CN101926853B - 一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101926853B CN101926853B CN 200910099953 CN200910099953A CN101926853B CN 101926853 B CN101926853 B CN 101926853B CN 200910099953 CN200910099953 CN 200910099953 CN 200910099953 A CN200910099953 A CN 200910099953A CN 101926853 B CN101926853 B CN 101926853B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mori
- amino acids
- extract
- total
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title abstract description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 title abstract description 40
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 59
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 241000218231 Moraceae Species 0.000 claims abstract description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 72
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 40
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 26
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 22
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 2
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 claims description 2
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 abstract 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126673 western medicines Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 22
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 22
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 22
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 20
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 18
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 17
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 16
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 10
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 5
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 108010042209 insulin receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- -1 γ-An Jidingsuan Chemical compound 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 2
- 102400000471 Isomaltase Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YZNNBIPIQWYLDM-UHFFFAOYSA-N L-fagomine Natural products OCC1NCCC(O)C1O YZNNBIPIQWYLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N Nojirimycin Natural products OCC1NC(O)C(O)C(O)C1O BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026867 Oligo-1,6-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100039024 Sphingosine kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N nojirimycin Chemical compound OC[C@H]1NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N (4r)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6-dimethoxy-4,9-dihydro-1h-benzo[f][2]benzofuran-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2C3=C(COC3=O)CC3=CC=C(C(=C32)OC)OC)=C1 URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical class C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFVCCZJUJLARR-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-1H-pyridin-2-one Chemical compound C(O)C1=NC(=C(C(=C1O)O)O)O TXFVCCZJUJLARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNNBIPIQWYLDM-NGJCXOISSA-N 3-epi-fagomine Chemical compound OC[C@H]1NCC[C@H](O)[C@@H]1O YZNNBIPIQWYLDM-NGJCXOISSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNNBIPIQWYLDM-HSUXUTPPSA-N Fagomine Chemical compound OC[C@H]1NCC[C@@H](O)[C@@H]1O YZNNBIPIQWYLDM-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- YZNNBIPIQWYLDM-ZLUOBGJFSA-N Fagomine Natural products OC[C@@H]1NCC[C@H](O)[C@H]1O YZNNBIPIQWYLDM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102400000320 Glicentin Human genes 0.000 description 1
- 101800002945 Glicentin Proteins 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical class C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000183278 Nephelium litchi Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102000011195 Profilin Human genes 0.000 description 1
- 108050001408 Profilin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940086290 acarbose 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008303 genetic mechanism Effects 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-UHFFFAOYSA-N gliclazide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CC2CCCC2C1 BOVGTQGAOIONJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical group Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical compound C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 150000008494 α-glucosides Chemical class 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及其应用。现有的降血糖药物大多为西药，有一定的依赖性和副作用。本发明药物组合物的活性成份是由桑科植物桑白皮、桑枝、桑叶、桑椹任一或其组合中提取分离得到的总生物碱和总氨基酸组成；提取分离得到的提取物的各类活性成份中，总生物碱的质量百分含量为9.8％～44.6％，总氨基酸的质量百分含量为30.0％～70.4％，且两者的含量之和占提取物的50％以上。本发明从中药中提取出活性成份总生物碱和总氨基酸，二者联合使用效果显著，具有良好的协同作用，降糖效果好于总生物碱和总氨基酸单独使用的效果。
Description
技术领域
本发明涉及含中药提取物的药物，具体地说是一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及其应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus)是由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用受损引起的一组以高血糖为特征的代谢性疾病。其表现为血液及尿液中葡萄糖浓度升高，蛋白代谢紊乱。当血糖、尿糖过高时，可出现“三多一少”症状，即多饮、多食、多尿和体重减轻，且伴有疲乏无力。糖尿病主要分为I型糖尿病(type 1 diabetes)和II型糖尿病(type 2 diabetes)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes)。其中I型糖尿病即胰岛β细胞破坏而导致的胰岛素绝对缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命，也称胰岛素依赖型(IDDM)，多发生于青少年。II型糖尿病系由于机体对胰岛素不敏感(即胰岛素抵抗)并胰岛素分泌不足所致，亦称非胰岛素依赖型(NIDDM)，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明，多见于30岁以后中、老年人。妊娠期糖尿病(gestational diabetes)是源于细胞的胰岛素抵抗，不过其胰岛素抵抗是由于妊娠期妇女分泌的激素(荷尔蒙)所导致的。妊娠期糖尿病通常在分娩后自愈。
随着社会经济的发展，人类生活方式的转变和饮食结构的改变，全球环境因素的变化，糖尿病患者(主要是II型糖尿病)的数量迅速增加，其发病率在全球范围内呈逐渐增高趋势，尤其在发展中国家，增加速度快，呈现流行趋势。糖尿病已成为全世界许多国家的常见病和多发病，其死亡率已居肿瘤和心血管疾病之后的第3位。目前，糖尿病的治疗主要分饮食疗法、运动疗法、注射胰岛素、口服降糖药等。常用的口服降血糖西药主要有磺脲类药物、双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂等。磺脲类药物常用的有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡哒)、格列喹酮(糖适平)和格列美脲。这类药物通过刺激胰腺功能来增加胰岛素的分泌，从而达到降血糖的目的，因此，只有在病人的胰腺仍有功能的情况下服用才有效。双胍类药物目前使用最多的是盐酸二甲双胍，它可以增加体内葡萄糖的利用率，同时阻止胃肠道吸收葡萄糖，并提高胰岛素的敏感性，但不能增加胰岛素的分泌。此类药物适用于体形肥胖或正常的II型糖尿病患者。α-糖苷酶抑制剂是一类新型口服降糖药，其作用机制是竞争性地抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的α-糖苷酶，减缓肠道对碳水化合物的消化吸收来控制餐后血糖的升高，适用于I型和II型糖尿病，目前已被批准用于临床的α-糖苷酶抑制剂主要有三种：阿卡波糖(拜唐苹)、伏格列波糖(倍欣)和米格列醇(拜恬)，它们都是含氮的生物碱。胰岛素增敏剂已用于临床的有曲格列酮、罗格列酮等，这些药物可提高体内胰岛素的敏感性，使同样数量的胰岛素发挥更大的降糖作用，适用于体形较胖且有胰岛素抵抗的糖尿病患者。
α-糖苷酶包括胰腺淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶和蔗糖酶等，在体内承担将寡糖、多糖转化为单糖的功能。食物中碳水化合物在胃肠道中消化需经几个连续的酶促反应。食物中淀粉首先被位于十二指肠和空肠上部的胰腺淀粉酶水解为分子量较小的麦芽糖、异麦芽糖等寡糖，这些寡糖很难被小肠粘膜吸收，必须经麦芽糖酶和异麦芽糖酶水解为葡萄糖等单糖，才能被粘膜表面有效运输而进入代谢循环。食物中蔗糖则被蔗糖酶水解为果糖和葡萄糖，被吸收进入代谢循环。由于α-糖苷酶抑制剂的活性中心含有氮，可与α-糖苷酶上碳水化合物的结合位点相结合，其亲和力远远大于酶的正常底物，因此，当与食物一起进食后，α-糖苷酶抑制剂可在小肠上皮细胞刷缘处与高分子量碳水化合物相竞争，占据结合位点，使高分子量碳水化合物的消化吸收受阻，从而减少碳水化合物在小肠上部的吸收。未被消化的高分子量碳水化合物被运送至小肠中下段，导致碳水化合物的消化吸收发生在整段小肠中，减缓和延迟了餐后葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖的升高。
α-糖苷酶抑制剂的研究始于20世纪六十年代，兴起于七十年代。1965年，人们首次从玫瑰产色链球菌R-468的发酵培养液中分离出2-羟甲基-3，4，5，6-四羟基吡啶，命名为Nojirimycin(野尻霉素)。1967年，合成得到2R，3R，4R，5S-2-羟甲基-3，4，5-三羟基哌啶，命名为1-Deoxynojirimycin(1-脱氧野尻霉素)，八十年代证实1-脱氧野尻霉素对糖苷酶有良好的抑制作用。其后又不断有新的抑制剂被发现，大多为生物碱类。各类α-糖苷酶抑制剂结构上共同的特点是存在拟单糖结构，亦即一个多羟基的六元环或五元环结构。以六元环为例，其可为环己烷、环己烯、吡喃或吡啶等。若环中带有氮原子，则为生物碱类，这是一类最主要的α-糖苷酶抑制剂，结构上大致可分为七类：多羟基哌啶类、四氢吡咯类、二氢吡咯类、吲哚拉西类、吡咯双烷类和托烷类。
糖尿病人蛋白代谢紊乱，补充合适的氨基酸，特别是必需氨基酸，是有必要的。各项动物试验和临床研究均证明氨基酸对糖尿病有预防和治疗作用，可通过多种机制调节血糖，控制症状。体外实验和动物实验均证明氨基酸有降血糖的作用，其主要机理为促进胰岛素分泌和胰岛β细胞前体的增殖。研究发现，高蛋白饮食或补充支链氨基酸可以明显改善糖尿病大鼠的症状，提高血浆胰岛素水平及胰岛组织胰岛素水平；另外，精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、γ-氨基丁酸、色氨酸、亮氨酸、牛磺酸等均具有此作用。口服氨基酸还可以提高组织和细胞合成蛋白质的速率，通过改善胰岛细胞功能从而改善胰岛素抵抗。另外，精氨酸还具有加强抗糖尿病药物甲磺丁脲的Ca2+内流和促胰岛素分泌的作用；赖氨酸可以提高胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，从而促进胰岛素的分泌，降低血糖水平；荔枝壳中的甘氨酸衍生物可以提高机体及周围组织对葡萄糖的利用率。研究还发现，赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸还有抗糖基化的作用，能降低STZ致糖尿病大鼠的血糖，可以延迟白内障的形成。
近年的临床研究也证明氨基酸对糖尿病的治疗作用。Sulovhana等做了一项临床试验：8位2型糖尿病患者每天口服两次降糖药，同时再服用1克L-赖氨酸盐酸盐，为期2个月。定期测空腹血糖和单核细胞中的胰岛素受体酪氨酸激酶的活性。另有8位健康者作为对照组。与正常人的胰岛素受体酪氨酸激酶活性(50,775+/-3597dpm/ml)相比，糖尿病患者的酶活性显著降低(22074+/-1728dpm/ml)。服用赖氨酸的糖尿病患者中有31％胰岛素受体酪氨酸激酶的活性提高，27％血糖降低。
