CN112138007A - 氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用及包含氧化小檗碱的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用及包含氧化小檗碱的药物组合物，属于生物医药技术领域。本发明所述的氧化小檗碱可用于制备代谢性疾病药物，也可用于制备具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物。氧化小檗碱在糖尿病、脂肪肝、高尿酸血症模型中具有良好的降糖、降脂和降尿酸作用，某些指标作用强度优于或接近阳性药和小檗碱，毒副作用小，并能改善相关器官病理损伤。氧化小檗碱有望开发成为一类具有降糖、降脂、降尿酸作用的创新药物，用于临床治疗肥胖、糖尿病、脂肪肝、痛风等代谢性疾病。

Description

氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用及包含氧化小檗 碱的药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用及包含氧化小檗碱的药物组合物。
背景技术
随着生活水平提高，以糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病患病人数持续增加，且有年轻化的趋势。它们是现代社会所派生出来的“富贵病”，可能单独存在，也可能相互关联。高血糖、高血脂、高尿酸分别是糖尿病、脂肪肝和痛风的病理基础。机体中超量的糖、脂和尿酸，通过血液遍布全身，影响着各个组织器官，增加其他代谢器官的压力(如肾脏)，提高了心脑血管疾病的发生风险。因此，降糖、降脂、降尿酸是目前临床对各种代谢性疾病治疗的首要任务。然而，由于糖、脂、蛋白、核酸代谢涉及多器官、多通路协调运转，而目前临床用药靶标单一，常需要联合用药。这不仅会增加患者用药负担，还需要医师充分考虑药物组合有可能产生的副作用，故急需一种疗效全面，毒副作用小的新候选药物。
传统中药经过几千年临床应用实践，具有疗效确切、毒副作用小的优势。故从中药中寻找降糖、降脂的新药是目前研究热点之一。黄连具有清热燥湿，泻火解毒的功效，主治湿热痞满，消渴等症，其治疗的适应症与现代医学糖尿病、脂肪肝和痛风等代谢性疾病相似。小檗碱是黄连的主要化学成分，是一个经典的抗炎药物，现代多个基础和临床研究均证明该化合物具有显著的降低血糖、血脂和血尿酸，改善糖尿病、脂肪肝和痛风症状的作用。然而，小檗碱极低的口服生物利用度(＜1％)，制约着该药物的研究、开发与应用。
前体药物理论认为，某些药物经过生物体内代谢后，能转变为高活性、高生物利用度的结构。但目前未见有关氧化小檗碱预防和/或治疗代谢性疾病的报道。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供氧化小檗碱在制备具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物中的应用。
本发明的再一目的在于提供一种具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物及其应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案予以实现：
氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用。
所述的代谢性疾病药物包括治疗和/或预防代谢性疾病的药物。
所述的治疗和/或预防代谢性疾病的药物包含氧化小檗碱，和/或氧化小檗碱与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
所述的药学上可接受的酸包括有机酸、无机酸和氨基酸中的至少一种。
所述的代谢性疾病包括高血糖、高血脂、高尿酸血症、尿酸性肾病、肥胖症、糖尿病、脂肪肝和痛风中的至少一种。
所述的糖尿病优选包括1型糖尿病和2型糖尿病中的至少一种。
所述的脂肪肝优选包括非酒精性脂肪肝。
所述的高尿酸血症优选包括由尿酸排泄不良型、合成过多型、混合型和肿瘤后化疗中的一种或几种引起的高尿酸血症。
氧化小檗碱在制备具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物中的应用。
一种具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物，包括氧化小檗碱，和/或氧化小檗碱与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
所述的氧化小檗碱的分子式为：C20H17NO5；分子量为：351.4；分子结构式如式I所示
Figure BDA0002696071460000021
所述的氧化小檗碱的纯度优选为不低于90％；更优选为大于95％。
所述的药物组合物，还包括药学上可接受的载体。
所述的药学上可接受的载体优选包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、吸附载体、溶剂、抗氧化剂、吸附剂、渗透压调节剂和pH调节剂中的至少一种。
所述的润滑剂优选包括但不限于硬脂酸镁、石蜡。
所述的崩解剂优选包括但不限于羧甲淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮和预胶化淀粉中的至少一种。
所述的助溶剂优选包括但不限于聚乙烯醇吡咯烷酮。
所述的填充剂优选包括但不限于聚乙二醇4000和淀粉中的至少一种。
所述的粘合剂优选包括但不限于交联聚维酮、糊精、淀粉浆和淀粉中的至少一种。
所述的糊精优选包括但不限于阿法环糊精。
所述的药物组合物，还包括含有降血糖、降血脂和降尿酸中的至少一种有效活性成分的物质。
所述的含有降血糖、降血脂和降尿酸至少一种有效活性成分的物质包括但不限于格列齐特、格列本脲、瑞格列奈、非布司他、苯溴马隆、瑞舒伐他汀、普罗布考、非诺贝特、达格列净、西格列汀和二甲双胍中的至少一种。
所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防代谢性疾病药物中的应用。
所述的代谢性疾病包括高血糖、高血脂、高尿酸血症、尿酸性肾病、肥胖症、糖尿病、脂肪肝和痛风中的至少一种。
由上述药物组合物制备的药物组合物制剂。所述的药物组合物制剂的剂型包括但不限于固体剂型、半固体剂型、液体剂型、糖浆剂、滴丸剂、缓控释制剂、缓释制剂、针剂、注射剂、乳剂和混悬剂中的至少一种剂型。
所述的固体剂型优选包括但不限于片剂、胶囊、颗粒、口崩片、缓释片、贴剂、微丸、滴丸、微囊和微球中的至少一种。
所述的液体剂型优选包括但不限于口服液和脂质体中的至少一种。
所述的针剂优选包括但不限于水针、冻干粉针和无菌粉针中的至少一种。
所述的药物组合物制剂的给药形式优选包括口服给药、皮下注射、肌肉注射和胃肠外给药形式中的至少一种。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)发明人通过对小檗碱体内代谢产物进行研究，发现其中一个代谢产物氧化小檗碱具有更好的降糖、降脂和降尿酸疗效；而且氧化小檗碱是小檗碱体内代谢产物，对人体安全性高，具有一定的开发潜能。
(2)氧化小檗碱在糖尿病、脂肪肝、高尿酸血症模型中具有良好的降糖、降脂和降尿酸作用，某些指标作用强度优于或接近阳性药和前药小檗碱，毒副作用小，并能改善相关器官病理损伤。氧化小檗碱有望开发成为一类具有降糖、降脂、降尿酸作用的创新药物，用于临床治疗肥胖、糖尿病、脂肪肝、痛风等代谢性疾病。
附图说明
图1为实验流程图。
图2为实施例1中不同时间小鼠的体重变化结果图。
图3为实施例2中各组大鼠4周内的体重和空腹血糖(FBG)变化结果图；其中，图A为各组大鼠4周内的体重变化结果图；图B为各组大鼠4周内的空腹血糖(FBG)变化结果图。
图4为实施例2中各组大鼠的空腹胰岛素(FINS)和β细胞功能变化结果图；其中，图A为各组大鼠的空腹胰岛素(FINS)含量结果图；图B为各组大鼠的β细胞功能结果图。
图5为实施例2中各组口服糖耐量试验血糖水平和口服糖耐量试验葡萄糖曲线下面积AUC的比较结果图；其中，图A为各组大鼠的口服糖耐量试验血糖水平结果图；图B为各组大鼠口服糖耐量试验葡萄糖曲线下面积AUC的比较结果图。
图6为实施例2中各组药物对大鼠胰腺组织的影响(HE染色)结果图。
图7为实施例3中各组大鼠10周内的体重和空腹血糖(FBG)变化结果图；其中，图A为各组大鼠10周内的体重变化结果图；图B为各组大鼠10周内的空腹血糖(FBG)变化结果图。
图8为实施例3中各组大鼠的空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数结果图；其中，图A为各组大鼠的空腹胰岛素含量结果图；图B为各组大鼠胰岛素抵抗指数结果图。
图9为实施例3中各组口服糖耐量试验血糖水平和口服糖耐量试验葡萄糖曲线下面积AUC的比较结果图；其中，图A为各组大鼠的口服糖耐量试验血糖水平结果图；图B为各组大鼠口服糖耐量试验葡萄糖曲线下面积AUC的比较结果图。
图10为实施例3中各组大鼠血脂指标的变化结果图；其中，图A为各组大鼠的血清糖化血清蛋白(GSP)含量变化结果图；图B为各组大鼠的血清游离脂肪酸(NEFA)含量变化结果图；图C为各组大鼠的血清甘油三酯(TG)含量变化结果图；图D为各组大鼠的血清总胆固醇(TC)含量变化结果图；图E为各组大鼠的血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)含量变化结果图；图F为各组大鼠的血清血清低密度脂蛋白(LDL-c)含量变化结果图。
