DE2338058A1

DE2338058A1 - Benzodiazepinverbindungen fuer die therapie

Info

Publication number: DE2338058A1
Application number: DE19732338058
Authority: DE
Inventors: Franco De Marchi; Gian Franco Tamagnone
Original assignee: SCHIAPPARELLI FARMA
Current assignee: SCHIAPPARELLI FARMA
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1973-07-26
Publication date: 1974-02-14
Also published as: DE2338058C3; JPS4980086A; GB1431282A; BE865164Q; FR2194432B1; JPS5738586B2; DE2338058B2; ES405260A1; FR2194432A1

Description

Patentanwälte Dipl. - Ing. R ¥e;ckmann₃ ?*3"3Ρη^β

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl^Phys. Dr. K.Tincke Dipl.-Ing. F. A."Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

S MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860S2O

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4Ϊ 39 21/22'·

<983921/22>

ötabilimenti Chimici Farmaceutici Riuniti Schiapparelli S.p.A,

Gorso Belgio 86, Turin / Italien

Benzodiazepinverbindungen für die Therapie

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksame Benzodiazepinverbindungen .

Benzodiazepinverbindungen werden in der Therapie als Sedativa, Hypnotika, Muskelrelaxantien, Tranquilizer verwendet. Die wichtigsten Verbindungen sind die folgenden:

"IfKCH^

Chlordiazepoxid -

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ORIGINAL INSPECTED

Oxazepam: Cl

Lorazepara:

CHOH

Es ist bekannt, daß die akute Toxizität von einigen der oben aufgeführten Verbindungen nicht vernachlässigt werden kann. Es ist weiterhin bekannt, daß sie Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit und Ataxie indizieren können. Außerdem ist die Wirksamkeit als psychotrope Mittel (bestimmt durch den

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Verhaltensversuch bei Schwierigkeiten, den Anti-Metrazolversuch, den Anti-Elektroschockversuch und den Anti-Strychninversuch) nicht vollständig zufriedenstellend.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmt (zwei) spezifische Verbindungen der Benzodiäzepinart sehr wertvolle Eigenschaften besitzen, die überraschend sind und aufgrund ähnlicher bekannter Verbindungen nicht vorhergesagt werden konnten, insbesondere haben die zuvor angegebenen vier bekanntesten Verbindungen keinerlei Schlüsse auf die neuen Verbindungen ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutisch wirksame Verbindungen der Formel

X -CH, oder -CH₂CH₂OH und
Z ein Fluoratom bedeuten.

Die beiden Verbindungen können chemisch bezeichnet werden als

(I) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl^-hydroxy-S-(o-fluor-" phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und

(II) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-3-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Die Verbindungen (I) und (II) werden in Form von farblosen Kristallen erhalten, die im wesentlichen in Wasser unlöslich

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sind, jedoch in bestimmten organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Aceton, Dioxän löslich sind. Ein typisches Lösungsmittel für die pharmazeutische Verwendung ist eine Mischung aus 1 Vol-Teil Polyäthylenglykol 200 (Molekulargewicht 190 bis 210) und 1 Vol-Teil Polyäthylenglykol 300 (Molekulargewicht 285 bis 315).

Die Verbindungen (I) und (II) werden leicht in guter Ausbeute nach einem Verfahren erhalten, bei dem die Essigsäureester (Monoester im Falle der Verbindung I und Diester im Falle der Verbindung II) mit 0,1 bis 5n Ammoniaklösung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis +50⁰C, typisch von -20 bis +20⁰C, ammonolysiert werden, anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und das Reaktionsprodukt wird aus dem festen Rückstand gewonnen. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan können als Lösungsmittel mit Vorteil verwendet werden. Das Nebenprodukt, das Acetamid enthält, ist leicht durch Waschen mit Wasser entfernbar. Vorteilhafterweise wird das Verfahren durchgeführt, indem man den Ausgangsester in einer Ammoniaklösung bei niedriger Temperatur (z.B. -20 bis -10⁰C) suspendiert und die Suspension rührt, während die Temperatur auf Zimmertemperatur steigen kann. Zu diesem Zeitpunkt wird überschüssiges Ammoniak bevorzugt mit Essigsäure neutralisiert, und dann wird die Lösung zur Trockene eingedampft, das Acetamid wird durch Waschen des Rückstandes mit Wasser entfernt und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gewonnen.

