中間物及100μl DIPEA。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著藉由製備型HPLC純化，得到15mg中間物23c。MS：m/z 435.2(ES+)。
步驟23d：1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(XII-1)
以與實例21中所述相同之方式，經由與中間物23c進行鈴木偶合來製備標題化合物。MS：m/z 494.1(ES+)。
以類似方式，製備以下化合物：
1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-23)。MS：m/z 508.2(ES+)。
實例24
N-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烯醯胺(XII-5)。經由如下所述之步驟及中間物合成標題化合物。
(2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲醇。以類似於關於中間物21a所述之方式，藉由使嗎啉與(2,6-二氯-吡啶-4-基)甲醇在二噁烷中反應來製備標題中間物。MS：m/z 229.1(ES+)。
N-(4-((2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烯醯胺。藉由上文所獲得之醇中間物及N-(4-羥基苯基)丙烯醯胺，經由標準光延反應來製備標題中間物。MS：m/z 374.1(ES+)。
N-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烯醯胺(XII-5)。以與實例21中所述相同之方式，經由與以上獲得之中間物進行鈴木偶合來製備標題化合物。MS：m/z 433.1(ES+)。
實例25
1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-3)。經由如下所述之步驟及中間物合成標題化合物。
4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。使用中間物21a及N-Boc-四氫吡啶-4-酸酯，經由鈴木偶合來製備標題中間物。MS：m/z 380.1(ES+)。
1-(4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮。使用自先前步驟製備之中間物，經由如實例23中所述之醯胺化，製備標題中間物。MS：m/z 432.1(ES+)。
1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-3)。以與實例21中所述相同之方式，經由與以上獲得之中間物進行鈴木偶合來製備標題化合物。MS：m/z 491.1(ES+)。
以類似方式，在最終HATU偶合中使用不同酸及/或各種酸，合 成以下化合物。
1-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-3-烯-1,2-二酮(XII-24)。MS：m/z 528.2(ES+)。
1-(4-(2'-(2-胺基嘧啶-5-基)-6'-(N-嗎啉基)-3,4'-聯吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-3-烯-1,2-二酮(XII-24)。MS：m/z 529.2(ES+)。
1-(4-(2'-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-甲基-6'-(N-嗎啉基)-3,4'-聯吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-3-烯-1,2-二酮(XII-26)。MS：m/z 543.2(ES+)。
1-(4-(2'-(2-胺基嘧啶-5-基)-6'-(N-嗎啉基)-3,4'-聯吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮(XII-27)。MS：m/z 515.2(ES+)。
1-(4-(2'-(2-胺基嘧啶-5-基)-6'-(N-嗎啉基)-3,4'-聯吡啶-6-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(XII-28)。LC-MS：m/z 473.1(ES+)。
1-(4-(2'-(2-胺基嘧啶-5-基)-6'-(N-嗎啉基)-3,4'-聯吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-1,2-二酮(XII-29)。MS：m/z 531.2(ES+)。
N-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(XII-46)。MS：m/z 512.3(ES+)。
N-(3-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(XII-47)。MS：m/z 512.3(ES+)。
N-(3-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)丙烯醯胺(XII-48)。MS：m/z 484.2(ES+)。
1-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(XII-49)。MS：m/z 511.2(ES+)。
1-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(XII-50)。MS：m/z 525.2(ES+)。
N-(4-(2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)苯基)丙烯醯胺(XII-51)。MS：m/z 526.2(ES+)。
實例26
N-(4-丙烯醯胺基苯乙基)-5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺(II-g-1)。以與II-a-154相同之方式，以5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶替代2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶為起始物來合成標題化合物。MS：m/z 531.0(ES+)。
類似地，使用5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶替代2,4-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶作為起始物質，合成以下化合物。
N-(4-(4-(5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-g-2)。以與實例8中所 述之II-a-156類似的方式，合成標題化合物。MS：m/z 568.1(ES+)。
1-(4-(5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(II-g-3)。MS：m/z 547.1(ES+)。
1-(4-(5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(II-g-6)。MS：m/z 549.2(ES+)。
1-(4-(5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(II-g-4)。以與實例8中所述之II-a-169類似的方式，合成標題化合物。MS：m/z 544.1(ES+)。
N-(4-(4-(5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(II-g-5)。以與實例8中所述之II-a-4類似的方式，合成標題化合物。MS：m/z 544.1(ES+)。
1-(4-((5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(II-g-7)。以與實例2中所述之II-a-3類似的方式，製備標題化合物。MS：m/z 550.1(ES+)。
N-(4-((5-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烯醯胺(II-g-8)。以與實例6中所述之II-a-172類似的方式，製備標題化合物。MS：m/z 489.0(ES+)。
實例27
(Z)-5-((4-(6-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-4)。經由如先前實例中所述之HATU偶合，藉由使(Z)-5-((4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(根據WO 2007136940A2合成)與丙烯酸反應來製備標題化合物。MS：m/z 472.0(ES+)。
以類似方式，在製備以上中間物中使用不同酸及/或在HATU偶合步驟中使用各種酸，合成以下化合物。
(Z)-5-((4-(6-(4-((E)-4-側氧基庚-5-烯醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-13)。MS：m/z 542.7(ES+)。
(Z)-5-((4-(6-(4-((E)-5-側氧基辛-6-烯醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-14)。MS：m/z 556.2(ES+)。
(Z)-5-((4-(6-(4-(6-甲基-4-側氧基庚-5-烯醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-18)。MS：m/z 556.1(ES+)。
(Z)-5-((4-(6-(4-(5-亞甲基-4-側氧基庚醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-20)。MS：m/z 556.8(ES+)。
(Z)-5-((4-(4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-11)。MS：m/z 471.7(ES+)。
(Z)-5-((4-(4-(4-((E)-4-側氧基庚-5-烯醯基)哌嗪-1-基)苯基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-15)。MS：m/z 541.4(ES+)。
(Z)-5-((4-(4-(4-((E)-5-側氧基辛-6-烯醯基)哌嗪-1-基)苯基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-16)。Ms：m/z 555.3(ES+)。
(Z)-5-((4-(2-((E)-5-側氧基辛-6-烯醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-17)。MS：m/z 526.6(ES+)。
(Z)-5-((4-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹啉-6-基)亞甲基)噻唑啶-2,4-二酮(V-19)。MS：m/z 442.1(ES+)。
實例28
(E)-1-(4-(4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(XI-7)。根據下文所述之以下步驟及中間物製備標題化合物。
步驟28a：(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物28a)
在室溫下在N2氛圍下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.9mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.56g，4.7mmol)，接著添加(S)-3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(535mg，1.9mmol)。將反應混合物加熱至80℃且再在此溫度下攪拌16小時。反應完成(由TLC監測)後，在減壓下移除溶劑，添加水且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析[甲醇/DCM：2/98]純化粗化合物，得到呈褐色固體狀之中間物28a(240mg，30%)。TLC：5% MeOH/DCM：乙酸乙酯(1：1)(Rf：0.3)。1H-NMR(CDCl3,200MHz)：δ 8.38(s,1H),6.02(bs,2H),4.82-.4.64(1H),4.31-4.02(m,2H),3.44-3.20(m,1H),2.95-2.65(m,1H),2.25-2.08(m,2H),1.95-1.58(m,2H),1.42(s,9H)。MS：m/z=445(M++1)。對掌性HPLC純度(SAV-MA8002-56)：9.73 RT下98.19%(己烷：乙醇/70：30中0.1% TFA，流速：1毫升/分鐘， Chiralpak，ADH，250×4.6mm，5μm)[SHCL06I002]。
步驟28b：(R)-3-(4-胺基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物28b)
向中間物28a(100mg，0.33mmol)於THF/H2O(8mL)中之攪拌溶液中添加1-(第三丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基酸(150mg，515mmol)、Na2CO3水溶液(106mg)(溶解於最少量之水中)及Pd(TPP)4(10mg)。用氬氣淨化反應混合物1小時且再回流6小時。由TLC監測反應進展。經由矽藻土墊過濾反應物質，且在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析，使用50% EtOAc/己烷來純化粗化合物，得到呈橙色固體狀之化合物3(60mg，38.7%)。TLC：EtOAc/DCM(1：1)中5% MeOH(Rf：0.5)。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 8.83(s,1H),8.38(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.08(s,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),5.91(s,2H),4.97-4.91(m,1H),4.32(bs,2H),3.82(s,3H),2.95(bs,2H),2.62(s,1H),2.5(bs,1H),2.32-2.2(m,3H),2.01(d,2H),1.47(s,9H)。