图11为实施例3中各组药物对大鼠肝组织的影响(油红O染色)结果图。
图12为实施例3中各组药物对大鼠胰腺组织的影响(HE染色)结果图。
图13为实施例4中不同药物对L02细胞非酒精性脂肪肝模型的干预作用结果图；其中，图A为各组细胞存活率结果图；图B为各组细胞内甘油三酯(TG)含量结果图；图C为各组细胞内谷丙转氨酶(ALT)含量结果图；图D为各组细胞内天冬氨酸转氨酶(AST)含量结果图。
图14为实施例4中不同药物对L02细胞干预后细胞的脂肪含量(油红O染色)结果图。
图15为实施例5中各组大鼠的体重变化结果图。
图16为实施例5中各组大鼠的组织重量结果图。
图17为实施例5中各组大鼠的组织指数结果图。
图18为实施例5中各组大鼠血脂指标的变化结果图；其中，图A为各组大鼠的血清甘油三酯(TG)浓度结果图；图B为各组大鼠的血清总胆固醇(TC)浓度结果图；图C为各组大鼠的血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)浓度结果图；图D为各组大鼠的血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)浓度结果图；图E为各组大鼠的血清游离脂肪酸(FFA)浓度结果图。
图19为实施例5中各组大鼠空腹血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗指数指标的变化结果图；其中，图A为实施例5中各组大鼠的空腹血糖(FBG)浓度结果图；图B为实施例5中各组大鼠的血清胰岛素(FINS)浓度结果图；图C为实施例5中各组大鼠的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)结果图。
图20为实施例5中各组大鼠肝功能相关指标的变化结果图；图A为实施例5中各组大鼠的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)结果图；图B为实施例5中各组大鼠的血清谷草转氨酶(AST)结果图。
图21为实施例5中各组大鼠经药物处理后的肝结果图。
图22为实施例5中各组大鼠经药物处理后的肝脏HE染色结果图。
图23为实施例5中各组大鼠经药物处理后的肝组织油红O染色结果图。
图24为实施例6中各组小鼠10天内的体重变化结果图。
图25为实施例6中各组小鼠的肝重和肝指数结果图。
图26为实施例6中各组小鼠的肾重和肾指数结果图。
图27为实施例6中各组小鼠的脾脏重和脾脏指数结果图。
图28为实施例6中不同药物对小鼠肾脏高尿酸血症的代表性治疗效果图。
图29为实施例6的九组小鼠分别经相应药物处理后的肾脏治疗整体效果图。
图30为实施例6中各组小鼠分别经药物处理后肾脏HE染色结果图。
图31为实施例6中各组小鼠血尿酸、尿素氮、肌酐含量和体外实验中XO酶抑制结果图；其中，图A为各组小鼠血清尿酸含量结果图；图B为各组小鼠血清尿素氮含量结果图；图C为各组小鼠肌酐含量结果图；图D为体外实验中XO酶抑制结果图。
图32为实施例7中各组小鼠10天内的体重、血尿酸、肌酐和尿素氮含量结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本申请实施例中：GSP是利用糖化血清蛋白测定试剂盒测定；NEFA是利用游离脂肪酸测定试剂盒测定；FBG是利用血糖测定试剂盒测定；FINS是利用胰岛素测定试剂盒测定(购于上海酶联生物科技有限公司)；TG是利用甘油三酯测定试剂盒测定；TC是利用总胆固醇测定试剂盒测定；HDL-c是利用高密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒测定；LDL-c是利用低密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒测定；ALT是利用谷丙转氨酶测定试剂盒测定；AST是利用谷草转氨酶测定试剂盒测定；UA是利用尿酸测定试剂盒测定；CRE是利用肌酐测定试剂盒测定；BUN是利用尿素氮测定试剂盒测定；上述试剂盒若非特别说明均购于南京建成生物工程研究所，具体操作步骤按照试剂盒说明书进行。
FFA是利用游离脂肪酸测定试剂盒(购于上海酶联生物科技有限公司)按照试剂盒说明书进行测定。
HOMA-β和HOMA-IR利用FBG和FINS的数据分别按以下公式计算：
Figure BDA0002696071460000041
Figure BDA0002696071460000042
小檗碱购于成都瑞芬思生物科技有限公司。
氧化小檗碱根据文献(Dostal J,Man S,Seckarova P,et al.Berberine andcoptisine free bases[J].Journal of Molecular Structure.2004(687):135-142.中的方法进行制备和鉴定。氧化小檗碱的纯度大于95％。
别嘌呤醇购买于北京百灵威科技有限公司；非布司他和苯溴马隆购买于上海源叶生物科技有限公司；次黄嘌呤、氧嗪酸钾及XO酶购买于Sigma-Aldrich公司；二甲双胍、黄嘌呤购买于美仑生物技术有限公司。
本申请的实验流程如图1所示。
实施例1：氧化小檗碱急性经口毒性试验
试验动物及方法：
根据中华人民共和国国家标准的《化学品：化学品急性经口毒性试验方法(GB/T21603–2008)》测定氧化小檗碱(OBB)的半数致死量(LD50)。KM小鼠(由广东省实验动物中心提供；下同)，SPF级，体重20±2g，随机分成六组(每组10只，雌雄各半)。OBB-1～5组小鼠按0.1mL/10g体重一次性灌胃，每日给药剂量依次为：50.2mg/kg、162.0mg/kg、512.2mg/kg、1638.0mg/kg、5243.6mg/kg；空白组给予等体积的0.5％Tween 80。
给药后，小鼠自由获取食物和水，并连续观察14天，每两天记录小鼠的体重变化、摄食量等日常生活状况及死亡状况。此外，在给药后12小时内，每隔3小时观察记录各组小鼠的毒性反应，死亡数和死亡时间，给药12小时之后每隔6小时观察记录以上指标。结果如下表1-1和1-2和图2所示。
表1-1：氧化小檗碱小鼠急性毒性试验结果
Figure BDA0002696071460000043
表1-2：急性毒性试验小鼠体重变化
Figure BDA0002696071460000044
Figure BDA0002696071460000051
如表1-1和1-2所示，氧化小檗碱各剂量组在14天内未见明显异常和死亡，结果表明：氧化小檗碱LD50值大于5243.6mg/kg，属于低毒化学品。
实施例2：氧化小檗碱对1型糖尿病的治疗
1、实验动物及方法
本实验采用链脲佐菌素(streptozocin，STZ；购自上海翊圣生物科技有限公司)诱导1型糖尿病模型探究氧化小檗碱对大鼠1型糖尿病的作用。60只SPF级雄性SD大鼠(由广东省实验动物中心提供，下同；)，体重220±10g，随机分为正常对照组(Con组，n＝10)以及造模组(50只)。造模组大鼠空腹12h一次性腹腔注射STZ的柠檬酸缓冲液(STZ的柠檬酸缓冲液中STZ的给药剂量为60mg/kg，STZ的柠檬酸缓冲液由0.1mol/L、pH＝4.5柠檬酸缓冲液配制)构建大鼠1型糖尿病模型(正常组注射等量缓冲液)。一周后测定大鼠空腹血糖，空腹血糖大于13.8mmol/L者视为造模成功。造模成功大鼠随机分为模型组(T1DM组)，阳性对照组(二甲双胍Met组，300mg/kg)，小檗碱BBR组(100mg/kg)，OBB低剂量组(50mg/kg)与OBB高剂量组(100mg/kg)组，每组10只。Met组、BBR组与OBB组大鼠均每日灌胃给予对应药物和剂量，正常对照组(Con组)和T1DM灌胃等量生理盐水，所有大鼠每周测定空腹血糖和体重。各组连续干预4周后处死大鼠，测定1型糖尿病相关指标。实验结果如下表和图3-6所示，具有显著的统计学差异。
2、实验结果
表2-1：各组大鼠4周内的体重变化(单位：g)
Figure BDA0002696071460000052
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T1DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T1DM+BBR-100组比较
表2-2：各组大鼠4周内的空腹血糖变化(单位：mmol/L)
Figure BDA0002696071460000053
注：#p＜0.05，##p与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T1DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T1DM+BBR-100组＜0.01比较
表2-3：各组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素和β细胞功能指标的变化
Figure BDA0002696071460000061
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T1DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T1DM+BBR-100组比较
表2-4：各组大鼠口服糖耐量试验血糖水平(单位：mmol/L)及葡萄糖曲线下面积AUC的比较
Figure BDA0002696071460000062
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T1DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T1DM+BBR-100组比较
结果表明：给药结束后，正常对照组大鼠毛色正常，精神状态良好，未见行为异常；糖尿病大鼠毛色杂乱，饮水、尿量增多，行动迟缓，氧化小檗碱治疗后，以上症状有所改善。与T1DM组相比，口服氧化小檗碱显著减缓了体重减轻和空腹血糖水平。此外，氧化小檗碱给药可显著提高空腹胰岛素水平和胰岛素β细胞功能水平(HOMA-β)。糖尿病大鼠在经过氧化小檗碱处理后，30min、60min、120min的血糖水平及血糖浓度-时间AUC曲线下面积均小于T1DM组，且有极显著性差异(p<0.01)，提示氧化小檗碱能够改善高剂量链脲佐菌素所引起的血糖升高及糖耐量受损情况。经HE染色法对大鼠胰腺组织进行病理切片，病理切片结果(如图6)显示，糖尿病大鼠经过OBB处理后，胰岛结构明显改善，细胞排列较为整齐，腺泡小叶结构较为完整。此外，在控制空腹血糖水平，减轻体重下降，提高胰岛素分泌水平和改善糖耐量等方面，高剂量氧化小檗碱和二甲双胍效果相当，均较其相同剂量下的小檗碱强。
实施例3：氧化小檗碱对2型糖尿病的治疗
1、实验动物及方法：
本实验采用经典的2型糖尿病模型探究氧化小檗碱对大鼠2型糖尿病的作用。将60只雄性SD大鼠(体重220±10g)适应性喂养7d后被随机分为2组，分别为正常对照组(Con组，n＝10)，造模组(n＝50)。造模组D12492高脂饲料(购于广东省医学实验动物中心)喂养4周后，一次性腹腔注射STZ的柠檬酸缓冲液(STZ的柠檬酸缓冲液中STZ的给药剂量为40mg/kg，STZ的柠檬酸缓冲液由0.1mol/L、pH＝4.5柠檬酸缓冲液配制)用于诱发Ⅱ型糖尿病，正常对照组腹腔注射等体积柠檬酸钠缓冲液。STZ注射72h后，使用血糖仪检测大鼠空腹血糖，以空腹血糖>13.8mmol/L为模型造模成功标准。将造模成功的大鼠随机分为：模型组(T2DM)，阳性对照组(二甲双胍Met组，300mg/kg)，小檗碱BBR组(100mg/kg)，OBB低剂量组(50mg/kg)与OBB高剂量组(100mg/kg)组，每组10只。除Con组和T2DM模型组灌胃生理盐水外，Met组、BBR组与OBB组均灌胃对应剂量的药物，每日一次。所有大鼠每周测定空腹血糖和体重。各组连续干预6周后处死大鼠，测定2型糖尿病相关指标。实验结果如下表和图7-12所示，具有显著的统计学差异。
2、实验结果
表3-1：各组大鼠10周内的体重变化(单位：g)
Figure BDA0002696071460000071
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T2DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T2DM+BBR-100组比较
表3-2：各组大鼠10周内的空腹血糖变化(mmol/L)
Figure BDA0002696071460000072
Figure BDA0002696071460000081
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T2DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T2DM+BBR-100组比较
表3-3：各组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数指标的变化
Figure BDA0002696071460000082
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T2DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T2DM+BBR-100组比较
表3-4：各组大鼠口服糖耐量试验血糖水平(单位：mmol/L)及葡萄糖曲线下面积AUC的比较
Figure BDA0002696071460000083
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T2DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T2DM+BBR-100组比较
表3-5：各组大鼠血脂指标的变化
Figure BDA0002696071460000084
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与T2DM组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与T2DM+BBR-100组比较
正常对照组大鼠精神状态良好、反应敏捷、毛色鲜亮有光泽，实验过程中饮食、饮水和尿量正常，体重逐渐增加。经过4周高脂喂养的造模组大鼠体重明显增加，精神状态尚可，饮水和尿量无明显变化。成模后的糖尿病大鼠体重明显减轻，精神萎靡、反应迟钝、活动减少、毛色枯黄无光泽，并且伴有多饮、多食和明显的多尿症状。给予氧化小檗碱干预6周后，大鼠体重降低、多饮、多食、多尿、精神萎靡等症状明显改善。与模型组相比，氧化小檗碱干预组空腹胰岛素水平(图8，表3-3)显著恢复，空腹血糖与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均显著下降。OGTT实验结果显示，在口服葡萄糖30min、60min和120min后，氧化小檗碱干预组血糖及AUC均显著低于糖尿病模型组。给予氧化小檗碱干预后，血清中游离脂肪酸(NEFA)、总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血清蛋白(GSP)均显著下降，HDL-C水平则显著回升。利用油红O脂肪染色法对大鼠肝组织进行染色，油红O染色结果(图11)显示，与正常对照组相比较，糖尿病对照组大鼠肝脏脂肪堆积上升明显，肝细胞界限不清，脂肪滴形状不规则，面积较大。给予氧化小檗碱干预后肝脏脂肪堆积显著减少，肝细胞界限相对清晰，部分肝细胞内偶见红色脂滴，面积较小。经HE染色法对大鼠胰腺组织进行病理切片，病理切片结果(如图12)显示，在光学显微镜下观察，正常对照组大鼠的胰岛结构完整，呈团索状，岛内细胞界限清晰可见，细胞多呈圆形或椭圆形，大小正常，形态饱满，分布均匀，排列紧密规整。与正常对照组相比，糖尿病对照组大鼠的胰岛出现明显的萎缩现象，未见到清晰的岛内细胞界限，细胞形态结构不规整，排列紊乱，细胞核出现部分固缩深染，胰岛间质大量纤维化多呈松网状并伴有大量空泡。与糖尿病对照组相比，氧化小檗碱干预后能见到胰岛形态结构不同程度的改善，胰岛萎缩明显好转，结构趋于完整，岛内细胞数量增多，形态较好，空泡样变减少，增生和炎性浸润。此外，高剂量氧化小檗碱作用效果略逊于其3倍剂量的二甲双胍，但在降低血糖、改善胰岛素抵抗、减轻体重下降、降低血清游离脂肪酸和总胆固醇等方面显著优于相同剂量下的小檗碱。
实施例4：氧化小檗碱对L02细胞非酒精性脂肪肝模型的干预作用
1、实验细胞及方法
培养正常人L02细胞株(购于ATCC)，饥饿6h后，分别给予正常RPMI-1640培养基(购于ThermoFisher公司)、高脂培养基、含0.2％(v/v)DMSO(购于Sigma-Aldrich公司)、氧化小檗碱(10μM、20μM、40μM)、小檗碱(BBR，40μM)和二甲双胍(Met，5mM)高脂培养基，孵育24h。其中，高脂培养基指含1mM游离脂肪酸(FFA)混合物(油酸∶软脂酸按摩尔比＝2:1)的RPMI-1640培养基；氧化小檗碱和小檗碱使用DMSO(Sigma-Aldrich公司)分别配制成含20mM氧化小檗碱的母液和含20mM小檗碱的母液，二甲双胍使用PBS缓冲液(购于ThermoFisher公司；pH＝7.4)配制成含1M的二甲双胍母液；药物母液用高脂培养基稀释至上述浓度。观察指标如下：
1)细胞存活率(利用CCK-8试剂盒，450nm波长处测定其光吸收值间接反映活细胞数量；CCK-8试剂盒购自于大连美仑生物技术有限公司)；
2)细胞内TG；
3)细胞内ALT和AST；
4)油红染色(利用油红染色法)。
2、实验结果
给药结束后测定上述指标水平，实验数据以
Figure BDA0002696071460000091
表示并进行方差分析。
结果如下表和图13-14所示。
表4-1：各组细胞存活率(单位：％)
Figure BDA0002696071460000092
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与FFA组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与FFA+BBR-40组比较
表4-2：各组细胞内甘油三酯(TG)含量(μM/g Prot)
Figure BDA0002696071460000101
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与FFA组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与FFA+BBR-40组比较