Die Essigsäureester können aus dem N-0xid von

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(in)

entsprechend dem von V.Earley et al. in J.Med.Chem. ,1.1, 774 (1968), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das gesamte Verfahren kann folgendermaßen dargestellt werden:

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CH J

J 'vO

CJI-o-P

(IV)

JO'""'

	•	κ ι	- C	\	CH₀
Λ·		?		/ ² ^O
	ί
	)	^c ι

CHOCOCH

MH.

(VI)

Verbindv-ig (I) (in)

CHBr

ι ^c

CH OCOCH

CH CH OCOClI ,2 2 η 3

1 .

(V)
(CH₃CO)₂O

CH₀CHOCOCH, , 2 2 Q 3

Cl

"CHOCOCH.

IT'

.CJI-O-P 6 4

(VII)

IJII

Verbindung (II)

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd (Verbindung IV)

Eine Lösung aus 39,6 g (0,13 Mol) 7»Chlor»1,3-dihydro-5-(of.luorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on~4-oxyd (III) in 140 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 6,8 g (0,14 Mol) NaH (50%ige ölige Suspension) behandelt. Nachdem man 1 Stunde bei 70° gerührt hat, wird die erhaltene Suspension gekühlt und 27,5 g (0,19 Mol) Methyljodid werden tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 50°.gerührt, gekühlt und mit 300 ml CH2CI2 verdünnt. Die lösung v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Hexan gewaschen und aus Isopropanol kristallisiert, wobei man 32,9 g des Produktes, farblose Kristalle, Fp. 172 bis 174°, Ausbeute 79%, erhält.

Analyse;'C₁^H₁₂C1FN₂O₂

Berechnet: C 60,29% H 3,80% Cl T1,12% F 5,96% N 8,79% Gefunden : 60,52 3,82 11,01 5,99 8,66

7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-3-acetoxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin~2-on (Verbindung VI)

Eine Suspension aus 32,0 g (0,10 Mol) N~Qxyd (IV) in 165 ml Essigsäureanhydrid wird bei 80° während 3 Stunden erwärmt. Der Rückstand, den man nach Entfernung des nichtumgesetzten Essigsäureanhydrid erhält, wird aus Dichloräthan kristallisiert, wobei man 27,0 g Produkt, farblose Kristalle, Fp. bis 250? Ausbeute 75%, erhält.

Analyse; C₁₈H₁^ClFN₂Oj

Berechnet: C 59,92% H 3,91% Cl 9,83% F 5,27% N 7,77% Gefunden : 60,00 4,05 10,05 5,45 7,85.

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7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-3-hydroxy-5-(o~fluorphenyl)-2H-1 ^-benzodiazepin^-on (Verbindung: I) __mnmM

Eine Suspension aus 25,5 g (0,07 Mol)Verbindung (Vl) in 800 ml 0,5n raethanolischem Ammoniak wird bei -1-5° gerührt, bis sie Zimmertemperatur erreicht, und dann rührt man weitere 24 Stunden« Die erhaltene klare Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in CHpCIp aufgenommen und die Lösung wird gut mit HpO zur Entfernung von CEUCONHp gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Benzol-Hexan ergibt 19,0 g des Produktes, farblose Kristalle, Fp. 161 bis 163°, Ausbeute 88%.

Analyse: C₁₆H₁₂₂₂

Berechnet: C 60,29% H 3,80% Cl 11,12% F 5,96% N 8,79% Gefunden : 60,40 3,83 10,99 6,12 8,94

DünnschichtChromatographie:
Schicht: Silikagel G Merck

Lösungsmittel: Benzol-Dioxan-Essigsäure (90:25:4, Vol/Vol) Sichtbarmachung: 5% H₂SO^ in MeOH, 5 Min. bei 100° und Untersuchung im UV-Licht - einziger Fleck,Rf 0,60.

