CN117562865A - 一种利格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利格列汀二甲双胍缓释片，所述缓释片包含(a)盐酸二甲双胍缓释片芯和(b)利格列汀速释包衣层；所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含盐酸二甲双胍和缓释材料，所述缓释材料不包含聚氧乙烯；所述利格列汀速释包衣层包含利格列汀和释放调节剂，所述释放调节剂为葡甲胺。本发明的利格列汀二甲双胍缓释片生产成本低、制造设备方便清洁，且与市售Jentadueto XR缓释片体外溶出行为相似、体内生物等效。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种利格列汀二甲双胍缓释片。
背景技术
糖尿病是以慢性高血糖为特征，由遗传和环境因素相互作用导致的糖、蛋白和脂质代谢紊乱的慢性代谢性疾病。随着人们生活水平的提高，糖尿病的患病人数呈逐年增加趋势，已经被列为继肿瘤、心血管疾病之后的第3大致死性疾病。据国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)2021年统计，全球成年糖尿病患者数为5.37亿，并且预计到2045年，全球糖尿病患者人数预计将达到7.84亿。根据世界卫生组织及IDF专家组建议，糖尿病可以分为1型糖尿病(type 1diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病4类，其中2型糖尿病占糖尿病患者人数90％以上。
2型糖尿病患者血糖如果控制不佳，会诱发多种并发症，如大血管病变、微血管病变、神经病变及银屑病等，严重危及了患者健康和生命安全。2型糖尿病病因复杂，其机制主要涉及胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、胰岛β细胞功能受损、基因、氧化应激、炎症反应以及肠道菌群失衡等。目前治疗2型糖尿病主要有注射胰岛素和口服降糖药物等方式，口服降糖药物包括双胍类(二甲双胍等)、磺脲类(格列吡嗪等)、α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖等)、格列奈类(瑞格列奈等)、噻唑烷二酮类(罗格列酮等)等。
利格列汀(linagliptin)属于二肽基肽酶抑制剂，可作用于α、β细胞，促进肠胰岛素在血液中快速释放，在体内降低胰高血糖素，满足糖尿病患者的降糖需求。利格列汀在2011年5月获得FDA批准上市。研究表明，利格列汀治疗2型糖尿病疗效确切，患者易耐受，安全性较好。
盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)是治疗2型糖尿病的一线首选和全程用药。研究表明，单用盐酸二甲双胍治疗较长时间后，容易发生多种不良反应。对于单一应用盐酸二甲双胍治疗效果不好的患者，可采用联合用药的方式进行治疗。
利格列汀与盐酸二甲双胍联合用药能将患者血糖及血脂控制在合适的水平，减少皮疹、过敏反应以及血管性水肿等不良反应的发生，确保患者用药安全，未来在临床中可广泛使用。研究表明，在治疗2型糖尿病时，利格列汀与盐酸二甲双胍联合应用可以有效降低糖化血红蛋白数量以及降低空腹血糖，使尿白蛋白肌酐比有效降低，改善胰岛β细胞的分泌功能，改善氧化应激水平，并对体质量无影响，是一种安全有效的治疗方法。利格列汀二甲双胍缓释片(商品为Jentadueto XR)于2016年获得FDA批准上市，Jentadueto XR缓释片是由2.5mg或5mg利格列汀和1000mg盐酸二甲双胍组成，其每天仅需服用一次的给药频率为2型糖尿病成人患者的血糖控制提供了更便利的药物治疗方法。然而Jentadueto XR缓释片中使用聚氧乙烯作为盐酸二甲双胍片芯的缓释材料，该缓释材料不仅价格高，而且生产结束后设备不易清洁，因此亟需研发一种生产成本低、制造设备方便清洁，且与市售Jentadueto XR缓释片体外溶出行为相似、体内生物等效的利格列汀二甲双胍缓释片。
发明内容
本发明的目的在于提供一种与市售Jentadueto XR缓释片生物等效，生产成本低，制备工艺简单，产品质量可控的利格列汀二甲双胍缓释片。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种利格列汀二甲双胍缓释片，所述缓释片包含(a)盐酸二甲双胍缓释片芯和(b)利格列汀速释包衣层；所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含盐酸二甲双胍和缓释材料，所述缓释材料不包含聚氧乙烯；所述利格列汀速释包衣层包含利格列汀和释放调节剂，所述释放调节剂为葡甲胺。
优选的，所述盐酸二甲双胍占缓释片芯重量的60-90％。更优选的，所述盐酸二甲双胍占缓释片芯重量的65-85％。进一步优选的，所述盐酸二甲双胍占缓释片芯重量的75-80％。
优选的，所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素HXF、羧甲基纤维素钠7HXF中的一种或多种。更优选的，所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K4M中的一种或多种。进一步优选的，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素K100M。