步驟28c：(R)-2-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇(中間物28c)
在室溫下經15分鐘之時間，逐滴添加BBr3(4mL)至中間物28b(1.3g，2.8mmol)於DCM(15mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。由TLC監測反應進展。在減壓下移除揮發物，用水(pH 7)稀釋殘餘物且用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之化合物4(800mg，80%)。TLC：EtOAc(Rf：0.1)。MS：m/z=350[M++1]。
步驟28d：(E)-1-(4-(4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(XI-7)
在0℃下向中間物28c(300mg，0.86mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加(E)-4-側氧基庚-5-烯酸(122mg，0.86mmol)、HATU(393mg，1.03mmol)及DIPEA(333mg，2.5mmol)。立即由TLC監測反應進展。反應完成後，用冰冷水淬滅反應混合物且用 DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之XI-7(25mg，10%)。TLC：10% MeOH/DCM(Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO d 6,500MHz)：δ 11.26(s,1H),8.85(d,J=8Hz,1H),8.6(s,1H),8.26(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.25(m,2H),6.86(m,3H),6.7(m,2H),6.15-6.1(m,2H),4.79(bs,1H),4.6-4.52(m,2H),4.28(d,1H),4.13(d,1H),4.02(m,1H),3.62(m,1H),3.08(m,2H),2.78-2.36(m,7H),1.95(dd,1H),1.98(bs,2H),1.8(m,6H),1.7(bs,1H),1.52(bs,1H)。MS：m/z=474[M++1]。
以類似方式，在最終步驟中使用不同酸，合成以下化合物。
(R)-N-(3-(3-(4-胺基-3-(5-羥基-IH-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙基)丙烯醯胺(XI-4)。MS：m/z 475(M+1)。
N-(2-(4-(4-胺基-3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基丙烯醯胺(XI-8)。MS：m/z 475(M+1)。
以類似方式，在步驟28a中使用4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，在步驟28b中使用4-胺基-3-甲氧基苯基酸且在步驟28c中使用適當酸，製備以下化合物：
(E)-1-(4-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)庚-5-烯-1,4-二酮(XI-1)。MS：m/z 479.2(ES+)。
1-(4-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)庚-1,4-二酮(XI R -1)。藉由對XI-1進行氫化來製備此化合物。MS：m/z 481.2(ES+)。
N-(2-(4-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基丙烯醯胺(XI-2)。MS：m/z 480.2(ES+)。
N-(2-(4-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基丙醯胺(XI R -2)。藉由對XI-2進行氫化來製備此化合物。MS：m/z 482.3(ES+)。
(E)-1-(4-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-6-苯基己-5-烯-1,4-二酮(XI-3)。MS：m/z 541(ES+)。
N-(4-(4-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(XI-6)。MS：m/z 527(ES+)。
實例29
(E)-N-(7-甲氧基-8-(2-(4-側氧基庚-5-烯醯胺基)乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-2)。使用下文所述之以下中間物製備標題化合物。
N-(8-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺。根據專利WO2009091550A2製備標題中間物。
(E)-N-(7-甲氧基-8-(2-(4-側氧基庚-5-烯醯胺基)乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-2)。經由以上中間物，使用如先前實例中所述之醯胺形成化學過程來製備標題化合物。MS：m/z 505(ES+)。
以類似方式，使用適當酸與以上中間物反應，製備以下化合物：
(E)-N-(7-甲氧基-8-(2-(4-側氧基-6-苯基己-5-烯醯胺)乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-3)。MS：m/z 567(ES+)。
(E)-N-(7-甲氧基-8-(2-(5-側氧基-7-苯基庚-6-烯醯胺基)乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-4)。MS：m/z 581(ES+)。
N-(8-(2-(4-丙烯醯胺基苯甲醯胺基)乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-5)。MS：m/z 554(ES+)。
(E)-N-(8-(2-(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙烯醯胺基)苯甲醯胺基)乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-6)。MS：m/z 620.3(ES+)。
N-(8-(2-(2-丙烯醯胺基乙氧基)乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(IX-1)。使用丙烯酸與N-(8-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺(其合成描述於專利WO2009091550A2第99頁中)反應，製備標題化合物。MS：m/z 479(ES+)。
實例30
