FI60016B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60016B FI60016B FI790244A FI790244A FI60016B FI 60016 B FI60016 B FI 60016B FI 790244 A FI790244 A FI 790244A FI 790244 A FI790244 A FI 790244A FI 60016 B FI60016 B FI 60016B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thieno
- triazolo
- substitutes
- diazepine
- phenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU '^Γ\Λ £.
jfljt *11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0OOI6
^5> fatent neJdsΙαV
^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 495/14
SUOM I —Fl N LAN D (21) PM*nttlh»k«mu* —P*t*nt««*eknln| 7902UU
(22) Htkemlipilvi — Antaknlnpdkg 25.01.79 ^ ^ (23) AlkupUvi— Glltl(h*tadt( 28.02.75 (41) Tullut Julkiseksi—-Bllvit effentlij 25 01 79
Patentti- ja rekisterihallitus («) NihUvtkslp^ |. kuul.fulkskun pvm.-
Patant- och registerttyralaan Ansakin uthgd och utl.sk rtftin pubikired 31.07.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkau*—Bafird priority 02 .O3.7I+ 20.07.7!+, 2i+.09.7^, 21.12.7** Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21+10030.9, P 21+3501+1.2, P 21+1+5^30.6, p 21+60776.9 (Tl) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim, Adolf Bauer, Ingelheim am Rhein,
Peter Danneberg, Ockenheim, Franz Josef Kuhn, Bingen, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken fysklahd(DE) (7IO Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen 6-fenyyli-l+H-s--triatsolo-/3,l+c7-tieno/2,3e7-l,l+-diatsepiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla substituerade 6-fenyl-l+H-s-triazolo-/3 ,Uo7~tieno/"2,3e7~l ,U-diazepiner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 750592 (patentti 59099) _
Avdelad frän ansökan 750592 (patent 59099)
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia subs-tituoituja 6-fenyyli-4H-s-triatsolo-|3,4cJ-tieno-|2, 3e]-l,4-diatse- piineja.
,NV
R3 -42 ΗιΊί?9Τ, > (I) -5/j sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja.
2 6001 6 Tässä kaavassa on bromiatomi R2 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, ja R3 on kloori tai bromiatomi.
Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat voidaan saada siten, että kloorataan tai bromataan kaavan II mukainen yhdiste _/N\ '‘ΊΙ Y ) |^jj— R2 jossa R]_ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
Yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi bromataan tai kloorataan kaavan II mukainen yhdiste. Halogenointi tapahtuu liuot-timessa kuten hiilitetrakloridissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylifoimamidissa tai sopivassa hiiliveydssä, mahdollisesti samalla lisäten tertiääristä orgaanista emästä kuten pyridiiniä tai halogeenisukkinimidin avulla. Reaktiolämpötila tässä reaktiossa riippuu käytetystä lähtöaineesta ja käytetystä mentelmästä ja on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refulksointilämpötilan välillä.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan muuntaa haluttaessa taval- 3 6001 6 liseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi halogeenivety-hapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, sykloheksyylisulfamiini-happo, sitruunahappo, viinihappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, muurahaishappo, salisyylihappo ja mentaani- tai tolueenisulfonihappo ja samantapaiset.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden valmistaminen voidaan suorittaa mainittujen tietojen mukaisesti.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Käytettäessä erilaisia farmakologisia testausmenetelmiä ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi anksiolyyttisinä, jännitystiloja laukaisevina ja lihaksia rentouttavina aineina, ja sitä paitsi niillä on voimakas antikonvulsiivinen vaikutus. Imettäväisissä ne lisäävät myös huomattavasti ravinnonottoa. Huomionarvoinen on myös niiden erittäin vähäinen toksisuus. Ne ovat parempia kuin tunnetut tieno-1,4-diatsepiinit, joissa ei ole toisia triatsolirenkaita ja jotka tunnetaan esimerkiksi patenttijulkaisuista DT-OS 2 155 403 ja 2 221 623, erityisesti erittäin selvästi esiin-tulevan, nk. pentetratsoli-testissä osoitettavan antikonvulsiivisen vaikutuksensa suhteen; ja vaikkakin ne tosin muistuttavat vaikutus-kuvaltaan patenttijulkaisusta DT-OS 2 229 845 tunnettuja 8-alkyyli-6-aryyli-tieno-/2,3e/-4H-s-triatsolo-/3,4c/-l,4-diatsepiineja, niiden vaikutuksen voimakkuus on yli noin kymmenkertainen. Erityisen arvokkaiksi ovat osoittautuneet tällöin sellaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat, joissa R^ tarkoittaa bromiatomia, R2 tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, ja R^ tarkoittaa bromiatomia.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä on verrattu tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin. Vertailukokeissa on käytetty seuraavia menetelmiä: 1. Pentetratsoli antagonismi (M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res.
2, 721 (1965)). Koeyhdisteiden se keskimääräinen tehokas annos (ED,-q) , joka kumoaa pentyleenitetratsolir. tappavan 125 mg/kg annoksen 50 %:ssa koe-eläimistä. Pentyleenitetratsoli annettiin ruiskeena tunti koeyhdisteen annostuksen jälkeen.
. ' 6001 6 4 2. Konfliktitilanne (passiivisen karttamisen aikaansaaminen) (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964)).
3. Taistelukoe (eristäytymisestä johtuvan aggressivisuuden tukahduttaminen) (Wirth et ali Arch. Int. Pharmacodyn. 115, 1-31 (1958)).
4. Myrkyllisyys (Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol.
Exp. Therap. 96, 99 (1949))·. Määriteltiin keskimääräinen tappava annos (LD^q).
Koe-eläiminä käytettiin albinohiiriä (NMRI), joiden paino oli 20 - 25 g, ja albinorottia (FW-49), joiden paino oli 140 - 200 g, ja koeyhdisteet annettiin suun kautta suspensiona oliiviöljyssä ruokatorvisondin avulla.
Kokeissa käytetyt yhdisteet sekä saadut tulokset selviävät seuraavasta. Koeyhdisteet * A. l,8-dibromi-6-(o-kloori-fenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini (esimerkki 1).
δ· 8-kloori-6-(o-kloori-fenyyli)-l-metyyli-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini (suom.kuulutusjulkaisu 58129).
c. 8-etyyli-6- (o-kloori-fenyyli) -l-metyyli-4H-.s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini (DOS 2 229 845).
t
Seuraava taulukko I esittää saadut koetulokset.
9 , 5 60016 3
O
e
H
wo w m
3 H Q O £> (N
ID 01 H O CO VO
CUV ·· cm m
flj o O H H
U Ό m λ a
O 3 Q
Eh H ^ tfl >1 O' >i .* ίο \ •H O' H B O.OO..
m h O Ο Γ- -v >ι ή o a> o y Jh o · Π Η ro
Q) U "H ino Λ A
o Ö · k g_a ^ cu _ O' x 3 \ r-t O' ·· 0) g ; m w η h cn io w wo. · * · ·
¢1 -h -H mo cm H H
0 3 H Q · « w a w ru h " "" —— 3 o O O' * e x -π \ ο ε O' rH ·· 3 B _ 3 cm 4-> 3 m <n h (¾ W WO. · ··
fci , Q) W W HO CM in CM
O 3 0 EH · « X OS Q 0.
I I H
H H g O' 3 H CO x OOH \ owe O' ·· h w ο ε h >ifl tji -h o mm W W 3 W O « · ·.
0) C W W -H ino H O O
O O O 3 H Q · * o.w 3 a ω cu
I I *H
H H g O'
3 Η 10 X
OOH \ O (0 3 O' ·· H 4J O g H >i 3 O' 3 H «in W W 3 W O * · ·· O 3 W W W ino CM H io 0 0 0 3 O Q · « C.W 3 « W 0* · cyi o I co » W H 3
to H W
« H Jj C * U
JC 0 3 X EH x\ 6 60016 Lähtöaineen valmistus; 8-broml-6- (0-kloorifenyyli) -4H-s-triatsolo-/3,4c_7-tieno-/2,3e_7~ 1.4- diatsepiini 27 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-hydratsiino-3H-/2,3e7~tieno- 1.4- diatsepiinia, sulamispiste noin 300°C (hajoaa), keitetään 30 minuuttia refluksoiden seoksessa, joka sisältää 23 ml ortomuurahais-happoa ja 300 ml etanolia. Liuotin haihdutetaan ja hierretään jäännös eetterin kanssa.
Saanto: 26 g, sulamispiste 214 - 216°C.
Esimerkki 1 1,8-dibromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c7-tieno-/2,3e7~ 1.4- diatsepiini 10 g 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/’3,4c7“tieno-/' 2,3e7~l,4-diatsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml pyridiiniä ja 100 ml metyleenikloridia, ja kuumennetaan 7 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 5 minuutin aikana 6,3 g bromia, joka on liuotettu 25 ml:aan metyleenikloridia, ja kuumennetaan edelleen refluksoiden 3 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan metyleenikloridilla ja liuos ravistellaan kerran 1 n suolahapon ja kerran veden kanssa. Kuivaamisen jälkeen metyleenikloridiliuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saadaan 7,0 g = 60 % otsikkoyhdistettä, sulamispiste 210 - 211°C.
Esimerkki 2 8-bromi-6-(o-kloorifenyyll)-l-kloori-4H-s-triatsolo-/3,4c7-tieno-/’ 2,3e_7-l, 4-diatsepiini.
6,6 g 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e7~l,4-diatsepiini liuotettiin 60 ml kloroformia, johon oli lisätty 2,7 ml pyridiiniä huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen johdettiin 5 minuuttia klooria, lopuksi keitettiin liuosta 30 minuuttia paluujäähdytintä käyttäen. Keittämisen jälkeen ravisteltiin kloroformilla ja vedellä, liuos kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös suodatettiin piihappogeelillä. Uudelleen kiteytyksen jälkeen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä 4,8 g = 67 % teoreettisesta ja yhdisteen sulamispiste oli 161 - 162°C.
Claims (1)
- 6001 6 7 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen 6-fenyyli-4H-s-triatsolo- C3,4cJ -tieno-12,3eJ-l,4-diatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaavan I >!\ r,—<r 3N ’tT} lii-R2 lossa Rl on bromiatomi R2 on vety-, fluori-, kloori- tai bormiatomi, ja R3 on kloori tai bromiatomi, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että kloorataan tai bromataan kaavan II mukainen yhdiste yN\ R,-f' N ^^X=.N (ID riTR2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2410030 | 1974-03-02 | ||
| DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2435041 | 1974-07-20 | ||
| DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2445430 | 1974-09-24 | ||
| DE2460776 | 1974-12-21 | ||
| DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
| FI750592 | 1975-02-28 | ||
| FI750592A FI59099C (fi) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790244A FI790244A (fi) | 1979-01-25 |
| FI60016B true FI60016B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60016C FI60016C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=27510343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790244A FI60016C (fi) | 1974-03-02 | 1979-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI60016C (fi) |
-
1979
- 1979-01-25 FI FI790244A patent/FI60016C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI790244A (fi) | 1979-01-25 |
| FI60016C (fi) | 1981-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenso(c)pyrazino(1,2-a)pyridoazepinderivat med antihistamin- oc centralnervstimulerande aktivitet | |
| FI68050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| DE2609486C2 (fi) | ||
| FI63234C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| FI60016B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| Chunchatprasert et al. | Anti-tumour heterocycles. Part xiv. A new route to pyrrolo-[3, 2-f] indoles and the novel pyrrolo [3, 2-f; 4, 5-f′] diindole system | |
| Martínez et al. | Synthesis and cytotoxic activity of new azepino [3′, 4′: 4, 5] pyrrolo [2, 1-a] isoquinolin-12-ones | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| SU1331431A3 (ru) | Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей | |
| US4859682A (en) | 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes | |
| FI62839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytisk antikonvulsiv och sedativ 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-1-on | |
| FI63033C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| DE3017564A1 (de) | Geminale dihalogenderivate kondensierter pyrimidin-4-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
| JPS62132884A (ja) | ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| CS203085B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných B-aryl-4H-s- -triazolo[3,4-c ] thieno(2,3-e ] -1,4-diazepinů | |
| IE43762B1 (en) | Diazepine derivatives | |
| FI67849B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening | |
| US3549623A (en) | 7-r1-1-(r2)-3-hydroxy-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepin-2(3h)-one | |
| DK155049B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DE3624779A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |