RU2012110024A - Ингибиторы pi3-киназы и их применение - Google Patents

Ингибиторы pi3-киназы и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2012110024A
RU2012110024A RU2012110024/04A RU2012110024A RU2012110024A RU 2012110024 A RU2012110024 A RU 2012110024A RU 2012110024/04 A RU2012110024/04 A RU 2012110024/04A RU 2012110024 A RU2012110024 A RU 2012110024A RU 2012110024 A RU2012110024 A RU 2012110024A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nitrogen
oxygen
sulfur
independently selected
membered
Prior art date
Application number
RU2012110024/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2595718C2 (ru
Inventor
Децян НЮ
Рассел С. ПЕТТЕР
Джасвиндер СИНГХ
Артур Ф. КЛЮГ
Хормоз Маздиясни
Чжэньдон ЧЖУ
Лисинь ЦЯО
Кевин КУНТЦ
Original Assignee
Авила Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авила Терапьютикс, Инк. filed Critical Авила Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2012110024A publication Critical patent/RU2012110024A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2595718C2 publication Critical patent/RU2595718C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

1. Конъюгат, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, CysX, причем указанный CysX ковалентно и необратимо связан с ингибитором, что обеспечивает поддержание ингибирования киназы PI3, где CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA.2. Конъюгат по п.1, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, выбранный из:(a) Cys862 в PI3K-альфа; или(b) любого из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, класса 1 или Cys1119 в PI3K бета, класса 2.3. Конъюгат по п.1, причем указанный конъюгат имеет формулу С:CysX-модификатор - ингибиторный фрагмент Сгде:CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA;модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX в PI3-киназе;активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с CysX; иингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.4. Конъюгат по п.1, причем указанный конъюгат имеет формулу С-1:Cys862-модификатор - ингибиторный фрагментС-1,где:Cys862 представляет собой Cys862 в PI3-киназе;модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с Cys862 в PI3-киназе;активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковале

Claims (25)

1. Конъюгат, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, CysX, причем указанный CysX ковалентно и необратимо связан с ингибитором, что обеспечивает поддержание ингибирования киназы PI3, где CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA.
2. Конъюгат по п.1, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, выбранный из:
(a) Cys862 в PI3K-альфа; или
(b) любого из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, класса 1 или Cys1119 в PI3K бета, класса 2.
3. Конъюгат по п.1, причем указанный конъюгат имеет формулу С:
CysX-модификатор - ингибиторный фрагмент С
где:
CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA;
модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX в PI3-киназе;
активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с CysX; и
ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.
4. Конъюгат по п.1, причем указанный конъюгат имеет формулу С-1:
Cys862-модификатор - ингибиторный фрагмент
С-1,
где:
Cys862 представляет собой Cys862 в PI3-киназе;
модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с Cys862 в PI3-киназе;
активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с Cys862; и
ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.
5. Конъюгат по любому из п.п.2-4, причем ингибиторный фрагмент имеет любую формулу, выбранную из I-i, II-i, II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e, II-i-f, II-i-g, II-i-h, III-i, IV-i, V-i-a, V-i-b, VI-i-a, VI-i-b, VII-i, VIII-i, IX-i, X-i, XI-i и XII-i:
(а)
Figure 00000001
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А1 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В1 выбрано из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т1 представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
q и r каждый независимо равен 0-4; и
каждый R2 и R3 независимо представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
(б)
Figure 00000002
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
X2 представляет собой СН или N;
Y2 и Z2 независимо представляют собой CR4, С, NR5, N, О или S, в зависимости от валентности;
Figure 00000003
представляет двойную или одинарную связь, в зависимости от валентности;
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(в)
Figure 00000004
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(г)
Figure 00000005
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С2 представляет собой водород или возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(д)
Figure 00000006
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(е)
Figure 00000007
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(ж)
Figure 00000008
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Х представляет собой О или S;
R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R7 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R8 представляет собой водород или -NHR';
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и
Кольцо А3 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 азота;
(з)
Figure 00000009
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Х представляет собой О или S;
R9 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R10 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R11 представляет собой водород или -NHR'; и
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
(и)
Figure 00000010
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
R12 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, -(СН2)m-(3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-фенил, -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое арильное кольцо), -(СН2)m-(5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы) или -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R13 и R14 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
m представляет собой целое число от 0 до 6 включительно;
каждый n независимо равен 0, 1 или 2;
Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо В5 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(к)
Figure 00000011
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
R15 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R16 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алкил, C1-6 алкокси или (C1-6 алкилен)-R18; или
R15 и R16 совместно с разделяющим из атомом углерода образуют возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное карбоциклическое кольцо или 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R17 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R18 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
Кольцо А6 отсутствует или представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
(л)
Figure 00000012
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R18 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В7 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т7 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо D7 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(м)
Figure 00000013
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R19 и R20 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В8 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т8 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо D8 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
(н)
Figure 00000014
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Т9 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо А9 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R24 и R25 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
z представляет собой 0, 1 или 2.
