CN101121004A - 含有胰岛素增敏剂和米格列醇的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服降血糖复方药物制剂，它由胰岛素增敏剂和米格列醇及辅料组成，与现有技术相比，本发明的特点在于：相同疗效的情况下，减少了单独使用胰岛素增敏剂或米格列醇的用量同时与使用其他降糖药相比减少了副作用，胰岛素增敏剂和米格列醇有协同作用：根据二者不同的药理作用分别对高血糖患者同时发挥治疗作用，为患者/医生直接提供科学的联合用药，以提高疗效，方便了临床/患者。
Description
技术领域
本发明属于治疗糖尿病的新的药物组合物。
背景技术
糖尿病发病率仍在逐年增加。根据世界卫生组织(WHO)提供的数据，发达国家糖尿病患病率已高达5％～10％，在我国则为3％左右，全世界有1.3亿糖尿病患者；到2030年，全世界糖尿病患者人数将比2000年翻一番。值得注意的是，糖尿病患病率在发展中国家增加速度特别快，尤其是在那些从穷变富的发展中国家。糖尿病不只是一个富贵病，在经济和生活水平发生剧变的地区，现实地存在着糖尿病爆发流行的危险。我国糖尿病正处于爆发性流行。糖尿病并发症困扰着患者和医务界：糖尿病得不到适当的控制并发肾病、视网膜病变、外周神经病变、心脏病变的几率很高，严重影响生活质量。我国每年用于糖尿病的直接医疗成本超过180亿，占医疗总费用的4％。尽管患者数量如此之多，但较低的诊断率，疾病的慢性病程，对联合治疗的需要，缺少有效的长程治疗糖尿病的口服药物以及与注射治疗相关联的较差的患者依从性，均意味着目前在该领域中，仍有许多需求未得到满足。近年来医药工作者开展了大量有关糖尿病药物研发的工作，解决了糖尿病治疗中的一些问题，同时也潜在地改变了这种疾病的治疗模式。
在用于2型糖尿病治疗的口服抗糖尿病药物方面，已打破了坚守治疗40余年的磺酰脲类与双胍类的化学结构，新结构、新类型及新作用机制的药物不断涌现。20世纪90年代末先后上市了非磺酰脲类的刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的药物瑞格列奈(repaglinide)是苯甲酸类衍生物，那格列奈(nateglinide)是苯丙氨酸衍生物，具有起效快，作用短的特点，被称为“一餐一剂”的降血糖药，便于患者灵活掌握用餐时间。近年来研究开发与使用胰岛素增敏剂，对于改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗状态(insulin resistance)，纠正患者异常的糖及脂质代谢有重要意义，因此在治疗2型糖尿病的领域中受到极大的关注。噻唑烷二酮类化合物(thiazolinedine，TZD)是这类药物的代表，其中罗格列酮(rosiglitazone)及匹格列酮(pioglitazone)先后于1999年上市。
1990年由德国B公司推出第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂-拜糖平(acarbose)，具有降低餐后血糖的特点，从而调节血糖，改善糖代谢异常等，因此被认为是抗糖尿病药物作用的一种新途径。近年来，同类药物倍欣(voglibose)及米格列醇(miglitol)也相继上市。从中药中研究开发了具有α-葡萄糖苷酶抑制剂作用的桑枝颗粒和金糖宁胶囊。
米格列醇是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α葡萄糖苷酶抑制剂。米格列醇的发现源于对由微生物发酵产生的野尻霉素的研究，发现该原来作为抗沙门氏菌的抗生素具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制作用，成为第一个被发现的淀粉酶抑制剂。1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin)由野尻霉素还原而得，也可由多种链霉菌、芽孢杆菌和枯草杆菌产生，同样具有糖苷酶抑制作用。N-取代-1-脱氧野尻霉素具有更好的降糖效果，米格列醇就是其中之一。米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α-葡糖苷酶，减少单糖的代谢，降低在小肠的吸收。英文名：Miglitol，别名：米格尼醇Glyset，化学名：[2S，3R，4R，5S]-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5，-三羟基哌啶三醇[2R，3R，4R，5S]-1-(2-Hydroxyethyl)2-(hydroxymethyl)-3，4，5-trihydroxypiperidinetriol，分子式：C8H17NO5，分子量：207。
米格列醇对α葡萄糖苷酶有强效抑制作用，当其浓度为0.1～5.0mg/ml时，对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制率最高，口服吸收迅速。
噻唑烷二酮(TZD)也称格列酮类药物：迄今为止最新的口服降糖药。为胰岛素增敏剂，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性。改善胰岛素抵抗而降低血糖，并能改善与胰岛素抵抗有关的多种心血管危险因素。该类药物应用过程中须密切注意肝功能。此类药物代表药有曲格列酮、罗格列酮和帕格列酮等。主要用于使用其它降糖药疗效不佳的II型特别是有胰岛素抵抗的患者。此类药尚有降低尿中白蛋白含量、降压和降脂的作用，且可联合用药，有较好的耐受性。
噻唑烷二酮类药物是有效和理想的胰岛素增敏剂。大量研究事实证明，噻唑烷二酮类药物可以显著改善胰岛素抵抗。钳夹试验证明，与基线相比，噻唑烷二酮类药物提高胰岛素敏感性91％。研究显示，与安慰剂或磺酰脲类药物比较，噻唑烷二酮类药物可相似2年内降低胰岛素原/胰岛素比值(评价β细胞功能的一项指标)，改善β细胞功能。但是，噻唑烷二酮类药物的对血糖的控制，尤其对餐后血糖的控制，降低糖化血红蛋白(HbAlc)水平等发面的效果还不是很理想。而且噻唑烷二酮类药物的并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、外周神经病变、心脏病变等还是威胁糖尿病患者的危险因素。并发症的发生严重影响人们的生活质量，使患者的从长期生存率大大降低。
噻唑烷二酮类药物如罗格列酮、匹格列酮，可减轻2型糖尿病患者、IGT患者、和无糖尿病但有胰岛素抵抗者的胰岛素抵抗。在2型糖尿病和肥胖患者，它们能促进胰岛素刺激的葡萄糖利用，它们通过改善细胞对胰岛素的反应而使机体对自身所产生胰岛素的敏感性增加。然而，它们不促进胰岛素的产生。
然而，尽管市面上口服降糖药种类繁多，但迄今为止，还没有哪种药物能够凭一己之力将2型糖尿病患者的HbAlc水平长期保持在目标范围之内。由此可见，开发具有全新作用机制以及较佳风险/益比的新型降糖药已经成为医药工作者们亟待解决的一项重要任务。
总之，现有的口服抗糖尿病药物存在着许多不足，结合糖尿病及其并发症的病理生理特点，扩大思路寻找新类型的药物是糖尿病治疗的研究热点。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于它含有胰岛素增敏剂和米格列醇。其中胰岛素增敏剂为噻唑烷二酮类药物或中药中具有增加胰岛素敏感性，降低糖尿病患者胰岛素抵抗的单方或复方制剂。
我们鲁南制药股份有限公司紧跟降糖药物的研究前沿，根据近来的临床试验和糖尿病治疗的最新理念，我们结合现有降糖药物的疗效特点，创造性地提出将我公司生产的米格列醇与其它降糖药联合使用。用于临床上血糖水平尤其是餐后血糖控制不佳，产生胰岛素抵抗的患者。或者用于糖耐量低减者，肥胖糖尿病患者的治疗。经过大量的动物试验，取得了很好的效果。
经过反复的筛选试验和疗效对比试验，其它降糖药我们选择了胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类药物或参芪降糖颗粒(片、胶囊)、消渴丸等中药消渴制剂。米格列醇和噻唑烷二酮类药物具有不同的作用机制，但二者联合使用产生了协同效应，降糖效果显著提高。其中最具实用意义的是二者联合使用对于防治糖尿病并发症有很好的疗效，尤其对于糖尿病肾病的防治更是效果显著。我们在实验中发现，与米格列醇可以组成复方的胰岛素增敏剂还包括：黄芪、黄连、金银花、水飞蓟、地黄、天花粉、葛根、五味子、山药、小麦、麦冬、人参、金银花、乌梅等具有消渴功能的中药。
噻唑烷二酮类药物是噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其可药用的盐，包括：罗格列酮、匹格列酮(又翻译为吡格列酮)、环格列酮、恩格列酮等噻唑烷二酮类药物本身及其盐酸吡格列酮、盐酸罗格列酮、马来酸罗格列酮等可药用的盐。
我们根据米格列醇和噻唑烷二酮类药物的理化性质和便于广大患者的用药，将其制成胶囊、普通片剂、泡腾片、肠溶片、缓释片、胃漂浮片等剂型。本发明在确保降低血糖水平的前提下增强胰岛素的敏感性，并且可以减轻对胰岛β细胞刺激，对胰岛β细胞有一定的保护作用。噻唑烷二酮类药物和米格列醇联合用药提高了疗效，方便了患者用药。本复方通过两种不同降血糖药物的科学组合，达到机制互补、相互协同、提高疗效、合理用药的目的。
本发明所选用的辅料有：淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、糊精、微晶纤维素、维生素E、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的部分或全部。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、本发明最重要的优点是减少糖尿病的并发症。糖尿病肾病、糖尿病心血管疾病、糖尿病眼病等都是威胁糖尿病患者的常见并发症。我们通过动物试验证明了本发明对于降低尿微量白蛋白有很好的协同作用，即噻唑烷二酮类药物和米格列醇的复方制剂对于防治糖尿病肾病有很好的疗效。此外，噻唑烷二酮类药物已被证实具有明显改善心血管疾病的危险因子的作用，提示该类药物可能具有远期的益处。目前，证明该类药物具有良好疗效的临床试验正在进行中。
2、相同疗效的情况下，减少了噻唑烷二酮类药物和米格列醇单独使用的用量(单独使用的常规用量：罗格列酮4.0～8.0mg/天，匹格列酮30～45mg/天，米格列醇100～150mg，使用本发明药物组合物可为：米格列醇20～120mg，罗格列酮0.5～5.0mg或匹格列酮10～30mg/天，即用量减少了一半左右)。
3、噻唑烷二酮类药物与米格列醇有协同作用，二者有不同的作用机制共同发挥降血糖作用。在抑制碳水化合物分解为葡萄糖，降低对葡萄糖的摄取量，同时增加组织对胰岛素的敏感性，提高机体对已摄取的葡萄糖的利用，从而大大降低了血糖水平。在控制葡萄糖的摄取和提高对葡萄糖的利用的双重作用下，降血糖效果显著提高，为广大患者和医生提供了科学高效的联合用药，方便了患者。
4、本发明使用于多种糖尿病：2型糖尿病患者，糖耐量低减者(IGT)，无糖尿病但有胰岛素抵抗者。尤其对于肥胖糖尿病患者有很好的疗效。
5、米格列醇是α-葡萄糖苷酶抑制剂，也是第一个被发现的淀粉酶抑制剂。它减少单糖的代谢，降低在小肠的吸收，对于餐后高血糖的情况有很好的改善，并且于噻唑烷二酮类药物联合使用不出现低血糖反应。这改变了其它降糖药联合使用容易引起低血糖反应的弊端，增加了用药的安全性和患者的依从性。
本发明选用米格列醇和噻唑烷二酮类药物组成复方，适用于尚有一定胰岛素分泌能力的糖尿病患者。噻唑烷二酮类药物中罗格列酮与米格列醇复方在降低餐后血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)水平、尿微量白蛋白水平方面的疗效最好。
具体实施方式
实施例1
处方
罗格列酮 1.5g
米格列醇 20g
微晶纤维素 100g
8％羟丙基甲基纤维素溶液 适量
低取代羟丙基纤维素 50g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：罗格列酮和米格列醇过100目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛，称取处方量的罗格列酮、米格列醇与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入8％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例2
匹格列酮 10g
米格列醇 20g
微晶纤维素 100g
PEG6％溶液 适量
羧甲基纤维素钙 15g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：同实施例1。
实施例3
匹格列酮 10g
米格列醇 20g
预胶化淀粉 150g
羧甲基纤维素钠1％溶液 适量
肠溶包衣粉 适量
羧甲基纤维素钙 15g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(丸芯)，再用肠溶包衣粉包衣即可。
实施例4
罗格列酮 1.5g
米格列醇 20g
预胶化淀粉 150g
PEG6％溶液 适量
羧甲基纤维素钙 15g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：同实施例3。
实施例5
罗格列酮 1.5g
米格列醇 20g
预胶化淀粉 50g
甘露醇 50g
乳糖 40g
6％PVP的95％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺：将处方中的罗格列酮、米格列醇、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例6
盐酸吡格列酮 10g
米格列醇 20g
微晶纤维素 50g
羧甲基纤维素钙 15g
乳糖 40g
6％PVP的95％的乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺：同实施例5。
实施例7
罗格列酮 1.5g
米格列醇 20g
羧甲基纤维素钙 15g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
微晶纤维素 80g
10％的淀粉浆 适量
硬脂酸镁 6g
碳酸氢钠 10g
枸橼酸 81g
制备工艺：按常规泡腾片的制备工艺制备成所需的泡腾片即可。
实施例8
马来酸罗格列酮 1.5g
米格列醇 20g
交联羧甲基淀粉钠 120g
微晶纤维素 70g
乙基纤维素 2g
维生素E 5g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：按缓释片的制备工艺制备成缓释片即可。
实施例9
米格列醇 20g
参芪降糖颗粒 1g
交联羧甲基淀粉钠 120g
微晶纤维素 70g
维生素E 5g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：将参芪降糖颗粒经过粉碎、过筛工序，与处方量的米格列醇和其他辅料混匀，然后按常规片剂的制备工艺制备成所需片剂即可。
在本处方中，参芪降糖颗粒被参芪降糖片、参芪降糖胶囊、消渴丸等其他成方消渴制剂所代替取得同样的效果。其中参芪降糖颗粒为鲁南制药厂生产。
实施例10：动物实验
动物模型的制备
实验性糖尿病动物模型：
体重160～180g Wistar大鼠，雌雄各半，先喂以高脂高糖饲料(蛋白选质5％、碳水化合物60％其中蔗糖为30％、脂肪32％其中炼猪油为30％)4周后，大鼠禁食18h。腹腔注射0.6％链脲霉素(STZ)30mg/kg，STZ溶于PH4.0，0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，每次药量在10min内用完。空白组大鼠腹腔注射等体积柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，正常饲养。5天后断尾取血测全血糖，以血糖值水平＞10.0mmol/L者为造模成功。
将造模成功大鼠按照血糖水平随机分为模型组，阳性对照组，米格列醇组，罗格列酮组，米格列醇和罗格列酮复方高、中、低组，每组8只。各组分别灌胃给予米格列醇，0.0005g/(kg.d)罗格列酮，0.0075g/(kg.d)米格列醇+0.00025g/(kg.d)罗格列酮，0.015g/(kg.d)米格列醇+0.0005g/(kg.d)罗格列酮，0.03g/(kg.d)米格列醇+0.001g/(kg.d)罗格列酮，空白组和对照组给予相同体积的生理盐水。每天一次，连续10周。采血测定空腹血糖，进食后2h血糖，糖化血红蛋白(HbAlc)。
血糖的测定：将造模成功大鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有大鼠分别于治疗前和治疗后4周内每周取尾静脉血检测空腹血糖(FBG)，进食后2h血糖(PBG)。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min(3000r/min)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。
实验结果：无论是空腹血糖还是餐后2h血糖，米格列醇组、罗格列酮组、复方低组和复方中组与模型组比较都有显著性差异，复方高组与模型组比较有极显著差异。复方组与米格列醇组比较，在降低空腹血糖方面有显著性差异，在降低餐后2h血糖方面只有复方低组没有显著性差异。复方组与罗格列酮组比较，在降低空腹血糖方面只有复方低组没有显著性差异，在降低餐后2h血糖方面都有显著性差异。
表1米格列醇和罗格列酮对糖尿病大鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响
| 组别 | n | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | ||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | ||
| 模型组米格列醇组罗格列酮组复方低组复方中组复方高组 | 888888 | 16.3±4.316.5±4.216.7±4.515.9±3.416.1±3.715.7±4.0 | 15.4±5.014.3±6.18.4±2.08.1±3.1*##7.5±2.3*##6.9±2.6**## | 19.1±5.119.1±4.818.8±4.419.0±3.919.3±4.018.7±3.6 | 18.9±4.915.1±2.315.9±2.011.6±2.9**
.9±2.8**#&9.5±2.0**#& |
*与模型组比较，P＜0.05，##与模型组比较，P＜0.01，#与米格列醇组比较，P＜0.05，&与罗格列酮组比较，P＜0.05。
糖化血红蛋白(HbAlc)的测定：末次给药后(分组，给药同血糖测定)禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说明书测定HbAlc。
实验结果：米格列醇、罗格列酮组、复方组比模型组都有显著性差异。复方组与米格列醇、罗格列酮组比较有显著性差异，且复方高组有极显著性差异。说明米格列醇和罗格列酮复方对于降低HbAlc有很好的协同效果。
表2米格列醇和罗格列酮复方对糖尿病大鼠HbAlc的影响
| 组别 | n | HbAlc(％) | |
| 治疗前 | 治疗后 | ||
| 空白组模型组米格列醇组罗格列酮组复方低组复方中组复方高组 | 8888888 | 5.6±1.212.9±5.112.6±4.411.9±3.912.1±3.612.3±4.112.0±3.2 | 5.9±1.012.8±4.910.1±3.29.7±3.08.7±1.9**#&7.0±2.3**#&5.3±1.8**#& |
**与模型组比较，P＜0.01，#与米格列醇组比较，P＜0.05，&与罗格列酮组比较，P＜0.05。
尿中微量清蛋白的测定：
试剂：1、10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。
2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。
3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。
4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。
标本的采集和检测：于第4、8、12和16周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。
实验结果：复方低组和复方中组与模型组比较有显著性差异，复方高组与模型组比较有极显著性差异。复方中组和复方高组分别与米格列醇组和罗格列酮组比较有显著性差异。结果表明米格列醇和罗格列酮复方中组与复方高组在影响糖尿病大鼠尿微量白蛋白方面有很好的协同作用。
表3米格列醇和罗格列酮复方对糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响
| 组别 | n | 吸光度A(600nm) |
| 空白组模型组米格列醇组罗格列酮组复方低组复方中组复方高组 | 8888888 | 0.1647±0.1070.6841±0.0570.5344±0.3010.5496±0.102*0.5037±0.124**0.3501±0.155**#&0.2864±0.171**#& |
*与模型组比较P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01，#米格列醇组比较，P＜0.05，&与罗格列酮组比较，P＜0.05。
实施例11
动物实验
动物模型的制备
自发性糖尿病动物模型：
肥胖高血糖小鼠(C57BL/6ob/ob小鼠)的遗传方式为常染色体隐性基因遗传。体型极胖。早期即发生高血糖、糖尿，非禁食血糖水平为300mg％，但未见酮症和昏迷。血清胰岛素水平增高，有明显的胰岛素抵抗性，即使高达400IU的胰岛素在此鼠仅产生微弱的降血糖作用。病理组织学检查可见胰岛肥大，增生，胰岛素含量增加，但肝糖原贮存减少。
将肥胖高血糖小鼠按照血糖水平随机分为模型组，米格列醇组，匹格列酮组，米格列醇和复方高、中、低组，每组10只。各组分别灌胃给予22.5mg/(kg.d)米格列醇，0.6mg/(kg.d)匹格列酮，11.3mg/(kg.d)米格列醇+0.3mg/(kg.d)匹格列酮，22.5mg/(kg.d)米格列醇+0.6mg/(kg.d)匹格列酮，45mg/(kg.d)米格列醇+1.2mg/(kg.d)匹格列酮，空白组和对照组给予相同体积的生理盐水。每天一次，连续10周。采血测定空腹血糖，餐后2h血糖，糖化血红蛋白(HbAlc)。
血糖的测定：将肥胖高血糖小鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有小鼠分别于治疗前和治疗后10周内每2周抽取尾静脉血检测空腹血糖(FBG)，进食后2h血糖(PBG)。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min，3000r/min。取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。
实验结果：无论是空腹血糖还是进食后2h血糖，米格列醇组、匹格列酮组、复方组与模型组都有显著性差异，且复方高组有极显著性差异。复方组与米格列醇组比较，在降低空腹血糖方面有显著性差异，在降低餐后2h血糖方面只有复方低组没有显著性差异。复方组与匹格列酮组比较，在降低餐后血糖方面只有复方低组没有显著性差异，在降低餐后2h血糖方面都有显著性差异。
表4米格列醇和匹格列酮对糖尿病小鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响
| 组别n | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | ||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |
| 空白组10模型组10米格列醇组10匹格列酮组10复方低组10复方中组10复方高组10 | 4.3±0.216.2±4.116.4±4.015.7±4.016.0±3.116.3±3.316.1±3.7 | 4.3±0.316.1±4.914.9±2.1*9.3±1.8*8.7±1.0*#8.3±1.3*#5.8±2.2**# | 5.2±0.419.3±5.019.2±4.118.7±4.019.4±3.219.2±4.118.9±3.3 | 5.3±0.519.4±5.115.2±2.4**14.6±2.1**10.3±3.7**#&9.1±3.8**#&7.2±2.0**##&& |
*与模型组比较 P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01，#与米格列醇比较，P＜0.05，##与米格列醇比较，P＜0.01，&与匹格列酮比较，P＜0.05，&&与匹格列酮比较，P＜0.01。
糖化血红蛋白(HbAlc)的测定：末次给药后(分组，给药同血糖测定)禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说明书测定HbAlc。
实验结果：米格列醇、匹格列酮组、复方组与模型组比较有显著性差异。复方组与米格列醇、匹格列酮组比较有显著性差异，且复方高组有极显著性差异。说明米格列醇和匹格列酮复方对于降低HbAlc有很好的协同效果。
表5米格列醇和匹格列酮复方对糖尿病小鼠HbAlc的影响
| 组别 | n | HbAlc(％) | |
| 治疗前 | 治疗后 | ||
| 空白组 | 10 | 5.4±0.9 | 5.4±1.0 |
| 模型组米格列醇组匹格列酮组复方低组复方中组复方高组 | 101010101010 | 13.0±3.812.6±4.613.1±3.613.4±3.912.7±4.012.9±3.2 | 13.2±4.912.0±3.811.5±2.98.3±2.7*#&7.6±2.2**#&6.4±1.9**#& |
*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01，#与米格列醇组比较，P＜0.05，&与匹格列酮组比较，P＜0.05。
尿中微量清蛋白的测定：实验步骤同上。
实验结果：复方组与模型组比较有显著性差异，且复方高组有极显著性差异。复方中组和复方高组与米格列醇、匹格列酮组比较有显著性差异，且复方高组有极显著性差异。说明米格列醇和匹格列酮复方中组和复方高组对于降低尿白蛋白有很好的协同效果。
表6米格列醇和匹格列酮复方对糖尿病小鼠尿白蛋白的影响
| 组别 | n | 吸光度A(600nm) |
| 空白组模型组米格列醇组匹格列酮组复方低组复方中组复方高组 | 10101010101010 | 0.1350±0.0970.6654±0.0490.5452±0.2610.5068±0.0980.5316±0.108*0.3201±0.095*#&0.2536±0.071**#& |
*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01，#与米格列醇组比较，P＜0.05，&与罗格列酮组比较，P＜0.05。
在实施例10和11中所阐述的罗格列酮和米格列醇复方，匹格列酮和米格列醇复方中的罗格列酮和匹格列酮可以被其他噻唑烷二酮类药物及其可药用盐如环格列酮、恩格列酮、马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、盐酸吡咯列酮等所代替，而且同样能够取得很好的协同性效果。它们对2型糖尿病患者，糖耐量减低者(IGT)，无糖尿病但有胰岛素抵抗者均有很好的治疗效果。
Claims (8)
1.一种口服降血糖药物组合物，其特征在于它含有胰岛素增敏剂和米格列醇。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的胰岛素增敏剂是噻唑烷二酮类药物或具有消渴功能的中药。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的噻唑烷二酮类药物是噻唑烷-2，4-二酮衍生物或其可药用的盐。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的噻唑烷二酮类药物是罗格列酮、匹格列酮、环格列酮、恩格列酮、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮或盐酸罗格列酮。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的具有消渴功能的中药是黄芪、黄连、金银花、水飞蓟、地黄、天花粉、葛根、五味子、山药、小麦、麦冬、人参、金银花、乌梅、参芪降糖颗粒、参芪降糖片或参芪降糖胶囊中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是加入药用辅料制备成的胶囊剂或片剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所用的辅料是：淀粉、淀粉浆、糊精、微晶纤维素、维生素E、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中一种或多种。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂是：普通片、缓释片、肠溶片、泡腾片或胃漂浮片。
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