JP5877064B2 - PI3K/mTORキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
Sci, 22, 267)。クラスIのPI3Kの基質は、PI、PI4−リン酸(PI4P)およびPI4,5−二リン酸(PI(4,5)P2)である。クラスIのPI3Kは、それらの活性化機構の観点から、クラスIaおよびクラスIbの2つのグループにさらに分類される。クラスIaのPI3Kとしては、チロシンキナーゼ共役受容体からの信号を伝達するPI3Kp110α、p110βおよびp110δサブタイプが挙げられる。クラスIbのPI3Kとしては、Gタンパク質共役受容体によって活性化されるp110γサブタイプが挙げられる。PIおよびPI(4)Pは、クラスIIのPI3Kの基質として知られている。クラスIIのPI3Kとしては、C末端にC2ドメインを含むことを特徴とするPI3KC2α、C2βおよびC2γサブタイプが挙げられる。クラスIIIのPI3Kの基質は、PIのみである。
1994, 269, 5241-5248)、Ia(国際公開第2007/129161号)、Ib(国際公開第2007/084786号)、Ic(国際公開第2007/080382号)、Id(国際公開第2007/042810号)、TGX221(国際公開第2004/016607号)およびIe(国際公開第2008/018426号)に記載されている。
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
R3、R4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されている。
essentially of)」または「本質的に〜なる(consist essentially)」も同様に米国特許法に基づく意味を有し、その用語は非限定的であり、列挙されているその基本的または新規な特性が、列挙されていないものの存在によって変更されることはないが、先行技術の実施形態を除外する限り、列挙されていないものの存在を認めるものである。
(Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法などの周知の方法を用いて通常調製することができ、Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"も参照されたい。
H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen,
N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook
of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp
113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28,
86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2
ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal
Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
R1、R2およびR’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロ、であって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている。
R1、R2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
R3、R4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されている。
5−(1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン、
5−(1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−2−イルアミン、
4−{1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−4[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾリル]ピラゾロ[5,4−d]ピリミジン−6−イル}モルホリン、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル4−メチルピペラジニルケトン、
1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]−2−メチルプロパン−2−オール、または
2−{4−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾリル]−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル}エタン−1−オール。
5−(6−モルホリノ−1−sec−ブチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン、
2−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]プロパン−1−オール、
2−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]プロパン−1−オール、
N−{4−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル]フェニル}メトキシカルボキサミド、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル3−ピリジルケトン塩酸塩、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル4−ピリジルケトン塩酸塩、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル4−フルオロフェニルケトン塩酸塩、
メトキシ−N−[4−(1−{1−[(4−メチルピペラジニル)カルボニル](4−ピペリジル)}−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)フェニル]カルボキサミド、
N−(4−{1−[1−((2S)−2−アミノプロパノイル)(4−ピペリジル)]−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル}フェニル)メトキシカルボキサミド塩酸塩、
N−[4−(1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)フェニル]メトキシカルボキサミド、
5−(6−モルホリン−4−イル−1−オキソラン−3−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン塩酸塩、
(エチルアミノ)−N−{4−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル]フェニル}カルボキサミド、
1−{4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル}−2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オン、
(2R)−2−アミノ−1−{4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル}プロパン−1−オン、
2−アミノ−1−{4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル}−2−メチルプロパン−1−オン、または
アミノシクロプロピル4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジルケトン。
N−[4−[6−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
N−[4−[1−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
N−[4−[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
N−[4−[6−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
(2S)−2−アミノ−1−[4−[4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−6−モルホリノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン、
4−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[4−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル]尿素、
5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル]尿素、
N−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イル]カルバミン酸メチル、
1−メチル−3−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イル]尿素、
6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素、
5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素、
6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン、
7−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン、
1−メチル−3−[7−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−イル]尿素、または
1−メチル−3−[6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−イル]尿素。
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John
Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)およびL.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995)ならびにこれらの改訂版に記載されているものが挙げられる。
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed.
1985)を参照されたい。
31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp
1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,
451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood
Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook
of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996;
pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照されたく、それらの各参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態によれば、本発明は、疾患または障害あるいはその症状(例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害あるいはその症状)に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、本明細書にも開示されている。
Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732で論じられているような疾患または病気に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するために使用される。そのような疾患または病気としては、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害が挙げられる。代謝/内分泌異常の例としては、糖尿病および肥満症が挙げられる。
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)、および他の医学書から入手し得る。但し、第2の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
工程2:NaBH3CN(1.26g、20mmol)を、上で得られた1cの50%酢酸(70mL)溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、1NのNaOHで中和し、DCMで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、1d(4.3g、約100%)を白色の固体として得た。TFA(23g、0.2mol)を1dのDCM(30mL)溶液に添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、蒸発乾固して、1e(6.8g)を得、これを次の工程で直接使用した。
工程3:1f(1.5g、7.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に、1e(6.8g、20mmol)のEtOH(30mL)溶液、次いでTEA(4.46mL、32mmol)を−78℃で滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、0℃まで30分間温めた後、3NのHClでpHを5〜6に調整した。固体を濾過によって回収し、水および冷たいエタノールで洗浄し、乾燥して、1g(1.04g、60%)を得た。
工程4:1gおよびピリミジン−2−イルアミンのアセトニトリル(50mL)/水(50mL)混合溶媒溶液に、Na2CO3およびPd(Ph3P)4(870mg、0.75mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、60℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:CH3OH=6:1)で精製して、1hを得た。
工程5:1hのモルホリン(10mL)溶液を80℃で1時間加熱し、真空蒸発させて粗製1iを得、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した(496mg、34%)。
工程6:1iのメタノール(2mL)懸濁液に、HCl/Et2O(10mL)溶液を添加した。この混合物を5時間撹拌した後、蒸発させて1(590mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-(d6): δ=1.80-1.85 (m, 2H), 2.07-2.21
(m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.69-3.85 (m, 8H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.76-4.84 (m, 1H),
8.41 (s, 1H), 9.12 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:
383.2.
(m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.69-3.84 (m, 8H),
3.99-4.01 (m, 2H), 4.78-4.84 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 397.1.
工程2:3b〜3の手順は、実施例1の手順と同様であった(630mg)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.89-1.94 (m, 2H), 2.12-2.24
(m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.70-3.87 (m, 8H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.86-4.94 (m, 1H),
7.33-7.67 (m, 4H), 7.92-7.94 (m, 2H). LC-MS [M+H]+: 456.1.
工程2:4eのメタノール(200mL)およびDCM(100mL)溶液に、800mgの10%Pd/Cを添加した。この混合物を窒素で3回脱気し、水素雰囲気下で一晩水素化した。濾過によってPd/Cを除去した後、反応物を蒸発させ、乾燥して、4fを得た。4fのDMF(10mL)懸濁液に、TEA(80mg、0.62mmol)、次いで4gを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して、4hを得た。4h〜4の手順は、実施例1の手順と同様であった(660mg、4eから48%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.87-1.90 (m, 2H), 2.04-2.12
(m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.21-3.38 (m, 4H), 3.65-3.87 (m,
12H), 4.78-4.80 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.95 (brs, 1H). LC-MS
[M+H]+: 508.2.
工程2:5d〜5の手順は、実施例1の手順と同様であった(520mg)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.12 (s, 6H), 3.69-3.86 (m,
8H), 4.18 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.23 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 371.1.
工程2:6bおよびEt3N(2.02g、20mmol)のDCM(30mL)懸濁液に、Ac2O(1.53g、15mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、pHが8〜9になるまで飽和NaHCO3を添加した。有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、粗製6c(1.92g、6bから65%)を得た。
工程3:1:6c(1.92g、6.98mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaH(307mg、7.68mmol)を氷浴下で添加した。得られた混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、3a(1.17g、6.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、蒸発させた。残渣をモルホリン(30mL)に溶解し、80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物に、1NのNaOH(28mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製して、6(660mg、6cからの収率23%)を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=3.45 (t, 1H), 3.78-3.94 (m, 8H),
4.12-4.17 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.78 (s,
1H), 7.95-7.98 (m, 1H). LC-MS [M+H]+: 416.0.
ppm): δ=10.41 (s, 1H).
工程2:1f(38.0g、0.18mol、1当量)のメタノール(700mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(9.2mL)のメタノール(180mL)溶液を−10℃で滴下し、そこに、トリエチルアミン(25.5mL)のメタノール(180mL)溶液を−10℃で滴下した。この混合物を同じ温度で30分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、7b(22.7g、収率:66.8%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz,
ppm): δ=11.25(s, 1H), 8.23(s, 1H).
工程3:7b(5.6g、26.7mmol、1当量)およびTsOH(162mg、0.85mmol)に、2H−3,4−ジヒドロピラン(6.6mL、72mmol、2.7当量)の酢酸エチル溶液を添加し、この混合物を50℃まで2時間加熱した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、7c(7.2g、収率:95%)を白色の固体として得た。ES-MS m/z: 273(M+H+)
工程4:7c(7.2g、26.3mmol、1当量)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(5.1g、22.9mmol、0.9当量)、NaCO3(5.6g、52.8mmol、2当量)、PdCl2dppf(1.08g、1.3mmol、0.5当量)のCH3CN(90mL)およびH2O(90mL)混合溶液を窒素下60℃で2時間撹拌し、冷却後、この混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、7d(4.5g、収率:51.4%)を得た。ES-MS
m/z: 332(M+H+)
工程5:7d(824mg、2.49mmol、1当量)、モルホリン(477mg、5.48mmol、2.2当量)のDMF(20mL)混合溶液を80℃で3.5時間加熱し、冷却後、この混合溶液を濾過し、固体をH2Oで洗浄し、乾燥して、7e(826mg、収率:87%)を白色の固体として得た。ES-MS m/z: 383(M+H+)
工程6:7e(836mg、2.19mmol)のHCl/DCM(200mL)溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をPE/DCM=3/1で粉砕し、濾過し、固体を回収し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、乾燥して、7f(730mg、収率:定量的)を白色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz,
ppm): δ=9.08(s, 2H), 8.35(s,1H), 7.31(s, 2H), 3.76(m, 4H), 3.69(m, 4H).
工程7:7f(630mg、2.11mmol、1当量)、2−ブロモブタン(275mg、2mmol、0.95当量)およびCs2CO3(2.05g、6.3mmol、3当量)のDMF(7mL)混合溶液を室温で一晩撹拌し、これを氷水に入れ、固体を濾過し、FCCで精製して、化合物7(272mg、収率:36%)を白色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz,
ppm): δ=9.08(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.35(s, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.82(m, 4H),
3.70(m, 4H), 1.76(m, 2H), 1.41(d, 3H), 0.65(t, 3H). ES-MS m/z: 355(M+H+)
工程2:LiAlH4(36mg、0.95mmol、3当量)を、8a(120mg、0.31mmol、1当量)のTHF(30mL)懸濁液に0℃で1時間にわたり数回に分けて添加し、この混合物を0〜5℃で5時間撹拌した。NaCl飽和水溶液をゆっくりと添加し、有機層を分離し、水層をTHFで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物8(51mg、収率:46%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz,
ppm): δ=9.05(s, 2H), 8.01(s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.93(m, 1H), 4.05(m, 2H),
3.91(m, 4H), 3.77(m, 4H), 1.54(d, 3H). ES-MS m/z: 357(M+H+)
工程2:9a(2.4g、5.9mmol、1.0当量)のHCl/EA(30mL)混合溶液を0℃で30分間撹拌した。NaHCO3水溶液でこの混合溶液のpHを8〜9に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、9b(1.8g、収率:95%)を得た。ES-MS
m/z: 325(M+H+)
工程3:9b(1.8g、5.5mmol、1当量)、2−ブロモプロピオン酸メチル(1.11g、6.6mmol、1.2当量)およびK2CO3(2.3g、16.7mmol、3当量)のDMF(20mL)混合溶液を80℃で4時間撹拌した。この混合溶液を冷却し、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物9c(1.12g、収率:49%)を黄色の固体として得た。ES-MS m/z: 411(M+H+)
工程4:LiAlH4(103mg、2.7mmol、1当量)を、9c(1.12g、2.7mmol、1当量)の乾燥THF(110mL)懸濁液に0℃で添加し、この混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、別のバッチのLiAlH4(103mg、2.7mmol、1当量)を添加し、この混合物を0℃で1時間撹拌した。NaCl飽和水溶液をゆっくりと添加し、有機層を分離し、水層をTHFで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物9(330mg、収率:32%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz,
ppm): δ=9.06(s, 2H), 8.35(s, 1H), 7.33(s, 2H), 4.82-4.74(m, 2H), 4.22-4.37(m,
4H), 3.79-3.63(m, 2H), 3.16-3.11(m, 2H), 1.82-1.67(m, 4H) ,1.38-1.36(d, 3H).
ES-MS m/z: 383(M+H+)
(300MHz, CDCl3): δ=1.22 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 4H),
3.93-3.96 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.58 (d, 2H),
8.10-8.14 (m, 3H). LC-MS [M+H]+:427.2.
4H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 8H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.76-4.79 (m,
1H), 7.38 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.09 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:481.9.
(m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.69-3.86 (m, 9H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.87-4.95(m,
1H), 7.95 (t, 1H), 8.43-8.45 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.20 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:487.2.
(m, 4H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.71-3.87 (m,
8H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.96 (d,
2H), 9.18 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:486.9.
(m, 4H), 3.03-3.40 (m, 2H), 3.71-3.87 (m, 8H), 4.48-4.67 (m, 2H), 4.86-4.95 (m,
1H), 7.29 (t, 2H), 7.51 (q, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.14 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:503.9.
(m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.99-3.07 (m, 6H), 3.32-3.48 (m, 4H), 3.71 (s, 3H),
3.71-3.88 (m, 10H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.39 (s,
1H), 10.03 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:564.3.
(m, 4H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.71-3.88 (m, 8H),
3.99-4.03 (m, 1H), 4.44-4.47 (m, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 8.21 (d,
2H), 8.41 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:508.9.
(m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.71-3.88 (m, 8H), 3.97-4.02 (m, 2H),
4.78-4.86 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). LC-MS
[M+H]+:438.2.
(m, 2H), 3.70-3.92 (m, 10H), 4.03-4.11 (m, 2H), 5.34-5.42 (m, 1H), 8.45 (s,
1H), 9.22 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:368.9.
工程2:19c(2.0g、8.3mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル))−1,3,2−ジオキサボロラン(3.1g、12.2mmol)およびKOAc(3.26g、33.2mmol)のEtOH(40mL)/ジオキサン(8mL)混合溶媒混合溶液を窒素で10分間パージした後、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(407mg、0.5mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、19d(1.2g、50%)を得た。
工程3:19d(0.58g、2mmol)および5d(0.52g、2mmol)のアセトニトリル(15mL)/水(15mL)混合溶媒溶液に、Na2CO3(0.46g、4mmol)およびPd(Ph3P)4(115mg、0.1mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回脱気した後、50℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:CH3OH=20:1)で精製して、19e(0.25g、収率:32%)を得た。
工程4:19e(74mg、0.19mmol)をモルホリン(2mL)に溶解し、80℃まで加熱し、2時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をエタノールで粉砕し、濾過して、19(64mg、収率:77%)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.06
(t, 3H), 1.11 (s, 6H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.86 (t, 4H), 4.17 (s,
2H), 4.72 (s, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.59-7.60 (m, 2H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.36 (s,
1H), 8.81 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 440.2.
(m, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.70-3.86 (m,
10H), 4.24 (q, 2H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.87-4.95 (m,1H), 7.36 (s, 2H), 8.41 (s,
1H), 9.08 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:467.2.
工程2:21a(89mg、0.16mmol)のDCM(5mL)溶液に、HCl/Et2O(2.5N、10mL)溶液を添加した。この混合物を室温で数時間撹拌した後、蒸発させて21(96mg)を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.21-1.39 (m, 5H), 1.90-2.11
(m, 4H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.70(t, 4H), 3.86 (t, 4H), 4.12-4.20 (m, 2H),
4.39-4.49 (m, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 7.52 (brs, 1H), 8.16 (s, 3H), 8.42 (s,
1H), 9.11 (s, 2H). LC-MS [M+H]+:453.2.
1.96-2.03 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.70(t, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.29-4.36 (m, 2H),
4.86-4.97 (m, 1H), 7.48 (brs, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.10 (s, 2H).
LC-MS [M+H]+:467.2.
2H), 1.33 (s, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.40(q, 1H), 3.69-3.85
(m, 8H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 9.16
(s, 2H). LC-MS [M+H]+:465.2.
(2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329およびKaraman et
al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127に記載されている方法でアッセイを行なう。
mTORキナーゼ活性をInvitrogen Corp社(米国ウィスコンシン州マディソン)のZ’−LYTE(登録商標)生化学アッセイによって評価した。化合物1、4、5のIC50は1μM未満であった。
Claims (17)
- 式IIaの化合物:
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基でであり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている)。 - 式IIbの化合物:
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている)。 - 式IIIの化合物:
R1、R2およびR’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されている)。 - 式IVの化合物:
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
R3、R4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されている)。 - 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項1に記載の化合物:
5−(1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン、
5−(1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−2−イルアミン、
4−{1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−4[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾリル]ピラゾロ[5,4−d]ピリミジン−6−イル}モルホリン、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル4−メチルピペラジニルケトン、
1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]−2−メチルプロパン−2−オール、
2−{4−[2−(ジフルオロメチル)ベンズイミダゾリル]−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル}エタン−1−オール。 - 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項4に記載の化合物:
5−(6−モルホリノ−1−sec−ブチル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン、
2−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]プロパン−1−オール、
N−{4−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル]フェニル}メトキシカルボキサミド、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジンカルボン酸tert−ブチル、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル3−ピリジルケトン塩酸塩、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル4−ピリジルケトン塩酸塩、
4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル4−フルオロフェニルケトン塩酸塩、
メトキシ−N−[4−(1−{1−[(4−メチルピペラジニル)カルボニル](4−ピペリジル)}−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)フェニル]カルボキサミド、
N−(4−{1−[1−((2S)−2−アミノプロパノイル)(4−ピペリジル)]−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル}フェニル)メトキシカルボキサミド塩酸塩、
N−[4−(1−(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)フェニル]メトキシカルボキサミド、
5−(6−モルホリン−4−イル−1−オキソラン−3−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン塩酸塩、
(エチルアミノ)−N−{4−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[4,5−e]ピリミジン−4−イル]フェニル}カルボキサミド、
1−{4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル}−2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オン、
(2R)−2−アミノ−1−{4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル}プロパン−1−オン、
2−アミノ−1−{4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジル}−2−メチルプロパン−1−オン、または
アミノシクロプロピル4−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−モルホリン−4−イルピラゾロ[5,4−d]ピリミジニル]ピペリジルケトン。 - 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項4に記載の化合物:
N−[4−[6−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
N−[4−[1−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
N−[4−[6−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル、
(2S)−2−アミノ−1−[4−[4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−6−モルホリン−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン、
4−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[4−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル]尿素、
5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール−2−イル]尿素、
N−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イル]カルバミン酸メチル、
1−メチル−3−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピリミジン−2−イル]尿素、
6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素、
5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン、
1−メチル−3−[5−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素、
6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン、
7−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン、
1−メチル−3−[7−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−イル]尿素、または
1−メチル−3−[6−(6−モルホリノ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)キナゾリン−2−イル]尿素。 - 対象におけるPI−3キナーゼによって媒介される疾患の治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む薬剤。
- 対象におけるmTORキナーゼによって媒介される疾患の治療に使用するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む薬剤。
- 前記疾患が、癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌異常および神経障害である、請求項14に記載の薬剤。
- 式IVの化合物:
R1は独立して、水素、C2−C12アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
R2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、
(1)水素またはZ6(ここで、Z6は(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル、(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されている(i)の基、あるいは(iii)以下の基(2)〜(12)のうちの1つまたは複数で置換されている(i)または(ii)の基である)であり:
(2)−OHまたは−OZ16、
(3)−SHまたは−SZ16、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ16、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ16(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ16または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z16、
(13)Z1、Z2およびZ3のうちのいずれか2つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであってもよく、それらが結合する原子と一緒になって3〜8員の飽和もしくは不飽和環を形成し、
Z4およびZ5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−Z11−S(O)q−Z12−、
(3)−Z11−C(O)−Z12−、
(4)−Z11−O−Z12−、
(5)−Z11−S−Z12−、
(6)−Z11−O−C(O)−Z12−、または
(7)−Z11−C(O)−O−Z12であり、
Z11およびZ12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレンであり、
各Z16は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであって、それぞれが場合により以下の基のうちの1つまたは複数で置換されており:
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ17Z18、−C(O)C(O)NZ17Z18または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ17Z18、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ17Z18、
(10)−Z4−N(Z18)−Z5−NZ19Z20、
(11)オキソ、
(12)−O−C(O)−Z21、
各Z17は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z18は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z19は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z21は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Z22は独立して、
(1)水素、
(2)−OHまたは−OZ21、
(3)−SHまたは−SZ21、
(4)−C(O)2H、C(O)qZ21、−C(O)NZ21Z21、−C(O)C(O)NZ21Z21または−O−C(O)qZ21(式中、qは1または2である)、
(5)−SO3H、−S(O)qZ21または−S(O)qNZ21Z21、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−Z4−NZ21Z21、
(10)−Z4−N(Z21)−Z5−NZ21Z21、
(11)オキソ、または
(12)−O−C(O)−Z21であり、
ここで、Z17、Z18、Z19またはZ20は、1、2または3つの独立したZ22で置換されていてもよく、
Z17およびZ18またはZ19およびZ20は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
Z18、Z19またはZ20のうちのいずれか2つは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜12員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の複素環であってもよく、これは未置換であるか、1、2または3つの独立したZ22で置換されており、
R3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されており、
R4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロであって、それぞれが場合によりZ1、Z2およびZ3で置換されている)。 - 前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項3に記載の化合物:
2−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]プロパン−1−オール、または、
N−[4−[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]フェニル]カルバミン酸メチル。
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