JP2005532341A - アバカビルとラミブジンを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを、抗ウイルス効果を奏する量で含有する医薬組成物、そのような組成物の製造方法、並びにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染した患者にそのような組成物を投与することを含む、HIVを阻害する方法に関する。

Description

本発明は、薬剤である(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールと(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを組み合わせて単一形態とした、ヒトなどの哺乳類における疾患の治療に有用な医薬組成物に関する。
(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール(アバカビル、1592U89、Ziagen(登録商標)としても知られている)および抗ウイルス剤としてのその使用(特にHIV感染に対する使用)は、欧州特許0434450に記載されている。(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールのコハク酸塩は、WO96/06844に記載されている。(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールのヘミ硫酸塩は、WO98/52949に記載されている。
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(ラミブジン、EPIVIR(登録商標)、3TC(登録商標)、-cis-1-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル]シトシン、(-)2',3'-ジデオキシ、3'-チアシチジンとしても知られている)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)とB型肝炎などの他のウイルスに対して抗ウイルス活性をもつことが明らかになっている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンとHIVに対するその使用は、EP 0382526とWO91/17159に記載されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの結晶形態は、WO92/21676に記載されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンと他の逆転写酵素阻害剤との組合せは、WO92/20344に記載されている。(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールと(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンとの組合せの相乗効果は、WO96/30025に記載されている。
HIVに対する最近の多剤治療の成功には、食事に留意しながら正確な時間間隔で、１日当たりに多くの異なる薬剤を投与することが必要となり得る複雑な治療法を厳密に守る必要があることが多い。患者がこのような複雑な治療法を守らないことは、当該治療法に伴う周知の問題点である。このような患者の不遵守はHIVの多剤耐性株を出現させる可能性があるため、患者の不遵守はHIVの治療において重大な問題となる。
本発明は、複数の活性成分である、(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールと(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを単一錠剤に処方することによってこの患者の不遵守の問題に取り組む。しかしながら、２種類の薬剤を単に組み合わせて単一錠剤とするだけでは、錠剤の大きさが大きくなりすぎて容易に嚥下することは不可能となる。更に、製剤中の薬剤量が多くなればなる程、混合物を圧縮して錠剤とするのにより多量の賦形剤が必要となる。幾つかの賦形剤の量を増加させると、錠剤特性に悪影響を及ぼすこともあり、例えば溶解、含量均一性、硬度、および分離(segregation)の問題を招くことがある。
(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールと(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンとの治療効果を奏するために必要とされる量は、1グラム以上である。この高い薬剤充填量で、患者に投与するために許容される大きさにまで錠剤を圧縮することは困難である。錠剤中の高い薬剤充填量を実現するために、この活性成分を組合せて含量均一性、適切な硬度および溶解特性を示し、かつ製造と貯蔵中に完全な状態を保持する錠剤を形成するために必要な従来の結合剤、希釈剤および充填剤の量は、受け入れがたい錠剤の大きさをもたらすであろう。
本発明者らは、(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンに高圧縮可能な担体を添加することにより、患者への投与に対して許容される大きさの錠剤を製造することができることを見出した。さらに、そのような錠剤は、良好な含量均一性、硬度、および溶解特性を示す。
従って、本発明の一面は、高い薬剤充填量の錠剤の形態で、好ましい錠剤特性と適切な錠剤の大きさを維持している、活性成分(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン、またはそれらの製薬上許容される誘導体を含有する医薬組成物を提供することである。