Beispiel 2

7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2-acetoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd (Verbindung V)

Eine Lösung aus 320,0 g (1,05 Mol) Verbindung (III) in 1200 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 56,4 g (1,2 Mol) Natriumhydrid (50%ige ölige Suspension) behandelt. Nachdem man 1 Stun de bei 70° gerührt hat, werden langsam 377 g (2,1 Mol) 2-Bromäthylacetat zugegeben und dann rührt man weitere 2 Stunden bei 70°. Die Reaktionsmischung wird mit 2,5 1 CHpCIp verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO^) und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Propanol ergibt 238,0 g des Produktes, farblose Kristalle, Fp. 161 bis 163°, Ausbeute 58%.

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Analyse: C₁QH₁ ^ClFN₂O^

Berechnet: C 58,39% H 4,12% Cl 9,07% F 4,86% N 7,17% Gefunden : 58,49 4,26 9,24 4,95 7,12.

7-.Chlor-1,3-dihydro-1 - (2-acetoxyäthyl) ^-acetoxy-S- (o~f luorphenyl)~2fl~1 _t4-benzodiazepin-2~on (Verbindung VII)

Eine Suspension aus 238,0 g (0,61 Mol) N-Oxyd (V) in 500 ml Essigsäureanhydrid wird bei 80° während 7 Stunden erwärmt. Kristallisation des Rückstands aus Isopropanol, den man nach Verdampfen des überschüssigen Essigsäureanhydrids erhält, ergibt 206,0 g des Produktes, farblose Kristalle, Fp. 129 bis 130°, Ausbeute 78%.

Analyse: C₂₁H₁₈ClFN₂O₅

Berechnet: C 58,27% H 4,19% Cl 8,19% F 4,39% N 6,47% Gefunden : 58,35 4,07 8,11 4,44 6,33

7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-3-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-1.4-benzodiazepin-2»on (Verbindung II)

Eine Suspension aus 206,0 g (0,48 Mol) der Verbindung (VII) in 3OOO ml 0,5n methanolischem Ammoniak bei -15° wird gerührt, bis sie Zimmertemperatur erreicht, und dann rührt man weitere 24 Stunden. Die erhaltene klare Lösung wird mit- ^ssigs neutralisiert und zur Trockene eingedampft» Ds:^ yiilokst wird in CH₂Cl₂ aufgenommen und die Lo^aag w"'Λ gτί; ?\lt Wasser zur Entfernung von CH^CONH₂ gewaschen, g^troc'^s"· (iia_PS0/_:) und zur Trockene eingedampft, Kristallisation ic3 Rückstands aus CH₂C1₂-Petroläther 30 bis 50° ergibt 132*3 g Produkt, farblose Kristalle, Fp, 133 bis 140°, Ausbeute ΘΊ%ζ

Analyse: C₁-H₁^ClFN₂O.,

Berechnet: C 58,54% H 4,05% Cl 10,16% F 5,44% N 8,03% Gefunden : 58,45 4,00 10,26 5,65 7,39

Dünnschichtchromatographie:
Schicht: Silikagel G Merck

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Lösungsmittel: Benzol - Dioxan - Essigsäure (90:25:4, Vol/Vol) Feststellung: 5% HpSO^ in MeOH, 5 Min.bei 100° und Untersuchung mit UV-Licht, einziger Fleck mit Rf 0,45.

Die Verbindungen (I) und (II) sind besonders für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, flüssigen Tropfen und Sirupen geeignet. Sie können Jedoch gewünscht enf alls ebenfalls für die rektale und parenterale Verabreichung verarbeitet werden. Die Einheitsdosis beträgt bevorzugt 2,0 mg bis 5,0 mg pro Tablette, Kapsel, Pille oder 1 ml (Tropfen) oder 5 ml (Sirup). Niedrigere Dosen (beispielsweise 0,5 bis 1,5 mg) können bei Kindern verwendet werden. Die Verdünnungsmittel und flüssigen Trägerstoffe, die in den pharmazeutischen Präparationen von Verbindungen der Formel (i) und (II) verwendet werden können,, sind dem Fachmann geläufig, liagnesiumstearat, ötärke_t kolloidales Siliciumdioxyd und mikrokristall: ii Cellulose können als Verdünnungsmittel für feste Formen ^rsv&hnt werden» Ein bevorzugter flüssiger Trägerstoff (Lösungsmittel) ist edrr-,- Mischung aus den PoIy-Sthylenglykoler. 200 v::d 3Co« wie si? zuvor bereits erwähnt wurde f.