(E)-1-甲基-3-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(1-(4-側氧基庚-5-烯醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(VII-7)。經由如先前實例中所述之HATU偶合，使用(E)-4-側氧基庚-5-烯酸及1-甲基-3-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(根據J.Med.Chem. 2009,52(16),5013-5016合成)，製備標題化合物。MS：m/z 560.8(ES+)。
以類似方式，使用適當酸或烷基鹵化物與關於VII-7相同之中間物反應，製備以下化合物。
N-(4-(4-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(VII-8)。MS：m/z 609.7(ES+)。
N-(4-(2-(4-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)丙烯醯胺(VII-9)。MS：m/z 623.7(ES+)。
N-(4-((4-(6-(4-(3-甲基脲基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(VII-5)。MS：m/z 595.8(ES+)。
(E)-1-甲基-3-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(1-(4-側氧基-6-苯基己-5-烯醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(VII-10)。MS：m/z 622.7(ES+)。
(E)-1-甲基-3-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(1-(5-側氧基-7-苯基庚-5-烯醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(VII-11)。MS：m/z 636.7(ES+)。
根據類似於J.Med.Chem. 2009,52(16),5013-5016中所述之化學過程，使用2-胺基嘧啶5-酸，合成以下兩種化合物。
N-(4-(4-(6-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(VII-12)。MS：m/z 555.2(ES+)。
N-(4-(2-(4-(6-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)丙烯醯胺(VII-13)。MS：m/z 569.3(ES+)。
實例31
(E)-N-(4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)胺磺醯基)苯基)-5-側氧基辛-6-烯醯胺(X-1)。經由HATU偶合反應，藉由使(E)-5-側氧基辛-6-烯酸與適當苯胺中間物(根據出版之論文ACS Medicinal Chemistry Letters 2010,1(1),39-43合成)反應，製備標題化合物。MS：m/z 622.2(ES+)。
實例32
N-(3-(2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-5-氯-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲氧基苯甲基)丙烯醯胺(I-5)。經由HATU偶合，藉由使丙烯酸與2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-3-(5-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮(根據WO 01/81346合成)反應，製備標題化合物。1H NMR：(DMSO,400MHz)：δ 3.567(s,3H),4.177(s,2H),4.373(d,2H),5.566(1H,d),6.068(1H,D),6.233(t,1H),7.071-7.775(m,8H),13.55(s,1H)。MS：m/z 534.1(M+1)。
(E)-N-(3-(2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-5-氯-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲氧基苯甲基)-4-側氧基庚-5-烯醯胺(I-6)。以類似方式，使用(E)-4-側氧基庚-5-烯酸替代丙烯酸，製備I-6。1H NMR：(DMSO,400MHz)：δ 2.309(d,3H),2.808(t,2H),3.684(t,2H),3.728(s,3H),4.244(dd,2H),4.420(d,2H),6.662-8.467(m,8H),9.048(s,1H)。MS：m/z 604.1(M+1)。
實例33
1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-30)。經由如下所述之以下中間物及步驟合成標題化合物。
4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物33a)
方法A
在CEM微波中於150℃下將4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(中間物22a，97mg，0.3mmol)、N-Boc-哌嗪(60mg，0.32mmol)及200μl DIPEA於1mL DMA中之反應混合物加熱30分鐘。將反應混合物懸浮於EtOAc中，用水洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾並濃縮後，藉由矽膠管柱層析，使用庚烷/EtOAc(v/v 3/2)作為溶離劑來純化殘餘物，得到15mg所需產物。回收到大部分起始物質。MS：m/z 383.2(ES+)。
方法B
用氮氣淨化4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(中間物22a，324mg，1.0mmol)、N-Boc-哌嗪(192mg，1.05mmol)、150mg第三丁醇鈉(1.5當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(27.2mg，3% mol)於10mL二噁烷中之混合物15分鐘，接著添加120μl 0.5M三丁基膦之甲苯溶液。在室溫下攪拌所得混合物持續週末。接著在減壓下移除溶劑，且用EtOAc-水對殘餘物進行常規處理，且經Na2SO4乾燥。過濾並濃縮後，藉由矽膠管柱層析，使用庚烷/EtOAc(v/v 3/2)作為溶離劑來純化粗產物，得到275mg呈微黃色固體狀之所需產物。MS：m/z 383.2(ES+)。
1-(4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(中間物33b)
用含0.6mL三氟乙酸之1mL二氯甲烷處理中間物33a(15mg)。30分鐘後，蒸發過量TFA及DCM，且在真空中乾燥殘餘物。接著使用如先前實例中所述之HATU偶合，使脫除Boc之中間物與7-甲基-5-側氧基辛-6-烯酸反應，得到9mg呈黃色半固體狀之中間物33b。MS：m/z 435.1(ES+)。
1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-30)。使中間物33b與2-胺基-5-酸在如先前實例中所述之條件下進行鈴木偶合，得到XII-30。MS：m/z 494.2(ES+)。
以類似方式，在最終HATU偶合中使用不同環胺及/或各種酸，或在最終步驟中使用烷基化試劑與胺反應，來合成以下化合物。
1-(4-(1-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮(XII-34)。MS：m/z 521.3(ES+)。
1-(4-(1-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-3-烯-1,2-二酮(XII-35)。MS：m/z 535.2(ES+)。
1-(1-(9-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)環丙基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(XII-36)。MS：m/z 560.2(ES+)。
1-(1-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)環丙基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(XII-38)。MS：m/z 532.2(ES+)。
1-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(XII-39)。MS：m/z 520.2(ES+)。
(E)-1-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)庚-5-烯-1,4-二酮(XII-40)。MS：m/z 506.2(ES+)。
1-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-41)。MS：m/z 534.3(ES+)。
以類似方式，在最終HATU偶合中使用不同環胺及/或各種酸，或在最終步驟中使用烷基化試劑與胺反應，合成以下化合物(在合成中間物33a中使用方法B(如上文所述))。
1-(7-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-甲基庚-5-烯-1,4-二酮(XII-42)。MS：m/z 520.2 (ES+)。
1-(7-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-甲基辛-6-烯-1,5-二酮(XII-44)。MS：m/z 534.2(ES+)。
N-(4-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)丙烯醯胺(XII-52)。MS：m/z 555.2(ES+)。
N-(4-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(XII-53)。MS：m/z 515.2(ES+)。
N-(4-(2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)丙烯醯胺(XII-57)。MS：m/z 529.2(ES+)。
生物實例
下文所述之檢定用以量測所提供之化合物作為PI3激酶抑制劑之生物活性。
實例34
使用以下一般方案檢定本發明之化合物作為PI3激酶抑制劑。
用於評估針對PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ之活性形式之效力的均質時差式螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence；HTRF)檢定方案
以下方案描述終點競爭結合HTRF檢定，其用以量測測試化合物針對活性PI3Kα(p110α/p85α)、PI3Kβ(p110β/p85α)及PI3Kγ(p120γ)酶之固有效力。此檢定平台之機理最佳由供應商(Millipore,Billerica,MA)在其網站上的以下URL下描述：www.millipore.com/coa/techl/74jt4z。
簡言之，在使用前約2小時，如製造商所建議，製備停止溶液(停止A #33-007及停止B #33-009；3：1比率)及偵測混合物(自DMC #33-015、DMA #33-011及DMB #33-013；18：1：1比率)。另外，在1X反應緩衝液中製備1X反應緩衝液(自4X緩衝液儲備液#33-003)、來自BPS Bioscience(San Diego,CA)或Millipore(Billerica,MA)之PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ酶以及二C8-PIP2脂質受質(#33-005)之1.4X儲備液、及4X ATP溶液(#A7699 Sigma/Aldrich；St.Louis,MO)。在未經處理之Corning(#3573)384孔黑色微量滴定盤(Corning,NY)中，在25℃下將15μL PI3K酶及脂質受質混合物與0.5μL體積之50% DMSO及在50% DMSO中製備之連續稀釋化合物一起預先培育30分鐘。藉由添加5μL ATP溶液來啟始脂質激酶反應，在旋轉盤式震盪器上混合15秒，且在25℃下培育30-60分鐘。接著藉由添加5μL停止溶液使反應停止，緊接著添加5μL體積之偵測混合物。使停止之反應在室溫下平衡1小時及18小時，且在來自BioTek(Winooski,VT)之Synergy4盤式讀數器中在λex330-80/λem620-35及λem665-7.5下讀取。在各檢定結束時，自各孔之螢光發射值計算HTRF比率且自平均對照孔(+/-PI3K酶)確定抑制百分 比。接著在來自GraphPad Software(San Diego,CA)之GraphPad Prism中繪出各化合物之抑制百分比值相對於抵製劑濃度的曲線，以自對數[抑制劑]對反應之可變斜率模型估算IC50。
最佳化方案中所用之[試劑]：[p110α/p85α]=0.5-1.5nM，[ATP]=50μM，[二C8-PIP2]=10μM
[p110β/p85α]=0.75nM，[ATP]=50μM，[二C8-PIP2]=10μM
[p120γ]=2-2.5nM，[ATP]=50μM，[二C8-PIP2]=10μM
(兩種酶之ATP KMapp經估算為40-70μM)
針對p110α/p85α-p120γ酶估算之參考抑制劑IC50：
LY294002=2-5μM(n=6；公開之IC50=0.7至3μM)
渥曼青黴素=3-13nM(n=5；公開之IC50=2至9nM)
針對p110β/p85α酶估算之參考抑制劑IC50：
LY294002=>1μM(n=6；公開之IC50=>1μM)
PIK-75=248nM(n=10；公開之IC50=343nM)
實例35
表20展示所選擇之本發明化合物在PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ HTRF檢定中之活性。活性指定為「A」之化合物提供IC50 10nM；活性指定為「B」之化合物提供10-100nM之IC50；活性指定為「C」之化合物提供10-1000nM之IC50；且活性指定為「D」之化合物提供IC50 1000nM。「-」指示該值未測定。
實例36
PI3K HCT116細胞檢定
