CN105920024A - 一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法，所述的治疗糖尿病合并高血压的复方制剂包括以下成分：阿卡波糖、包醛氧淀粉、白屈菜生物碱、奎尼丁、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、蛇菊苷、氯苯乙胍、绞股蓝皂甙、香椿子多酚、淫羊藿苷、蒲公英甾醇。本发明的复方制剂不仅通过抑制人体消化道对糖类吸收和促进胰岛素的分泌来降低血糖含量，而且与其他抗高血压药、抗心律失常药联合使用，还具有活血通络、降压、保护心脏的作用，能有效防止高血压、心律失常等并发症；临床验证本发明治疗糖尿病合并高血压的复方制剂疗效显著，副作用小，前景广阔。

Description

一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及糖尿病用药技术领域，具体是涉及一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的有遗传倾向的内分泌代谢疾病，其病理生理改变是胰岛素分泌相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起，糖尿病的诊断一般不难，空腹血糖大于或等于7.0毫摩尔/升，或餐后两小时血糖大于或等于11.1毫摩尔/升即可确诊。糖尿病长期存在的高血糖，导致各种组织的慢性损害及功能障碍，使得糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病并发症。
高血压是糖尿病这个多系统疾病的一个复杂并发症，糖尿病会使患者血液黏稠度增加，血管壁功能障碍，血小板功能异常，而且胰岛素参与高血压发病机制；糖尿病往往合并脂代谢紊乱(高TG血症、高LDL-C及低HDL-C血症)，高TG血症亦是糖尿病大血管病变的危险因素，TG水平与HDL-C呈负相关，是高TG血症易致动脉硬化的原因。另外，高TG血症也部分改变了LDL-C和HDL-C的“质”，富含TG的LDL-C经受体途径代谢发生障碍，富含TG的HDL-C从组织中清除胆固醇的能力减弱，均使LDL-C水平升高，从而增加了动脉硬化的危险，促进糖尿病合并高血压的发生与发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法。
本发明的技术方案为：一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，包括以下重量份的成分：阿卡波糖9～17份、包醛氧淀粉15～23份、白屈菜生物碱12～15份、奎尼丁9～14份、葛根素6～9份、北沙参水溶性多糖4～7份、酚妥拉明1.5～3份、对乙酞氨基酚1～2.5份、蛇菊苷0.5～2份、氯苯乙胍0.5～1份、绞股蓝皂甙.05～1份、香椿子多酚3～5份、淫羊藿苷7～13份、蒲公英甾醇5～8份、抗氧化剂0.4～0.7份、填充剂89～145份、粘合剂4～8份、崩解剂0.6～1.5份、润滑剂0.2～0.5份。
进一步的，所述的对乙酞氨基酚是在高压釜中以硝基酚和醋酐为原料，以Pd/C为催化剂合成的一种化合物。具体过程为：将醋酐和硝基酚按1.4:2的质量比加入到高压釜中，然后加入相对于原料3倍量的醋酸溶解原料，然后通入氮气置换出高压釜中的空气，同时保持高压釜温度达到130～150℃，然后通入氢气，使得反应釜中的压力达到0.8MPa，然后搅拌反应釜中的反应物，持续搅拌反应5～7h，反应结束后回收溶剂醋酸，收集析出的的白色晶体，然后用热水溶解晶体，过滤除去固体催化剂，然后将滤液结晶得到所述的对乙酞氨基酚。
进一步的，所述的抗氧化剂为：生育酚或植物多酚。抗氧化剂能防止药物氧化变质，在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤。
进一步的，所述的填充剂为：预胶化淀粉和磷酸氢钙按10:1的质量比配置而成的混合物。预胶化淀粉能增加药品的机械强度，减少药品加工时的破损率，有效降低药品成本，而且可以优先结合水分而增强药物的稳定性；磷酸氢钙具有良好的稳定性和流动性，可以减轻药物的引湿性。
进一步的，所述的粘合剂为：海藻酸盐、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、壳聚糖中的一种或两种的混合物。粘合剂可以降低片剂的脆碎度，并帮助改善生产速度和压片力。
进一步的，所述的崩解剂为：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种的混合物。崩解剂具有吸湿性、易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子，迅速发挥药效。
进一步的，所述的润滑剂为：硬脂酸镁或微粉硅胶。润滑剂能使药物细粉湿润、黏合，增加药品的成型率。
本发明的另一个技术方案为提供一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其制备方法为：将所述重量份的阿卡波糖、包醛氧淀粉、白屈菜生物碱、奎尼丁、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、蛇菊苷、氯苯乙胍、绞股蓝皂甙、香椿子多酚、淫羊藿苷、蒲公英甾醇依次加入到配药罐，然后加入209～279份的蒸馏水，然后加入8～11份的失水山梨醇作为乳化剂，然后将所述重量份的抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂依次加入，然后将配药罐置于转超声分散仪上超声分散60～70min，即得所述治疗糖尿病合并高血压的复方制剂。
进一步的，将所述的治疗糖尿病合并高血压的复方制剂通过浓缩干燥、粉粹、制粒、整粒、压片、灭菌制成片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明对多种药物成分进行合理搭配，在通过抑制人体消化道对糖类吸收和促进胰岛素的分泌来降低血糖含量的同时与其他抗高血压药、抗心律失常药联合使用，还具有活血通络、降压、保护心脏的作用，能有效防止高血压、心律失常等并发症；其中，阿卡波糖主要抑制人体消化道对糖类的吸收，从而降低血糖，结合香椿子多酚、蒲公英甾醇促进胰岛素的分泌，从而增强降糖效果；包醛氧淀粉、淫羊藿苷主要促进肾脏代谢功能的恢复，蛇菊苷、绞股蓝皂甙主要用来降低人体血压及血脂，防止由于血压及血脂的升高影响血糖的升高，奎尼丁能延缓胰岛素降解而引起血糖降低，白屈菜生物碱、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、氯苯乙胍与降糖药结合，能增加降糖药的作用，而且能延长降糖药的作用时间，所有药物成分相互结合共同作用，降糖降压明显，对治疗糖尿病合并高血压疗效显著，副作用小，前景广阔。
具体实施方式
实施例1：本实施例制备一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方片剂，包括以下重量份的成分：阿卡波糖9份、包醛氧淀粉15份、白屈菜生物碱12份、奎尼丁9份、葛根素6份、北沙参水溶性多糖4份、酚妥拉明1.5份、对乙酞氨基酚1份、蛇菊苷0.5份、氯苯乙胍0.5份、绞股蓝皂甙0.5份、香椿子多酚3份、淫羊藿苷7份、蒲公英甾醇5份、抗氧化剂0.4份、填充剂89份、粘合剂4份、崩解剂0.6份、润滑剂0.2份。
其中，所述的对乙酞氨基酚是在高压釜中以硝基酚和醋酐为原料，以Pd/C为催化剂合成的一种化合物。具体过程为：将醋酐和硝基酚按1.4:2的质量比加入到高压釜中，然后加入相对于原料3倍量的醋酸溶解原料，然后通入氮气置换出高压釜中的空气，同时保持高压釜温度达到130℃，然后通入氢气，使得反应釜中的压力达到0.8MPa，然后搅拌反应釜中的反应物，持续搅拌反应5h，反应结束后回收溶剂醋酸，收集析出的的白色晶体，然后用热水溶解晶体，过滤除去固体催化剂，然后将滤液结晶得到所述的对乙酞氨基酚。
其中，所述的抗氧化剂为：植物多酚。抗氧化剂能防止药物氧化变质，在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤。
其中，所述的填充剂为：预胶化淀粉和磷酸氢钙按10:1的质量比配置而成的混合物。预胶化淀粉能增加药品的机械强度，减少药品加工时的破损率，有效降低药品成本，而且可以优先结合水分而增强药物的稳定性；磷酸氢钙具有良好的稳定性和流动性，可以减轻药物的引湿性。
其中，所述的粘合剂为：海藻酸盐。粘合剂可以降低片剂的脆碎度，并帮助改善生产速度和压片力。
其中，所述的崩解剂为：羧甲基淀粉钠。崩解剂具有吸湿性、易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子，迅速发挥药效。
其中，所述的润滑剂为：硬脂酸镁。润滑剂能使药物细粉湿润、黏合，增加药品的成型率。