さらに、本発明の別の一面は、これら医薬組成物の使用法を提供することである。
本発明は、高い薬剤充填量の錠剤の形態で、好ましい錠剤特性と適切な錠剤の大きさを維持している、活性成分(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン、またはそれらの製薬上許容される誘導体を含有する医薬組成物を提供する。
さらに、本発明の別の一面は、これら医薬組成物の使用法を提供することである。
本発明は、
i) 安全かつ治療上効果的な量の(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体;
ii) 安全かつ治療上効果的な量の(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体;並びに、
iii) 製薬上許容される高圧縮可能な担体
を含む、医薬組成物を特徴とする。
さらに本発明は、安全かつ治療上効果的な量の(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール(本明細書では「アバカビル」という)もしくはその製薬上許容される誘導体、安全かつ治療上効果的な量の(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(本明細書では「ラミブジン」という)もしくはその製薬上許容される誘導体;並びに製薬上許容される高圧縮可能な担体を含む医薬組成物(該組成物は体積が1.0-1.2mLの範囲にある)を特徴とする。さらに本発明の医薬組成物は、上記のアバカビルとラミブジンを含み、該組成物は、許容される錠剤の硬度(例えば、1,375mgの錠剤に対して25キロニュートンの力で20キロポンドを超える硬度)を示す。
本明細書で用いる「安全かつ治療上効果的な量」という用語は、薬剤または医薬製剤を投与するヒトその他の哺乳類の組織を著しく害することなく哺乳類の疾患を和らげ、または逆転させ(reverse)、または治療するための薬剤、化合物、組成物、生成物または医薬製剤の十分な量を意味する。
本明細書で用いる「製薬上許容される誘導体」という用語は、レシピエントに投与した際に意図した活性成分またはそのあらゆる活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供することができるあらゆる製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはそのようなエステルの塩、その他あらゆる化合物を意味する。
本明細書で用いる「製薬上許容されるアバカビル誘導体」という用語は、レシピエントに投与した際にアバカビルまたはそのあらゆる抗ウイルス活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供することができる、アバカビルのあらゆる製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはそのようなエステルの塩、その他あらゆる化合物を意味する。好ましい製薬上許容されるアバカビル誘導体は、アバカビルのヘミ硫酸塩である。
本明細書で用いる「製薬上許容されるラミブジン誘導体」という用語は、レシピエントに投与した際にラミブジンまたはそのあらゆる抗ウイルス活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供することができる、ラミブジンのあらゆる製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはそのようなエステルの塩、その他あらゆる化合物を意味する。
本明細書で用いる「高圧縮可能な担体」という用語は、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH012、ラクトース、その他類似の結合剤または充填剤などの従来の充填剤または結合剤よりもかなり少ない量で例えば錠剤硬度、低破砕性、およびフロー（流動性）などの良好な錠剤特性を与える結合剤または充填剤を意味する。
本明細書で用いる「薬剤充填量」という用語は、錠剤全重量に対する薬剤の割合を意味する。
本発明の医薬組成物は、高圧縮可能な担体、例えば、希釈剤、結合剤または充填剤、例として高圧縮可能な微晶質セルロースを含有する。高圧縮可能な微晶質セルロースの利点は、低いかさ密度と高い圧縮率、優れた適合性(compatibility)と低い破砕性である。高圧縮可能な微晶質セルロースを使用することで、より小さな力で圧縮が可能となり、より硬い錠剤の製造が可能となる。さらに高圧縮可能な微晶質セルロースで製造された組成物の崩解時間は、等価な錠剤硬度で、従来の微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101とAvicel(登録商標)PH102で作られた組成物と比較してより短くなる。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつレシピエントに対して有害ではないという意味で製薬上許容されなければならない。
本発明の組成物には、安全でかつ効果的な量の製薬上許容される高圧縮可能な担体と一緒に、安全でかつ治療上効果的な量のアバカビルもしくはその製薬上許容される誘導体、およびラミブジンもしくはその製薬上許容される誘導体が用いられる。高圧縮可能な担体は、希釈剤、結合剤、または充填剤となるかもしれない。例としては、高圧縮可能な微晶質セルロース、例えばCeolus(登録商標)、ProSolv(商標)、およびAvicel(登録商標)PH105微晶質セルロースが含まれるがこれらに制限されるわけではない。
本発明は、さらにアバカビルもしくはその製薬上許容される誘導体、ラミブジン、並びにCeolus(登録商標)微晶質セルロースから本質的になる医薬組成物を特徴とする。
本発明の組成物は、単位剤形(例えばアバカビルとラミブジンを含有する錠剤)に特徴があり、当該錠剤の体積は1.5mL未満、有利には1.2mL未満、または1.0-1.3mLの範囲、好ましくは、約1.1mLである。アバカビルとラミブジンを含有する本発明の錠剤は、医薬組成物として投薬に有利な性質を示す。例えば、本発明の錠剤は、8.6mm以下の厚みを有し得、低い破砕性(<0.3%)、例えば0.1％以下の破砕性を示し得、1,375mgの錠剤に対して18キロポンドを超える硬度を示し得、および/または20分以下、有利には12分以下の崩壊を示し得る。
本発明は、流動可能で、圧縮可能であり、破砕性が低く、崩壊時間が良好であり、錠剤硬度が良好であり、許容される溶解を有する上記の医薬組成物を特徴とする。
本発明は、また、アバカビルもしくはその製薬上許容される誘導体、ラミブジンもしくはその製薬上許容される誘導体、並びにCeolus(登録商標)微晶質セルロースを含有する医薬組成物を特徴とする。このような組成物は、体積が約1.1mLおよび/または硬度が18キロポンドを超え、および/または崩壊が20分以下、有利には12分以下であり得る。
本発明は、全圧縮重量の約20%〜80％または全組成物重量の約30％〜約70％の量で、アバカビルもしくはその製薬上許容される誘導体並びにラミブジンもしくはその製薬上許容される誘導体を含有する医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、有利には錠剤の形態であることができ、当該錠剤は、20%〜80%の薬剤充填量または30%〜60%の薬剤充填量、有利には40%〜60%の薬剤充填量を有する。
好ましくは、ラミブジンは、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まずに提供される。本明細書で用いる「実質的に含まずに」とは、ラミブジンの量と比較して存在する(+)-エナンチオマーが約10%w/w未満であることを意味する。好ましくは、ラミブジンの量と比較して存在する(+)-エナンチオマーは約5%w/w未満である。
本発明の他の特徴は、製薬上許容される量のアバカビルおよびラミブジンまたはそれらの製薬上許容される誘導体を含有する単純化された剤形を提供することにより患者のコンプライアンスを高めることを目的として、HIVその他のウイルスに対する治療法を単純化することである。
本発明は、また、哺乳類(特にヒト)におけるレトロウイルス感染(特にHIV感染)を治療、逆転、低減または阻害する方法であって、該哺乳類に安全でかつ効果的な量の本発明に係る組成物を投与することを含む方法に特徴を有する。
本発明は、レトロウイルス感染、特にHIV感染の治療のための医薬の製造における、アバカビルもしくはその製薬上許容される誘導体、ラミブジンもしくはその製薬上許容される誘導体並びに製薬上許容される高圧縮可能な担体の組み合わせた使用を提供する。
本明細書における「治療」という表現は、予防および発症後の疾患、感染またはその症状の治療の両方に及ぶことを、当業者であれば理解するであろう。
本発明の組成物は、場合により、当技術分野で通常用いられている安全でかつ効果的な量の希釈剤、安全でかつ効果的な量の崩壊剤、および安全でかつ効果的な量の滑剤、その他のあらゆる安全でかつ効果的な量の賦形剤を用いてもよい。
本発明の組成物は、0〜約2%のステアリン酸マグネシウム;約0.05〜約5%の流動促進剤(glidant);0〜約5%の澱粉グリコール酸ナトリウム;および約20〜約50%の微晶質セルロースを含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、場合により、コロイド状シリカとも呼ばれる二酸化ケイ素（SiO2）、ヒュームド二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、AEROSIL(商標)またはCAB-O-SIL(商標);アスベストを含有しないタルク、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、微晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、金属ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、stearowet C、澱粉、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、微晶質セルロースまたはProSolve(商標)と組み合わせたコロイド状二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
アバカビルは、欧州特許0434450またはWO95/21161に記載の方法によって調製することができ、これらは、引用により本明細書中に組み込まれる。
1592U89のコハク酸塩はWO96/06844に記載の方法によって調製することができ、引用により本明細書中に組み込まれる。1592U89のヘミ硫酸塩は、WO98/52949に記載の方法によって調製することができ、これは、引用により本明細書中に組み込まれる。アバカビルの好ましい塩には、コハク酸塩およびヘミ硫酸塩が含まれる。
ラミブジンの調製法は、とりわけWO91/17159、WO92/21676、WO92/20669、WO95/29174に記載されており、これらは、引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、好ましくは経口投与に適する医薬組成物として提供される。このような組成物は、好都合には錠剤、カプレット、カプセル、または経口投与に適しかつ本発明の組成物と適合する他のあらゆる形態で、それぞれが所定量の活性成分を含む個別単位として提供することができる。特に適切な組成物は、直接圧縮または造粒工程から調製することができる。このような組成物は、結合剤、充填剤、滑剤、または崩壊剤のような従来の賦形剤を安全かつ効果的な量で含むことができる。錠剤は、錠剤の放出特性または本発明の他の物理または化学特性を妨げない当業者に公知のあらゆる方法に従ってコーティングを行うこともできる。錠剤コーティングは、Remington, The Science & Practice of Pharmacy 第19版.1995年に、更に記載され、叙述されており、これは引用により本明細書中に組み込まれる。所望の場合には、上記の製剤は、当業者に公知のあらゆる方法によって改質して、活性成分の持続放出を奏することもできる。組成物は、抗微生物薬または防腐剤のような安全でかつ効果的な量の他の活性成分を含んでもよい。
これらの本発明の組成物は、特に経口投与によるヒトその他の哺乳類への投与に適している。しかしながら、医療実施者、および薬剤師や看護婦のような医薬投薬の分野におけるその他の当業者によって用いられる他の経路が排除されるものではない。
治療に用いることが必要な活性成分の量は、治療を受ける症状の性質、および患者の年齢および状態など様々な要因によって変化し、最終的には担当の医師、獣医またはヘルスケア従事者(health care practitioner)に委ねられることを当業者であれば理解するであろう。
しかしながら、一般に、HIV感染の治療を目的としたヒトへ投与するためのアバカビルの適切な用量は、1日につきレシピエントの体重1kg当たり0.1〜120mgの範囲、好ましくは1日につき体重1kg当たり3〜90mgの範囲、最も好ましくは１日につき体重１kg当たり5〜60mgの範囲とすることができる。
成人および青年に対するラミブジンの現在の推奨経口用量は、1日2回150mgであり、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与される。体重が軽い(50kgまたは110lb未満)成人に対しては、現在推奨されるラミブジンの経口用量は、1日2回2mg/kgであり、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与される。生後3ヶ月〜12歳の小児科患者でのラミブジンの推奨経口用量は、1日2回4mg/kg、最大1日2回150mgまでであり、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて投与される。
本発明の組成物により、患者を複数の投薬計画からより一層開放することができ、また複雑な1日の投薬時間および計画を記憶する必要を要する努力から解放される。アバカビルとラミブジンを組み合わせて単一の剤形とすることによって、望ましい1日当たりの用量を単一用量でまたは、適切な間隔で、例えば1日当たり2,3,4回又はそれ以上の小分け用量で投与される分割用量として提供することができる。特に、本発明の組成物は1日1回、単一用量としての投与に適している。有利には、本発明の組成物は、1日1回、投与することができる。
本発明の組成物は、好都合に、例えば単位剤形当たり約15〜約1200mgのアバカビル、特に約100〜約750mgのアバカビル、最も好ましくは約700mgのアバカビル、約15〜約1000mgのラミブジン、特に約100〜約500mgのラミブジン、最も好ましくはラミブジン300mgを含む単位剤形で2種の異なる化合物を投与することができる。本発明の組成物は、多剤療法の１成分として他の医薬製剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の組成物は、安全でかつ治療上効果的な量のアバカビルもしくはその製薬上許容される誘導体;並びに安全でかつ治療上効果的な量のラミブジンもしくはその製薬上許容される誘導体並びに安全でかつ効果的な量の製薬上許容される高圧縮可能な担体を含有する製品として包装することもできる。
錠剤、カプレット、または本発明の成分を分解しない経口投与に適する他の固形剤形を包装するための、当業者に公知の様々な方法はいずれも、包装に使用するのに適している。錠剤、カプレット、または経口投与に適切な他の固形剤形を、様々な包装材料、特にガラスおよびプラスチックボトル、さらに単位投与量ブリスターパックなどに包装して、入れることができる。包装材料は、ラベル、およびそれに印刷した医薬組成物に関する情報を備えることもできる。更に、製品には、小冊子、報告、警告、パンフレット、または製品情報を含むリーフレットが含まれてもよい。この医薬情報の形態は、医薬産業では、「包装挿入物」と呼ばれる。包装挿入物は、医薬製品に添付しまたはこれと一緒に入れることができる。包装挿入物および任意の製品ラベルは、医薬組成物に関する情報を提供する。この情報およびラベルは、ヘルスケアの専門家および患者によって利用される様々な形態の情報を提供し、組成、その投薬量、および米国食品医薬品局のような規制当局によって要求される様々な他のパラメーターを記載している。
本発明の組成物は、組成物の物理および化学特性に適切であり、かつ直接圧縮または造粒工程を用いて経口投薬形態を製造する際に当業者が通常用いる方法および手法を用いて処方することができる。Remington,The Science & Practice of Pharmacy,p.1615-1623、1625-1648および他の適切な節，第19版(1995年)を参照のこと。
方法の態様において本発明の組成物は、本明細書に記載した安全かつ効果的な量でヒトその他の哺乳類に投与される。これらの安全かつ効果的な量は、治療を受ける哺乳類の種類と大きさ、および望ましい治療結果によって変化するであろう。