(о)
Figure 00000015
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
каждый R21 и R22 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый k независимо представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т10 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С10 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(п)
Figure 00000016
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Х11 представляет собой CH или N;
Кольцо А11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R23 независимо представляет собой -Ra, галоген, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -ОС(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -С(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra или -OC(O)N(Ra)2;
каждый Ra независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы Ra на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или
две группы Rb на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
w представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т11 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С11 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(p)
Figure 00000017
где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
R1 представляет собой активную группу;
X12 представляет собой CR26 или N;
Y12 представляет собой CR27 или N;
Z12 представляет собой CR28 или N;
причем по меньшей мере один из X12, Y12 и Z12 представляет собой N;
Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R26, R27 и R28 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
6. Конъюгат по любому из п.п.2-4, в котором модификатор, конъюгированный с сульфгидрилом CysX, выбран из:
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
7. Конъюгат по любому из п.п.3-4, отличающийся тем, что активная группа представляет собой группу формулы -L-Y, где:
L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два дополнительных метиленовых звена необязательно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь и по меньшей мере одно или два дополнительных метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен и одно или два дополнительных метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-;
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; и
каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическая группа, возможно содержащая в качестве заместителя оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
8. Конъюгат по п.7, в котором L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(С=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- или -CH2NRC(O)циклопропилен-; причем R представляет собой Н или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
9. Конъюгат по п.8, причем L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)СН=СН-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-.
10. Конъюгат по любому из п.п.3-4, причем активная группа представляет собой -L-Y, причем:
L представляет собой ковалентную связь, -С(O)-, -N(R)C(O)- или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и
Y выбран из приведенных ниже (i)-(xvii):
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN;
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) C2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000022
,
Figure 00000023
или
Figure 00000024
, причем каждый R, Q, Z; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re;
(x)
Figure 00000025
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000026
или
Figure 00000027
; или
(xii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000028
каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000029
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re.
11. Конъюгат по любому из п.п.3-4, причем активная группа выбрана из:
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
12. Соединение, имеющее любую формулу, выбранную из формул I, II-а, II-b, II-с, II-d, II-е, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI и XII:
(a)
Figure 00000037
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
Кольцо А1 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В1 выбрано из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1 представляет собой активную группу;
Т1 представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
q и r каждый независимо равен 0-4; и
каждый R2 и R3 независимо представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
(б)
Figure 00000038
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(в)
Figure 00000039
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С2 представляет собой водород или возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(г)
Figure 00000040
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное. кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(д)
Figure 00000041
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(е)
Figure 00000042
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Х представляет собой О или S;
R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R7 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R8 представляет собой водород или -NHR';
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и
Кольцо А3 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 азота;
(ж)
Figure 00000043
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Х представляет собой О или S;
R9 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R10 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R11 представляет собой водород или -NHR'; и
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
(з)
Figure 00000044
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
R12 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, -(СН2)m-(3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-фенил, -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое арильное кольцо), -(СН2)m-(5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы) или -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R13 и R14 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
m представляет собой целое число от 0 до 6 включительно;
каждый n независимо равен 0, 1 или 2;
Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо В5 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(и)
Figure 00000045
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
R15 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R16 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алкил, C1-6 алкокси или (C1-6 алкилен)-R18; или
R15 и R16 совместно с разделяющим из атомом углерода образуют возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное карбоциклическое кольцо или 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R17 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R18 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
Кольцо А6 отсутствует или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
(к)
Figure 00000046
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R18 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В7 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т7 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо D7 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(л)
Figure 00000047
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R19 и R20 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В8 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т8 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо D8 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(м)
Figure 00000048
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Т9 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо А9 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R24 и R25 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
z представляет собой 0, 1 или 2;
(н)
Figure 00000049
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
каждый R21 и R22 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый k независимо представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т10 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С10 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(о)
Figure 00000050
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
X11 представляет собой СН или N;
Кольцо А11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R23 независимо представляет собой -Ra, галоген, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -OC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra или -OC(O)N(Ra)2;
каждый Ra независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы Ra на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или
две группы Rb на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
w представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т11 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С11 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(п)
Figure 00000051
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
X12 представляет собой CR26 или N;
Y12 представляет собой CR27 или N;
Z12 представляет собой CR28 или N;
причем по меньшей мере один из X12, Y12 и Z12 представляет собой N;
Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R26, R27, и R28 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
13. Соединение по п.12, причем R1 представляет собой -L-Y, причем:
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два дополнительных метиленовых звена необязательно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь и по меньшей мере одно или два дополнительных метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен и одно или два дополнительных метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-;
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re; и
каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
14. Соединение по п.13, в котором L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- или -CH2NRC(O)циклопропилен-; причем R представляет собой Н или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
15. Соединение по п.14, причем L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-.