在HCT116結腸癌細胞中檢定所選化合物。將HCT116細胞塗鋪隔夜，接著用不同濃度之抑制劑(5、2、0.5、0.1及0.02μM)培育1小時。接著用PBS洗滌細胞，溶解，接著回收蛋白質溶解產物且利用西方墨點法進行分析。
表21展示PI3K HCT116細胞抑制檢定中所選之本發明化合物的劑量反應。活性指定為「A」之化合物提供EC50 20nM；活性指定為「B」之化合物提供20-100nM之EC50；活性指定為「C」之化合物提供100-500nM之EC50；活性指定為「D」之化合物提供500-2000nM之 EC50；活性指定為「E」之化合物提供2000-5000nM之EC50；且活性指定為「F」之化合物提供EC50 5000nM。
實例37
藉由西方墨點法所測定之SKOV3細胞中之劑量反應
將SKOV3細胞塗鋪於SKOV3生長培養基(補充有10% FBS及盤尼西林(pen)/鏈黴素(strep)之DMEM)中，密度為12孔盤之每孔中含4×105個細胞。24小時後，移除培養基且用1ml含有測試化合物及0.1% DMSO之培養基置換，且將細胞放回至恆溫箱中，維持1小時。在該1 小時結束時，移除培養基且用PBS洗滌細胞，接著溶解且刮進30μl細胞萃取緩衝液(Biosource,Camarillo,CA)加完全蛋白酶抑制劑及PhosStop磷酸酶抑制劑(Roche,Indianapolis,IN)中。
在13,000×g下旋轉離心細胞碎片1分鐘且取上清液作為細胞溶解產物。藉由BCA檢定(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)測定溶解產物之蛋白質濃度，且每孔加載50μg蛋白質至NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris凝膠(Invitrogen,Carlsbad,CA)上，接著轉移至Immobilon PVDF-FL(Millipore,Billerica,MA)。
墨點在奧德賽阻斷緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)(Li-Cor Biosciences,Lincoln,NE)中阻斷1小時，接著在4℃下與小鼠抗Akt(#2920)及兔抗磷酸化Akt(Ser473)(#9271)(Cell Signaling Technology,Boston,MA)抗體一起培育隔夜，兩種抗體皆用PBS/奧德賽緩衝液(1：1)+0.1% Tween-20稀釋1000倍。用PBS+0.2% Tween-20洗滌墨點3次，歷時5分鐘，接著在室溫下與螢光標記之二次抗體(Li-Cor)一起培育1小時，該等抗體用PBS/奧德賽緩衝液(1：1)+0.1% Tween-20稀釋10000倍。
用PBS+0.2% Tween-20洗滌墨點2次，歷時5分鐘，用蒸餾水洗滌1次，接著在奧德賽機器(Li-Cor)上掃描。使用奧德賽軟體測定譜帶強度，且磷酸化Akt信號相對於樣本內之總Akt進行校正，接著表示為未經處理之磷酸化Akt信號之百分比。
表22展示如藉由西方墨點法所測定，所選之本發明化合物在SKOV3劑量反應檢定中之劑量反應。活性指定為「A」之化合物提供EC50 10nM；活性指定為「B」之化合物提供10-100nM之EC50；活性指定為「C」之化合物提供100-1000nM之EC50；且活性指定為「D」之化合物提供EC50 1000nM。
表22.如藉由西方墨點法所測定之SKOV3劑量反應
實例38
如藉由細胞內西方法(In-Cell Western)所測定之SKOV3細胞中之劑量反應
將SKOV3細胞塗鋪於SKOV3生長培養基(補充有10% FBS及盤尼西林/鏈黴素之DMEM)中，密度為Costar #3603黑色96孔透明平底盤每孔中含3×104個細胞。24小時後，移除培養基且用100μl含有測試化合物或對照化合物之培養基置換，且將細胞放回至恆溫箱中，維持1小時。在該1小時結束時，移除培養基且用PBS洗滌細胞1次，接著在室溫下固定於PBS中之4%甲醛中20分鐘。移除甲醛，且在室溫下在溫和震盪下用100μl滲透緩衝液(PBS+0.1% Triton X-100)洗滌細胞5次，歷時5分鐘。移除最後洗滌液且用150μl奧德賽阻斷緩衝液(Li-Cor, Lincoln,NE)置換，且在室溫下在溫和震盪下培育90分鐘。
接著用50μl一次抗體混合物(用奧德賽阻斷緩衝液稀釋100倍之兔抗磷酸化Akt(Ser473)(Cell Signaling Technology,Boston,MA)及用奧德賽阻斷緩衝液稀釋5000倍之小鼠抗微管蛋白(Sigma Aldrich,St.Louis,MO))置換阻斷緩衝液，且在室溫下在溫和震盪下培育隔夜。
次日早晨，移除抗體混合物，且用PBS+0.1% Tween-20洗滌各孔5次，歷時5分鐘。用50μl二次抗體混合物(山羊抗兔-IRDye-680及山羊抗小鼠-IRDye-800(Li-Cor)，兩者皆用奧德賽阻斷緩衝液+0.2% Tween-20稀釋1000倍)置換最後洗滌液，且在室溫下在溫和震盪下培育1小時。移除抗體混合物，且用PBS+0.1% Tween-20洗滌各孔5次，歷時5分鐘，接著用ddH2O洗滌1次。
在奧德賽機器(Li-Cor)上掃描培養盤，其中在兩個通道中強度8下皆存在3mm焦點偏移，且使用奧德賽軟體分析資料。
表23展示所選之本發明化合物在SKOV3細胞西方檢定中之劑量反應。活性指定為「A」之化合物提供EC50 10nM；活性指定為「B」之化合物提供10-100nM之EC50；活性指定為「C」之化合物提供100-1000nM之EC50；且活性指定為「D」之化合物提供EC50 1000nM。
實例39
使用HCT116細胞之洗脫實驗
將HCT116細胞塗鋪隔夜，接著與5μM(GDC-941)、1μM(GSK-615、II-a-16、II-a-33、II-a-36及II-a-37)或0.5μM(II-a-43、II-a-49、II-a-50、II-a-53、II-a-54及II-a-55)抑制劑一起培育1小時。接著用PBS每2小時洗滌細胞。在每一時間點(t=0、2、4、8及18小時)，溶 解細胞且回收蛋白質溶解產物，或在細胞培養基中培育至下一時間點。接著藉由西方墨點法分析來自每一時間點之蛋白質樣品。使用上文所列之化合物進行之此實驗的結果描繪於圖1中。
實例40
使用PC3細胞之洗脫實驗
將PC3細胞塗鋪隔夜，接著與5μM抑制劑一起培育1小時。接著用PBS每2小時洗滌細胞。在每一時間點(t=0、2、4、8及18小時)，溶解細胞且回收蛋白質溶解產物，或在細胞培養基中培育至下一時間點。接著藉由西方墨點法分析來自每一時間點之蛋白質樣品。使用GDC-941及II-a-16進行之此實驗的結果描繪於圖2中。
實例41
如藉由細胞內西方法所測定之使用SKOV3細胞的洗脫實驗
將SKOV3細胞塗鋪於SKOV3生長培養基(補充有10% FBS及盤尼西林/鏈黴素之DMEM)中，密度為Costar #3603黑色96孔透明平底盤之每孔中含2.5×104個細胞。建立培養盤一式四份，其中一盤各自用於0、1、6及24小時時間點。
24小時後，移除培養基且用100μl含有測試化合物或作為對照之DMSO的培養基置換，且將細胞放回至恆溫箱中，維持1小時。在該1小時結束時，移除培養基，且用PBS洗滌細胞2次。自三個培養盤移除PBS，用100μl生長培養基置換，且將培養盤放回至恆溫箱。第四個培養盤作為0小時時間點，且如關於細胞內西方劑量反應所述來進行顯色。
第一次洗滌後半小時，自剩餘培養盤移除培養基，用100μl新鮮生長培養基置換，接著將培養盤放回至恆溫箱。第一次洗滌後1小時，一培養盤作為1小時時間點，且如細胞內西方法進行顯色。以1小時時間間隔將剩餘兩個培養盤再洗滌兩次，且在第一次洗滌後6小時 及24小時，如細胞內西方法進行顯色。使用II-a-144及II-a-148進行之此實驗的結果描繪於圖3中。結果展示在自SKOV3細胞移除後II-a-144及II-a-148抑制p-AKT超過6小時。三種可逆參考化合物展示活性即刻恢復。
實例42
PI3K之質譜分析
在相對於蛋白質10倍過量之II-a-45或II-a-49下，培育完整PI3Kα(Johns Hopkins)3小時。用10μl 0.1% TFA稀釋樣品之等分試樣(3μl)，接著使用芥子酸(sinapinic acid)作為脫附基質(50：50 0.1% TFA：乙腈中10mg/ml)，經微量C4吸管尖頭(micro C4 ZipTipping)直接轉移至MALDI目標上。質譜分析跡線展示於圖4和圖5中。圖4及5之上部圖展示完整PI3Kα蛋白質(m/z 127,627Da)之質譜跡線。圖3及4之下部圖展示在PI3Kα與II-a-45(mw=518.64)或II-a-49(mw=535.67)一起培育時之質譜跡線。圖4之下部圖中的質心質量(m/z=128,190Da)展示563Da之正質量遷移，表明PI3Kα經II-a-45完全修飾。圖5之下部圖中的質心質量(m/z=128,243Da)展示616Da之正質量遷移，表明PI3Kα經II-a-49完全修飾。完全修飾PI3Kα之其他化合物包括II-a-16、II-a-33、II-a-36、II-a-37、II-a-43、II-a-50、II-a-53、II-a-54及II-a-55。
實例43
PI3K之質譜分析
在相對於蛋白質10倍過量之II-a-3、II-a-144或II-a-148下，培育完整PI3Kα(Millipore,14-602)1小時。用15μl 0.2% TFA稀釋樣品之等分試樣(5μl)，接著使用芥子酸作為脫附基質(50：50 0.1% TFA：乙腈中10mg/ml)，經微量C4吸管尖頭直接轉移至MALDI目標上。質譜分析跡線展示於圖6、7及8中。圖6、7及8之圖A展示完整PI3Kα蛋白質(m/z 124,951Da)之質譜跡線。圖6、7及8之圖B展示在PI3Kα與II-a- 3(mw=573.72)、II-a-144(mw=591.69)或II-a-148(mw=553.64)一起培育1小時時之質譜跡線。圖6之圖B中的質心質量(m/z=125,036Da)展示445Da之質量遷移(78%)，表明PI3Kα經II-a-3完全修飾。圖7之圖B中的質心質量(m/z=125,092Da)展示575Da之質量遷移(97%)，表明PI3Kα經II-a-144完全修飾。圖8之圖B中的質心質量(m/z=125,063Da)展示472Da之質量遷移(85%)，表明PI3Kα經II-a-148完全修飾。
實例44
使用實例43中所述之方案，測試式XII之某些化合物。化合物XII-54之質譜分析跡線展示於圖16中。上部圖展示完整PI3Kα蛋白質(m/z=125,291Da)之質譜跡線。下部圖展示與XII-54(mw=528.62)一起培育1小時之PI3Kα的質譜跡線。質心質量(m/z=125,833Da)展示542Da之質量遷移(103%)，表明PI3Kα經XII-54完全修飾。類似修飾PI3Kα之其他化合物包括XII-15、XII-18、XII-42、XII-51及XII-52。
實例45
II-a-3之胰蛋白酶消化及MS-MS分析
在相對於蛋白質10倍過量之II-a-3下，培育完整PI3Kα(Millipore,14-602)1小時。反應之後，將4μg對照及經II-a-3處理之PI3Kα在4-12% BT凝膠上電泳分離，接著用考馬斯藍(coomassie blue)蛋白質染色劑染色。接著切除PI3Kα蛋白譜帶，且藉由用DTT還原蛋白質，用碘乙醯胺對硫醇進行烷基化，接著在37℃水浴中將蛋白凝膠譜帶與胰蛋白酶一起培育隔夜，進行凝膠內胰蛋白酶消化。接著藉由添加三氟乙酸停止消化，且藉由用遞增量之乙腈(0%、30%及60%)進行音波處理，自凝膠譜帶移除肽。接著使用C18吸管尖頭純化肽，以α氰基-4-羥基肉桂酸作為脫附基質(50：50 0.1% TFA：乙腈中10mg/ml)，點在MALDI目標盤上，且以反射模式進行分析。圖9之圖A展示PI3Kα對照之胰蛋白酶消化概況，且箭頭指示Cys經碘乙醯胺進行烷基化之肽 853NSHTIMQIQCK863之正確質量。圖9之圖B展示在消化之前經II-a-3處理之PI3Kα的胰蛋白酶消化概況，且箭頭指示Cys經單一II-a-3修飾之肽853NSHTIMQIQCK863的正確質量。兩種肽均選用於MSMS分析來證實所修飾之確切胺基酸。
自對照及經II-a-3處理之PI3Kα選擇相關肽用於MSMS分析。圖10之圖A展示來自對照消化產物之肽853NSHTIMQIQCK863之MSMS譜，其中Cys在消化期間經碘乙醯胺烷基化。圖10之圖B展示來自經II-a-3處理之PI3Kα消化產物之肽853NSHTIMQIQCK863的MSMS譜，其中Cys經一個II-a-3修飾。b及y離子之對準證實Cys-862為經II-a-3修飾之胺基酸。
實例46
II-a-144之胰蛋白酶消化及MS-MS分析
在相對於蛋白質10倍過量之II-a-144下，培育完整PI3Kα(Millipore,14-602)1小時。反應之後，將4μg對照及經II-a-144處理之PI3Kα在4-12% BT凝膠上電泳分離，接著用考馬斯藍蛋白質染色劑染色。接著切除PI3Kα蛋白譜帶，且藉由用DTT還原蛋白質，用碘乙醯胺對硫醇進行烷基化，接著在37℃水浴中將蛋白凝膠譜帶與胰蛋白酶一起培育隔夜，進行凝膠內胰蛋白酶消化。接著藉由添加三氟乙酸停止消化，且藉由用遞增量之乙腈(0%、30%及60%)進行音波處理，自凝膠譜帶移除肽。接著使用C18吸管尖頭純化肽，以α氰基-4-羥基肉桂酸作為脫附基質(50：50 0.1% TFA：乙腈中10mg/ml)，點在MALDI目標盤上，且以反射模式進行分析。圖11之圖A展示PI3Kα對照之胰蛋白酶消化概況，且箭頭指示Cys經碘乙醯胺烷基化之肽853NSHTIMQIQCK863之正確質量。圖11之圖B展示在消化之前經II-a-144處理之PI3Kα的胰蛋白酶消化概況，且箭頭指示Cys經單一II-a-144修飾之肽853NSHTIMQIQCK863的正確質量。兩種肽均選用於 MSMS分析來證實所修飾之確切胺基酸。
自對照及經II-a-144處理之PI3Kα選擇相關肽用於MSMS分析。圖12之圖A展示來自對照消化產物之肽853NSHTIMQIQCK863之MSMS譜，其中Cys在消化期間經碘乙醯胺烷基化。圖12之圖B展示來自經II-a-144處理之PI3Kα消化產物之肽853NSHTIMQIQCK863的MSMS譜，其中Cys經一個II-a-144修飾。b及y離子之對準證實Cys-862為經II-a-144修飾之胺基酸。
實例47
HCT-116細胞增殖檢定
對於HCT116增殖檢定，將每孔3000個細胞塗鋪於96孔盤中之生長培養基(DMEM、10% FBS、1% L-麩胺醯胺、1%盤尼西林(penicillin)/鏈黴素(streptomycin))中。第二天，化合物以10μM及3倍稀釋度添加至雙重孔中，至濃度達到40nM。將培養盤放回至恆溫箱中，維持72小時，接著根據製造商之說明，使用Cell Titer Glo(Promega,Madison,WI)使檢定顯色。
實例48
SK-OV-3細胞增殖檢定
對於SK-OV-3增殖檢定，將每孔5000個細胞塗鋪於96孔盤中之生長培養基(DMEM、10% FBS、1% L-麩胺醯胺、1%盤尼西林/鏈黴素) 中。第二天，化合物以10μM及3倍稀釋度添加至雙重孔中，至濃度達到40nM。將培養盤放回至恆溫箱中，維持72小時，接著根據製造商之說明，使用Cell Titer Glo(Promega,Madison,WI)使檢定顯色。
實例49
SKOV3細胞中之GI 50 測定
將SKOV3細胞塗鋪於SKOV3增殖檢定培養基(補充有5-10% FBS及盤尼西林/鏈黴素之DMEM)中，密度為Costar #3610白色96孔透明平底盤之每孔180μl體積中含5000個細胞，且在濕潤37℃恆溫箱中培育隔夜。在另一培養盤中建立在10,000至50,000個細胞範圍內之標準曲線，且使其黏附於培養盤，維持4-6小時，此刻根據製造商之說明，使用Cell Titer-Glow(Promega,Madison,WI)使培養盤顯色。
次日早晨，在含有1% DMSO之增殖培養基中製備在10,000nM至40nM範圍內之3倍化合物稀釋液。20μl各稀釋液添加至前一天塗鋪之SKOV3細胞中，產生1000nM至4nM之劑量反應曲線。培育該等細胞96小時，接著用Cell Titer Glo顯色。
使用在檢定開始時產生之標準曲線測定在檢定結束時之細胞數目。使用下式計算生長抑制，且藉由在GraphPad中繪出生長抑制%相對於化合物濃度對數之曲線，來測定GI50。
生長%=100×(T-T 0 )/(C-T 0 )
T=在檢定結束時之細胞數目
T0=在檢定開始時之細胞數目(5000)
C=在檢定結束時之DMSO對照中的細胞數目
生長抑制%=100-生長%
表26展示所選之本發明化合物在SKOV3 GI50檢定中的劑量反應。活性指定為「A」之化合物提供GI50 10nM；活性指定為「B」之化合物提供10-100nM之GI50；活性指定為「C」之化合物提供100-1000nM之GI50；且活性指定為「D」之化合物提供GI50 1000nM。
實例50
PI3Kα共價抑制劑之活體內藥效評估
在Vivisource(Waltham,MA)進行活體內實驗。經腹膜內以100mg/Kg對裸小鼠(每組n=3)給與化合物(參考化合物GDC-0941或II-a-3)，連續5日，每日1次。傳遞最後一次劑量後，在1小時、4小時、8 小時及24小時時間點自經處理之動物收穫脾。脾立即冷凍於液氮中。樣品儲存在-80℃下，直至處理成均漿。如實例52中所述製備均漿。如實例37中所述，檢驗均漿之P-Akt表現。結果展示於圖13中。
實例51
活體內腫瘤生長抑制
在皮埃蒙特研究中心(Piedmont Research Center)(Research Triangle Park,NC)進行活體內實驗。向裸小鼠皮下植入SKOV-3腫瘤。一旦腫瘤尺寸達到約100mm3，則動物開始接收經口傳遞之參考化合物GDC-941或經腹膜內傳遞之II-a-3，50-100mg/Kg/QD。繼續給藥21天。每週量測腫瘤體積兩次。圖14展示來自腫瘤生長抑制檢定之結果，其中將II-a-3及II-a-148與GDC-941以及太平洋紫杉醇相比較。經II-a-3或GDC-941處理之小鼠中的腫瘤生長抑制展示於圖14中。
實例52
活體外佔用率
如實例37中所述，用GDC-941或II-a-148處理SKOV-3細胞。150μg蛋白質樣品添加至0.2ml管中，且用來自蛋白質A/G檢定盤IP套組(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)之IP緩衝液使體積達至100μl。添加1μM濃度之XIV-a-3或添加50nM之XIV-a-4，且在室溫下在搖動下培育管1小時。
用200μl IP緩衝液洗滌來自蛋白質A/G檢定盤IP套組之經蛋白質A/G塗佈之孔3次。接著用每孔4μl兔抗p110α抗體#4249(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)加36μl IP緩衝液塗佈該等孔。在室溫下在震盪下培育1小時後，用200μl IP緩衝液洗滌該等孔5次，且將經XIV-a-3預先培育之蛋白質樣品添加至該等孔中。在4℃下在震盪下培育該等孔隔夜。
次日早晨，用200μl IP緩衝液洗滌該等孔5次。將最後洗滌液靜 置5分鐘，接著移除。用40μl Pierce溶離緩衝液自檢定盤溶離免疫沈澱物30秒，接著將溶離液轉移至含有4μl Pierce中和緩衝液之1.5ml管中。將15μl NuPAGE LDS樣品緩衝液及6μl NuPAGE樣品還原劑(Invitrogen,Carlsbad,CA)添加至各管中，且在70℃下培育樣品5分鐘。
每孔20μl IP溶離液加載至NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris凝膠(Invitrogen)上，在150伏(volt)下電泳35分鐘，接著轉移至硝酸纖維素膜。在水中清洗墨點1次，接著在Qentix溶液1(Pierce Biotechnology)中培育2分鐘，接著在水中清洗5次。接著在Qentix溶液2中培育墨點10分鐘，在水中清洗5次，接著在奧德賽阻斷緩衝液(Li-Cor)中阻斷1小時。
接著在4℃下將墨點與用PBS/奧德賽緩衝液(1：1)+0.1% Tween-20稀釋2500倍之兔抗p110α抗體(Epitomics,Burlingame,CA)一起培育隔夜。用PBS+0.2% Tween-20洗滌墨點3次，歷時5分鐘，接著在室溫下與用PBS/奧德賽緩衝液(1：1)+0.1% Tween-20稀釋1000倍之抗生蛋白鏈菌素-AlexaFluor-680(Invitrogen)及稀釋10000倍之經螢光標記之山羊抗兔-IRDye800(Li-Cor)一起培育1小時。
用PBS+0.2% Tween-20洗滌墨點2次，歷時5分鐘，用蒸餾水洗滌1次，接著在奧德賽機器(Li-Cor,Lincoln,NE)上掃描。使用奧德賽軟體測定譜帶強度，且抗生蛋白鏈菌素(Tool)信號相對於樣品內之總p110α信號進行校正，接著表示為未經處理之信號之百分比。結果展示於圖15中。用不可逆化合物II-a-148觀測劑量依賴性目標佔用率。II-a-148佔用p110α之EC50為約40nM，此與P-AKTSer473 EC50非常一致。GDC-941為不與共價探針競爭之可逆化合物。
雖然已描述了多個本發明實施例，但顯而易見，可改變基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本 發明之範疇應由隨附申請專利範圍界定，而非由藉助於實例來說明之特定實施例界定。
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Claims (1)

  1. 一種結合物(conjugate)，其包含一或多種具有半胱胺酸殘基CysX之PI3激酶，其中該CysX共價且不可逆地鍵結於抑制劑，以維持對該PI3激酶之抑制，其中CysX係選自PI3K-α之Cys862、MTOR之Cys2243、PI3K-α之Cys838、PI3K-γ之Cys869、PI3K-δ之Cys815、1A類PI3K-β之Cys841、2類PI3K-β之Cys1119、DNA-PK之Cys3683、ATM-激酶之Cys2770、ATM-激酶之Cys 2753、PI4KA之Cys1840、PI4KA之Cys1844或PI4KA之Cys1797。
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