在另一项周期为2个月的双盲临床试验中，入选的77位2型糖尿病患者都给予降糖药治疗。根据补充的氨基酸的种类，将患者分成4组：A组：赖氨酸，B组：必需氨基酸，C组：氨基酸和维生素(脂溶性和水溶性)，D组：磷酸钙。试验结果表明A、B两组患者餐后血糖分别下降了50mg/dl和77mg/dl，而C组患者餐后血糖没有下降，D组患者餐后血糖仅下降21mg/dl。其中A组中45％和B组中53％的患者餐后胰岛素水平的下降同时伴有血糖的下降，其原因在于胰岛素敏感性的提高。另外，补充氨基酸还可以抑制蛋白的分解代谢，促进蛋白的合成代谢，进而降低血浆中氨基酸的浓度。
Piatti等通过12例2型糖尿病患者长期口服L-精氨酸的试验来评价L-精氨酸是否可以通过NO/cGMP途径改善肝脏及外周对胰岛素的敏感性。其试验结果首次证明L-精氨酸诱导的NO增加可以提高胰岛素敏感性。2型糖尿病患者的cGMP水平明显低于正常人，试验发现，L-精氨酸可使患者基础cGMP水平恢复正常，前臂血流量显著增加(36％)，在钳夹试验中，葡萄糖移去率增加34％，而同时，L-精氨酸可以降低收缩压(14％)和内生葡萄糖(29％)。因此，长期口服L-精氨酸能显著增加2型糖尿病患者的外周和肝脏胰岛素的敏感性。
除了生物碱、氨基酸类外，某些多糖类、黄酮类、环烷类也具有降血糖活性。中国专利ZL97112359.4公开了“桑枝的醇和/或水浸膏在制备降血糖药物中的应用”，该专利涉及了从桑枝中制备的多糖，但没有涉及生物碱类和氨基酸类降血糖作用。中国专利申请号98807147.9介绍了“用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病”，但该专利申请没有涉及到如何从中药中提取和制备α-葡糖苷酶抑制剂，也没有涉及氨基酸类降血糖作用，更没有涉及上述生物碱类物质与氨基酸类物质联合使用。中国专利ZL01113191.8公开了“具有α-糖苷酶抑制剂活性的中药提取物、其制备方法及用途”，该专利涉及了从中药桑白皮、桑叶、桑枝或桑椹制备的总生物碱，但没有涉及氨基酸类降血糖作用，更没有涉及上述生物碱类物质与氨基酸类物质联合使用。中国专利号ZL200410018677.4公开了“具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物及其用途”，该专利涉及了从蚕沙或桑枝或桑白皮或桑叶中提取的总生物碱与总黄酮，但没有涉及氨基酸类降血糖作用，更没有涉及上述生物碱类物质与氨基酸类物质联合使用。中国专利申请号200510028709.3公开了“一种具有降血糖作用的中药提取物及其制备方法”，该专利涉及了由桑科植物桑叶、桑枝、桑白皮任一或其组合中分离得到多糖类、黄酮类和生物碱类组份，但没有涉及氨基酸类降血糖作用，更没有涉及上述生物碱类物质与氨基酸类物质联合使用。
糖尿病，中医称之为“消渴”，即消瘦烦渴之意，主要病变部位在肺、胃、肾，现在中医药治疗糖尿病的机理，一是通过综合调节作用，补五脏，益精气，祛瘀血，标本同治，使体内的阴阳失调、气血紊乱、脏腑功能虚弱恢复正常；二是中药有明确的降糖作用。我国具有丰富的中药资源和应用经验，目前已被证实有降糖作用的中药达70余种。中药降糖的机制可能有以下几个方面：促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高糖素的分泌；提高胰岛素受体结合力和数目，改善胰岛素受体后效应；抑制糖异生，促进葡萄糖利用，延缓肠道葡萄糖的吸收。中国药材资源丰富，从糖和蛋白质的消化、吸收、代谢途径入手，以现代医学理论解释中医机理，开发安全可靠，有效成分明确，作用靶标清晰的天然降糖药物提供一条新的途径。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种由桑科植物桑白皮、桑枝、桑叶、桑椹任一或其组合中提取分离得到的活性成份总生物碱和总氨基酸组成的药物组合物，使生物碱类物质与氨基酸类物质联合使用。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种具有降血糖作用的药物组合物，其活性成份是由桑科植物桑白皮、桑枝、桑叶、桑椹任一或其组合中提取分离得到的总生物碱和总氨基酸组成；提取分离得到的提取物的各类活性成份中，总生物碱的质量百分含量为9.8％～44.6％，总氨基酸的质量百分含量为30.0％～70.4％，且两者的含量之和占提取物的50％以上。
作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：
上述的药物组合物，其包括相对于药物组合物总重量的作为活性成份的2.7％～19.0％的总生物碱、5.9％～52.5％的总氨基酸及0.8％～15％的崩解剂、0.5～9％的抗粘吸收剂、0.3～3％的润滑剂和3～80％的填充剂。
上述的药物组合物，所述的总生物碱为多羟基哌啶型生物碱、多羟基吡咯烷型生物碱、多羟基莨菪烷型生物碱中的一种或几种，其中多羟基哌啶型生物碱为必需；所述的多羟基哌啶型生物碱主要为1-脱氧野尻霉素与其衍生物或/和其药用盐的组合物，1-脱氧野尻霉素为必需，1-脱氧野尻霉素的质量百分含量占提取物的5.0％～24.9％。
1-脱氧野尻霉素的衍生物主要有：N-甲基-1-脱氧野尻霉素、Fagomine、3-epi-Fagomine、2-α-D-半乳糖苷-1-脱氧野尻霉素、6-α-D-半乳糖苷-1-脱氧野尻霉素、2-α-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素、3-α-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素、4-α-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素、2-β-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素、3-β-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素、4-β-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素和6-β-D-葡萄糖苷-1-脱氧野尻霉素等。
上述的药物组合物，所述的总氨基酸为精氨酸、γ-氨基丁酸、天冬氨酸、L-天冬酰胺、谷氨酸、哌可林酸、谷胱甘肽中的一种或多种，其中精氨酸为必需，精氨酸的质量百分含量占提取物的7.0％～34.9％。
上述的药物组合物，各辅料的质量百分比优选为：崩解剂2～10％，填充剂10～60％，抗粘吸收剂3～7％，润滑剂0.3～1％；崩解剂更优选为3～8％，填充剂更优选为20～50％。
上述的药物组合物，崩解剂选用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素中的任一种或二种以上的混合物；填充剂选用乳糖、微晶纤维素、淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙中的任一种或二种以上的混合物；抗粘吸收剂选用二氧化硅；润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的任一种或二种以上的混合物。
本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的制备方法，其步骤如下：
1)获得含有活性成份总生物碱和总氨基酸的提取物：以桑科植物桑白皮、桑枝、桑叶、桑椹任一或其组合为原材料，经切制或粉碎处理后，加水或0.01～0.1moL/L的酸或甲醇或乙醇或含水醇类为提取溶剂，在静态或动态下，进行浸渍提取或加热提取或回流提取；过滤除去药渣，滤液经常压浓缩或减压浓缩，加入去离子水，搅匀，静置；通过离心或过滤(包括常压过滤、减压过滤、微滤、纳滤、超滤等)，除去残渣，清液加pH值调节剂至pH为2～5；溶液再通过离心或过滤，除去残渣，清液上阳离子交换树脂柱，先用去离子水洗尽不吸附的杂质，再用0.2～1.0moL/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分；收集液经减压浓缩除去氨水，浓缩液经真空干燥或喷雾干燥或微波干燥或冷冻干燥，即得含总生物碱及总氨基酸的浸膏；
2)取浸膏，加入填充剂、崩解剂、抗粘促吸收剂，混合均匀加入乙醇湿法制粒，干燥整粒，外加润滑剂，混合，制成片剂(包薄膜衣)或胶囊或分散片。本方法的清液只上阳离子交换树脂柱，没有再上其它离子交换树脂柱，从而得到了总生物碱及总氨基酸的混合物。而现有的专利中(ZL01113191.8)，清液先上阳离子交换树脂柱，后上阴离子交换树脂柱(其去除了总氨基酸)，从而只得到了总生物碱。
上述的制备方法，提取溶剂为水，用量为被提取原材料重量的5～15倍，提取次数为1～3次，提取温度为60℃～100℃。
上述的制备方法，提取溶剂为0.01～0.1moL/L的盐酸，用量为被提取原材料重量的6～15倍，室温提取1～3次。
上述的制备方法，提取溶剂为甲醇或乙醇或含水醇类，用量为被提取原材料重量的6～12倍，提取次数为2～3次，提取温度在60℃以上。