■hc Formullsruiigen für Kapseln imd flüssige Tropfen sind

im folgenden aufgeführt.

Kapseln-

Tropfen

Verbindung (I) oder (II) mikrokristalline Cellulose Stärke

kolloidales Siliciumdioxyd MagnesiuiQstearat

Verbindung (I) oder (II)

1:1 Vol/Vol-Mischung aus Polyäthylenglykol 200 und Polyäthylenglykol 30Oj

5fO rag 125,0 mg 3,9 mg 2,6 mg 0,6 mg

250 mg

aufgefüllt auf 100 ml

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Altute Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindungen (I) und (II) wurde in männlichen Schweizer Albinomäusen auf dem intraperitonealen Weg rund in männlichen Wistar-Ratten per os bestimmt, wobei man für jede untersuchte Dosis zehn Tiere verwendete. Die LDcQ-Werte und die 95%igen Zuverlässigkeitsgrenze wurden entsprechend dem Verfahren von Litchfield und WiI-coxon (J.Pharmacol,Exp.Ther.96, 99» 194S) berechnet. Sie sind in Tabelle I aufgeführt u^d werden mit denen von zwei Vergleichsverbindungen der Benzodiazepinart, nämlich Chlordiazepoxyd und Diazepam, verglichen.

	Tabelle	•	OS	I	95%ige Zu
Tier Verbindung	Art d.Ver		LD₅₀ (mg/kg)	verlässig
	abreichung			keitsgrenze
			-
Maus (I)		>400	687 bis 839
O* (II)	i.p»	760	203 bis 283
Chlordiazepoxyd		240	115 bis 296
Diazepam		185	-
Ratte (I)	>3000	2014 bis 3836
*0 (ⁿ>**	2780	765 bis 1333
Chlordiazepoxyd	1010 .	1440 bis 2006
Diazepam	1700

Die Verbindungen (I) und (II) sind somit wesentlich weniger toxisch als die Vergleichsyerbindungen sowohl bei der oralen als auch bei der i.p.-Verabreichung.

Chronische Toxizität

Die Verbindungen (I) und (II) wurden jeweils untersucht, wobei man 40 Wistar-Ratten verwendete, die in zwei Gruppen von jeweils 20 Tieren (10 männliche, 10 weibliche) unterteilt wurden. Eine der Gruppen (Vergleichsgruppe) wurde auf übliche Weise gefüttert, während den Tieren der anderen

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Gruppe 30 mg/kg täglich der Verbindung, die untersucht werden sollte, verfüttert wurde. Die Behandlung wurde während 180 Tagen fortgesetzt. Alle 15 Tage wurde folgendes untersucht: Körpergewicht, Blutdruck (durch unblutige Methode) Herzfrequenz, außerdem erfolgte eine haemochromocytometrische Untersuchung und eine Urinanalyse.

Es wurden keine letalen Fälle beobachtet. Im Hinblick auf eine Zunahme im Körpergewicht und auf die oben angegebenen Untersuchungen wurden keine Unterschiede beobachtet. Die Futterannahme war regelmäßig. Gegen Ende der Behandlung wurden alle Tiere getötet und weiteren Untersuchungen unterworfen; (haemochromocytometrische, biochemische Serum-, enzymatische, elektrolytische und Autopsie-Untersuchung). Man beobachtete keine wesentlichen Änderungen.

Man kann daraus schließen, daß eine verlängerte Verabreichung der Verbindungen (l)_und.(II) keine biologisch wesentlichen Änderungen induziert.

Teratogene Untersuchungen

Versuche wurden durchgeführt, um irgendwelche teratogenen Wirkungen und toxische Wirkungen auf den Fötus festzustellen, wobei man auf übliche Weise arbeitete und Wistar-Ratten verwendete, denen die Verbindungen (I) und (II) oral in Dosen von 7»5 mg/kg und 15 mg/kg verabreicht wurden. Man beobachtete keine Behinderung der Schwangerschaft und/oder keine toxischen Wirkungen auf den Fötus.

Pharmakologische Aktivität

Die zentralen pharmakologisehen Wirkungen der Verbindungen (i) und (II) wurden in Mäusen und Ratten nach verschiedenen Verfahren untersucht, die man üblicherweise verwendet, um Psychopharmaka der Benzodiazepinklasse zu bewerten.

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1) Antagonistische Aktivität gegenüber Wirkungen, die durch Metrazol, maximalen Elektroschock und Strychin in der Maus ausgelöst werden. ,

Antagonismus-Untersuchungen wurden gegenüber den Wirkungen · von Metrazol, maximalem Elektroschock und Strychnin durchgeführt. Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam und Lorazepam wurden als Vergleichsarzneimittel mit untersucht,

a) Anti-Metrazol-Aktivität

Gruppen von.acht männlichen Schweizer Albinomäusen wurden intraperitoneal mit den Verbindungen (I) und (II) und mit den Vergleichs-Benzodiazepinen, wie" oben angegeben, in den unterschiedlichen Dosismengen behandelt, 30 Minuten später wurden die Tiere mit 100 mg/kg/i.p, Metrazol behandelt, die Dosis, von der man gefunden hatte, daß sie in 100% der Tiere Konvulsionen innerhalb von 30 Minuten nach ihrer Verabreichung hervorrufen. Der Schutz gegenüber Konvulsionen wurde beptimmt, indem man die Tiere während 60 Minuten nach der Metrazol-Behandlung.beobachtete. Die EDcQ-Werte wurden entsprechend dem Verfahren von Miller und Tainter (Proc. SocExp.Biol.Med. ££, ²^I, 1944) berechnet und sie sind in Tabelle II aufgeführt,

b) Anti-Elektroschock-Aktivität

Gruppen von acht männlichen Schweizer Albinomäusen wurden i.p. mit verschiedenen Dosismengen von Verbindungen (I) und (II) und mit den Vergleichs-Benzodiazepinen 30 Minuten vor einem supramaximalen Schock (150 V/0,2 see) vorbehandelt. Das Auftreten von tonischen Extensoranfällen wie auch der Zahl von Todesfällen wurde notiert. Die ED^Q-Werte für den Schutz gegen tonische Anfälle wurden entsprechend dem Verfahren von Miller und Tainter (das Verfahren wurde zuvor erwähnt) berechnet und sind in Tabelle II aufgeführt.

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c) Anti-Strychnin-Aktivität

Gruppen von acht männlichen Schweizer Albinomäusen wurden Intraperitoneal mit verschiedenen Dosen der Verbindungen (I) und (II) und zum Vergleich mit den oben erwähnten Vergleichs-Benzodiazepinen behandelt. 30 Minuten später wurden die Tiere mit Strychinsulfat (2,5 mg/kg/i.p.) behandelt. Der Schutz gegenüber Tod wurde bestimmt und die ED,-Q-Werte wurden entsprechend dem Verfahren von Miller und Tainter berechnet (vergl. Tabelle II).

	i.p	Tabelle II	1,5	schock-Aktivität	Anti-Strychnin-
Verbindung	. ED₅₀ mg/kg	3,5	3,4	Aktivität
	Anti-Metrazol- Anti-Elektro-	0,110	3,0	7,5
	Aktivität	17,0	9,8
(D	0,105	9,5	>100
(II)	0,096	11,0	63,5
	Ghlordiazepoxyd 6,0	3,5	47,6
Diazepam		21,0
Oxazepam
Lorazepam

Aus diesen antagonistischen Untersuchungen geht hervor, daß die Verbindungen (I) und (II) bei diesen drei Versuchen, wenn man sie mit den anderen Benzodiazepinen vergleicht, die üblicherweise in der Psychotherapie verwendet werden, die wirksamsten Verbindungen zu sein scheinen.

2) Abgeschrägter Drahtnetz- oder Drahtgitter-Versuch für die Ratte

Gruppen von zehn männlichen Wistar-Ratten wurden intraperitoneal mit den Verbindungen (I) und (II) und zum Vergleich mit Diazepam, Oxazepam und Lorazepam 30 Minuten vor dem Versuch behandelt. Die Tiere wurden auf dem Gitter (angewinkelt um 40°) während mindestens 10 Minuten gelassen, um die

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paralysierenden Wirkungen zu beobachten, die stark genug waren, um zu bewirken, daß sie von dem Gitter abrutschten. Die EDj-Q-Werte wurden entsprechend dem Verfahren von Miller und Tainter (das zuvor erwähnt wurde) berechnet und sind in Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III Verbindung Abgeschrägter Gitterversuch -

(I) ^6

(II) 18,0 Diazepam 15,0 Oxazepam 8,6 Lorazepam 14,9

Aus Tabelle III geht hervor, daß die Verbindung (I) die höchste muskelrelaxierende Aktivität besitzt und daß die Verbindung (II) am wenigstens aktiv ist.

Diese Ergebnisse öffnen die Möglichkeit, die Verbindungen (I) und (II) in der Therapie zu verwenden, was davon abhängt, ob eine zusätzliche Wirkung der iayorelaxierenden Art erwünscht ist.

3) Konfliktverhaltensversuch bei der Ratte

Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die zuvor entsprechend dem Geller-Verfahren (Psychopharmacologia, ±, 482, 1960) auf Konfliktverhalten trainiert wurden, wurden bei diesem Versuch verwendet. Dieser Versuch wurde ausgewählt, da er üblicherweise als einer der besten gilt, um die nicht-spezifi schen sedativen Eigenschaften und die spezifischen Angstneurose vermindernden Eigenschaften von Benzodiazepinen festzustellen und auseinanderzuhalten. Jede Versuchssitzung umfaßte 2 Tage. Am ersten Tag wurden die Tiere i.p. mit Salzlösung 30 Minuten vor dem Versuch injiziert und ihr Kon-

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fliktverhalten wurde während 1 Stunde notiert. Am zweiten Tag wurde das gleiche Verfahren wiederholt, wobei man verschiedene Dosismengen der Verbindungen (I) und (II) und Chlordiazepoxyd, Oxazepam und Diazepam verwendete, wobei alle Verbindungen i.p. verabreicht wurden. Die Versuchsergebnisse wurden als % Änderungen bei der Arzneimittelbehandlung verglichen mit der Behandlung von Salzlösung allein bewertet.

Die Verbindung (l) schwächt in einer Dosis von 0,312 mg/kg bemerkenswert die Verhaltensunterdrückung während des Bestrafungsschemas· Bei höheren Dosen wurde eine Beziehung zwischen der Dosis und dem Ansprechen beobachtet. Das Nicht-Bestrafungsschema wurde nur bei einer Dosis von 2,5 mg/kg gesenkt.

Die Verbindung (II) beeinflußte das Bestrafungsschema stark, beginnend mit einer Dosis von 5,0 mg/kg, während das Nicht-Bestrafungsschema bei einer Dosis von 10 mg/kg gesenkt wurde.

Chlordiazpeoxyd beeinflußte das Bestrafungsschema bei einer Dosis von 5,0 mg/kg, stark, während das Nicht-Bestrafungsschema bei einer Dosis von 15 mg/kg gesenkt wurde*

Oxazepam erhöhte das Bestrafungsschema bei einer Dosis von 12,5 mg/kg stark und erniedrigte das Nicht-Bestrafungsschema nicht bis 25 mg/kg.

Diazepam beeinflußte das Bestrafungsschema stark, beginnend mit einer Dosis von 2,5 mg/kg, und erniedrigte das Nicht-Bestrafungsschema bei einer Dosis von 10 mg/kg.

Betrachtet man die Abschwächung der Verhaltensunterdrückung während der Bestrafung - ein Index für die Angst-Aktivität (anxiolytic activity) in Ratten -,so scheint die Verbindung (I) weitaus die wirksamste Verbindung zu sein. Das Verhältnis

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zwischen ihrer sedativen (Unterdrückung des Nicht-Bestrafungsschemas) und ihrer Angst-Dosis beträgt ungefähr 8. Dies ist ein günstiger Wert für ein Psychopharmakum, das keine depressiven Wirkungen zeigt.

Die Verbindung (II) zeigt stattdessen einen analogen Wert von 2,0, was anzeigt, daß sie ein sehr versprechenden sedatives, hypnotisches Arzneimittel ist. Die Ergebnisse von Versuchen, die mit Mäusen durchgeführt wurden, wobei man die Schlafzeit-Potenzierung bei Hexobarbital untersuchte, stehen im Einklang mit den oben erwähnten Ergebnissen· In der Tat verlängert die Verbindung (II) in einer Dosis von 0,312 mg/kg/i.p. sehr stark die Schlafzeit, die von 100 mg/kg/i.p. Hexobarbital-natrium in Mäusen induziert wird, und sie induziert den Schlaf bei Mäusen, die mit einer subhypnotischen Dosis von Hexobarbital-natrium (20 mg/kg/i.p.) behandelt wurden, wobei der ED^Q-Wert 0,60 mg/kg/i.p. beträgt (F.L. 9596 0,47 bis 0,75, berechnet nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon, wie es zuvor erwähnt wurde).

Klinische Untersuchungen

Die mit den Verbindungen (I) und (II) durchgeführten Untersuchungen werden im folgenden aufgeführt.

Tabelle IV

Ge- Alter Diagnose und vorherige Heilung und Erschlecht Behandlung,wenn sie durch- gebnisse

geführt wurde

männlich 55 Angstneurosen,begleitet Verbindung(I)

von Cardiopalmus,globus 2 Kapseln von 2,0mg hystericus,Dispepsia, währ.d.Tages plus psychosomatischen Schmer- 5 mg-Kapsel am Abend, zen, emotionalem Stress, 30 Tage. - Man er-Insomnie hielt ein bleibendes

günstiges Ergebnis, keine Nebenwirkungen, d.haematochemischen Untersuchungen sind vollständig normal

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Tabelle IV (Fortsetzung)

- 18 -

männlich· 70

weiblich 50

Vasculopatia cerebralisj Verbindung (I) psycho-raotorisehe Bewegung, 2 Kapseln v.5 mg Zustände von Angst täglich;nach 3 Tagο

3 Kapseln ν·5 mg tägl.während 15. Tagen. Gute sedative Wirkung auf die Angst u.d.Erregungjkeine Nebenwirkungen auf das Blut und cardiovasculares System; Nieren- und Leberfunktionen unverändert

Mitralfehler;hemipare3is dextra & aphasia«Schwere Psychoneurosen d.Angstu·depressiven Art Verbindung (I) 3 Kaps.v,2,0 mg tägl, während 5 Tagen. 2 Kaps.v.5 mg täglich während weiterer 3 Tage.3 Kapseln v. 5 mg tägl.während weiterer 15 Tage. Der neurotische Zustand wurde stark vermindert,keine Nebenwirkungen

weiblich 77

Reaktive Angst gegenüber partialer Amputation d. Femurs.

Diazepam 5 mg 2x tägl., schlechte Ergebnisse auf d.Angstzustand,Seitenwirkungen: Asthenia und Empfindung von Benommenheit

Verbindung (I) 2 Kaps.v.2,0 mg tägl, 20 Tage. - Die Angst verschwand,keine Intoleranz,keine Seitenwirkungen wie Asthenia und Schwindel

weiblich 77

Fortgeschrittene cerebra-Ie Thrombose j Hemipar.esis sin. -

Angstneurosen,Schlaflosigkeit:Bewegung;vermindertes Interesse, bezogen auf die Umgebung Verbindung (I) 2,0 mg 3xtägl., 30 Tage,

Alle Symptome verschwanden im wesentlichen, keine Nebenwirkungen

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Tabelle IV (Fortsetzung)

männlich 59

Angstsyndrome,Gefühls-' stress, Cardiopathie;, psycho-motorische Bewegung, Cardio-kinetische Therapie im Verlauf.

Verbindung (II) 2,5 mg 2xtäglich. Nach 3 Tag. 5 mg 2xtägl..Nach 5 Tagen 2,5 mg am Morgen, 5 mg am Abend währ. 20 Tagen. Keine Intolerationen, keine Nebenv/irkungen, die Ergebnisse sind zufriedenstellend und halten an

männlich 40

Angst-Psychoneurosen mit depressiven Zuständen, Schlaflosigkeit,Apathie Verbindung (II) 2,5 mg 2xtägl.währ.

3 Tagen,3xtägl.währ.

4 Tagen.Um die Schlaflosigkeit zu bekämpfen,wurden die Abendr-dosen auf 5 mg währ.weiterer 25 Tag. erhöht.

Entlassen in optimalem Zustand, keine Nebenwirkungen

weiblich 60

Schmerzvolle coxo-feraora-Ie Arthrosis;Angstsyndrome .

Diazepam 5 mg 3xtägl.mit schlechten Ergebnissen. Nach Absetzung dieser Behandlung erhöhte erethische und Angst-Symptome

Verbindung (II) 2,5 mg 3xtägl..Die Angstzustände verschwanden fast vollständig. Die Behandlung erfolgte währ. 30 Tagen.Keine Nebenwirkungen, haemotochemischer Versuch: normal

weiblich 73

Schwere psychomotorische Bewegungj cerebrale Arteriosklerose.
Diazepam 5 mg oder Oxazepam 15 mg per os: keine Wirkungen auf die akute Angstkrisis« Phenothi azin-S edativa waren erforderlich Verbindung (II) 1 Kaps.v.5 mg tägl. Ausgezeichnete sedative Wirkung,keine Nebenwirkungen, keine geistige Umnachtung

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Tabelle IV (Fortsetzung)

weiblich 54 Psychomotorische Bewegung; Verbindung (II)

häufige Zeiten von emotio- 5 mg gelegentlich, nalem Stress und Aggressivi-zum Zeitpunkt eität. ner Krisis,nicht

Diazepam 5 mg 3xtägl. ohne mehr als 5 mg tägl. erkennbaren Erfolg Gute sedative Viir-

kung bei der akuten Symptomatologie· Keine Nebenwirkungen

Die obigen Ergebnisse geben ein sehr zufriedenstellendes Bild der Verbindungen (I) und (II) bei Behandlungen von Angst und sedativen Störungen. Insbesondere besitzt die Verbindung (i) bei Dosen von 2,0 und 5,0 mg eine hohe Psycho - Aktivität, frei von hypersedativen Wirkungen, während die Verbindung (II) ein ausgezeichnetes sedatives Psychopharmakum zu sein scheint.

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Claims

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Patentansprtiche

Pharmazeutisch wirksame Benzodiazepinverbindungen

der Formel

CHOH

worin

X -CH, oder -CH₂CH₂-OH und
Z ein Fluoratom bedeuten.

-S- (o-fluor-
2. 7-Chlor-i, 3-dihydro-1 phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
3. 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-3-hydroxy-5· (o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
4· Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Ansprüche 1, 2 oder 3.
5· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4 in Dosiseinheitsform, enthaltend 0,5 mg bis 5 mg der Verbindung.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Essigsäureester der Verbindung mit einer 0,1 bis 5n Ammoniaklösung in

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einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis +50⁰C ammonolysiert, das Lösungsmittel verdampft und die Verbindung aus dem festen Rückstand ge- winnt.
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder/und Dioxan verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester in der Lösung bei einer niedrigen Temperatur suspendiert wird und daß die Temperatur, währ end man rührt, auf Zimmertemperatur steigen kann.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den festen Rückstand mit Wasser wäscht, um aus dem Rückstand das als Nebenprodukt gebildete Acetamid zu entfernen, und man die Verbindung aus dem gewaschenen Rückstand durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gewinnt.

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