本实施例制备的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方片剂，其制备方法为：将所述重量份的阿卡波糖、包醛氧淀粉、白屈菜生物碱、奎尼丁、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、蛇菊苷、氯苯乙胍、绞股蓝皂甙、香椿子多酚、淫羊藿苷、蒲公英甾醇依次加入到配药罐，然后加入209～279份的蒸馏水，然后加入8～11份的失水山梨醇作为乳化剂，然后将所述重量份的抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂依次加入，然后将配药罐置于转超声分散仪上超声分散60～70min，即得所述治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，然后通过浓缩干燥、粉粹、制粒、整粒、压片、灭菌制成片剂，每片0.5g。
用法用量：每日三次，每次2片。
实施例2：本实施例制备一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方片剂，包括以下重量份的成分：阿卡波糖13份、包醛氧淀粉19份、白屈菜生物碱13.5份、奎尼丁11.5份、葛根素7.5份、北沙参水溶性多糖5.5份、酚妥拉明2.25份、对乙酞氨基酚1.75份、蛇菊苷1.25份、氯苯乙胍0.75份、绞股蓝皂甙0.75份、香椿子多酚4份、淫羊藿苷10份、蒲公英甾醇6.5份、抗氧化剂0.55份、填充剂117份、粘合剂6份、崩解剂1.05份、润滑剂0.35份。
其中，所述的对乙酞氨基酚是在高压釜中以硝基酚和醋酐为原料，以Pd/C为催化剂合成的一种化合物。具体过程为：将醋酐和硝基酚按1.4:2的质量比加入到高压釜中，然后加入相对于原料3倍量的醋酸溶解原料，然后通入氮气置换出高压釜中的空气，同时保持高压釜温度达到140℃，然后通入氢气，使得反应釜中的压力达到0.8MPa，然后搅拌反应釜中的反应物，持续搅拌反应6h，反应结束后回收溶剂醋酸，收集析出的的白色晶体，然后用热水溶解晶体，过滤除去固体催化剂，然后将滤液结晶得到所述的对乙酞氨基酚。
其中，所述的抗氧化剂为：植物多酚。抗氧化剂能防止药物氧化变质，在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤。
其中，所述的填充剂为：预胶化淀粉和磷酸氢钙按10:1的质量比配置而成的混合物。预胶化淀粉能增加药品的机械强度，减少药品加工时的破损率，有效降低药品成本，而且可以优先结合水分而增强药物的稳定性；磷酸氢钙具有良好的稳定性和流动性，可以减轻药物的引湿性。
其中，所述的粘合剂为：纤维素及其衍生物。粘合剂可以降低片剂的脆碎度，并帮助改善生产速度和压片力。
其中，所述的崩解剂为：交联羧甲基纤维素钠。崩解剂具有吸湿性、易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子，迅速发挥药效。
其中，所述的润滑剂为：微粉硅胶。润滑剂能使药物细粉湿润、黏合，增加药品的成型率。
本实施例制备的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方片剂，其制备方法为：将所述重量份的阿卡波糖、包醛氧淀粉、白屈菜生物碱、奎尼丁、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、蛇菊苷、氯苯乙胍、绞股蓝皂甙、香椿子多酚、淫羊藿苷、蒲公英甾醇依次加入到配药罐，然后加入209～279份的蒸馏水，然后加入8～11份的失水山梨醇作为乳化剂，然后将所述重量份的抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂依次加入，然后将配药罐置于转超声分散仪上超声分散60～70min，即得所述治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，然后通过浓缩干燥、粉粹、制粒、整粒、压片、灭菌制成片剂，每片0.5g。
用法用量：每日三次，每次2片。
实施例3：本实施例制备一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方片剂，包括以下重量份的成分：阿卡波糖17份、包醛氧淀粉23份、白屈菜生物碱15份、奎尼丁14份、葛根素9份、北沙参水溶性多糖7份、酚妥拉明3份、对乙酞氨基酚2.5份、蛇菊苷2份、氯苯乙胍1份、绞股蓝皂甙1份、香椿子多酚5份、淫羊藿苷13份、蒲公英甾醇8份、抗氧化剂0.7份、填充剂145份、粘合剂8份、崩解剂1.5份、润滑剂0.5份。
其中，所述的对乙酞氨基酚是在高压釜中以硝基酚和醋酐为原料，以Pd/C为催化剂合成的一种化合物。具体过程为：将醋酐和硝基酚按1.4:2的质量比加入到高压釜中，然后加入相对于原料3倍量的醋酸溶解原料，然后通入氮气置换出高压釜中的空气，同时保持高压釜温度达到150℃，然后通入氢气，使得反应釜中的压力达到0.8MPa，然后搅拌反应釜中的反应物，持续搅拌反应5～7h，反应结束后回收溶剂醋酸，收集析出的的白色晶体，然后用热水溶解晶体，过滤除去固体催化剂，然后将滤液结晶得到所述的对乙酞氨基酚。
其中，所述的抗氧化剂为：植物多酚。抗氧化剂能防止药物氧化变质，在人体消化道内具有抗氧化作用，防止消化道发生氧化损伤。
其中，所述的填充剂为：预胶化淀粉和磷酸氢钙按10:1的质量比配置而成的混合物。预胶化淀粉能增加药品的机械强度，减少药品加工时的破损率，有效降低药品成本，而且可以优先结合水分而增强药物的稳定性；磷酸氢钙具有良好的稳定性和流动性，可以减轻药物的引湿性。
其中，所述的粘合剂为：纤维素及其衍生物。粘合剂可以降低片剂的脆碎度，并帮助改善生产速度和压片力。
其中，所述的崩解剂为：海藻酸钠。崩解剂具有吸湿性、易流动性、很强的膨胀性能和与多类物质的络合能力，能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子，迅速发挥药效。
其中，所述的润滑剂为：硬脂酸镁。润滑剂能使药物细粉湿润、黏合，增加药品的成型率。
本实施例制备的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方片剂，其制备方法为：将所述重量份的阿卡波糖、包醛氧淀粉、白屈菜生物碱、奎尼丁、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、蛇菊苷、氯苯乙胍、绞股蓝皂甙、香椿子多酚、淫羊藿苷、蒲公英甾醇依次加入到配药罐，然后加入209～279份的蒸馏水，然后加入8～11份的失水山梨醇作为乳化剂，然后将所述重量份的抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂依次加入，然后将配药罐置于转超声分散仪上超声分散60～70min，即得所述治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，然后通过浓缩干燥、粉粹、制粒、整粒、压片、灭菌制成片剂，每片0.5g。
用法用量：每日三次，每次2片。
本发明药物组合物在治疗糖尿病中的应用：
一.动物毒性试验：
1.动物选择：选用健康的大鼠，体重190～230g之间，个体之间差异性小，便于对比，将大鼠正常喂养5天，记录体重，饮水量、尿量及随机血糖，再使其空腹12小时，将四氧嘧啶用注射用水或生理盐水新鲜配制成浓度为2％溶液，按四氧嘧啶50mg/kg体重舌下静脉一次注射，17小时后出现持续性高血糖伴多饮、多尿等症状，随后血糖达16.7mmol/L以上，同时给大鼠服用米多君，每次3片，连续20天，然后定期测量，稳定10天后选出120只类似人类糖尿病合并高血压的动物模型，然后将大鼠分为A组、B组、C组、D组，每组30只。
2、给药方法：ABC组大鼠分别服用本发明实施例1～3制备的片剂，D组服用本发明实施例2制备的片剂，其中药量为其他组药量的6倍，各组大鼠灌胃给药，连续20天，每天3次，观察记录大鼠的血糖血压情况。
3、试验数据统计及结果：根据判断标准空腹全血血糖为：3.9-6.1mmol/L，轻度糖尿病：7.0-8.4mmol/L，中度糖尿病：8.4-11.1mmol/L，重度糖尿病：大于11.1mmol/L。
3.1.试验结束后解刨各组大鼠，并未发现有任何用药造成的器官损伤，可见本发明毒副作用小。
3.2.血糖监测如下表：
从上表可以看出，本发明制备的药物组合物具有很好的降糖降压效果，可用于糖尿病合并高血压的控制及治疗。
本发明的临床治疗验证：
1.病例资料：发明人收集了临床上糖尿病合并高血压患者120例，年龄30～65岁之间，随机将其分为治疗组和对照组，其中治疗组共3组，对照组1组，每组30人。
2.治疗方法：治疗组按实施例要求分别服用本发明实施例1～3制备的片剂，对照组服用双氢克尿塞。餐前20min服用，每日3次，3周为一个疗程。
3、判断标准：
血糖的正常指标判断标准：空腹血糖3.9-6.1mmol/L，餐后2小时为3.9-7.8mmol/L，糖尿病患者的血糖空腹大于7.8mmol/L，餐后2小时大于11.1mmol/L。
4、疗效标准：
显效：患者血糖恢复正常、血压恢复正常，控制饮食和生活习惯，未再复发；
有效：患者血糖恢复正常、血压恢复正常，临床症状有明显改善；
无效：患者血糖并未下降，临床症状也无改善或有加重趋势。
5.治疗结果：
由上表统计数据可以看出，本发明制备复方制剂对糖尿病合并高血压有很好疗效，不仅可以有效降低血糖，还可以降低血压，缓解患者临床症状，且总有效率达93.3％以上，且未见明显的毒副作用，具有很好的临床推广意义。
尽管已参照其具体实施方案描述和阐明了本发明，但本领域技术人员会认识到，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对其作出各种改变、修改和取代。例如，由于被治疗特定病症的人的响应能力的变化，如上阐述的优选剂量以外的有效剂量可能适用。同样地，观察到的药理学响应可能根据和依赖所选特定活性化合物或是否存在药用载体以及制剂类型和所用给药模式而变，根据本发明的目的和实践预想到结果中的这类预期变化或差异。因此，本发明意在仅受下列权利要求的范围限制且这些权利要求应在合理的程度上尽可能广义地解释。

Claims (9)

1.一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的制剂，其特征在于，所述的治疗糖尿病合并高血压的制剂包括以下重量份的成分：阿卡波糖9～17份、包醛氧淀粉15～23份、白屈菜生物碱12～15份、奎尼丁9～14份、葛根素6～9份、北沙参水溶性多糖4～7份、酚妥拉明1.5～3份、对乙酞氨基酚1～2.5份、蛇菊苷0.5～2份、氯苯乙胍0.5～1份、绞股蓝皂甙0.5～1份、香椿子多酚3～5份、淫羊藿苷7～13份、蒲公英甾醇5～8份、抗氧化剂0.4～0.7份、填充剂89～145份、粘合剂4～8份、崩解剂0.6～1.5份、润滑剂0.2～0.5份。
2.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，所述的对乙酞氨基酚是在高压釜中以硝基酚和醋酐为原料，以Pd/C为催化剂合成的一种化合物。
3.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，所述的抗氧化剂为：生育酚或植物多酚。
4.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，所述的填充剂为：预胶化淀粉和磷酸氢钙按10:1的质量比配置而成的混合物。
5.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，所述的粘合剂为：海藻酸盐、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、壳聚糖中的一种或两种的混合物。
6.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，所述的崩解剂为：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种的混合物。
7.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，所述的润滑剂为：硬脂酸镁或微粉硅胶。
8.如权利要求1所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂，其特征在于，其制备方法为：将所述重量份的阿卡波糖、包醛氧淀粉、白屈菜生物碱、奎尼丁、葛根素、北沙参水溶性多糖、酚妥拉明、对乙酞氨基酚、蛇菊苷、氯苯乙胍、绞股蓝皂甙、香椿子多酚、淫羊藿苷、蒲公英甾醇依次加入到配药罐，然后加入209～279份的蒸馏水，然后加入8～11份的失水山梨醇作为乳化剂，然后将所述重量份的抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂依次加入，然后将配药罐置于转超声分散仪上超声分散60～70min，即得所述治疗糖尿病合并高血压的复方制剂。
9.如权利要求8所述的一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂的制备方法，其特征在于，将所述的治疗糖尿病合并高血压的制剂通过浓缩干燥、粉粹、制粒、整粒、压片、灭菌制成片剂。
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