表4-3：各组细胞内谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)含量(单位：IU/L)
Figure BDA0002696071460000102
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与FFA组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与FFA+BBR-40组比较
结果表明，氧化小檗碱和小檗碱均能减少脂肪在肝细胞内累积，显著降低细胞中TG、ALT和AST含量，保护肝细胞。其中，在降低ALT和AST含量方面同等剂量(40μM)下OBB优于BBR。
实施例5：氧化小檗碱对高脂血症和非酒精性脂肪肝的治疗
1、实验动物及方法
雄性SD大鼠，SPF级，体重200±10g，随机分成四组(每组8只)：正常组(Con)、模型组(HFD)、二甲双胍组(HFD+Met-300)、氧化小檗碱低剂量组(HFD+OBB-50)、氧化小檗碱高剂量组(HFD+OBB-100)、小檗碱组(HFD+BBR-100)。除正常组给予正常饲料(购于广东省医学实验动物中心)外，其余组给予高脂饲料(购于广东省医学实验动物中心)，并同时灌胃给药8周。二甲双胍组在高脂饮食同时灌胃300mg/kg二甲双胍，小檗碱组灌胃100mg/kg小檗碱，氧化小檗碱低、高剂量组分别灌胃50mg/kg和100mg/kg氧化小檗碱。
观察指标：
1)8周体重变化；
2)肝脏和脂肪组织重；
3)血脂相关指标：TG、TC、FFA、HDL-c、LDL-c；
4)血糖相关指标：FBG；
5)胰岛素抵抗相关指标：FINS、HOMA-IR；
6)肝功能相关指标：ALT、AST；
7)病理学检查：肝脏HE染色、油红O染色。
2、实验结果
给药结束后测定上述指标水平，实验数据以
Figure BDA0002696071460000103
表示并进行方差分析。
结果如下表和图15-23所示。
表5-1：各组大鼠体重变化(单位：g)
Figure BDA0002696071460000111
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HFD组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与HFD+BBR-100组比较
表5-2：各组大鼠肝脏和脂肪组织重量
Figure BDA0002696071460000112
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HFD组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与HFD+BBR-100组比较
表5-3：各组大鼠血脂指标的变化
Figure BDA0002696071460000113
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HFD组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与HFD+BBR-100组比较
表5-4：各组大鼠空腹血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗指数指标的变化
Figure BDA0002696071460000121
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HFD组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与HFD+BBR-100组比较
表5-5：各组大鼠肝功能相关指标的变化
Figure BDA0002696071460000122
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HFD组比较；&p＜0.05，&&p＜0.01，与HFD+BBR-100组比较
结果表明：氧化小檗碱可减慢体重增长，减少肝脏和脂肪组织重量，显著降低血清中总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)，升高高密度脂蛋白(HDL-c)，降低低密度脂蛋白(LDL-c)；降低空腹血糖(FBG)，升高胰岛素(FINS)，降低胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；降低血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)；图21-23经药物处理后的肝及其病理切片结果显示氧化小檗碱能够有效减少肝脏脂肪堆积，保护肝细胞形态，改善因脂肪变性导致的肝功能损害。
其中，相同剂量(100mg/kg)氧化小檗碱和小檗碱疗效相似。在降低体内脂肪重量指数、降低血清游离脂肪酸(FFA)、升高胰岛素和降低转氨酶方面，氧化小檗碱明显优于小檗碱。低剂量(50mg/kg)氧化小檗碱虽然效果稍弱，但大部分指标水平也接近小檗碱(100mg/kg)。二甲双胍剂量(300mg/kg)是氧化小檗碱(100mg/kg)的3倍，但两者疗效并无显著性差异。
实施例6：氧化小檗碱对高尿酸血症的治疗
1、实验动物及方法：
雄性KM小鼠，SPF级，体重20±2g，随机分成九组(每组10只)：空白对照组(Con组)，模型组(HUA)，别嘌呤醇组(AP，5mg/kg)，非布司他组(FEB，5mg/kg)，苯溴马隆组(BEN，5mg/kg)，OBB低剂量组(5mg/kg)，OBB中剂量组(10mg/kg)，OBB高剂量组(20mg/kg)，BBR组(100mg/kg)。小鼠购买回来后，适应性喂养一周。之后每天上午9点开始给药造模，除空白对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射氧嗪酸钾(300mg/kg)和灌胃次黄嘌呤(300mg/kg)构建高尿酸血症模型，空白对照组皮下注射等体积生理盐水和灌胃等体积生理盐水。造模1h后，灌胃相应浓度的受试物。空白对照组灌胃等体积生理盐水，三组阳性对照组分别按5mg/kg体重灌胃阳性药别嘌呤醇、非布司他和苯溴马隆，其他药物组灌胃相应浓度的药物。实验共进行10天。
观察指标：
1)10天体重变化；
2)脏器重量及脏器指数；
3)肾脏外观；
4)肾脏HE染色；
5)血尿酸UA含量；
6)肾功能相关指标：CRE、BUN；
7)对XO酶的体外抑制作用；
XO酶体外抑制实验方法：
分别精密吸取各种浓度的样品溶液50μL，黄嘌呤氧化酶(XO酶)7μL(0.4unit/mL)及10mM PBS溶液(pH＝7.2，购买于ThermoFisher公司)77μL，于37℃共孵育15min后，加入黄嘌呤储备液(400μM)66μL启动反应，37℃反应30min后，在反应液中加入1％(v/v)盐酸50μL终止反应，以空白组(以PBS溶液代替XO酶溶液，其余不变)调零，在290nm处测定样品组A，即为As，再以阴性对照组(134μL PBS+66μL黄嘌呤)调零，在290nm处测定空白对照组(以PBS溶液代替测试样品，其余不变)A，即为A0，每个样品平行测定3次。XO抑制率的计算如下：
抑制率(％)＝(1-As/A0)×100％；
式中：A0为未加样品的黄嘌呤氧化酶活力的吸光度值；As为加入样品的黄嘌呤氧化酶活力的吸光度值。
2、实验结果
给药结束后测定上述指标水平，实验数据以
Figure BDA0002696071460000131
表示并进行方差分析。
结果如下表和图24-31所示。
表6-1：各组小鼠10天内的体重变化(单位：g)
Figure BDA0002696071460000132
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HUA组比较
表6-2：各组小鼠器官重量(g)及器官指数(％)
Figure BDA0002696071460000133
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HUA组比较
表6-3：各组小鼠血尿酸(μmol/L)、尿素氮(mmol/L)、肌酐含量(μmol/L)
Figure BDA0002696071460000141
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与HUA组比较
结果表明：阳性药别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆均可明显降低血尿酸水平，受试药小檗碱和氧化小檗碱也均可明显降低血尿酸水平，氧化小檗碱作用强度呈剂量依赖关系，10mg/kg氧化小檗碱作用效果优于阳性药5mg/kg苯溴马隆、100mg/kg小檗碱，并与5mg/kg别嘌醇、5mg/kg非布司他作用效果相当。
在体外实验中，阳性药别嘌醇表现出明显的XO酶抑制作用，但氧化小檗碱和小檗碱对XO酶的抑制作用均不明显。
模型组在升高尿酸的同时，并可增加肾脏及脾脏指数，并可升高尿素氮和肌酐，具有明显的肾损害。阳性药别嘌醇、非布司他和苯溴马隆显著降低血清中尿酸(UA)水平的同时，却可降低小鼠体重增长速率、增加肾脏及脾脏指数，并可进一步升高尿素氮(BUN)，加重肾脏损伤。而氧化小檗碱和小檗碱均可显著降低血清中尿酸(UA)、尿素氮(BUN)水平的同时，对小鼠体重增长、肾脏及脾脏指数无影响，提示具有肾脏保护作用。
结果显示，氧化小檗碱具有明显的降低血尿酸水平，作用效果优于现有药物，或与现有药物作用相当；并且具有肾脏保护作用。由此可见，与现有降尿酸药物相比，氧化小檗碱作用效果优于现有药物，且没有现有药物的肝肾损害等副作用。
实施例7：氧化小檗碱对5-FU引起的高尿酸血症的治疗
1、实验动物及方法：
雄性KM小鼠，SPF级，体重22±2g，随机分成六组(每组10只)：空白对照组(Con组)，模型组(HUA)，BBR组(50mg/kg)，OBB低剂量组(12.5mg/kg)，OBB中剂量组(25mg/kg)，OBB高剂量组(50mg/kg)。小鼠购买回来后，适应性喂养一周。之后每天上午9点开始给药造模，除空白对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射五氟尿嘧啶(5-FU，60mg/kg)构建高尿酸血症模型，空白对照组皮下注射等体积生理盐水。造模0.5h后，灌胃相应浓度的受试物。空白对照组灌胃等体积生理盐水，BBR对照组和OBB药物组灌胃相应浓度的药物。实验共进行7天。
观察指标：
1)7天体重变化；
2)血尿酸UA含量；
3)肾功能相关指标：CRE、BUN；
2、实验结果
给药结束后测定上述指标水平，实验数据以
Figure BDA0002696071460000142
表示并进行方差分析。
结果如下表和图32所示。
表7-1：各组小鼠7天内的体重变化(单位：g)
Figure BDA0002696071460000151
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与5-FU组比较
表7-2：各组小鼠血尿酸(μmol/L)、尿素氮(mmol/L)、肌酐含量(μmol/L)
Figure BDA0002696071460000152
注：#p＜0.05，##p＜0.01，与Con组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与5-FU组比较
结果表明：5-FU在升高尿酸的同时，可升高尿素氮和肌酐，且小鼠体重降低，具有肾损害。对照药小檗碱和受试药氧化小檗碱均可明显降低血尿酸、尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平，且对小鼠体重增长无影响；氧化小檗碱降低血尿酸、尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)作用强度，均呈剂量依赖关系，25mg/kg氧化小檗碱作用效果优于小檗碱50mg/kg。结果显示，氧化小檗碱具有明显的降低血尿酸水平，并且具有肾脏保护作用；氧化小檗碱作用效果优于小檗碱。
实施例8：药物组合物的制备
例1：(片剂)取氧化小檗碱500g，加入交联聚维酮500g、淀粉754g、微晶纤维素250g，混合均匀，用5％(w/v)的淀粉浆300g作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，按照常规方法压制成每片含氧化小檗碱50mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、血脂和尿酸的效果。
例2：(片剂)称取氧化小檗碱200g，加入阿法环糊精1000g，药用辅料适当按照常规方法配制成每片含氧化小檗碱20mg的片剂10000片。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、血脂和尿酸的效果。
例3：(片剂)称取氧化小檗碱1000g，加入醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、微粉硅胶、聚乙烯醇吡咯烷酮等药用辅料适量，按照常规方法配制成每片含氧化小檗碱100mg的缓控释片剂10000片。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述缓控释片剂具有良好的降血糖、血脂和尿酸的效果。
例4：(片剂)称取氧化小檗碱500g和二甲双胍500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例5：(胶囊剂)称取500g氧化小檗碱，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱50mg的胶囊剂10000粒。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例6：(胶囊剂)称取氧化小檗碱200g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含每粒含氧化小檗碱20mg的胶囊剂10000粒。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例7：(胶囊剂)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含每粒含氧化小檗碱100mg的缓释胶囊剂10000粒。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述缓释胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例8：(胶囊剂)称取氧化小檗碱500g和二甲双胍500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒胶囊剂，每粒含氧化小檗碱50mg。口服，每日2次，每次3粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例9：(滴丸)取氧化小檗碱300g，加入900g PEG4000作为基质，液体石蜡为冷却剂；制成每丸含氧化小檗碱10mg的滴丸，每丸净重30mg。口服，每日2次，每次10粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述滴丸具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例10：(滴丸)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每丸含氧化小檗碱30mg的滴丸。口服，每日2次，每次6粒；连服30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述滴丸具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例11：(注射剂)取氧化小檗碱150mg，加入适当药用辅料，溶入1000mL，制成0.15％(m/v)氧化小檗碱注射液。肌肉注射，每日1次，每次10mL；连续30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述注射剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例12：(注射剂)称取氧化小檗碱200mg，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成粉针剂。肌肉注射，每日1次，每次10mL；连续30天，用于治疗糖尿病、脂肪肝、痛风为代表的代谢性疾病。结果发现上述注射剂具有良好的降血糖、降血脂和降尿酸的效果。
例13：(片剂)取氧化小檗碱400g，加入交联聚维酮500g、乳糖480g、淀粉500g混合均匀，用淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，按照常规方法压制成每片含氧化小檗碱40mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例14：(片剂)称取氧化小檗碱500g，加入适当药用辅料，配制成含50mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例15：(片剂)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，配制成每片含氧化小檗碱100mg的片剂10000片，每片净重0.25g。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例16：称取氧化小檗碱500g和苯溴马隆500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂，每粒含氧化小檗碱50mg。口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例17：称取氧化小檗碱500g和别嘌呤醇500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂，每粒含氧化小檗碱50mg。口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例18：称取氧化小檗碱500g和非布司他500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒缓释片剂，每粒含氧化小檗碱50mg。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例19：(胶囊剂)称取250g氧化小檗碱，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含每粒含氧化小檗碱25mg的胶囊剂10000粒。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例20：(胶囊剂)称取氧化小檗碱500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含每粒含氧化小檗碱50mg的胶囊剂10000粒。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例21：(胶囊剂)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱100mg的胶囊剂。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例22：(滴丸)取氧化小檗碱300g，加入1500g PEG4000作为基质，液体石蜡为冷却剂；制成每丸含氧化小檗碱6mg的滴丸，每丸净重30mg。口服，每日1次，每次8粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述滴丸具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例23：(滴丸)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每丸含氧化小檗碱30mg的滴丸。口服，每日1次，每次2粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述滴丸具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例24：(注射剂)取氧化小檗碱150mg，加入适当药用辅料，溶入1000mL丙二醇，制成0.15％(m/v)氧化小檗碱注射液。肌肉注射，每日1次，每次10mL；连续30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述注射剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例25：(软胶囊)称取100g氧化小檗碱，加入适当药用辅料，充分搅匀制得氧化小檗碱软胶囊内容物，称取明胶、甘油、水(质量比为2:1:2)按照常规方法制备囊材胶液；采用旋转模压法，将内容物和囊材胶液装入自动旋转制囊机中，按照常规方法压制出规格为每粒含氧化小檗碱100mg的软胶囊1000粒，每粒净质量800mg，液状石蜡作为润滑剂。口服，每日1次，每次1粒；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述软胶囊具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例26：(混悬液)称取氧化小檗碱50g，加入水苏糖1000g及适当辅料，配制成每mL含氧化小檗碱1mg的混悬液。口服，每日1次，每次10mL；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述糖浆剂具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例27：(混悬液)称取氧化小檗碱50g，加入适当辅料，配制成每mL含氧化小檗碱5mg的混悬液。口服，用前摇匀，每日1次，每次10mL；连服30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述混悬液具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例28：(注射剂)称取氧化小檗碱200mg，加入适当辅料，配制成0.20％(w/v)氧化小檗碱注射液。皮下注射，每日1次，每次1mL；连续30天，用于治疗高尿酸血症、痛风、尿酸性肾病。结果发现上述注射液具有良好的降尿酸、降尿素氮和降肌酐的效果。
例29：(外用乳液)取氧化小檗碱1g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成20％(w/v)的乳液。用法：外用0.1～0.5mL，涂抹于关节或疼痛体表区域，每日3～5次，每次适量；连服15天，用于治疗痛风。结果发现上述外用乳液具有良好的降尿酸、消炎、消肿的效果。
例30：(片剂)取氧化小檗碱400g，加入乳糖480g、淀粉754g混合均匀，用7％(w/v)的淀粉浆350g作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，压制成每片含氧化小檗碱40mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日3次，每次4粒；连服30天，用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述片剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例31：(片剂)称取氧化小檗碱500g，加入适当辅料，按照常规方法配制成每片含50mg氧化小檗碱的片剂。口服，每日3次，每次4粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述片剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例32：(片剂)称取氧化小檗碱1000g，加入适当辅料，按照常规方法配制成含氧化小檗碱100mg的片剂。口服，每日3次，每次4粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述片剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例33：称取氧化小檗碱500g和非诺贝特100g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂。口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述片剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例34：称取氧化小檗碱500g和洛伐他汀100g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂。口服，口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述片剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例35：称取氧化小檗碱500g和普罗布考500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂。口服，口服，每日2次，每次1粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述片剂具有良好的降血胆固醇、降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例36：(胶囊剂)称取1000g氧化小檗碱，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含每粒含氧化小檗碱100mg的胶囊剂。口服，每日3次，每次4粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例37：(胶囊剂)称取氧化小檗碱500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱50mg的胶囊剂。口服，每日3次，每次4粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例38：(胶囊剂)称取氧化小檗碱1000g和烟酸500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱100mg的胶囊剂。口服，每日3次，每次4粒；连服30天。每日3次，每次4粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例39：(滴丸)取氧化小檗碱300g，加入1500g PEG4000作为基质，液体石蜡为冷却剂；滴制法制成每丸含氧化小檗碱6mg的滴丸，每丸净重30mg。口服，每日3次，每次10粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述滴丸具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例40：(滴丸)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每丸含氧化小檗碱30mg的滴丸。口服，每日3次，每次5粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述滴丸具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例41：(软胶囊)称取100g氧化小檗碱，加入适当药用辅料，充分搅匀制得氧化小檗碱软胶囊内容物，称取明胶、甘油、水(质量比为2:1:2)按照常规方法制备囊材胶液；采用旋转模压法，将内容物和囊材胶液装入自动旋转制囊机中，按照常规方法压制出规格为每粒含氧化小檗碱200mg的软胶囊500粒，每粒净质量1000mg，液状石蜡作为润滑剂。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述软胶囊具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例42：(软胶囊)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含氧化小檗碱500mg的软胶囊。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述软胶囊具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例43：(软胶囊)称取氧化小檗碱25g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱50mg的软胶囊。口服，每日3次，每次6粒；连服30天。用于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝。结果发现上述软胶囊具有良好的降血胆固醇、降甘油三酯或降低密度脂蛋白脂、减体重、降转氨酶的效果。
例44：(片剂)称氧化小檗碱800g，加入适当药用辅料，按照常规方法压制成每片含氧化小檗碱80mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗1型糖尿病和2型糖尿病。结果发现上述片剂具有良好的降血糖的效果。
例45：(片剂)称取氧化小檗碱500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含50mg的片剂。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。与人胰岛素(每日胰岛素用量20-40U，皮下注射)合用，用于治疗1型糖尿病。结果发现上述片剂与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量。
例46：(片剂)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含氧化小檗碱含100mg的片剂。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。与牛胰岛素(每日胰岛素用量40U，皮下注射)合用，用于治疗1型糖尿病。结果发现上述片剂与胰岛素合用可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量和次数。
例47：称取氧化小檗碱500g和二甲双胍500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂，每粒分别含氧化小檗碱50mg和二甲双胍50mg口服，每日3次，每次3粒，连服30天。与长效胰岛素类似物诺和平(每日胰岛素用量40U，皮下注射)合用，用于治疗1型糖尿病和2型糖尿病。结果发现上述片剂与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量和次数。
例48：称取氧化小檗碱500g和格列本脲500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂，每粒分别含氧化小檗碱50mg和格列本脲50mg。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病。结果发现上述片剂具有高效降血糖的效果。
例49：称取氧化小檗碱500g和瑞格列奈500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒片剂，每粒分别含氧化小檗碱50mg和瑞格列奈50mg。口服，用于治疗2型糖尿病。结果发现上述片剂具有高效降血糖的效果。
例50：(胶囊剂)称取100g氧化小檗碱，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱25mg的胶囊剂。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病。结果发现上述胶囊剂具有降血糖的效果。
例51：(胶囊剂)称取氧化小檗碱200g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱50mg的胶囊剂。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病。结果发现上述胶囊剂具有降血糖的效果。
例52：(胶囊剂)称取氧化小檗碱1000g和阿卡波糖500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱100mg和阿卡波糖50mg的胶囊剂。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖的效果。
例53：(滴丸)取氧化小檗碱300g，加入1500g PEG4000作为基质，液体石蜡为冷却剂；滴制法制成每丸含氧化小檗碱6mg的滴丸，每丸净重30mg。口服，每日3次，每次10粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病。结果发现上述滴丸具有降血糖的效果。
例54：(滴丸)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含氧化小檗碱30mg的滴丸。口服，每日3次，每次10粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病，结果发现上述滴丸具有降血糖的效果。
例55：(软胶囊)称取125g氧化小檗碱，压制出规格为每粒含氧化小檗碱250mg的软胶囊500粒，每粒净质量800mg，液状石蜡作为润滑剂。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病，结果发现上述软胶囊具有降血糖的效果。
例56：(软胶囊)称取氧化小檗碱200g，加入适当辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱200mg的软胶囊。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病，结果结果发现上述软胶囊具有降血糖的效果。
例57：(软胶囊)称取氧化小檗碱100g，加入适当辅料，按照常规方法配制成每粒含氧化小檗碱100mg的软胶囊。口服，每日3次，每次2粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病。结果发现上述软胶囊具有降血糖的效果。
例58：(片剂)取氧化小檗碱400g，加入适当药用辅料，按照常规方法压制成片剂10000片，每片净重0.2g每片含氧化小檗碱40mg。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病兼痛风。结果片剂具有降血糖、降尿酸的效果。
例59：(片剂)取氧化小檗碱400g和格列齐特500g，加入适当药用辅料，按照常规方法压制成片剂10000片，每片净重0.25g。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗2型糖尿病兼痛风。每粒含氧化小檗碱40mg。结果片剂具有降血糖、降尿酸的效果。
例60：(片剂)称取氧化小檗碱500g和二甲双胍500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000片每片分别含氧化小檗碱50mg和二甲双胍50mg。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼痛风。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、降尿酸的效果。
例61：(胶囊剂)称取氧化小檗碱500g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000粒胶囊剂每粒含氧化小檗碱50mg。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼痛风。结果发现上述胶囊剂具有降血糖、降尿酸的效果。
例62：(片剂)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成10000片每粒含氧化小檗碱100mg。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼痛风。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、降尿酸的效果。
例63：(滴丸)取氧化小檗碱300g，加入1500g PEG4000作为基质，适量液体石蜡为冷却剂；制成每丸含氧化小檗碱6mg的滴丸，每丸净重30mg。口服，每日3次，每次10粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼痛风。结果发现上述滴丸具有良好的降血糖、降尿酸的效果。
例64：(滴丸)称取氧化小檗碱1000g，加入适当药用辅料，按照常规方法配制成含氧化小檗碱30mg的滴丸。口服，每日3次，每次5粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼痛风。结果发现上述滴丸具有良好的具有降血糖、降尿酸的效果。
例65：(片剂)取氧化小檗碱1000g，加入醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、微粉硅胶、乳糖、淀粉等药用辅料适量，混合均匀，湿法制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，压制成片剂10000片每片含氧化小檗碱100mg，每片净重0.3g。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼高血脂症。结果发现上述缓控释片剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例66：(胶囊剂)取氧化小檗碱1000g和格列齐特100g，加入乳糖、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、微粉硅胶、聚乙烯醇吡咯烷酮等药用辅料适量，混合均匀，制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱100mg和格列齐特10mg)。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼高血脂症，结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例67：(胶囊剂)取氧化小檗碱1000g和西格列汀100g，加入乳糖淀粉等药用辅料适量，混合均匀，制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱100mg和西格列汀10mg)。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼高血脂症。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例68：(胶囊剂)取氧化小檗碱1000g和达格列净300g，加入乳糖、淀粉、微粉硅胶、聚乙烯醇吡咯烷酮等药用辅料适量，混合均匀，制粒，烘干，加入硬脂酸镁16g混匀，制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱100mg和达格列净分别30mg)。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗糖尿病兼高血脂症。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例69：(胶囊剂)取氧化小檗碱500g和非诺贝特100g，加入适当药用辅料适量，按照常规方法制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱50mg和非诺贝特10mg)。口服，每日3次，每次2粒；连服30天。用于治疗高血糖、高血脂症。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例70：(胶囊剂)取氧化小檗碱500g和普罗布考100g，加入适当药用辅料适量，按照常规方法制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱50mg和普罗布考10mg)。口服，每日3次，每次2粒；连服30天。用于治疗高血糖、高血脂症。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例71：(胶囊剂)取氧化小檗碱500g和瑞舒伐他汀100g，加入适当药用辅料适量，按照常规方法制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱50mg和瑞舒伐他汀10mg)。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗高血糖、高血脂症。结果发现上述胶囊剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例72：(片剂)取氧化小檗碱400g，加入适当药用辅料适量，按照常规方法压制成每片含氧化小檗碱40mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、高血脂症。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例73：(片剂)称取氧化小檗碱500g和瑞舒伐他汀100g，加入适当辅料，按照常规方法配制成含10000片(每粒含氧化小檗碱50mg和瑞舒伐他汀10mg)。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、高血脂症。结果发现上述片剂具有良好的降血糖、降血脂的效果。
例74：(片剂)称取氧化小檗碱500g和苯溴马隆100g，加入适当辅料，按照常规方法配制成10000片(每粒含氧化小檗碱50mg和苯溴马隆10mg)。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、高血脂症，结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降血脂的效果。
例75：(片剂)称取氧化小檗碱500g和非布司他100g，加入适当辅料，按照常规方法配制成10000片(每粒含氧化小檗碱50mg和非布司他10mg)。口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、高血脂症，结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、降血脂的效果。。
例76：(胶囊剂)取氧化小檗碱1000g和格列齐特400g，加入适当辅料，按照常规方法制成10000粒胶囊剂(每粒含氧化小檗碱100mg和格列齐特40mg)。口服，每日1次，每次1粒；连服30天。用于治疗高尿酸血症、高血脂症，结果发现上述胶囊剂具有良好的降尿酸、降血脂的效果。
例77：(片剂)取氧化小檗碱400g，加入适当辅料，按照常规方法压制成每片含氧化小檗碱40mg的片剂10000片，每片净重0.2g。口服，每日3次，每次1粒；连服30天。用于治疗肿瘤化疗后高尿酸血症。结果发现上述片剂具有良好的降尿酸、尿素氮和肌酐的效果。
例78：(片剂)称取氧化小檗碱500g，加入微晶纤维素、微粉硅胶、聚乙烯醇吡咯烷酮等药用辅料适量，按照常规方法配制成含10000片(每粒含氧化小檗碱50mg)。口服，每日3次，每次3粒；连服30天。用于治疗代谢综合征。结果发现上述片剂具有良好的减体重、降转氨酶、降血糖、降血脂、降尿酸、尿素氮和肌酐的效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.氧化小檗碱在制备代谢性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的代谢性疾病药物包括治疗和/或预防代谢性疾病的药物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的治疗和/或预防代谢性疾病的药物包含氧化小檗碱，和/或氧化小檗碱与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的酸包括有机酸、无机酸和氨基酸中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的代谢性疾病包括高血糖、高血脂、高尿酸血症、尿酸性肾病、肥胖症、糖尿病、脂肪肝和痛风中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病包括1型糖尿病和2型糖尿病中的至少一种；
所述的脂肪肝包括非酒精性脂肪肝；
所述的高尿酸血症包括由尿酸排泄不良型、合成过多型、混合型和肿瘤后化疗中的一种或几种引起的高尿酸血症。
7.氧化小檗碱在制备具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物中的应用。
8.一种具有降血糖、降血脂和降尿酸作用的药物组合物，其特征在于，包括氧化小檗碱，和/或氧化小檗碱与药学上可接受的酸结合所形成的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的氧化小檗碱的分子式为：C20H17NO5；分子量为：351.4；分子结构式如式I所示
Figure FDA0002696071450000011
10.权利要求8～9任一所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防代谢性疾病药物中的应用。
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