CN102068441A - 一种含有替米沙坦和格列美脲的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含替米沙坦和格列美脲的复方降压制剂及其应用。本发明结高血压合并糖尿病的病理生理特点和药物的作用机制，发现替米沙坦和格列美脲的结合是一个能有效治疗高血压合并糖尿病的复方制剂。本发明的复方降压制剂，按重量份数，由如下组分组成：替米沙坦10～160，格列美脲0.5～10。两者联合可提高降压和降糖的效果，是合理的药物联合方案，值得推广。

Description

一种含有替米沙坦和格列美脲的复方制剂 

技术领域

本发明涉及高血压合并糖尿病的治疗药物，尤其涉及包含替米沙坦和格列美脲的复方制剂。 

背景技术

近年研究发现，糖尿病患者高血压的患病率明显高于普通人群，并且对心血管系统有极强的危害性。高血压促进糖尿病的慢性并发症(糖尿病大血管病，如脑梗死、冠心病；以及小血管病变，如脑小血管腔隙性梗塞，视网膜病变及肾功能减退等)，可使糖尿病患者的心血管危险增加2倍，且并发症的出现进一步促进血压升高。而且，糖尿病和高血压对心血管系统的不良后果短期内是隐匿的，可能要在数年之后才能显现出来。时间越久，产生并发症的可能性也就越高，病情也越重，危害就越大，更无法逆转。值得注意的是：对一个器官的损害会同时对其他器官功能产生不良影响。如果同时有糖尿病和高血压并存而没有得到相应治疗的话，病情就会在短期内急速恶化。相反，通过积极治疗，即使血压仅下降几毫米汞柱或糖化血红蛋白下降1个百分点就能有效减低因心血管病变引发心肌梗塞及脑卒中的危险。在临床上，凡合并糖尿病的高血压患者其危险分层均在“高危”之上。在治疗上应当同样重视，双管齐下，做到降糖、降压两手抓，两手都要硬。对于糖尿病患者来说，降糖的重要性不言而喻，很多病人都了如指掌，而对于降血压，相信高血 压患者更是感同深受，只有血糖及血压降到了标准范围内，才能更好的阻止并发症！ 

高血压和糖尿病共同的发病基础是胰岛素抵抗，即由于各种原因使胰岛素不能在体内发挥降血糖作用。而糖尿病、高血压患者往往是脂肪组织增加而肌肉含量减少，且常常伴有血脂代谢的紊乱，这使血糖不易降至较低水平。机体为了使血糖能保持正常，就代偿性的释放更多的胰岛素。胰岛素是一种促合成的激素，不仅能够促进蛋白质、脂肪等合成，而且能够使水钠潴留和体重增加，促进或加重高血压的发生和发展。高血压的基础是动脉硬化，即动脉壁增厚变硬、缺乏弹性、动脉内径变小，造成局部供血不足，这会引起或加重糖尿病患者的大血管和微血管并发症，加重糖尿病病情的发生与发展。而高血糖又会促使血液和组织中的某些成分糖化，反过来加快和加重动脉的硬化。所以说，糖尿病与高血压是互相影响，互为因果的。 

替米沙坦分子式是C₃₃H₃₀N₄O₂，属于血管紧张素II受体拮抗剂，血管紧张素II受体拮抗剂不仅可以有效地降低血压，同时不影响人体对葡萄糖的耐量，具有改善胰岛素不敏感性的作用。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作 用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素II水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶II，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦结构式如下： 

格列美脲分子式是C₂₄H₃₄N₄O₅S，为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药物，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×10⁴的蛋白质)结合，此受体与三磷酸腺苷(ATP)敏感的K+(KATP)通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ca²⁺内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺酰脲类药物与KATP的亲和力不同。其顺序为：格列苯脲＝格列美脲＞甲苯磺丁脲＞氯磺丙脲。此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1，4两种蛋白质表达作用增加所致。由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，故心血管的不良反应亦很少。格列美脲结构式如下： 

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗高血压合并糖尿病的复方降压制剂。 

本发明的另一个目的是提供上述复方降压制剂在制备用于治疗高血压合并糖尿病的药物中的应用。 

本发明结合高血压合并糖尿病的病理生理特点和药物的作用机制，发现替米沙坦和格列美脲的结合是一个有效治疗高血压的配方。 

本发明的复方降压制剂，按重量份数，由如下组分组成： 

替米沙坦    10～160 

格列美脲    0.5～10 

上述复方降压制剂，其较佳取值范围为： 

替米沙坦    40～80 

格列美脲    1～8 

本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。 

本发明的制剂适用于高血压合并糖尿病的患者。 

具体实施例

1.资料与方法 

1.1病例选择：门诊及住院的18～65岁的高血压合并糖尿病的患者，140mmHg≤坐位收缩压≤179mmHg或90mmHg≤坐位舒张压≤110mmHg，空腹血糖(FBG)≥7.0mmol/L，男女不限。以下情况除外：肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受的患者。 

1.2试验方法：患者治疗前均停用其他影响血压和血糖的药物一周以上，详细询问病史及各项检查，筛选出符合条件的高血压合并糖尿病的患者210例，分为七组，每组30例患者。A组：替米沙坦(勃林格-殷格翰公司)80mg/天，连续服药八周；B组：格列美脲 (赛诺菲-安万特公司)8mg/天(起始剂量为1mg/天，1～3周内FBG≥7.0mmol/L的患者剂量逐步加到8mg/天)，连续服药八周；C组：格列美脲0.5mg/天，替米沙坦10mg/天，连续服药八周；D组：格列美脲1mg/天，替米沙坦40mg/天，连续服药八周；E组：格列美脲8mg/天(起始剂量为1mg/天，1～3周内FBG≥7.0mmol/L的患者剂量逐步加到8mg/天)，格列美脲加至8mg/天时开始服用替米沙坦50mg/天，连续服药八周；F组：格列美脲4mg/天(起始剂量为1mg/天，1～2周内FBG≥7.0mmol/L的患者剂量逐步加到4mg/天)，格列美脲加至4mg/天时开始服用替米沙坦60mg/天，连续服药八周；G组：格列美脲6mg/天(起始剂量为1mg/天，1～3周内FBG≥7.0mmol/L的患者剂量逐步加到6mg/天)，格列美脲加至6mg/天时开始服用替米沙坦80mg/天，连续服药八周。每日早餐前服药。 

1.3观察指标及方法：要求测血压和FBG，由固定医师每周随访1次，于8:00--9:00餐前就诊，每次测坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。 

2.实验数据 

备注：#与治疗前相比p＜0.05，*与B组相比p＜0.05，&与A组相比p＜0.05。 

3.结果与讨论 

B、C、D、E、F、G组的FBG与治疗前相比有显著差异；A、C、D、E、F、G组的血压与治疗前有显著差异；E、G组的FBG与B组相比有显著差异，说明替米沙坦与格列美脲联合使用可提高格列美脲的降糖作用；F、G组的血压与A组相比有显著差异，说明替米沙坦与格列美脲联合使用可提高替米沙坦的降压作用。因此，联合应用替米沙坦和格列美脲治疗轻、中度高血压可提高降压和降糖的效果，是合理的药物联合方案，值得推广。 

Claims (5)

1.一种治疗高血压合并糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的活性成份包括替米沙坦和格列美脲。

2.权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述的替米沙坦为10～160重量份，所述的格列美脲为0.5～10重量份。

3.权利要求2所述的复方制剂，其特征在于所述的替米沙坦为40～80重量份，所述的格列美脲为1～8重量份。

4.权利要求1-3任意一项所述的复方制剂，其特征在于可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。

5.权利要求1-4任意一项所述的复方制剂，其特征在于制备用于治疗高血压合并糖尿病药物中的应用。