优选的，所述缓释材料占缓释片芯重量的10-40％。更优选的，所述缓释材料占缓释片芯重量的12-35％。进一步优选的，所述缓释材料占缓释片芯重量的15-30％。进一步优选的，所述缓释材料占缓释片芯重量的20-30％。
优选的，所述(a)盐酸二甲双胍缓释片芯进一步包含粘合剂和润滑剂。
优选的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。更优选的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或多种。进一步优选的，所述粘合剂为聚维酮。
优选的，所述粘合剂占缓释片芯重量的1-10％。更优选的，所述粘合剂占缓释片芯重量的2-6％。进一步优选的，所述粘合剂占缓释片芯重量的3-4％。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或胶体二氧化硅中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁或滑石粉中的一种或多种。进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，所述润滑剂占缓释片芯重量的0.1-1％。更优选的，所述润滑剂占缓释片芯重量的0.3-0.8％。进一步优选的，所述润滑剂占缓释片芯重量的0.4-0.5％。
优选的，所述利格列汀占速释包衣层重量的5-30％。更优选的，所述利格列汀占速释包衣层重量的10-20％。进一步优选的，所述利格列汀占速释包衣层重量的12-16％。
优选的，所述释放调节剂占速释包衣层重量的1-30％。更优选的，所述释放调节剂占速释包衣层重量的5-25％。进一步优选的，所述释放调节剂占速释包衣层重量的5-15％。
优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:5-5:1。更优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:3-3:1。进一步优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:2-2:1。最优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:1。
优选的，所述(b)利格列汀速释包衣层进一步包括成膜材料和增塑剂。
优选的，所述成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或多种。更优选的，所述成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。进一步优选的，所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素。最优选的，所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素E5。
优选的，所述成膜材料占速释包衣层重量的40-70％。更优选的，所述成膜材料占速释包衣层重量的55-65％。进一步优选的，所述成膜材料占速释包衣层重量的50-60％。
优选的，所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、枸橼酸三乙酯中的一种或多种。更优选的，所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇中的一种或多种。进一步优选的，所述增塑剂为聚乙二醇。最优选的，所述增塑剂为聚乙二醇4000。
优选的，所述增塑剂占速释包衣层重量的1-30％。更优选的，所述增塑剂占速释包衣层重量的5-20％。进一步优选的，所述增塑剂占速释包衣层重量的10-15％。
优选的，所述利格列汀速释包衣层占利格列汀二甲双胍缓释片重量的1-10％。更优选的，所述利格列汀速释包衣层占利格列汀二甲双胍缓释片重量的2-5％。进一步优选的，所述利格列汀速释包衣层占利格列汀二甲双胍缓释片重量的2-3％。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含以缓释片芯总重计以下重量百分比的组分：75-80％盐酸二甲双胍、3-4％聚维酮、15-30％羟丙基甲基纤维素K100M和0.4-0.5％硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含以速释包衣层总重计以下重量百分比的组分：12-16％利格列汀、50-60％羟丙基甲基纤维素E5、10-15％聚乙二醇4000和5-25％葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含以缓释片芯总重计以下重量百分比的组分：75-80％盐酸二甲双胍、3-4％聚维酮、20％羟丙基甲基纤维素K100M和0.4-0.5％硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含以速释包衣层总重计以下重量百分比的组分：12-16％利格列汀、50-60％羟丙基甲基纤维素E5、10-15％聚乙二醇4000和15％葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、200mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和5mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、300mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和5mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、450mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和5mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、300mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和2.5mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、300mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和10mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的盐酸二甲双胍体外释放度相似因子f2大于50。更优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的盐酸二甲双胍体外释放度相似因子f2大于60。进一步优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的盐酸二甲双胍体外释放度相似因子f2大于70。进一步优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的盐酸二甲双胍体外释放度相似因子f2大于80。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的利格列汀体外释放度相似因子f2大于50。更优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的利格列汀体外释放度相似因子f2大于60。进一步优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的利格列汀体外释放度相似因子f2大于65。
优选的，所述释放调节剂葡甲胺降低利格列汀释放速率。更优选的，所述释放调节剂葡甲胺在体外溶出度试验0-45分钟降低利格列汀释放速率。进一步优选的，所述释放调节剂葡甲胺在体外溶出度试验的0-15分钟降低利格列汀释放速率。
优选的，所述溶出度测定方法采用中国药典2020版规定的篮法。
优选的，所述溶出度测定条件如下：转速为75rpm，释放介质pH6.8磷酸盐缓冲液，介质体积为900ml，释放介质温度为37℃±0.5℃。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售制剂Jentadueto XR在空腹条件下利格列汀和盐酸二甲双胍均生物等效。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售制剂Jentadueto XR在空腹条件下利格列汀和盐酸二甲双胍的Cmax比值均在80.00％-120.00％之间。更优选的，利格列汀和盐酸二甲双胍的Cmax比值均在90.00％-110.00％之间。进一步优选的，利格列汀和盐酸二甲双胍的Cmax比值均在95.00％-105.00％之间。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售制剂Jentadueto XR在空腹条件下利格列汀和盐酸二甲双胍的AUC0-t比值均在80.00％-120.00％之间。更优选的，利格列汀和盐酸二甲双胍的AUC0-t比值均在90.00％-110.00％之间。进一步优选的，利格列汀和盐酸二甲双胍的AUC0-t比值均在95.00％-105.00％之间。
本发明的第二方面提供上述利格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂混合均匀后，加入水进行湿法制粒、干燥；
(2)干燥后将颗粒粉碎并加入润滑剂，混合均匀后压片，制得盐酸二甲双胍缓释片芯；
(3)将成膜材料、增塑剂、释放调节剂和利格列汀溶解于水中，制得利格列汀速释包衣溶液，将速释包衣溶液通过包衣工艺包裹在盐酸二甲双胍缓释片芯上，得到利格列汀二甲双胍缓释片。
优选的，所述步骤(3)中使用包衣锅将速释包衣溶液包裹在盐酸二甲双胍缓释片芯上。
本发明的第三方面提供上述利格列汀二甲双胍缓释片在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
优选的，所述糖尿病为2型糖尿病。
本发明的第四方面提供一种释放调节剂在调节利格列汀二甲双胍缓释片中利格列汀释放速率中的应用，所述缓释片包含(a)盐酸二甲双胍缓释片芯和(b)利格列汀速释包衣层；所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含盐酸二甲双胍和缓释材料，所述缓释材料不包含聚氧乙烯；所述利格列汀速释包衣层包含利格列汀和释放调节剂，所述释放调节剂为葡甲胺。
优选的，所述释放调节剂占速释包衣层重量的1-30％。更优选的，所述释放调节剂占速释包衣层重量的5-25％。进一步优选的，所述释放调节剂占速释包衣层重量的5-15％。
优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:3-3:1。更优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:2-2:1。进一步优选的，所述利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:1。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含以缓释片芯总重计以下重量百分比的组分：75-80％盐酸二甲双胍、3-4％聚维酮、15-30％羟丙基甲基纤维素K100M和0.4-0.5％硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含以速释包衣层总重计以下重量百分比的组分：12-16％利格列汀、50-60％羟丙基甲基纤维素E5、10-15％聚乙二醇4000和5-25％葡甲胺。
优选的，将利格列汀速释包衣溶液通过包衣工艺包裹在盐酸二甲双胍缓释片芯上，制备得到利格列汀二甲双胍缓释片，所述利格列汀速释包衣溶液由成膜材料、增塑剂、释放调节剂和利格列汀溶解于水中制备得到。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、300mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和5mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、300mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和2.5mg葡甲胺。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍缓释片芯和利格列汀速释包衣层组成，所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含1000mg盐酸二甲双胍、40mg聚维酮、300mg羟丙基甲基纤维素K100M和6mg硬脂酸镁，所述利格列汀速释包衣层包含5mg利格列汀、20mg羟丙基甲基纤维素E5、5mg聚乙二醇4000和10mg葡甲胺。
优选的，所述释放调节剂葡甲胺降低利格列汀释放速率。更优选的，所述释放调节剂葡甲胺在体外溶出度试验0-45分钟降低利格列汀释放速率。进一步优选的，所述释放调节剂葡甲胺在体外溶出度试验的0-15分钟降低利格列汀释放速率。
优选的，所述溶出度测定方法采用中国药典2020版规定的篮法。
优选的，所述溶出度测定条件如下：转速为75rpm，释放介质pH6.8磷酸盐缓冲液，介质体积为900ml，释放介质温度为37℃±0.5℃。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的利格列汀体外释放度相似因子f2大于65。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售制剂Jentadueto XR在空腹条件下利格列汀和盐酸二甲双胍的Cmax比值均在95.00％-105.00％之间。
优选的，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售制剂Jentadueto XR在空腹条件下利格列汀和盐酸二甲双胍的AUC0-t比值均在95.00％-105.00％之间。
本发明产生的技术效果：
1、原研利格列汀二甲双胍市售制剂Jentadueto XR缓释片中使用聚氧乙烯作为盐酸二甲双胍片芯的缓释材料，该缓释材料不仅价格高，而且生产结束后设备不易清洁，本发明意外发现，使用羟丙基甲基纤维素替代聚氧乙烯作为缓释片芯部分的缓释材料，不仅生产成本低，方便制造设备清洁，而且缓释片芯中的盐酸二甲双胍可以实现与市售Jentadueto XR缓释片体外溶出行为相似、体内生物等效的技术效果。
2、原研Jentadueto XR缓释片包衣层组分复杂，速释包衣层内还包裹有隔离层，且速释包衣层外还包裹有颜色包衣层。本发明在市售制剂的基础上对利格列汀速释包衣层组分进行了简化，不仅提高了生产效率，还意外发现在速释包衣层中加入释放调节剂葡甲胺可以有效延缓利格列汀的释放速度，致使组分简化后的速释包衣层中的利格列汀实现了与市售Jentadueto XR缓释片中利格列汀的体外溶出行为相似、体内生物等效的技术效果。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
试验例1、本发明利格列汀二甲双胍缓释片体外释放度试验
1、试验处方
1.1、缓释片处方
实施例1-5的处方如下表所示，各组分含量单位为mg/片。
对比例1-4的处方如下表所示，各组分含量单位为mg/片。
1.2、缓释片制备方法
(1)本发明实施例1-5的制备方法如下：
(a)制备盐酸二甲双胍缓释片芯：
将单片处方量1700倍的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素K100M和聚维酮混合均匀后，加入适量水湿法制粒，采用流化床干燥至水分不大于2.0％。将干燥后的颗粒粉碎，加入处方量的硬脂酸镁，混合5分钟，使用椭圆形冲模进行压片，制得盐酸二甲双胍缓释片芯。
(b)利格列汀速释层包衣：
将单片处方量1700倍的利格列汀、羟丙基甲基纤维素E5、聚乙二醇4000和葡甲胺加入3kg水中完全溶解，得到上药包衣溶液。在包衣锅中对盐酸二甲双胍缓释片进行包衣，各实施例得到利格列汀二甲双胍缓释片均共计1700片。
(2)本发明对比例1-4的制备方法如下：
分别使用处方量的羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素HXF和羧甲基纤维素钠7HXF替换实施例2中的羟丙基甲基纤维素K100M，其余组分、投料量及制备工艺不变，制备对比例1-3的利格列汀二甲双胍缓释片共计1700片。省略实施例2中的葡甲胺，其余组分、投料量及制备工艺不变，制备对比例4的利格列汀二甲双胍缓释片共计1700片。
2、试验方法
取实施例1-5和对比例1-4制备得到的样品以及原研市售制剂(商品名：Jentadueto XR；生产企业：Boehringer Ingelheim International GmbH，规格：以利格列汀、盐酸二甲双胍计5mg/1000mg)，根据溶出度测定方法(中国药典2020版第四部通则0931)，采用溶出度第一法装置(篮法)，转速75rpm，以pH6.8磷酸盐缓冲液作为释放介质，介质体积为900ml，释放介质温度为37℃±0.5℃，分别于5、10、15、30和45分钟测定利格列汀的释放度(％)，分别于1、2、4、6、8和12小时测定盐酸二甲双胍的释放度(％)，计算各实施例和对比例与市售制剂Jentadueto XR的溶出度相似因子f2。
3、试验结果
本发明实施例1-5和对比例1-3缓释片中盐酸二甲双胍在各时间点的体外释放度数据如下表1-2所示，本发明实施例2、4-5和对比例4缓释片中利格列汀在各时间点的体外释放度数据如下表3所示。
表1本发明实施例缓释片中盐酸二甲双胍体外释放度
| 时间(h) | 市售制剂 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 1 | 22 | 27 | 26 | 25 | 26 | 25 |
| 2 | 37 | 42 | 39 | 38 | 38 | 37 |
| 4 | 56 | 61 | 57 | 55 | 57 | 56 |
| 6 | 70 | 77 | 68 | 67 | 67 | 66 |
| 8 | 80 | 87 | 79 | 77 | 79 | 78 |
| 12 | 92 | 96 | 92 | 91 | 93 | 93 |
| f2 | — | 62 | 82 | 81 | 81 | 81 |
表2本发明对比例缓释片中盐酸二甲双胍体外释放度
表3本发明实施例和对比例缓释片中利格列汀体外释放度
| 时间(min) | 市售制剂 | 实施例2 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例4 |
| 5 | 20 | 26 | 25 | 26 | 30 |
| 10 | 44 | 51 | 50 | 52 | 59 |
| 15 | 80 | 76 | 78 | 75 | 92 |
| 30 | 96 | 95 | 94 | 94 | 96 |
| 45 | 97 | 98 | 97 | 96 | 98 |
| f2 | — | 64 | 68 | 62 | 48 |
从上表1-2的溶出度数据对比可以看出，本发明实施例1-5的缓释片中盐酸二甲双胍与原研市售制剂的体外溶出相似因子(f2)均大于60，其中实施例2-5的缓释片的相似因子(f2)均大于80，说明本发明实施例缓释片的盐酸二甲双胍与原研市售制剂体外释放行为高度相似。与之相比，对比例1-3中选择缓释材料羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素HXF和羧甲基纤维素钠7HXF替换实施例中的羟丙基甲基纤维素K100M后，与原研市售制剂的体外溶出相似因子(f2)均小于50，证实缓释辅料替换后导致缓释片中盐酸二甲双胍体外释放行为与原研市售制剂存在较大差异，预期对比例1-3缓释片中的盐酸二甲双胍在体内难以实现与原研市售制剂的生物等效。
从上表3的溶出度数据对比可以看出，本发明实施例2、4-5的缓释片中利格列汀与原研市售制剂的体外溶出相似因子(f2)均大于60，说明本发明实施例缓释片的利格列汀与原研市售制剂体外释放行为高度相似。与之相比，未添加释放调节剂葡甲胺的对比例4缓释片中利格列汀的释放速度在10min以后明显变快，导致其与原研市售制剂的体外溶出相似因子(f2)小于50，证实速释包衣层中不添加葡甲胺会导致利格列汀体外释放行为与原研市售制剂存在较大差异，预期对比例4缓释片中的利格列汀在体内难以实现与原研市售制剂的生物等效。
试验例2、本发明利格列汀二甲双胍缓释片体内生物等效性试验
1、试验方法
将所有受试者分为2组，采用随机、开放、交叉方式开展本发明实施例的空腹试验，考察本发明缓释片相对于原研市售制剂的生物等效性。每个周期在开始口服1片规格为5mg/1000mg的利格列汀二甲双胍缓释片(实施例2)或市售Jentadueto XR，给药前(120分钟内)和给药后对于利格列汀在0.17、0.25、0.33、0.67、1.0、1.25、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、36.0、48.0及72.0小时进行药代动力学血样采集，对于盐酸二甲双胍在1.0、2.0、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10.0、12.0、16.0、20.0、24.0、30.0、36.0及48.0小时进行药代动力学血样采集，每次采集约5mL，分别计算实施例2在空腹条件下盐酸二甲双胍和利格列汀的各类药动学参数。
2、试验结果
以原研市售制剂Jentadueto XR作为对照，实施例2与市售制剂在空腹条件下盐酸二甲双胍和利格列汀的药动学参数分别如下表4和5所示。
表4本发明缓释片中盐酸二甲双胍的人体生物等效性试验结果
| 药动学参数 | 几何均值比值 | 90％置信区间 |
| Cmax | 102.91 | 92.49-114.19 |
| AUC0-t | 101.81 | 95.11-108.97 |
表5本发明缓释片中利格列汀的人体生物等效性试验结果
| 药动学参数 | 几何均值比值 | 90％置信区间 |
| Cmax | 97.64 | 87.42-109.05 |
| AUC0-t | 99.56 | 94.82-104.53 |
由上表4-5的试验结果可知，本发明实施例2的缓释片与原研市售制剂JentaduetoXR中的盐酸二甲双胍和利格列汀的药动学参数药物峰浓度(Cmax)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)的几何均值比值的90％置信区间在80.00％-125.00％范围内，符合生物等效性研究的接受标准，说明本发明实施例2的缓释片与原研市售制剂人体生物等效。
虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在附属权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。
Claims (10)
1.一种利格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述缓释片包含(a)盐酸二甲双胍缓释片芯和(b)利格列汀速释包衣层；所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含盐酸二甲双胍和缓释材料，所述缓释材料不包含聚氧乙烯；所述利格列汀速释包衣层包含利格列汀和释放调节剂，所述释放调节剂为葡甲胺。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素HXF、羧甲基纤维素钠7HXF中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述(a)盐酸二甲双胍缓释片芯进一步包含粘合剂和润滑剂。
4.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述(b)利格列汀速释包衣层中利格列汀与释放调节剂的重量比为1:5-5:1。
5.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述(b)利格列汀速释包衣层进一步包括成膜材料和增塑剂。
6.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的盐酸二甲双胍体外释放度相似因子f2大于50，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售Jentadueto XR缓释片的利格列汀体外释放度相似因子f2大于50。
7.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述利格列汀二甲双胍缓释片与市售制剂Jentadueto XR在空腹条件下利格列汀和盐酸二甲双胍均生物等效。
8.权利要求1-7任一项所述的利格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂混合均匀后，加入水进行湿法制粒、干燥；
(2)干燥后将颗粒粉碎并加入润滑剂，混合均匀后压片，制得盐酸二甲双胍缓释片芯；
(3)将成膜材料、增塑剂、释放调节剂和利格列汀溶解于水中，制得利格列汀速释包衣溶液，将速释包衣溶液通过包衣工艺包裹在盐酸二甲双胍缓释片芯上，得到利格列汀二甲双胍缓释片。
9.权利要求1-7任一项所述的利格列汀二甲双胍缓释片在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
10.一种释放调节剂在调节利格列汀二甲双胍缓释片中利格列汀释放速率中的应用，其特征在于，所述缓释片包含(a)盐酸二甲双胍缓释片芯和(b)利格列汀速释包衣层；所述盐酸二甲双胍缓释片芯包含盐酸二甲双胍和缓释材料，所述缓释材料不包含聚氧乙烯；所述利格列汀速释包衣层包含利格列汀和释放调节剂，所述释放调节剂为葡甲胺。
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