上述的制备方法，阳离子交换树脂采用凝胶型或大孔型苯乙烯系树脂，凝胶型苯乙烯系树脂为001×1、001×4、001×7、001×8、001×10、001×14、001×16、001×7FC、001×7MB、001UN、HZ002、HZ016、JK006、Amberlite IR120、Dowex 50、Zerolit 225、Lewatit-100、Diaion SK-1中的一种；大孔型苯乙烯系树脂为D001、D001C、D001H、D001L、D001MB、D001FC、D001SC、HD-8、HZ-6中的一种。。
上述的制备方法，pH值调节剂为0.1～1.0moL/L盐酸溶液或硫酸溶液。
上述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病和其并发症的药物中的应用。
本发明主要从α-糖苷酶抑制剂机理和糖尿病人蛋白代谢紊乱入手，从中药桑白皮或桑枝或桑叶或桑椹中筛选出几种不同结构类型的降血糖活性成份：一类为总生物碱，它能有效抑制寡糖、多糖的水解；另一类是总氨基酸，主要是精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸等，与第一类相比，其降血糖作用较弱，但二者联合使用效果显著，具有良好的协同作用，可以有效地抑制和延迟食物中碳水化合物的消化和吸收，降糖效果好于总生物碱和总氨基酸单独使用的效果。
本发明从桑白皮或桑枝或桑叶或桑椹中提取的总生物碱与总氨基酸，以及由这两种活性组分利用各种公知的药物制剂技术，制成的各种制剂：包括片剂、胶囊剂、分散片等，具有作用机制清晰，疗效确切，可用于治疗糖尿病及其并发症。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例1
称取桑白皮2.50kg，切丝，分别加水37.5L、25L、12.5L，80℃动态提取三次，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，用1.0mol/L盐酸溶液调节药液的pH值至4.0，再高速离心，清液上001×7阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏26.40g，其中含总生物碱7.30g、总氨基酸10.60g，详见表1。取浸膏26.40g，加入交联聚维酮2.64g，微晶纤维素29.39g，二氧化硅2.64g混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁0.53g混合，压片，包薄膜衣。
实施例2
称取桑白皮2.50kg，粉碎成粗粉，加0.01mol/L盐酸溶液室温动态提取两次，每次25L，过滤，弃去药渣。合并两次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，离心清液直接上Amberlite IR120阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经冷冻干燥，制得浸膏31.35g，其中含总生物碱13.35g、总氨基酸10.50g，详见表1。取浸膏31.35g，加入交联聚维酮10.95g，微晶纤维素24.09g，二氧化硅6.57g混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁2.19g混合，压制，得分散片。
实施例3
称取桑枝2.50kg，切片，分别加甲醇25L、20L、15L，加热回流提取三次，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至干，加入去离子水12.5L，搅拌使之充分溶解，静置30min，高速离心，用0.1mol/L硫酸溶液调节离心清液的pH值至5.0，减压过滤，滤液上D001阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用0.2mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏24.30g，其中含总生物碱5.05g、总氨基酸7.25g，详见表1。取浸膏24.30g，加入交联聚维酮0.81g，微晶纤维素30.62g，二氧化硅0.81g混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁0.16g混合，装入胶囊。
实施例4
称取桑叶2.50kg，加65％乙醇溶液60℃提取两次，每次30L，过滤，弃去药渣。合并两次滤液，浓缩至无乙醇味，加入去离子水适量，离心，用0.5mol/L盐酸溶液调节离心清液pH值至5.0，微滤，滤液上HD-8阳离子交换树脂柱，先用去离子水洗尽不吸附的杂质，再用0.2mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏30.15g，其中含总生物碱7.10g、总氨基酸10.85g，详见表1。取浸膏30.15g，加入交联羧甲基纤维素钠1.41g，微晶纤维素86.73g，淀粉20.00g，二氧化硅2.01g混合均匀后用浓度为90％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁0.40g混合，压片，包薄膜衣。
实施例5
称取桑椹2.50kg，粉碎成粗粉，分别加水25L、12.5L，60℃提取两次，过滤，弃去药渣。合并两次滤液，浓缩至一定体积，减压过滤，滤液用1.0mol/L硫酸溶液调节pH值至3.0，再高速离心，清液上Dowex 50阳离子交换树脂柱，先用去离子水洗尽不吸附的杂质，再用0.5mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经冷冻干燥，制得浸膏23.05g，其中含总生物碱2.25g、总氨基酸16.15g，详见表1。取浸膏23.05g，加入预胶化淀粉1.00g，低取代羟丙纤维素1.31g，微晶纤维素4.16g，二氧化硅0.77g混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸钙0.46g混合均匀，装入胶囊。
实施例6
分别称取桑白皮1.75kg、桑枝0.75kg，加水37.5L 100℃沸腾提取1次，过滤，弃去药渣。滤液浓缩至一定体积，减压过滤，滤液用0.5mol/L硫酸溶液调节pH值至3.0，超滤，滤液上HZ-6阳离子交换树脂柱，先用去离子水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经喷雾干燥，制得浸膏25.45g，其中含总生物碱6.65g、总氨基酸9.85g，详见表1。取浸膏25.45g，加入低取代羟丙纤维素1.70g，微晶纤维素132.19g，磷酸氢钙5.00g，二氧化硅2.64g混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁0.53g混合，压片，包薄膜衣。
实施例7
分别称取桑白皮1.50kg、桑叶1.00kg，粉碎，加0.05mol/L盐酸溶液室温浸渍提取3次，每次15L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至12.5L，板框过滤，滤液直接上D001C阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经冷冻干燥，制得浸膏29.15g，其中含总生物碱7.60g、总氨基酸11.35g，详见表1。取浸膏29.15g，加入交联羧甲基纤维素钠0.39g，微晶纤维素4.85g，磷酸氢钙5.00g，二氧化硅0.39g混合均匀后用浓度为90％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁0.19g混合，压片，包薄膜衣。
实施例8
分别称取桑白皮1.25kg、桑椹1.25kg，加水70℃提取三次，每次20L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，用1.0mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5，高速离心，清液上Zerolit225上阳离子交换树脂柱，先用去离子水洗尽不吸附的杂质，再用0.5mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏24.35g，其中含总生物碱5.45g、总氨基酸13.05g，详见表1。取浸膏24.35g，加入交联聚维酮5.67g，微晶纤维素77.44g，二氧化硅4.86g，混合均匀后用浓度为80％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁1.13g混合，压片，包薄膜衣。
实施例9
分别称取桑枝1.00kg、桑叶1.50kg，粉碎，加0.1mol/L盐酸溶液37.5L室温动态提取1次，过滤，弃去药渣，滤液浓缩至一定体积，减压过滤，滤液直接上Lewatit-100阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经冷冻干燥，制得浸膏27.30g，其中含总生物碱6.25g、总氨基酸10.35g，详见表1。取浸膏27.30g，加入交联聚维酮5.46g，微晶纤维素2.0g，二氧化硅0.91g，混合均匀后用浓度为85％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁0.73g混合，压片，包薄膜衣。
