CN106860868A - 沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用。该沙班类药物与蚓激酶的药物组合物由沙班类药物或其药学上可接受的盐和蚓激酶组成。所述沙班类药物或其药学上可接受的盐与所述蚓激酶的比例为(1～50)mg：(50～200)万U，其中，所述沙班类药物药学上可接受的盐的质量以沙班类药物的质量计。所述沙班类药物为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲西班中的任一种。该沙班类药物与蚓激酶的制剂的有效成分为沙班类药物与蚓激酶的药物组合物。所述复方制剂的剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸。本发明复方之后的药物组合物与单剂相比，可明显降低血小板的凝集率，本发明药物组合物可抑制血小板的聚集，可用于心血管疾病的治疗。

Description

沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用
技术领域
本发明涉及沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用。
背景技术
由血小板聚集形成的血管内血栓或栓塞导致心血管疾病。心血管疾病主要包括冠心病、高血压、中风和外周血管病，它具有发病率高，死亡威胁大的特点。虽然目前治疗心血管疾病的方法越来越多，但是药物治疗仍然是基础治疗、最为重要和首选的方法之一。
治疗心血管疾病的药物，按照药物作用机制主要分为利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类、α-阻滞剂、强心药及洋地黄类、调血脂药物、抗心律失常类、心肌营养药等。
蚓激酶是从多代杂交的红赤子爱胜蚓体内提取出来的一组蛋白水解酶，1992年获SFDA批准用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗，是目前临床预防和治疗缺血性脑血管病的常用药，其作用机理是通过直接和间接的途径激活体内的纤溶系统，从而降低血浆中过高的纤维蛋白原水平，同时对血小板的聚集具有很好的抑制作用，进而能够抑制血栓的形成，具有化血油、溶栓、抗凝、活化细胞、修复血管等多种功效。
发明内容
本发明的目的是提供沙班类药物与蚓激酶的药物组合物、制剂及其应用，该药物组合物可抑制血小板的聚集。
本发明提供的沙班类药物与蚓激酶的药物组合物，它由沙班类药物或其药学上可接受的盐和蚓激酶组成。
上述的沙班类药物与蚓激酶的药物组合物中，所述沙班类药物或其药学上可接受的盐与所述蚓激酶的比例为(1～50)mg：(50～200)万U，其中，所述沙班类药物药学上可接受的盐的质量以沙班类药物的质量计；
所述沙班类药物或其药学上可接受的盐与所述蚓激酶的比例具体可为(2.5～30)mg：(60～180)万U、(2.5～5)mg：60万U、(2.5～5)mg：(60～120)万U、(2.5～10)mg：(60～120)万U、(2.5～15)mg：(60～120)万U、(2.5～20)mg：(60～180)万U、(2.5～30)mg：(60～120)万U、(2.5～30)mg：60万U、5mg：(60～120)万U、(5～10)mg：(60～120)万U、(5～15)mg：(60～120)万U、(5～20)mg：(60～180)万U、(5～30)mg：(60～180)万U、(10～15)mg：60万U、(10～20)mg：(60～180)万U、(10～30)mg：(60～180)万U、(15～20)mg：(60～180)万U、(15～30)mg：(60～180)万U、(20～30)mg：(60～180)万U、2.5mg：60万U、5mg：60万U、5mg：120万U、10mg：60万U、15mg：60万U、20mg：180万U、30mg：60万U或30mg：120万U。
上述的沙班类药物与蚓激酶的药物组合物中，所述沙班类药物可为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲西班中的任一种；具体地，
所述沙班类药物为利伐沙班时，利伐沙班与蚓激酶的药物组合物中，利伐沙班与蚓激酶的比例可为(5～20)mg：(60～180)万U、(5～10)mg：60万U、(10～20)mg：(60～180)万U、5mg：60万U、10mg：60万U或20mg：180万U；
所述沙班类药物为阿哌沙班时，阿哌沙班与蚓激酶的药物组合物中，阿哌沙班与蚓激酶的比例可为(2.5～5)mg：(60～120)万U、(2.5～5)mg：60万U、5mg：(60～120)万U、2.5mg：60万U、5mg：60万U或5mg：120万U；
所述沙班类药物为依度沙班时，依度沙班与蚓激酶的药物组合物中，依度沙班与蚓激酶的比例可为(15～30)mg：(60～120)万U、(15～30)mg：60万U、30mg：(60～120)万U、15mg：60万U、30mg：60万U或30mg：120万U。
上述的沙班类药物与蚓激酶的药物组合物中，所述沙班类药物药学上可接受的盐可为甲苯磺酸盐、托西酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐和醋酸盐中的一种或几种。
上述的沙班类药物与蚓激酶的药物组合物在下述1)和/或2)中的应用，也在本发明的保护范围内：
1)在制备抑制血小板聚集的药物中的应用；
2)在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
本发明在上述药物组合物的基础上，进一步提供了沙班类药物与蚓激酶的复方制剂，其有效成分为上述的药物组合物。
上述的沙班类药物与蚓激酶的复方制剂中，所述药物组合物的质量百分含量可为6％～50％，具体可为8.5％～20％、8.5％～14％、13％～18.5％、8.5％、13％、13.5％、14％、15％或18.5％。
上述的沙班类药物与蚓激酶的复方制剂中，所述蚓激酶的比活力不小于1.2万U/mg，具体可为2万U/mg。
上述的沙班类药物与蚓激酶的复方制剂中，所述蚓激酶以蚓激酶肠溶制剂的形式存在，具体可采用肠溶材料包衣后制得，所述蚓激酶与所述肠溶包衣材料的质量比可为1：(0.02～2)，具体可为1：0.5；所述肠溶包衣材料可为苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇醋酸苯二价酸酯(PVAP)和聚丙烯酸树脂(Acrylic Resin)中的任一种。
上述的沙班类药物与蚓激酶的复方制剂中，其药学上可接受的辅料可为赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或几种；所述赋形剂可为乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种；所述粘合剂可为聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述崩解剂可为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述助流剂可为微粉硅胶；所述润滑剂可为硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酰富马酸钠中的至少一种。
上述的沙班类药物与蚓激酶的复方制剂中，所述复方制剂包括蚓激酶肠溶制剂和沙班类药物制剂，所述蚓激酶肠溶制剂由蚓激酶、其药学上可接受的辅料和肠溶包衣材料制成，所述沙班类药物制剂由沙班类药物或其药学上可接受的盐与其药学上可接受的辅料制成；
所述复方制剂的剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸；
所述胶囊剂的内容物为蚓激酶肠溶制剂和沙班类药物制剂的混合物，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为颗粒、混粉或微丸；所述胶囊剂的外壳为胃溶性空心胶囊；
所述片剂由所述蚓激酶肠溶制剂和所述沙班类药物制剂压片后得到，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为颗粒、混粉或微丸；
所述颗粒剂由所述蚓激酶肠溶制剂和所述沙班类药物制剂混合得到，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为颗粒；
所述微丸由所述蚓激酶肠溶制剂和所述沙班类药物制剂混合得到，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为微丸。
本发明具有如下有益效果：
本发明沙班类药物与蚓激酶的药物组合物，与单剂沙班类药物或单剂蚓激酶相比，可提高对血小板的聚集的抑制率，为治疗心血管疾病的新型药物组合物，本发明在此基础上还将该药物组合物制成了各种剂型的制剂以方便服用。
附图说明
图1为实施例1中不同配比的利伐沙班与蚓激酶的药物组合物对血小板的凝集率(*表示与正常组相比P≤0.05；**表示与正常组相比P≤0.01；△表示与蚓激酶单剂组比较P≤0.05；△△表示与蚓激酶单剂组比较P≤0.01；#表示与利伐沙班单剂组比较P≤0.05；##表示与利伐沙班单剂组比较P≤0.01；复方组分别于对应的单剂量组作比较)。
图2为实施例2中不同配比的阿哌沙班与蚓激酶的药物组合物对血小板的凝集率(*表示与正常组相比P≤0.05；**表示与正常组相比P≤0.01；△表示与蚓激酶单剂组比较P≤0.05；△△表示与蚓激酶单剂组比较P≤0.01；#表示与阿哌沙班单剂组比较P≤0.05；##表示与阿哌沙班单剂组比较P≤0.01；复方组分别于对应的单剂量组作比较)。
图3为实施例3中不同配比的依度沙班与蚓激酶的药物组合物对血小板的凝集率(*表示与正常组相比P≤0.05；**表示与正常组相比P≤0.01；△表示与蚓激酶单剂组比较P≤0.05；△△表示与蚓激酶单剂组比较P≤0.01；#表示与依度沙班单剂组比较P≤0.05；##表示与依度沙班单剂组比较P≤0.01；复方组分别于对应的单剂量组作比较)。
图4为实施例5中利伐沙班与蚓激酶复方制剂在pH4.5醋酸缓冲盐+0.2％十二烷基硫酸钠溶液中利伐沙班的释放曲线。
图5为实施例6中阿哌沙班与蚓激酶复方制剂在pH6.8磷酸缓冲盐+0.05％十二烷基硫酸钠溶液中阿哌沙班的释放曲线。
图6为实施例7中甲苯磺酸依度沙班与蚓激酶复合制剂在pH4.5醋酸缓冲液中甲苯磺酸依度沙班的释放曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
肠溶包衣材料聚丙烯酸树脂购自卡乐康，商品名为雅克宜。
实施例1、利伐沙班与蚓激酶的药物组合物
按照下表1中的不同质量比混合利伐沙班与蚓激酶，制备得到不同配比的药物组合物。
表1、利伐沙班与蚓激酶的药物组合物的配方
序号 利伐沙班(质量) 蚓激酶(质量)
1 5mg 30mg(60万U)
2 10mg 30mg(60万U)
3 20mg 90mg(180万U)
实施例2、阿哌沙班与蚓激酶的药物组合物
按照下表2中的不同质量比混合阿哌沙班与蚓激酶，制备得到不同配比的药物组合物。
表2、阿哌沙班与蚓激酶的药物组合物的配方
实施例3、依度沙班与蚓激酶的药物组合物
按照下表3中的不同质量比混合依度沙班与蚓激酶，制备得到不同配比的药物组合物。
表3、依度沙班与蚓激酶的药物组合物的配方
序号 依度沙班(质量) 蚓激酶(质量)
1 15mg 30mg(60万U)
2 30mg 30mg(60万U)
3 30mg 60mg(120万U)
注：依度沙班为甲苯磺酸依度沙班以依度沙班计15或30mg。
实施例4、应用实验
(1)实施例1中利伐沙班与蚓激酶的药物组合物对血小板聚集的抑制
实验材料：实施例1中不同配比的药物组合物及单剂，临用前均用0.5％羧甲基纤维素钠溶解二磷酸腺苷二钠(adenosine diphosphate,ADP)。
实验动物及分组：SD大鼠，雄性，体重(240±200)g，清洁级。实验大鼠90只随机分为9组，分别为1)正常组、2)蚓激酶30mg(60万U)组、3)蚓激酶90mg(180万U)组、4)5mg利伐沙班+30mg(60万U)蚓激酶组、5)10mg利伐沙班+30mg(60万U)蚓激酶组、6)20mg利伐沙班+90mg(180万U)蚓激酶组、7)利伐沙班5mg组、8)利伐沙班10mg组、9)利伐沙班20mg组。各给药组每天灌胃1次，连续给药1周，正常组大鼠给予等体积溶媒。统计学处理：采用SPSS 11.0统计软件进行分析，实验数据以x±s表示。组间差异比较采用单因素方差分析，两两比较采用Dunnett’c检验。
实验方法：大鼠血小板聚集抑制率SD大鼠90只随机分为9组，实验前12h禁食不禁水。各给药组末次给药2h后，腹主动脉取血，枸橼酸钠溶液(3.8％)与血液按照1：9混合，800r/min离心10min，获得富含血小板血浆；3000r/min离心10min制备贫血小板血浆。调整富血小板血浆中血小板浓度为(600～700)×109个/L，按照比浊法，应用血小板聚集仪，贫血小板血浆调零后，在搅拌情况下，加入血小板诱导剂ADP，测定血小板最大凝集率。
实验结果如图1所示，由图1可以看出，实施例1中三种配比的利伐沙班和蚓激酶复方后制得的复方制剂，与单剂相比，可明显降低对血小板的凝集率，尤其是蚓激酶20mg+利伐沙班90mg(180万U)复方组，与正常组相比对血小板的凝集率可降低50％以上，实验结果表明即利伐沙班和蚓激酶复方后可抑制血小板的聚集，可用于心血管病的治疗。
(2)实施例2中阿哌沙班与蚓激酶的药物组合物对血小板聚集的抑制
实验材料：实施例2中不同配比的药物组合物及单剂，临用前均用0.5％羧甲基纤维素钠溶解二磷酸腺苷二钠(adenosine diphosphate,ADP)。
实验动物及分组：SD大鼠，雄性，体重(240±200)g，清洁级。实验大鼠80只随机分为8组，分别为1)正常组、2)蚓激酶30mg(60万U)组、3)蚓激酶60mg(120万U)组、4)2.5mg阿哌沙班+30mg(60万U)蚓激酶组、5)5mg阿哌沙班+30mg(60万U)蚓激酶组、6)5mg阿哌沙班+60mg(120万U)蚓激酶组、7)阿哌沙班2.5mg组、8)阿哌沙班5mg组。各给药组每天灌胃1次，连续给药1周，正常组大鼠给予等体积溶媒。
统计学原理、实验方法与(1)相同。
实验结果如图2所示，由图2可以看出，实施例2中三种配比的阿哌沙班和蚓激酶复方后制得的复方制剂，与单剂相比，可明显降低对血小板的凝集率，尤其是5mg阿哌沙班+60mg(120万U)蚓激酶复方组，与正常组相比对血小板的凝集率可降低50％以上，实验结果表明阿哌沙班和蚓激酶复方后可抑制血小板的聚集，可用于心血管病的治疗。
(3)实施例3中依度沙班和蚓激酶的药物组合物对血小板聚集的抑制
实验材料：实施例3中不同配比的药物组合物及单剂，临用前均用0.5％羧甲基纤维素钠溶解二磷酸腺苷二钠(adenosine diphosphate,ADP)。
实验动物及分组：SD大鼠，雄性，体重(240±200)g，清洁级。实验大鼠随机分为8组，分别为1)正常组、2)蚓激酶30mg(60万U)组、3)蚓激酶60mg(120万U)组、4)15mg依度沙班+30mg(60万U)蚓激酶组、5)30mg依度沙班+30mg(60万U)蚓激酶组、6)30mg依度沙班+60mg(120万U)蚓激酶组、7)依度沙班15mg组、8)依度沙班30mg组。各给药组每天灌胃1次，连续给药1周，正常组大鼠给予等体积溶媒。
统计学原理和实验方法与(1)相同。
实验结果如图3所示，由图3可以看出，实施例3中三种配比的依度沙班和蚓激酶复方后制得的复方制剂，与单剂相比，可降低对血小板的聚集率，尤其是30mg依度沙班+60mg(120万U)蚓激酶复方组，与正常组相比对血小板的凝集率可降低50％以上，实验结果表明依度沙班和蚓激酶复方后可抑制血小板的聚集，可用于心血管病的治疗。
实施例5、利伐沙班与蚓激酶复方制剂
一、胶囊剂型
表4、利伐沙班与蚓激酶复方制剂(胶囊剂)的配方
按照上表中的处方制备蚓激酶和利伐沙班复方制剂，剂型为胶囊，具体步骤如下：
(1)将A组分中的蚓激酶与相应的辅料制成颗粒；
(2)将上述颗粒或微丸用肠溶薄膜包衣材料进行包衣，制成蚓激酶肠溶颗粒；
(3)将B组分中的利伐沙班与相应的辅料混合制成混粉；
(4)将两组分装入空心胶囊中，即得剂型为胶囊型的蚓激酶和利伐沙班复方制剂。
本实施例中，将蚓激酶制成肠溶颗粒或微丸，采用膜控肠溶，囊壳为胃溶胶囊，利伐沙班在胃中释放吸收，蚓激酶在肠中释放吸收。
二、片剂
表5、利伐沙班与蚓激酶复方制剂(片剂)的配方
按照上表中的处方制备蚓激酶和利伐沙班复方制剂，剂型为片剂，具体步骤如下：
(1)将A组分中的蚓激酶与相应的辅料制成微丸；
(2)将上述颗粒或微丸用肠溶薄膜包衣材料进行包衣，制成蚓激酶肠溶微丸；
(3)将B组分中的利伐沙班与相应的辅料混合制成颗粒；
(4)将两组分混合并加入相应崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得剂型为片剂的蚓激酶和利伐沙班复方制剂。
本实施例中，片剂为不包衣或包胃溶型薄膜衣在胃中崩解成利伐沙班颗粒和蚓激酶肠溶颗粒或微丸，利伐沙班在胃中释放吸收，蚓激酶肠溶颗粒或微丸在肠道释放吸收。
三、质量评价
以5、10、20、30、45、60分钟为取样点，利伐沙班与蚓激酶复方制剂在pH4.5醋酸缓冲盐+0.2％十二烷基硫酸钠溶液中利伐沙班的释放结果如表6所示，释放曲线如图4所示，并与市售利伐沙班片进行比较，可以看出本发明利伐沙班与蚓激酶复方制剂中的利伐沙班与市售利伐沙班片的溶出结果基本一致。
表6、本发明利伐沙班与蚓激酶复方制剂和市售利伐沙班片的体外溶出结果
实施例6、阿哌沙班与蚓激酶复方制剂
一、胶囊剂型
表7、阿哌沙班与蚓激酶复方制剂(胶囊剂)的配方
按照上表中的处方制备蚓激酶和阿哌沙班复方制剂，剂型为胶囊，具体步骤如下：
(1)将A组分中的蚓激酶与相应的辅料制成颗粒；
(2)将上述颗粒或微丸用肠溶薄膜包衣材料进行包衣，制成蚓激酶肠溶颗粒；
(3)将B组分中的阿哌沙班与相应的辅料混合制成颗粒；
(4)将两组分装入空心胶囊中，即得剂型为胶囊型的蚓激酶和阿哌沙班复方制剂。
本实施例中，将蚓激酶制成肠溶颗粒或微丸，采用膜控肠溶，囊壳为胃溶胶囊，阿哌沙班在胃中释放吸收，蚓激酶在肠中释放吸收。
二、片剂
表8、阿哌沙班与蚓激酶复方制剂(片剂)的配方
按照上表中的处方制备蚓激酶和阿哌沙班复方制剂，剂型为片剂，具体步骤如下：
(1)将A组分中的蚓激酶与相应的辅料制成微丸；
(2)将上述颗粒或微丸用肠溶薄膜包衣材料进行包衣，制成蚓激酶肠溶微丸；
(3)将B组分中的阿哌沙班与相应的辅料混合制成颗粒；
(4)将两组分混合并加入相应崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得剂型为片剂的蚓激酶和阿哌沙班复方制剂。
本实施例中，片剂为不包衣或包胃溶型薄膜衣在胃中崩解成阿哌沙班颗粒和蚓激酶肠溶颗粒或微丸，阿哌沙班在胃中释放吸收，蚓激酶肠溶颗粒或微丸在肠道释放吸收。
三、质量评价
以5、10、20、30、45、60分钟为取样点，阿哌沙班与蚓激酶复方制剂在pH6.8磷酸缓冲盐+0.05％十二烷基硫酸钠溶液中阿哌沙班的释放结果如表9所示，释放曲线如图5所示，并与市售阿哌沙班片进行比较，可以看出本发明阿哌沙班与蚓激酶复方制剂中的阿哌沙班与市售阿哌沙班片中的阿哌沙班的溶出结果基本一致。
表9、本发明阿哌沙班与蚓激酶复方制剂和市售利阿哌沙班片的体外溶出结果
实施例7、依度沙班与蚓激酶复方制剂
一、胶囊剂型
表10、本发明依度沙班与蚓激酶复方制剂(胶囊剂)的配方
按照上表中的处方制备蚓激酶和依度沙班复方制剂，剂型为胶囊，具体步骤如下：
(1)将A组分中的蚓激酶与相应的辅料制成颗粒；
(2)将上述颗粒或微丸用肠溶薄膜包衣材料进行包衣，制成蚓激酶肠溶颗粒；
(3)将B组分中的甲苯磺酸依度沙班与相应的辅料混合制成颗粒；
(4)将两组分装入空心胶囊中，即得剂型为胶囊型的蚓激酶和依度沙班复方制剂。
本实施例中，将蚓激酶制成肠溶颗粒或微丸，采用膜控肠溶，囊壳为胃溶胶囊，依度沙班在胃中释放吸收，蚓激酶在肠中释放吸收。
二、片剂
表11、本发明依度沙班与蚓激酶复方制剂(片剂)的配方
按照上表中的处方制备蚓激酶和依度沙班复方制剂，剂型为片剂，具体步骤如下：
(1)将A组分中的蚓激酶与相应的辅料制成微丸；
(2)将上述颗粒或微丸用肠溶薄膜包衣材料进行包衣，制成蚓激酶肠溶微丸；
(3)将B组分中的甲苯磺酸依度沙班与相应的辅料混合制成颗粒；
(4)将两组分混合并加入相应崩解剂和润滑剂混合均匀，压片，即得剂型为片剂的蚓激酶和依度沙班复方制剂。
本实施例中，片剂为不包衣或包胃溶型薄膜衣在胃中崩解成甲苯磺酸依度沙班颗粒和蚓激酶肠溶颗粒或微丸，依度沙班在胃中释放吸收，蚓激酶肠溶颗粒或微丸在肠道释放吸收。
三、质量评价
以5、10、20、30、45、60分钟为取样点，甲苯磺酸依度沙班与蚓激酶复合制剂在pH4.5醋酸缓冲液中甲苯磺酸依度沙班的释放结果如表12所示，释放曲线如图6所示，并与市售甲苯磺酸依度沙班片进行比较，可以看出本发明甲苯磺酸依度沙班与蚓激酶复方制剂中的甲苯磺酸依度沙班与市售甲苯磺酸依度沙班片中的甲苯磺酸依度沙班的溶出结果基本一致。
表12、本发明依度沙班与蚓激酶复方制剂和市售依度沙班片的体外溶出结果

Claims (10)

1.沙班类药物与蚓激酶的药物组合物，其特征在于：它由沙班类药物或其药学上可接受的盐和蚓激酶组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述沙班类药物或其药学上可接受的盐与所述蚓激酶的比例为(1～50)mg：(50～200)万U，其中，所述沙班类药物药学上可接受的盐的质量以沙班类药物的质量计。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述沙班类药物为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲西班中的任一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述沙班类药物药学上可接受的盐为甲苯磺酸盐、托西酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和醋酸盐中的一种或几种。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物组合物下述1)和/或2)中应用：
1)在制备抑制血小板聚集的药物中的应用；
2)在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
6.沙班类药物与蚓激酶的复方制剂，其特征在于：其有效成分为权利要求1-4中任一项所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂中，所述药物组合物的质量百分含量为6％～50％。
8.根据权利要求6或7所述的复方制剂，其特征在于：所述蚓激酶的比活力不小于1.2万U/mg。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂中，所述蚓激酶以蚓激酶肠溶制剂的形式存在；所述蚓激酶肠溶制剂由肠溶薄膜材料包衣后制得，所述蚓激酶与所述肠溶包衣材料的质量比为1：(0.02～2)。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包括蚓激酶肠溶制剂和沙班类药物制剂，所述蚓激酶肠溶制剂由蚓激酶、其药学上可接受的辅料和肠溶包衣材料制成，所述沙班类药物制剂由沙班类药物或其药学上可接受的盐与其药学上可接受的辅料制成；
所述复方制剂的剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸；
所述胶囊剂的内容物为蚓激酶肠溶制剂和沙班类药物制剂的混合物，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为颗粒、混粉或微丸；所述胶囊剂的外壳为胃溶性空心胶囊；
所述片剂由所述蚓激酶肠溶制剂和所述沙班类药物制剂压片后得到，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为颗粒、混粉或微丸；
所述颗粒剂由所述蚓激酶肠溶制剂和所述沙班类药物制剂混合得到，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为颗粒；
所述微丸由所述蚓激酶肠溶制剂和所述沙班类药物制剂混合得到，所述蚓激酶肠溶制剂或所述沙班类药物制剂为微丸。
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