下記の実施例によって、本発明の範囲内にある具体的態様を更に説明し、例示する。これらの実施例は例示のためだけに提供されるものであり、本発明の精神および範囲から離れることなしに多くの変更を行うことができるので、制限されると解釈すべきではない。
実施例1
アバカビルとラミブジンを含有する2成分併用錠剤
Figure 2005532341
バルク調製法
本実施例の製造手順における分量は、300kgの典型的なバッチサイズに基づいているが、バッチサイズに依存して調整可能である。
最初に、バルク容器から該成分を下記の量にて秤量する:
成分 量(kg)
アバカビルヘミ硫酸塩 153.2
ラミブジン 65.5
Ceolus(登録商標)(微晶質セルロース、NF) 67.3
澱粉グリコール酸ナトリウム 12.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
次いで、成分を14メッシュ(1.4mm開口)または等価な篩およびメッシュを装備したRussel-SIVを用いて篩にかけ、ステンレススチール製のブレンド容器に入れる。
アバカビル、ラミブジン、Ceolus(登録商標)、および澱粉グリコール酸ナトリウム、NFを、Matcon-Buls bin型ブレンダー、V-ブレンダーまたはその等価体などの適切なブレンダーを用いて12分間ブレンドする。次いで、ステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加えて、ブレンドを約2分間継続する。
次いで、滑らかになったブレンドを、適切な回転式錠剤プレス、典型的にはFette2090またはその等価体を用いて圧縮する。錠剤重量および硬度に対する製造段階での制御を圧縮作業を通じて適切な間隔で行い、錠剤プレスの調整を必要に応じて行う。
実施例2
異なる担体/結合剤に対する比較バッチデータ
錠剤を化学天秤にて秤量した。錠剤の厚みを測定するためにデジタル測径器を用いた。圧縮ジョーの間に錠剤を長手方向に置くことにより適切な硬度テスターで錠剤硬度を測定した。粉末サンプルをFlodex(商標)中に置くことにより粉末フローを測定した。該サンプルをステンレススチールオリフィスを介して放出させる前に15秒間そのまま静置させた。粉末の自由なフローが可能となる最小の大きさが決定するまでオリフィスを必要に応じて変化させた。破砕性および崩解性を最新の米国薬局方(USP25-NF20)に準じて測定した。
Figure 2005532341
注:理論上の錠剤重量は1,375mgである;しかしながら実験室の器具を選択したために、同一の器具を用いて全てのバッチを1000mgに圧縮した。
上記データに基づく許容される属性:
Figure 2005532341
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成している本願は、いかなる後願に関しても優先権の基礎として用いることができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のあらゆる特徴または特徴の組合せに関するものである。それらは、生成物、組成物、方法、または使用のクレームの形態を採ることができ、例示的であって制限されることなく、本明細書に添付した特許請求の範囲を１つ以上包含することができる。

Claims (31)

  1. i)安全でかつ治療上効果的な量の(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体;
    ii)安全でかつ治療上効果的な量の(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体;および
    iii)製薬上許容される高圧縮可能な担体
    を含有する医薬組成物。
  2. i)安全でかつ治療上効果的な量の(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体;
    ii)安全でかつ治療上効果的な量の(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体;および
    iii)製薬上許容される高圧縮可能な担体
    を含む、体積が1.0-1.3mLの範囲にある医薬組成物。
  3. i)安全でかつ治療上効果的な量の(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体;
    ii)安全でかつ治療上効果的な量の(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体;および
    iii)製薬上許容される高圧縮可能な担体
    を含み、錠剤硬度が25キロニュートンの力で18キロポンドを超える、錠剤形態の医薬組成物。
  4. 製薬上許容される高圧縮可能な担体が、希釈剤、結合剤、および充填剤からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  5. 製薬上許容される高圧縮可能な結合剤が、高圧縮可能な微晶質セルロースからなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 圧縮可能な微晶質セルロースがCeolus(登録商標)微晶質セルロースである、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、該(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが全組成物重量の20%〜80%の量で存在している該医薬組成物。
  8. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールの量が、単位剤形当たり約15〜約1200mgである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  9. (2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量が、単位剤形当たり約15〜約1500mgである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  10. (2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量が、単位剤形当たり約100〜約500mgである、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. (2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量が、単位剤形当たり300mgである、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. (2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが、その対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まずに提供される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  13. (2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが、その対応する(+)-エナンチオマーをラミブジンの量の約5%w/w以下の量で存在するように提供される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  14. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールの製薬上許容される誘導体がヘミ硫酸塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  15. 製薬上許容される高圧縮可能な担体が5%〜約50重量%で存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  16. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン、並びにCeolus(登録商標)微晶質セルロースを含む、医薬組成物。
  17. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン、並びにCeolus(登録商標)微晶質セルロースから本質的になる医薬組成物。
  18. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールの製薬上許容される誘導体がヘミ硫酸塩である、請求項16または17に記載の医薬組成物。
  19. 体積が1.0-1.3mLの範囲にある、請求項3〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  20. 形態が錠剤である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  21. 1日1回の投与用である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  22. 製薬上許容されるコーティングでコートされている、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  23. 安全でかつ効果的な量の製薬上許容される高圧縮可能な担体を含むことによって医薬組成物の薬剤充填量を高く維持する方法。
  24. 高圧縮可能な担体が、高圧縮可能な微晶質セルロースである、請求項23に記載の方法。
  25. 請求項1〜21のいずれか1項に記載の安全でかつ効果的な量の組成物を投与することによりレトロウイルス感染を治療、逆転(reverse)、低減または阻害する方法。
  26. レトロウイルスがHIVである、請求項25に記載のレトロウイルス感染を治療、逆転、低減または阻害する方法。
  27. レトロウイルス感染の治療用の医薬を製造するための、(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体、並びに製薬上許容される高圧縮可能な担体の使用。
  28. i)包装材料;並びに
    ii)a)安全でかつ治療上効果的な量の(1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体;
    b)安全でかつ治療上効果的な量の(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体;および
    c)製薬上許容される高圧縮可能な担体
    を含み、包装材料内に含有された医薬組成物
    を含んでなり、得られた組成物の破砕性、硬度および崩解性が維持される、製品。
  29. 製品情報を載せた小冊子をさらに含む、請求項28に記載の製品。
  30. 包装材料が単位投与量ブリスターパックである、請求項28または請求項29に記載の製品。
  31. (1S,cis)-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノールもしくはその製薬上許容される誘導体、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンもしくはその製薬上許容される誘導体、並びに製薬上許容される高圧縮可能な担体の混合物を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
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