实施例10
分别称取桑枝1.00kg、桑椹1.50kg，粉碎，加乙醇90℃动态提取3次，每次25L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至约10L，加入去离子水适量，静置12h，高速离心，离心清液用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.0，板框过滤，滤液上Diaion SK-1阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用0.5mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏24.85g，其中含总生物碱4.45g、总氨基酸10.70g，详见表1。取浸膏24.85g，加入交联羧甲基纤维素钠23.24g，微晶纤维素99.60g，二氧化硅13.28g，混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁5.00g混合，压片，包薄膜衣。
实施例11
分别称取桑叶1.50kg、桑椹1.00kg，加水85℃提取2次，每次25L，过滤，弃去药渣。合并两次次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，离心清液用0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5，高速离心，清液上HZ002阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用0.5mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏23.55g，其中含总生物碱4.85g、总氨基酸11.35g，详见表1。取浸膏23.55g，加入交联聚维酮5.50g，微晶纤维素75.05g，二氧化硅4.71g，混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁1.10g混合，压片，包薄膜衣。
实施例12
分别称取桑白皮1.00kg、桑枝0.50kg、桑叶1.00kg，加水90℃动态提取2次，每次30L，过滤，弃去药渣。合并两次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，离心清液用0.2mol/L硫酸溶液调节pH值至4.0，高速离心，清液上JK006阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经喷雾干燥，制得浸膏26.65g，其中含总生物碱6.60g、总氨基酸10.55g，详见表1。取浸膏26.65g，加入交联羧甲基纤维素钠8.90g，微晶纤维素129.94g，二氧化硅8.90g，混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁3.56g混合，压片，包薄膜衣。
实施例13
分别称取桑白皮1.00kg、桑枝0.75kg、桑椹0.75kg，加水100℃动态提取3次，每次25L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，离心清液用0.5mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，高速离心，清液上001×1阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用0.5mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏25.85g，其中含总生物碱6.35g、总氨基酸12.15g，详见表1。取浸膏25.85g，加入交联聚维酮5.50g，乳糖45.00g，微晶纤维素25.00g，硫酸钙10.00g二氧化硅4.71g混合均匀后用浓度为95％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸1.50g混合，制成胶囊。
实施例14
分别称取桑白皮1.00kg、桑叶1.00kg、桑椹0.50kg，加水80℃动态提取3次，每次30L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至一定体积，减压过滤，滤液用1.0mol/L盐酸溶液调节pH值至3.0，减压过滤，滤液上001×7FC阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制成浸膏27.75g，其中含总生物碱6.55g、总氨基酸12.55g，详见表1。取浸膏27.75g，加入交联羧甲基纤维素钠6.90g，低取代羟丙纤维素2.00g，乳糖45.00g，淀粉15.00g，磷酸氢钙5.00g，二氧化硅8.90g，混合均匀后用浓度为无水乙醇进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁2.00g混合，压片，包薄膜衣。
实施例15
分别称取桑枝0.50kg、桑叶1.00kg、桑椹1.00kg，加水90℃动态提取3次，每次25L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至一定体积，板框过滤，滤液用0.2mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5，板框过滤，滤液上001×16阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用0.5mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏26.35g，其中含总生物碱6.80g、总氨基酸11.55g，详见表1。取浸膏26.35g，加入交联聚维酮3.50g，微晶纤维素25.00g，硫酸钙5.00g，二氧化硅3.50g，混合均匀后用浓度为95％乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸锌2.55g混合，压片，包薄膜衣。
实施例16
分别称取桑白皮0.75kg、桑枝0.50kg、桑叶0.75kg、桑椹0.50kg，加水80℃动态提取3次，每次25L，过滤，弃去药渣。合并三次滤液，浓缩至一定体积，高速离心，离心清液用0.5mol/L盐酸溶液调节pH值至4.0，高速离心，清液上D001FC阳离子交换树脂柱，先用水洗尽不吸附的杂质，再用1.0mol/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分。收集液经减压浓缩除去氨水；浓缩液经真空干燥，制得浸膏25.15g，其中含总生物碱6.45g、总氨基酸12.30g，详见表1。取浸膏25.15g，加入交联羧甲基纤维素钠3.00g，微晶纤维素20.00g，预胶化淀粉9.50g混合均匀后用浓度为90％的乙醇溶液进行制粒，干燥，整粒，外加二氧化硅0.39g、硬脂酸镁0.19g混合，压片，包薄膜衣。
表1：实施例1～16制得的浸膏中总生物碱、1-脱氧野尻霉素、总氨基酸、精氨酸量
实施例17
根据实施例3、实施例4和实施例5制得的浸膏对酵母来源α-1，4糖苷酶的抑制试验：酵母来源α-1，4糖苷酶(购自Sigma，效价4.5U/mg，批号83H8000)，在酶标板中选四孔以上作空白孔，每孔分别加入0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)80μl、20mmol/L对硝基苯酚葡萄糖酯溶液40μl，37℃保温5分钟，加入酶稀释液40μl，37℃保温15分钟，加入0.2mol/L Na2CO3溶液160μl反应终止。选四孔以上作抑制剂空白孔，每孔分别加入0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)80μl、20mmol/L对硝基苯酚葡萄糖酯溶液40μl，37℃保温5分钟，加入酶溶液40μl，37℃保温15分钟，加入0.2mol/L Na2CO3溶液160μl反应终止。选四孔以上作抑制剂测定孔，每孔分别加入80μ10.1M pH7.0磷酸缓冲液稀释的适当浓度的抑制剂溶液(取拜糖苹、1-脱氧野尻霉素盐酸盐、实施例3、实施例4和实施例5下制得的浸膏，以相应缓冲液对倍稀释成8个浓度)、20mmol/L对硝基苯酚葡萄糖酯溶液40μl，37℃保温5分钟，加入酵母α-1，4糖苷酶溶液40μl，37℃保温15分钟，加入0.2mol/L Na2CO3溶液160μl反应终止。将酶标板置酶标仪上测定405nm处的吸光度值，以空白孔清零。各抑制剂的抑制率＝(抑制剂空白孔A405nm的平均值-抑制剂测定孔的A405nm)/抑制剂空白孔A405nm的平均值，采用Logit法计算IC50。结果表明：1-脱氧野尻霉素盐酸盐、实施例3、实施例4和实施例5下制得的浸膏均对酵母来源的α-糖苷酶有较强的抑制作用，强于阳性对照药拜糖苹，详见表2、表3、表4。
表2：拜唐苹对酵母α-糖苷酶的抑制
| 浓度(mmol/L) | 抑制率 |