16. Соединение по п.13, в котором L представляет собой -С≡С-, -С≡CCH2N(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -СН2-С≡С-СН2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)С≡С-, -С(O)С≡С- или -CH2OC(=O)С≡С-.
17. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R1 представляет собой -L-Y, причем:
L представляет собой ковалентную связь, -С(O)-, -N(R)C(O)- или двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и
Y выбран из следующих (i)-(xvii):
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN;
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000052
,
Figure 00000053
или
Figure 00000054
, причем каждый R, Q, Z; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re;
(x)
Figure 00000055
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000056
или
Figure 00000057
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000058
,
где каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000059
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re.
18. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R1 выбран из:
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
19. Композиция, содержащая соединение по п.12 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или среду.
20. Способ ингибирования активности одной или более PI3-киназ или их мутантных вариантов в биологическом образце, включающий этап приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по п.12 или композицией по п.19.
21. Способ ингибирования активности одной или более PI3-киназ или их мутантных вариантов в организме пациента, включающий этап введения указанному пациенту соединения согласно п.12 или композиции по п.19.
22. Способ лечения нарушения, заболевания или состояния, опосредуемого PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα у нуждающегося в этом пациента, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.12 или композиции по п.19.
23. Способ по п.22, в котором нарушение, заболевание или состояние представляет собой рак, рак, нейродегенеративное нарушение, нарушение, связанное с ангиогенезом, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное нарушение, заболевание, связанное с гормонами, состояние, ассоциированное с трансплантацией органов, иммунодефицитное нарушение, деструктивное поражение костной ткани, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, состояние, связанное с гибелью клеток, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хроническую миелогенную лейкемию (ХМЛ), хроническую лимфотропную лейкемию (ХЛЛ), заболевание печени, паталогическое иммунное состояние с активацией Т-клеток, сердечнососудистое заболевание или заболевание ЦНС.
24. Соединение любой формулы, выбранной из XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII и XXIV:
(a)
Figure 00000067
,
где:
Кольцо А1 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В1 выбрано из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Т1 представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовы звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
q и r каждый независимо равен 0-4;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(б)
Figure 00000068
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
X2 представляет собой СН или N;
Y2 и Z2 независимо представляют собой CR4, С, NR5, N, О или S, в зависимости от валентности;
Figure 00000069
представляет двойную или одинарную связь, в зависимости от валентности;
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(в)
Figure 00000070
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(г)
Figure 00000071
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С2 представляет собой водород или возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(д)
Figure 00000072
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(е)
Figure 00000073
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(ж)
Figure 00000074
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Х представляет собой О или S;
R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R7 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R8 представляет собой водород или -NHR';
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
Кольцо А3 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 азота;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(з)
Figure 00000075
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Х представляет собой О или S;
R9 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R10 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R11 представляет собой водород или -NHR';
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(и)
Figure 00000076
,
где:
R1' представляет собой активную группу;
R12 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, -(СН2)m-(3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(CH2)m-фенил, -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое арильное кольцо), -(СН2)m-(5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы) или -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R13 и R14 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
m представляет собой целое число от 0 до 6 включительно;
каждый n независимо равен 0, 1 или 2;
Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо В5 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(к)
Figure 00000077
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
R15 представляет собой водород или С1-6 алкил;
R16 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алкил, C1-6 алкокси или (C1-6 алкилен)-R18; или
R15 и R16 совместно с разделяющим из атомом углерода образуют возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное карбоциклическое кольцо или 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R17 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R18 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо А6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(л)
Figure 00000078
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R18 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В7 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т7 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо D7 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(м)
Figure 00000079
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R19 и R20 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В8 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т8 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С3 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо D8 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(о)
Figure 00000080
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Т9 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо А9 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R24 и R25 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
z представляет собой 0, 1 или 2;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(п)
Figure 00000081
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
каждый R21 и R22 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый k независимо представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т10 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С10 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(p)
Figure 00000082
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
Х11 представляет собой СН или N;
Кольцо А11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R23 независимо представляет собой -Ra, галоген, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -OC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra или -OC(O)N(Ra)2;
каждый Ra независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы Ra на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или
две группы Rb на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
w представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т11 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С11 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу;
(с)
Figure 00000083
,
где:
R1' представляет собой двухвалентную активную группу;
X12 представляет собой CR26 или N;
Y12 представляет собой CR27 или N;
Z12 представляет собой CR28 или N;
причем по меньшей мере один из X12, Y12, и Z12 представляет собой N;
Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R26, R27, и R28 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
TP представляет собой двухвалентную связывающую группу; и
RP представляет собой детектируемую группу.
25. Способ, включающий следующие этапы:
(a) обеспечение одной или более тканей, типов клеток или их лизатов, полученных у пациента, которому ввели по меньшей мере одну дозу соединения по п.24;
(b) осуществление в контакт указанной ткани, типа клеток или их лизата с соединением по любому из пп.12-18, связанного с детектируемой группой с образованием соединения-зонда, что обеспечивает ковалентную модификацию по меньшей мере одной протеинкиназы, присутствующей в указанной ткани, типе клеток или их лизате; и
(c) измерение количества указанной протеинкиназы, ковалентно модифицированной исследуемым соединением, что обеспечивает возможность определить занятость указанной протеинкиназы указанным соединением по п.12 в сравнении с занятостью указанной протеинкиназы соединением-зондом.
RU2012110024/04A 2009-09-09 2010-09-09 Ингибиторы pi3-киназы и их применение RU2595718C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24094709P 2009-09-09 2009-09-09
US61/240,947 2009-09-09
US37139610P 2010-08-06 2010-08-06
US61/371,396 2010-08-06
PCT/US2010/048317 WO2011031896A2 (en) 2009-09-09 2010-09-09 Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012110024A true RU2012110024A (ru) 2013-11-10
RU2595718C2 RU2595718C2 (ru) 2016-08-27

Family

ID=43733099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012110024/04A RU2595718C2 (ru) 2009-09-09 2010-09-09 Ингибиторы pi3-киназы и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110230476A1 (ru)
EP (1) EP2475375A4 (ru)
JP (1) JP2013504325A (ru)
KR (1) KR20120063515A (ru)
CN (1) CN102625708A (ru)
AU (1) AU2010292198A1 (ru)
BR (1) BR112012008385A2 (ru)
CA (1) CA2773848A1 (ru)
IL (1) IL218555A0 (ru)
MX (1) MX339584B (ru)
NZ (2) NZ598808A (ru)
RU (1) RU2595718C2 (ru)
SG (2) SG179085A1 (ru)
TW (2) TW201609747A (ru)
WO (1) WO2011031896A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617409C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
RU2617694C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения
RU2704826C2 (ru) * 2014-12-24 2019-10-31 Китер Бьотек С.Р.Л. НОВЫЙ ПЕПТИД-ИНГИБИТОР PI3Kγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR060632A1 (es) * 2006-04-26 2008-07-02 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
AU2010295690B2 (en) 2009-09-16 2016-07-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
AU2012225382B2 (en) * 2011-03-09 2016-10-27 Celgene Avilomics Research, Inc. PI3 kinase inhibitors and uses thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2012154608A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
WO2012154610A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive pi3k kinase inhibitors and uses thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CA2841080A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9260441B2 (en) 2012-03-28 2016-02-16 Intervet Inc. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit
EP2836482B1 (en) * 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
WO2013154778A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
LT2841075T (lt) 2012-04-26 2020-07-10 The General Hospital Corporation Seborėjinės keratozės gydymui ir profilaktikai skirti agentai ir metodai
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2013173454A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 New York University Phosphatidylinositol-3-kinase c2 beta modulators and methods of use thereof
WO2014012093A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Wake Forest University Health Sciences Prostate cancer targeted prodrugs and methods of use thereof
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
US11458199B2 (en) 2012-08-21 2022-10-04 Opko Pharmaceuticals, Llc Liposome formulations
EP2887958B1 (en) 2012-08-21 2021-05-19 OPKO Pharmaceuticals, LLC Liposome formulations
ES2731833T3 (es) 2012-09-10 2019-11-19 Principia Biopharma Inc Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CA2895782C (en) 2012-12-21 2017-08-22 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
NZ708870A (en) 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP2016510000A (ja) * 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
CN105308033B (zh) 2013-03-14 2018-08-24 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
AU2014239542A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
WO2014151147A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AR096151A1 (es) * 2013-05-01 2015-12-09 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos
US10508309B2 (en) * 2013-05-17 2019-12-17 The General Hospital Corporation Methods for detecting and treating variants of seborrheic keratoses
PL3008053T3 (pl) 2013-06-14 2018-08-31 Gilead Calistoga Llc Inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CR20160203A (es) 2013-09-30 2016-08-31 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9663486B2 (en) 2013-10-14 2017-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
MA39034B1 (fr) 2013-10-14 2018-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Composés de quinoline sélectivement substitués
US20160264551A1 (en) * 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
US10047084B2 (en) 2013-11-20 2018-08-14 Beijing Forelandpharma Co. Ltd. Imidazolone derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3076968B1 (en) 2013-12-02 2019-04-17 ChemoCentryx, Inc. Ccr6 compounds
JP6504548B2 (ja) 2014-02-21 2019-04-24 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤の塩および固体形態
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) * 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
WO2016172952A1 (zh) 2015-04-30 2016-11-03 江苏挪贝肽医药科技有限公司 PI4KIIIα蛋白及相关的膜蛋白复合体在治疗阿尔茨海默病中的应用
EP3297629A1 (en) 2015-05-20 2018-03-28 Novartis AG Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
MA42242A (fr) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc Inhibiteurs de la tyrosine kinase
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) * 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017269335B2 (en) 2016-05-26 2021-07-01 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
BR112018077503A2 (pt) 2016-06-29 2019-04-09 Principia Biopharma Inc. formulações de liberação modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidino-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il] pent-2-enenitrila
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
MX2019006090A (es) 2016-11-23 2019-08-21 Novartis Ag Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos.
CN106755343A (zh) * 2016-12-01 2017-05-31 北京致成生物医学科技有限公司 胰腺癌预后诊断分子标记物
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018195649A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Alberta Research Chemicals Inc. Substituted tetrahydropyridine derivatives as ido-1 inhibitors and uses thereof
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
CA3096984A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
WO2019199864A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
EA202092446A1 (ru) * 2018-04-10 2021-01-26 Нейропор Терапиз, Инк. ТИАЗОЛ- ИЛИ ТИАДИАЗОЛЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛЬНЫЕ И ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ Vps34
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021000887A (es) * 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
WO2020053125A1 (en) * 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
KR20220079866A (ko) * 2019-09-19 2022-06-14 토투스 메디신스 아이엔씨. 치료 접합체
CA3158150A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 The Regents Of The University Of California 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders
TW202140471A (zh) * 2020-01-10 2021-11-01 美商英塞特公司 做為kras抑制劑之三環化合物
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US12030903B2 (en) 2020-02-18 2024-07-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CN113045582B (zh) * 2021-02-05 2022-12-23 中国药科大学 Parp-1/pi3k双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途
WO2022198024A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
IL307565A (en) * 2021-04-09 2023-12-01 Universit?T Basel Triazine derivatives as reversible and irreversible covalent inhibitors of PI3K
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
WO2023009785A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
CN113754680B (zh) * 2021-09-28 2022-07-22 云白药征武科技(上海)有限公司 一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
WO2024182447A1 (en) * 2023-02-28 2024-09-06 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds and methods for modulating ras-pi3k

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
UA82205C2 (en) * 2002-09-30 2008-03-25 Байер Фармасьютикалз Корпорейшн Fused azole-pyrimidine derivatives
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
LT2612862T (lt) * 2004-05-13 2017-01-25 Icos Corporation Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai
CA2598409A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR060632A1 (es) * 2006-04-26 2008-07-02 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso
TWI498332B (zh) * 2006-04-26 2015-09-01 Hoffmann La Roche 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物
GB0611152D0 (en) * 2006-06-06 2006-07-19 Ucb Sa Therapeutic agents
LT2050749T (lt) * 2006-08-08 2018-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pirimidino darinys, kaip pi3k inhibitorius, ir jo panaudojimas
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2152079A4 (en) * 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
TWI471134B (zh) * 2007-09-12 2015-02-01 Genentech Inc 肌醇磷脂３－激酶抑制劑化合物及化療劑之組合及使用方法
EP2214675B1 (en) * 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
GB0805818D0 (en) * 2008-03-31 2008-04-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2010203512C1 (en) * 2009-01-08 2013-10-17 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704826C2 (ru) * 2014-12-24 2019-10-31 Китер Бьотек С.Р.Л. НОВЫЙ ПЕПТИД-ИНГИБИТОР PI3Kγ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
RU2617409C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
RU2617694C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
SG179085A1 (en) 2012-04-27
SG10201405598QA (en) 2014-11-27
AU2010292198A1 (en) 2012-04-05
CN102625708A (zh) 2012-08-01
NZ626650A (en) 2015-12-24
RU2595718C2 (ru) 2016-08-27
JP2013504325A (ja) 2013-02-07
MX2012002972A (es) 2012-06-25
TW201609747A (zh) 2016-03-16
IL218555A0 (en) 2012-05-31
WO2011031896A3 (en) 2011-05-12
EP2475375A2 (en) 2012-07-18
BR112012008385A2 (pt) 2019-09-24
TWI499592B (zh) 2015-09-11
EP2475375A4 (en) 2013-02-20
MX339584B (es) 2016-06-01
NZ598808A (en) 2014-07-25
CA2773848A1 (en) 2011-03-17
KR20120063515A (ko) 2012-06-15
US20110230476A1 (en) 2011-09-22
TW201120047A (en) 2011-06-16
WO2011031896A2 (en) 2011-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012110024A (ru) Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Hu et al. Targeting signaling pathways in multiple myeloma: Pathogenesis and implication for treatments
Lee et al. Daily melatonin protects the endothelial lineage and functional integrity against the aging process, oxidative stress, and toxic environment and restores blood flow in critical limb ischemia area in mice
Ikezoe et al. Longitudinal inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling by LY294002 and rapamycin induces growth arrest of adult T-cell leukemia cells
RU2011108495A (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение
RU2012118667A (ru) Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
LIU et al. Angiopoietin‐1 protects mesenchymal stem cells against serum deprivation and hypoxia‐induced apoptosis through the PI3K/Akt pathway 1
AU2015274361A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP2013504325A5 (ru)
GT200000002A (es) Ureas difenilicias x - carboxyaril sustituidas como inhibidores raf kinase.
UA124001C2 (uk) Інгібітори протеїнкіназ, спосіб їх отримання і медичне застосування
RU2602937C2 (ru) Комбинация сиросингопина и митохондриальных ингибиторов для лечения рака и для иммуносупрессии
Schaub et al. mTORC1 and mTORC2 differentially regulate cell fate programs to coordinate osteoblastic differentiation in mesenchymal stromal cells
RU2685731C1 (ru) Новое применение арил-хинолиновых производных в качестве ингибиторов васкулогенной мимикрии
RU2008114048A (ru) Комбинации, включающие ингибитор рецептора сэфр (сосудистого эндотелиального фактора роста) и агент, увеличивающий проницаемость
JP2023504046A (ja) ジアリール大環状化合物を含む併用療法
KR20110114586A (ko) 오로라 키나아제 억제제 및 항­ｃｄ 항체의 병용
Chu et al. Enhancement of radiosensitivity in human glioblastoma cells by the DNA N-mustard alkylating agent BO-1051 through augmented and sustained DNA damage response
CA3195753A1 (en) Use of n-myristoyl transferase (nmt) inhibitors in the treatment of cancer, autoimmune disorders, and inflammatory disorders
Alzani et al. Therapeutic efficacy of the pan-cdk inhibitor PHA-793887 in vitro and in vivo in engraftment and high-burden leukemia models
Ko et al. Platelet-activating factor antagonism attenuates platelet and neutrophil activation and reduces myocardial injury during coronary reperfusion
PT2754441E (pt) Composição para a prevenção e tratamento de cancro do pulmão de não pequenas células, contendo derivados de pirazino-triazina
Chen et al. Overexpression of PRDX2 in Adipose‐Derived Mesenchymal Stem Cells Enhances the Therapeutic Effect in a Neurogenic Erectile Dysfunction Rat Model by Inhibiting Ferroptosis
Cuneo et al. SRC family kinase inhibitor SU6656 enhances antiangiogenic effect of irradiation
Lian et al. Retraction: A005, a novel inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin, prevents osteosarcoma-induced osteolysis.

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150520

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20150709

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170910