CN108299234A - 一种无溶剂研磨合成n-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无溶剂研磨合成N‑希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，采用水杨醛或其衍生物在碱性条件和常温常压下经过研磨与氨基酸的氨基反应，可高产率地生成稳定的希夫碱，用于氨基酸的氨基保护，经简单地分离纯化和酸解就可以将其脱除，副产物还是原来水杨醛或其衍生物，可以直接循环利用，实现规模化可持续的绿色生成过程。另一方面，从现有的文献调研和分析来看，这种利用希夫碱来保护氨基酸氨基的策略尚属首创。与已有的氨基酸氨基的保护基团相比，具有原料丰富易得并可回收再利用、操作简便、条件温和、设备成本低、三废少和无污染的绿色环保优势和特点。
Description
技术领域
本发明属于通过固态反应可规模化绿色合成的制备方法，涉及N-希夫碱氨基酸及其衍生物(分子结构如图1所示)的一种通过固态反应可规模化绿色合成的制备方法，特别是涉及到以无溶剂常温研磨的操作方式高效率地实现了对氨基的选择性保护策略和简便的分离纯化操作。
背景技术
合成有机化学是基于试剂和催化剂来实现新化学键的选择性生成，并且需要通过适当的保护基团来防止不希望的化学键和副反应的发生，见文献[1]Green,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley and Sons:New York,1999.
[2]Kocienski,P.J.Protecting Groups；Georg Thieme Verlag:Stuttgart NewYork,2004.。因此，如果不适当地选择了相应的保护基团，则有可能产生一种有前途的全新合成策略。埃米尔·费歇尔(Emil Fischer)可能是第一个认识到在碳水化合物合成过程中必须对某些官能团进行临时保护才能实现区域选择性化学键形成的人，见文献[3]Fischer,E.；Bergmann,M.Ber.Deut.Chem.Ges.1918,51,1760.。然而，第一个“现代”的保护基团benzylozycarbonyl(Z)由贝格曼(Bergmann)和泽瓦斯(Zervas)开发的，见文献[4]Bergmann,M.；Zervas,L.Ber.Deut.Chem.Ges.1932,65B,1192.。Z符合与保护基团相关的主要特点：(i)它是很容易被引入的官能团；(ii)它对范围广泛的反应条件是稳定的；及(iii)在合成末期的后处理过程中或当官能团需要转换操作时，它是可以被安全脱除的。在这一领域的另一个里程碑是Barany等人提出了正交性的概念，见文献：[5]Barany,G.；Merrifield,R.B.J.Am.Chem.Soc.1977,99,7363.；[6]Barany,G.；Albericio,F.J.Am.Chem.Soc.1985,107,4936.，意思是说两个或两个以上的保护基团必须属于彼此独立的不同类别，而且它们可以通过不同的机制被脱除。因此，在其他基团共存时，可以任何顺序和方式脱除该保护基团。正交保护条件通常是温和的，选择性脱保护是由替代性断裂机制而不是通过反应速率主导的。由于贝格曼和泽瓦斯开创性的工作，新型保护基团的发展已经深深地影响到多肽合成化学。基团保护对于构建这些多官能团分子是完全必不可少的，多肽分子中除吲哚和咪唑环外，涉及到八种不同的官能团应该受到保护。只有羰基的功能在天然氨基酸中是不存在的，因为即使为磷酸化肽的合成已开发出了磷酸根保护基团。因此，早先为多肽合成而研发的保护基团已经迅速地适用于非肽类分子构建中结构模块的保护，见文献[1,2]。
在许多生物活性化合物中都存在胺的结构砌块，使得胺基的保护在有机合成化学中显得尤为重要，而且常常是必需的操作过程，见文献：[7]Di Gioia,M.L.；Barattucci,A.；Bonaccorsi,P.；Leggio,A.；Minuti,L.；Romio,E.；Temperinid,A.；Siciliano,C.RSCAdv.2014,4,2678-2686.。特别是，天然氨基酸的α-氨基保护在多肽合成中是最重要的问题之一，一旦氨基酸被活化了，α-氨基保护就是防止氨基酸发生自聚合的有力措施。另一方面，在溶液和固相多肽合成中，优先开展从C-端到N-端的方向，而且α-临时保护基团在合成中需要进行多次脱除；因此，脱除反应必须在不影响其他保护基团甚至肽链的温和条件下进行，见文献：[8]Isidro-Llobet,A.；Alvarez,M.；Albericio,F.Chem.Rev.2009,109,2455–2504.。
虽然有数百个保护基团可以通过各种方法引入和移除，但仍有许多新的和较温和的策略被开发用于许多现有保护基团的引入和切割，见文献：[9]R.De Marco,M.L.DiGioia,A.Liguori,F.Perri,C.Siciliano,M.Spinella,Tetrahedron,2011,67,9708.。在多肽合成中，目前已用于氨基酸氨基官能团保护的不同手段和保护基团很多，但归纳起来，可分为取代烷氧羰基、酰基和烷基三大类(见表1)。其中取代烷氧羰基使用得最多，因为N-取代烷氧羰基保护的氨基酸在接肽偶联反应中不会发生消旋。近年来，人们一直在付出巨大努力致力于运用芳基磺酰基对氨基酸的氨基进行保护。特别是，4-硝基苯磺酰基(4-nitrobenzenesulfonyl，nosyl)，由于其对胺和α-氨基酸中的氨基(NH2)具有优异的保护同时又活化的能力，使其占据了重要地位，见文献：[10](a)Leggio,A.；Di Gioia,M.L.；Liguori A.；Perri,F.Tetrahedron.2007,63,8164–8173；(b)Di Gioia,M.L.；Leggio,A.；Le Pera,A.；Liguori,A.；Napoli,A.；Siciliano C.；Sindona,G.J.Org.Chem.2003,68,7416–7421.；[11]Fukuyama,T.；Jow,C.-K.；Cheung,M.Tetrahedron Lett.1995,36,6373–6374.事实上，nosyl保护成功应用于在溶液和固相合成中对氨基酸位点选择性的烷基化，见文献：[12]Miller,S.C.；Scanlan,T.S.J.Am.Chem.Soc.1998,120,2690–2691.[13]Biron,E.；Kessler,H.J.Org.Chem.2005,70,5183–5189.；[15]Kan,T.；Fukuyama,T.Chem.Commun.2004,353–359.；[16]Di Gioia,M.L.；Leggio,A.；Liguori,A.J.Org.Chem.2005,70,3892–3897.；[17]Di Gioia,M.L.；Leggio,A.；Liguori,A.；Perri,F.J.Org.Chem.2007,72,3723–3728.；因此，这个基团对于N-烷基氨基酸和多肽的制备来说是非常特异的，见文献：[18](a)Miller,S.C.；Scanlan,T.S.J.Am.Chem.Soc.1997,119,2301–2302；(b)Biron,E.；Chatterjee,J.；Kessler,H.J.Pept.Sci.2006,12,213–219；(c)Leggio,A.；Liguori,A.；Napoli,A.；Siciliano C.；Sindona,G.J.Org.Chem.2001,66,2246–2250；(d)Belsito,E.；Di Gioia,M.L.；Greco,A.；Leggio,A.；Liguori,A.；Perri,F.；Siciliano C.；Viscomi,M.C.J.Org.Chem.2007,72,4798–4802；(e)Belsito,E.；De Marco,R.；Di Gioia,M.L.；Liguori,A.；Perri,F.；Viscomi,M.C.Eur.J.Org.Chem.2010,4245–4252；(f)Di Gioia,M.L.；Leggio,A.；Liguori,A.；Perri,F.；Siciliano,C.；Viscomi,M.C.Amino Acids,2010,38,133–143.(g)；。nosyl对Fmoc-氨基酸的另一个重要优势的是前者不形成恶唑酮，因此，nosyl氨基酰氯可用于困难的偶联反应，而且发生外消旋化的可能性更低，见文献：[19]Vedejs,E.；Lin,S.；Klapars,A.；Wang,J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9796–9797.。
表1.几种代表性的常用氨基酸氨基保护基
Table 1.The representative amino protective groups
固态有机合成(SOS)化学已成为许多医药化合物绿色生产的主要研究领域，见文献：[20]Abdel-Latif,E.；Metwally,M.A.Monatsh.Chem.,2007,138:771。最近，许多固态反应被证明是高效、无害环境的过程。已有多篇文献报道了关于在无溶剂体系中应用固态反应来生产活性药物中间体的产率可高达100％，固态反应中几乎没有三废或副产物生成见文献：[21](a)Kaupp,G.Top.Curr.Chem.,2005,254:95.(b)You,J.；Wang X.；Liu,B.；Chen,Y.Q.Chin.J.Org.Chem.2011,6:832-835.。该过程的产品的纯度非常高，因此不需要任何额外的处理，这也减少了溶剂的使用和废料的产生。典型的固态反应涉及两种有机固体的研磨，通常是在环境操作条件下(室温和大气压)置于玛瑙研钵中人工研磨或在球磨机中进行机械作业。当固体被结合在一起时，固态机制，包括相重建，相变和晶体分解导致最终固体产物的产生。应该指出的是，迄今还没有固相反应以任何规模实际运行用来制造任何原料或医药中间体，并有可能是因为还存在同质性、重复性、温度控制等问题。
综上所述，在多肽合成中，目前用于氨基酸氨基官能团保护的基团在脱除过程中都已遭到破坏或分解掉了，完全不能回收再利用，这就大大消耗了生产成本，而且废料的排放必然会造成严重的环境污染问题，无论从经济成本还是从社会效益来看，都还谈不上是最佳方案。所以，在日益提倡经济社会绿色可持续发展理念的今天，探索和发现新的可回收并循环利用的氨基保护基团仍然是值得期待重要研究课题。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，主要解决氨基酸希夫碱的化学合成困难及天然氨基酸氨基保护和分离纯化成本高的问题。
技术方案
一种无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将氨基酸置于玛瑙研钵中，加入碱性物质,研磨5-10分钟；所述氨基酸与碱性物质的摩尔比为1:1-2；
步骤2：再加入醛或酮类化合物，继续研磨至反应体系由无色转变为淡黄色粘稠物,继续研磨10-20分钟,反应结束；所述醛或酮类化合物加入的量是氨基酸的1-1.5倍；
步骤3：再加入有机溶剂A继续研磨溶解反应所生成的淡黄色粘稠物，抽滤并用有机溶剂A洗涤滤饼，收集滤液；所述有机溶剂A体积是氨基酸重量的5-10倍；
步骤4：将滤液转入烧瓶后在旋转蒸发仪上浓缩至1/10体积得到浓缩液；
步骤5：将浓缩液在水浴上加热至40～60℃，滴入有机溶剂B，至溶液中生成沉淀变浑浊；所述有机溶剂B体积是浓缩液体积的1-2倍；
步骤6：停止加热，静置冷却至室温后，抽滤并用冷的有机溶剂B洗涤滤饼，收集滤液；
步骤7：在旋转蒸发仪上浓缩滤液至1/10体积，收集滤饼，采用薄板色谱检验纯度；若有杂质，重复步骤5～7再重新结晶纯化，直至取得N-希夫碱氨基酸盐类的纯品；
步骤8：在N-希夫碱氨基酸盐类的纯品加入酸性溶剂C进行中和提取，滤除不溶物；
步骤9：收集滤液，旋蒸脱溶，真空干燥，得到N-希夫碱氨基酸的纯品及其衍生物。
所述氨基酸是包括20种天然L-型-α-氨基酸及其对映体L-型-α-氨基酸在内的各种具有氨基的化合物及其衍生物。
所述碱性物质为无机碱或有机碱。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或各种有机碱如叔胺、吡啶及其衍生物。
所述有机碱为叔胺或吡啶及其衍生物。
所述原料醛或酮类化合物是水杨醛及其衍生物。
所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺DMF。
所述溶剂B为乙酸乙酯、乙醚、石油醚或四氢呋喃THF。
所述溶剂C是含10％三氟乙酸TFA的乙酸乙酯或含10％甲酸的乙酸乙酯。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
BOC：叔丁氧羰基
DCM：二氯甲烷CH2Cl2
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
NMP:N-甲基吡咯烷酮
Fmoc：芴甲氧羰基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
有益效果
本发明提出的一种无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，采用水杨醛或其衍生物在碱性条件和常温常压下经过研磨与氨基酸的氨基反应，可高产率地生成稳定的希夫碱，用于氨基酸的氨基保护，经简单地分离纯化和酸解就可以将其脱除，副产物还是原来水杨醛或其衍生物，可以直接循环利用，实现规模化可持续的绿色生成过程。另一方面，从现有的文献调研和分析来看，这种利用希夫碱来保护氨基酸氨基的策略尚属首创。与已有的氨基酸氨基的保护基团相比，具有原料丰富易得并可回收再利用、操作简便、条件温和、设备成本低、三废少和无污染的绿色环保优势和特点。
附图说明
图1.N-希夫碱氨基酸及其衍生物的结构和合成路线
图2.N-希夫碱氨基酸及其衍生物的水解与脱保护
图3.L-苯丙氨酸希夫碱的合成路线
图4.L-苯丙氨酸希夫碱的合成实验记录
图5.L-酪氨酸希夫碱的合成路线
图6.L-酪氨酸希夫碱的合成实验记录
图7.L-精氨酸希夫碱的合成路线
图8.L-精氨酸希夫碱的合成实验记录
图9.L-胱氨酸希夫碱的合成路线
图10.L-胱氨酸希夫碱的合成实验记录
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
本发明适用于天然氨基酸希夫碱及其衍生物的合成制备与水解脱除，反应原理与技术路线如下：
氨基酸氨基的希夫碱保护，见图1.N-希夫碱氨基酸及其衍生物的结构和合成路线。
氨基酸氨基希夫碱的脱保护，见图2.N-希夫碱氨基酸及其衍生物的水解与脱保护。
实施实例一：L-苯丙氨酸希夫碱的合成，见图3.L-苯丙氨酸希夫碱的合成路线。
准确称取825.40mg(5mmol)苯丙氨酸及308.55mg(5.5mmol)氢氧化钾,转入玛瑙研钵中快速研磨5min。研磨均匀后，加入671.2mg(5.5mmol)水杨醛，再研磨10min。水杨醛为淡黄色液体，滴加后反应体系由无色粘稠状变为浅黄色固体,继续研磨5min,反应结束。向研钵内加入5mL甲醇，慢慢研磨促其溶解。过滤，用甲醇洗涤研钵和滤饼2-3次。将滤液旋蒸浓缩至10mL左右，取出烧瓶放在在水浴上恒温至50℃,向烧瓶中缓慢滴加无水乙醚至溶液出现浑浊(记录滴加乙醚的总体积！约2倍体积)，取出烧瓶静置于室温下冷却至室温，过滤或离心分离，TLC分析滤液和滤饼，判断何为主要目标产物。将滤液(或上清液)旋蒸浓缩至10mL左右，重复上述操作，直至得到纯度高的目标产物。实验过程记录如图4.L-苯丙氨酸希夫碱的合成实验记录。
实施实例二：L-酪氨酸希夫碱的合成，见图5.L-酪氨酸希夫碱的合成路线
准确称量905.95mg(5mmol)酪氨酸及717.10mg(11mmol)氢氧化钾,在玛瑙研钵中快速研磨2min。滴加水杨醛后，继续研磨10分钟，反应体系变为淡黄色粘稠状。向玛瑙研钵中加入5ml甲醇，溶解淡黄色粘稠物后。然后过滤除去白色不溶物。将烧杯中的50ml左右的滤液转移至圆底烧瓶中，浓缩至约10ml左右，加入20ml的无水乙醚析出大量沉淀。取出烧瓶静置于室温下冷却至室温，过滤或离心分离，TLC分析滤液和滤饼，判断何为主要目标产物。将滤液(或上清液)旋蒸浓缩至10mL左右，重复上述操作，直至得到纯度高的目标产物。实验过程记录如图6.L-酪氨酸希夫碱的合成实验记录。
实施实例三：L-精氨酸希夫碱的合成，见图7.L-精氨酸希夫碱的合成路线
准确称量871mg(5mmol)精氨酸及308.55mg(5.5.mmol)氢氧化钾,在玛瑙研钵中快速研磨2min。快速研磨2min结束后。加入1.3424g(11mmol)水杨醛，再研磨5min。水杨醛为淡黄色液体，滴加后反应体系由无色为淡黄色粘稠状,继续研磨2min。再研磨10min后，结束研磨。向玛瑙研钵中加入10ml甲醇，溶解淡黄色粘稠物。然后过滤并洗涤，除去淡黄色不溶物。将烧杯中的75ml左右的滤液转移至圆底烧瓶中，浓缩至约10ml左右，加入20ml的无水乙醚析出大量沉淀。取出烧瓶静置于室温下冷却至室温，过滤或离心分离，TLC分析滤液和滤饼，判断何为主要目标产物。将滤液(或上清液)旋蒸浓缩至10mL左右，重复上述操作，直至得到纯度高的目标产物。实验过程记录如图8.L-精氨酸希夫碱的合成实验记录：
实施实例三：L-胱氨酸希夫碱的合成，见图9.L-胱氨酸希夫碱的合成路线
准确称量1.2015g(5mmol)胱氨酸及617.10mg(11mmol)氢氧化钾,在玛瑙研钵中快速研磨2min。快速研磨2min结束后。加入1.3424g(11mmol)水杨醛，再研磨5min。水杨醛为淡黄色液体，滴加水杨醛后反应体系由无色为淡黄色粘稠状,继续研磨2min,反应结束。再研磨10min后，结束研磨。向玛瑙研钵中加入10ml甲醇，溶解淡黄色粘稠物。然后过滤并洗涤，除去淡黄色不溶物。将烧杯中的50ml左右的滤液转移至圆底烧瓶中，浓缩至约10ml左右，加入20ml的无水乙醚析出大量沉淀。将圆底烧瓶中的沉淀进行抽滤，抽滤时用少量的无水乙醚洗涤滤饼。取出烧瓶静置于室温下冷却至室温，过滤或离心分离，TLC分析滤液和滤饼，判断何为主要目标产物。将滤液(或上清液)旋蒸浓缩至10mL左右，重复上述操作，直至得到纯度高的目标产物。实验过程记录如图10.L-胱氨酸希夫碱的合成实验记录。
Claims (9)
1.一种无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将氨基酸置于玛瑙研钵中，加入碱性物质,研磨5-10分钟；所述氨基酸与碱性物质的摩尔比为1:1-2；
步骤2：再加入醛或酮类化合物，继续研磨至反应体系由无色转变为淡黄色粘稠物,继续研磨10-20分钟,反应结束；所述醛或酮类化合物加入的量是氨基酸的1-1.5倍；
步骤3：再加入有机溶剂A继续研磨溶解反应所生成的淡黄色粘稠物，抽滤并用有机溶剂A洗涤滤饼，收集滤液；所述有机溶剂A体积是氨基酸重量的5-10倍；
步骤4：将滤液转入烧瓶后在旋转蒸发仪上浓缩至1/10体积得到浓缩液；
步骤5：将浓缩液在水浴上加热至40～60℃，滴入有机溶剂B，至溶液中生成沉淀变浑浊；所述有机溶剂B体积是浓缩液体积的1-2倍；
步骤6：停止加热，静置冷却至室温后，抽滤并用冷的有机溶剂B洗涤滤饼，收集滤液；
步骤7：在旋转蒸发仪上浓缩滤液至1/10体积，收集滤饼，采用薄板色谱检验纯度；若有杂质，重复步骤5～7再重新结晶纯化，直至取得N-希夫碱氨基酸盐类的纯品；
步骤8：在N-希夫碱氨基酸盐类的纯品加入酸性溶剂C进行中和提取，滤除不溶物；
步骤9：收集滤液，旋蒸脱溶，真空干燥，得到N-希夫碱氨基酸的纯品及其衍生物。
2.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述氨基酸是包括20种天然L-型-α-氨基酸及其对映体L-型-α-氨基酸在内的各种具有氨基的化合物及其衍生物。
3.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述碱性物质为无机碱或有机碱。
4.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或各种有机碱如叔胺、吡啶及其衍生物。
5.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述有机碱为叔胺或吡啶及其衍生物。
6.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述原料醛或酮类化合物是水杨醛及其衍生物。
7.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺DMF。
8.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂B为乙酸乙酯、乙醚、石油醚或四氢呋喃THF。
9.根据权利要求1所述无溶剂研磨合成N-希夫碱氨基酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂C是含10％三氟乙酸TFA的乙酸乙酯或含10％甲酸的乙酸乙酯。
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| CN1865210A (zh) * | 2006-01-25 | 2006-11-22 | 浙江大学 | 一种氧代异佛尔酮的制备方法 |
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2018
- 2018-03-14 CN CN201810206775.2A patent/CN108299234A/zh active Pending
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