| 77.399 | 94.70％ |
| 38.700 | 89.40％ |
| 19.350 | 80.64％ |
| 9.675 | 68.61％ |
| 4.837 | 54.75％ |
| 2.419 | 40.69％ |
| 1.209 | 27.44％ |
| 0.605 | 11.34％ |
根据表2计算出拜糖苹对酵母α-糖苷酶的半数抑制浓度IC50为3.92mmol/L。
表3：1-脱氧野尻霉素盐酸盐对酵母α-糖苷酶的抑制
| 浓度(mM) | 抑制率 |
| 3.067 | 95.05％ |
| 1.534 | 91.34％ |
| 0.767 | 84.81％ |
| 0.383 | 74.91％ |
| 0.192 | 60.27％ |
| 0.096 | 42.81％ |
| 0.048 | 25.28％ |
| 0.024 | 10.29％ |
根据表3计算出1-脱氧野尻霉素盐酸盐对酵母α-糖苷酶的半数抑制浓度IC50为0.13mmol/L。
表4：实施例3-实施例5所得浸膏对酵母α-糖苷酶的抑制
| 浓度(mg/ml) | 实施例3浸膏 | 实施例4浸膏 | 实施例5浸膏 |
| 0.5 | 64％ | 64％ | 60％ |
| 0.25 | 54％ | 58％ | 54％ |
| 0.125 | 46％ | 46％ | 42％ |
| 0.063 | 34％ | 40％ | 32％ |
| 0.032 | 29％ | 32％ | 18％ |
| 0.016 | 24％ | 26％ | 20％ |
| 0.008 | 15％ | 17％ | 13％ |
根据表4计算出实施例3～实施例5所得浸膏对酵母α-糖苷酶的半数抑制浓度IC50分别为0.183365mg/ml、0.145838mg/ml、0.223966mg/ml。
实施例18
根据实施例1、实施例2制得的浸膏对大鼠来源α-糖苷酶的抑制试验：正常SD大鼠6只，雄性，体重150-250g，空腹24小时后处死，取出上段小肠(约15-20cm)，用预冷至4℃的生理盐水溶液清洗，再以0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)洗净小肠内壁，用显微镜载玻片轻柔刮取小肠黏膜。合并大鼠小肠黏膜，加入10倍体积的0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)使悬浮，置匀浆机中快速搅拌30秒，离心(19000rpm，4℃，30分钟)两次，合并上清液，加入20ml正丁醇，搅拌15分钟，4℃放置，分层。吸取上层水相，过滤，分装于1.5ml Appendorf管供试验。以对硝基苯酚法测定其活性，在405nm处测定反应中生成的对硝基苯酚，其形成速率与酶的活性成正比，以不加酶上清液和受试药物的反应体系为空白管调零，以以不加受试药物的反应体系管为100％，设拜糖苹为阳性对照管，加入实施例1、实施例2所得浸膏，计算该浸膏对酶的抑制率，详见表5、表6、表7。试验结果表明，桑白皮提取物浸膏对大鼠来源的α-糖苷酶有较强的抑制作用，强于阳性对照药拜糖平，且拜唐苹和桑白皮提取物对酶的抑制率与酶浓度无关，呈可逆抑制。
表5：拜糖苹对大鼠α-糖苷酶的抑制
根据表5计算出拜糖苹对大鼠α-糖苷酶的半数抑制浓度IC50分别为40.09mmol/L，30.43mmol/L。
表6：实施例1所得浸膏对大鼠α-糖苷酶的抑制
根据表6计算出实施例1所得浸膏对大鼠α-糖苷酶的半数抑制浓度IC50分别为：71.63μg/ml和65.17μg/ml。
表7：实施例2所得浸膏对大鼠α-糖苷酶的抑制
根据表7计算出实施例2所得浸膏对大鼠α-糖苷酶的半数抑制浓度IC50分别为：68.56μg/ml和54.43μg/ml。
实施例19
桑白皮提取物(根据实施例1制得的浸膏)对正常小鼠糖耐量的影响：取体重24±2g清洁级ICR雄性小鼠72只，随机分成6组，即模型对照组(蒸馏水)、100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物组、50mg/kg拜唐苹组、4g/kg桑枝颗粒组，每组12只。各组小鼠禁食不禁水6小时，取血(为0min)，然后给予受试药物，即100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物，50mg/kg拜唐苹和4g/kg桑枝颗粒，模型对照组给同体积的蒸馏水，给药同时灌胃淀粉5g/kg，给淀粉后0min、30min、60min、90min、120min眼眶静脉丛取血，分离血清，测定各时血糖值，计算血糖峰值的相对抑制率。试验发现，正常小鼠在进食淀粉30min后血糖达峰值，各组小鼠进食淀粉后30min时点的血糖值见表8。试验结果表明，给予100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物均能不同程度地抑制由5g/kg淀粉负荷所致正常小鼠的血糖升高，其作用效果随剂量的增大而增强。100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物对正常小鼠给5g/kg淀粉后30min时血糖峰值的相对抑制率分别为46.29％、54.14％、77.49％，而50mg/kg拜唐苹和4.0g/kg桑枝颗粒分别为84.13％和45.76％。结果表明，400mg/kg的桑白皮提取物近似50mg/kg拜糖平，100mg/kg的桑白皮提取物与4.0g/kg桑枝颗粒相当。
表8：桑白皮提取物对正常小鼠进食5g/kg淀粉后30min血糖峰值的影响
| 组别 | 给药前血糖值(mmol/L) | 给药后30min血糖值(mmol/L) | 血糖增值(mmol/L) | 血糖峰值的抑制率(％) |
| 模型对照组 | 3.36±0.60 | 8.99±2.19 | 5.63 | - |
| 100mg/kg桑白 | 3.54±0.78 | 6.58±0.57* | 3.04 | 46.29％ |
| 皮提取物组 | ||||
| 200mg/kg桑白皮提取物组 | 3.49±0.45 | 6.07±1.11* | 2.58 | 54.14％ |
| 400mg/kg桑白皮提取物组 | 3.60±0.48 | 4.87±1.36* | 1.27 | 77.49％ |
| 50mg/kg拜唐苹组 | 3.68±0.42 | 4.44±0.75* | 0.76 | 84.13％ |
| 4mg/kg桑枝颗粒组 | 3.34±0.39 | 6.51±0.75* | 3.17 | 45.76％ |
注：与模型对照组相比：-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01
实施例20
桑白皮提取物(根据实施例1制得的浸膏)对糖尿病小鼠糖耐量的影响：取体重30±2g清洁级ICR雄性小鼠200只，禁食不禁水12小时(禁食前更换小鼠笼垫料)，腹腔注射四氧嘧啶200mg/kg(临用前在无菌条件下用0.9％NaCl注射液溶解稀释至2％浓度，腹腔注射0.1ml/10g)，注射后第7天，禁食不禁水6小时(禁食前更换小鼠笼垫料)，将小鼠进行称重标记，眼眶静脉丛取血，测定小鼠的血清葡萄糖值，筛选高血糖糖尿病小鼠66只，按血糖值和体重随机分成6组，即模型对照组(蒸馏水)、100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物组、50mg/kg拜唐苹组和4g/kg桑枝颗粒组，每组11只，各组平均血糖值差不大于1.1mmol/L。各组小鼠禁食不禁水6小时，取血(为0min)，然后给予相应的受试药物，即100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物，50mg/kg拜唐苹和4g/kg桑枝颗粒，模型对照组给同体积的蒸馏水，给药同时灌胃5g/kg淀粉后0min、30min、60min、90min、120min眼眶静脉丛取血，分离血清，测定各时血糖值，计算血糖峰值的相对抑制率。试验发现，糖尿病小鼠在进食淀粉后60min，血糖达峰值，各组小鼠进食淀粉后60min时点的血糖值见表9。试验结果表明，给予100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg桑白皮提取物均能不同程度地抑制由5g/kg淀粉负荷所致糖尿病小鼠的血糖升高，其作用效果随剂量的增大而增强。100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg的桑白皮提取物对糖尿病小鼠给予5g/kg淀粉后60min时血糖峰值的相对抑制率分别为18.77％、36.66％、53.96％，而50mg/kg拜唐苹和4g/kg桑枝颗粒分别为79.47％和17.30％。结果表明，对糖尿病小鼠血糖峰值的相对抑制率，400mg/kg的桑白皮提取物低于50mg/kg拜唐苹，但高于4g/kg桑枝颗粒，而100mg/kg的桑白皮提取物与4g/kg桑枝颗粒相当。
表9：桑白皮提取物对糖尿病小鼠进食5g/kg淀粉后60min血糖峰值的影响
| 组别 | 给糖前(0min)血糖值(mmol/L) | 给糖后(60min)血糖值(mmol/L) | 血糖增值(mmol/L) | 血糖峰值的相对抑制率(％) |
| 模型对照组 | 22.73±2.55 | 26.14±2.73 | 3.41 | - |
| 100mg/kg桑白皮提取物组 | 22.96±3.34 | 25.73±2.07 | 2.77 | 18.77 |
| 200mg/kg桑白皮提取物组 | 22.71±3.50 | 24.87±3.89 | 2.16 | 36.66 |
| 400mg/kg桑白皮提取物组 | 22.56±2.64 | 24.13±3.12 | 1.57 | 53.96 |
| 50mg/kg拜唐苹组 | 22.91±2.13 | 23.61±2.62 | 0.7 | 79.47 |
| 4mg/kg桑枝颗粒组 | 22.06±3.17 | 24.88±3.35 | 2.82 | 17.30 |
注：与模型对照组相比：-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01
实施例21
桑白皮提取物(根据实施例1制得的浸膏)对糖尿病小鼠的影响：用30±2g的清洁级ICR雄性小鼠，腹腔注射200mg/kg四氧嘧啶，建立糖尿病小鼠模型，观察100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg三种剂量的桑白皮提取物对糖尿病小鼠血糖、体重的影响，并与阳性对照品-同类西药拜糖平50mg/kg和同类中药桑枝颗粒4.0g/kg进行比较。试验结果表明，桑白皮提取物能抑制四氧嘧啶所致糖尿病小鼠的血糖升高，提高糖尿病小鼠体重，降低糖尿病小鼠肾重与体重比值，并呈一定的量效关系，400mg/kg的桑白皮提取物组略优于50mg/kg剂量拜糖平，100mg/kg、200mg/kg的桑白皮提取物组优于4.0g/kg桑枝颗粒组。
Claims (12)
1.一种具有降血糖作用的药物组合物，其活性成份是由桑科植物桑白皮、桑枝、桑叶、桑椹任一或其组合中提取分离得到的总生物碱和总氨基酸组成；提取分离得到的提取物的各类活性成份中，总生物碱的质量百分含量为9.8%～44.6%，总氨基酸的质量百分含量为30.0%～70.4%，且两者的含量之和占提取物的50%以上；所述的总生物碱为多羟基哌啶型生物碱与多羟基吡咯烷型生物碱或/和多羟基莨菪烷型生物碱的组合物。
2.根据权利要求1所述的具有降血糖作用的药物组合物，其包括相对于药物组合物总重量的作为活性成分的2.7%～19.0%的总生物碱、5.9%～52.5%的总氨基酸及0.8%～15%的崩解剂、0.5～9%的抗粘吸收剂、0.3～3%的润滑剂和3～80%的填充剂。
3.根据权利要求2所述的具有降血糖作用的药物组合物，其特征在于所述的多羟基哌啶型生物碱为1-脱氧野尻霉素与其衍生物或/和其药用盐的组合物，1-脱氧野尻霉素的质量百分含量占提取物的5.0%～24.9%。
4.根据权利要求2所述的具有降血糖作用的药物组合物，其特征在于所述的总氨基酸为精氨酸、γ-氨基丁酸、天冬氨酸、L-天冬酰胺、谷氨酸、哌可林酸、谷胱甘肽中的一种或多种，其中精氨酸为必需，精氨酸的质量百分含量占提取物的7.0%～34.9%。
5.根据权利要求2所述的具有降血糖作用的药物组合物，其特征在于药物组合物中，各辅料的质量百分比如下：崩解剂2～10%，填充剂10～60%，抗粘吸收剂3～7%，润滑剂0.3～1%。
6.根据权利要求2-5任一项所述的药物组合物的制备方法，其步骤如下：
1）获得含有活性成份总生物碱和总氨基酸的提取物：以桑科植物桑白皮、桑枝、桑叶、桑椹任一或其组合为原材料，经切制或粉碎处理后，加水或0.01～0.1moL/L的酸或甲醇或乙醇或含水醇类为提取溶剂，在静态或动态下，进行浸渍提取或加热提取或回流提取；过滤除去药渣，滤液经常压浓缩或减压浓缩，加入去离子水，搅匀，静置；通过离心或过滤，除去残渣，清液加pH值调节剂至pH为2～5；溶液再通过离心或过滤，除去残渣，清液上阳离子交换树脂柱，先用去离子水洗尽不吸附的杂质，再用0.2～1.0moL/L氨水溶液洗脱，收集生物碱鉴别反应和氨基酸鉴别反应呈阳性部分；收集液经减压浓缩除去氨水，浓缩液经干燥，即得含总生物碱及总氨基酸的浸膏；
2）取浸膏，加入填充剂、崩解剂、抗粘促吸收剂，混合均匀加入乙醇湿法制粒，干燥整粒，外加润滑剂，混合，制成片剂或胶囊或分散片。
7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：提取溶剂为水，用量为被提取原材料重量的5～15倍，提取次数为1～3次，提取温度为60℃～100℃。
8.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：提取溶剂为0.01～0.1moL/L的盐酸，用量为被提取原材料重量的6～15倍，室温提取1～3次。
9.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：提取溶剂为甲醇或乙醇或含水醇类，用量为被提取原材料重量的6～12倍，提取次数为2～3次，提取温度在60℃以上。
10.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：阳离子交换树脂采用凝胶型或大孔型苯乙烯系树脂。
11.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：pH值调节剂为0.1～1.0moL/L盐酸溶液或硫酸溶液。
12.权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910099953 CN101926853B (zh) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | 一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910099953 CN101926853B (zh) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | 一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101926853A CN101926853A (zh) | 2010-12-29 |
| CN101926853B true CN101926853B (zh) | 2013-08-14 |
Family
ID=43366456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910099953 Active CN101926853B (zh) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | 一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101926853B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103998051A (zh) * | 2011-12-01 | 2014-08-20 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 桑属浆果及其避免血糖峰值的用途 |
| CN103127232A (zh) * | 2013-03-14 | 2013-06-05 | 赵晓昂 | 桑叶方总提物及其制剂和用途 |
| WO2015161448A1 (en) * | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Ornithine-containing or aspartate-containing compositions and the uses thereof |
| CN103961395A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 吕健军 | 一种植物提取物组合物及其用于调控血糖的方法 |
| CN104860871A (zh) * | 2015-06-01 | 2015-08-26 | 赣州华汉生物科技有限公司 | 一种dnj提取纯化的方法 |
| CN106420932B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-02-18 | 宁波大学 | 一种增加胰岛素敏感性的组合物及其应用 |
| CN106420934A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-02-22 | 汤臣倍健股份有限公司 | 具有辅助降血糖功效的中药组合物及其制备方法和产品 |
| CN107019136A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-08 | 江苏耐雀生物工程技术有限公司 | 一种具有降血糖功效的固体饮料及其制备方法 |
| CN108142811A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-12 | 佛山市日可威食品科技研究院（普通合伙） | 一种荞麦面条及其制备方法 |
| CN108125236A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-06-08 | 重庆海田林业科技有限公司 | 桑树浓缩液及其制备工艺 |
| CN111388593A (zh) * | 2020-02-06 | 2020-07-10 | 广西中医药大学第一附属医院 | 生桑降糖饮及其制备方法 |
| CN113243439A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-08-13 | 天津沃土佳商贸有限公司 | 一种桑茶及其制备方法 |
| CN114010683A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-02-08 | 北京五和博澳药业股份有限公司 | 桑提取物在制备治疗胰腺相关疾病的药物中的应用 |
-
2009
- 2009-06-25 CN CN 200910099953 patent/CN101926853B/zh active Active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 李季芳，等.桑树资源降血糖主要活性成分的研究进展.《中国现代中药》.2008,第10卷(第10期),第6-7、43页. * |
| 杨文宇,等.桑树总生物碱分析方法与提取方法的探讨.《时珍国医国药》.2008,第19卷(第5期),第1043-1045页. * |
| 桑的化学成分和生物活性研究进展;顾关云;《国外医药.植物药分册》;20070228;第22卷(第1期);第12-17页 * |
| 顾关云.桑的化学成分和生物活性研究进展.《国外医药.植物药分册》.2007,第22卷(第1期),第12-17页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101926853A (zh) | 2010-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101926853B (zh) | 一种具有降血糖作用的药物组合物、其制备方法及应用 | |
| KR101493016B1 (ko) | 중약 조성물의 새로운 용도 | |
| WO2006098604A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating diabetes or glucose control abnormality comprising ginsenosides | |
| CN102258679B (zh) | 一种中药组合物、制备方法及其应用 | |
| CN104688822A (zh) | 一种辅助降血糖片及制备方法 | |
| WO2020010904A1 (zh) | 一种降三高含片及其制备方法 | |
| CN111568948A (zh) | 桑提取物在制备改善胰岛功能药物中的应用 | |
| CN1618446A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物及其制备方法 | |
| CN104815166B (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备和应用 | |
| CN105920024A (zh) | 一种含有阿卡波糖治疗糖尿病合并高血压的复方制剂及其制备方法 | |
| CN103223016B (zh) | 一种防治糖尿病的人参桑菊组合物 | |
| CN101121004B (zh) | 含有胰岛素增敏剂和米格列醇的药物组合物 | |
| CN1706281A (zh) | 一种能辅助降血糖、辅助降血脂的保健食品及其制备方法 | |
| CN1565467B (zh) | 山茱萸及其提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物中的用途 | |
| CN102716135A (zh) | 羽扇豆酮在制备预防或治疗糖尿病的产品中的应用 | |
| CN106075020A (zh) | 一种具有治疗糖尿病功效的灵芝复方颗粒剂 | |
| CN101491605A (zh) | 一种具有降血糖功能的组合物及其制备方法 | |
| CN107693555A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物及用途 | |
| CN103211996A (zh) | 一种治疗糖尿病中药的制备方法 | |
| CN109260205B (zh) | 一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用 | |
| US10149883B1 (en) | Method of treatment of diabetes-inducing kidney failure | |
| CN101537102A (zh) | 一种治疗糖尿病的药食两用组合物及其制备方法 | |
| US10322157B2 (en) | Method of treatment of drug-resistance diabetes mellitus | |
| CN105535947A (zh) | 一种治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101120969A (zh) | 一种治疗糖尿病及其并发症的药物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Hu Liyong Inventor after: Zhang Lifeng Inventor after: Sun Lien Inventor after: Wang Guangqiang Inventor before: Hu Liyong Inventor before: Zhang Lifeng Inventor before: Wang Guangqiang |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: HU LIYONG ZHANG LIFENG WANG GUANGQIANG TO: HU LIYONG ZHANG LIFENG SUN LIEN WANG GUANGQIANG |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20101229 Assignee: GUANGDONG YIHETANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Assignor: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2015440000337 Denomination of invention: Medicine composition with function of lowering blood sugar level as well as preparation method and application thereof Granted publication date: 20130814 License type: Exclusive License Record date: 20150626 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170927 Address after: Guangdong province Zhongshan City Road 528471 Pearl Shaxi Town, No. 34 Patentee after: GUANGDONG YIHETANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 312500 No. 800 East Avenue, Chengguan Town, Xinchang County, Zhejiang Patentee before: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 528400 Bao Zhu West Road, Shaxi Town, Zhongshan, Guangdong Province, No. 34 Patentee after: Guangdong Shaxi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 528471 Bao Zhu West Road, Shaxi Town, Zhongshan, Guangdong Province, No. 34 Patentee before: GUANGDONG YIHETANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |