DE1445424A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzodiazepinverbindungenInfo
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- DE1445424A1 DE1445424A1 DE19631445424 DE1445424A DE1445424A1 DE 1445424 A1 DE1445424 A1 DE 1445424A1 DE 19631445424 DE19631445424 DE 19631445424 DE 1445424 A DE1445424 A DE 1445424A DE 1445424 A1 DE1445424 A1 DE 1445424A1
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description
■:■'?"-' . 30. Aug. 1363
Aserloan Eos» Product· Corp. 1 A A 5 A 2 A
Dr. F. Zumstoin - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger Dipl. Fhys. R. Holzhauer
Pai'r'rin.välte
A\önchen- 2, BräuSouwfralje 4/|||
t« su P*t«it .'.;V·::;, PstentanneldUEe A 40 950 IVd/i2p
Patentanmeldung A 40 ψ^ IVd/ΙΓρ fmrde ^e fund β« f daü
an*t«ll· der dort angegebenen Acyllerun^snltlel Xaopropenylacetat und Keten al* Ac/Xieruji^seitteX
«erden köiaien.
Pie Torliegejui· Erfindung erstreckt 9lch auf 3-i
1,4-btnzodiaxepii>-2-one «it wertroHer* Wirkung auf das
central· Berreneystea· BIe erflnduncsgecilGen Verbindungen
beeitzen kraapiliieendo ur.d cuskelentoparuiende firlcunc.
KLnige Ton ihnen zeigen sedativ· 7irfcur«£en und andere
wlederuo sind BeruMßungsmittel, ohne eed&tiv zu wirken.
BooU ander· Vertreter wirken entheoaend und libidoerhöhend·
909808/1.118
BAD
Unterlagen (Art. / ä ι Abs. 2 Nr.) Satz 3 des Änderungsges. v. 4. 9.19.·
Erfindung erstreckt Sich, auch, auf die zvr Herstellung
dieser phanaakologisch aktiven Verbindungen brauchbaren
Die erflndungeeenäBen Verbindungen können durch die
allgemeine formel
(I)
dargestellt werden» in dor R ffaa&eretoff oder einen
KohleswaeaeratoXfreel« wie lliedrigalkylt z,B. KethyI,
Xthyl oder Propjl, Hledrigalkenyl, s.B· Allyl oder
Methallyl, oder KlftdrigaraDcyl, s.B« Benzyl oder Phenylethyl« Ar einen Arylrest» wie Phenyl, Shienyl oder
duroh Chlor« Fluor« Uethoxy» Methyl oder Trifluomethyl
substituiertea Phenyl und H' einen Acetojcy- oder-Uyctrcysylreft oder ein· ftftlogeasto»} bedeuten und der
BengQlrijB£ unsabotituiert oder duroh Chlor« Bros, Kitro,
Trifludrisethyl oder Methyl sulfonyl ·1η» oder sweifaoh
substituiert oeln kann·
-3-
909808/1118
Die bereits bekannten» als Ausgangsstoffe verwendeten 5··Aryl··! * 5«»dihydro«»2&»114
können duroh dl· allgezoelne Ponael
(II)
dargestellt werden» In der H und Ar die früher
Bedeutung beeitxen und der Bonsolring uncubstltuiert
oder durch Chlor» Bros» Fitro, Trlfluoraothyl oder
Kethyleulf onyl ein» oder swelfaoh substituiert eein
kann·
£· wurde nun In Uberr&echender Telse gefunden, da3 durch
schwache· Erwärmen elnev 5-AryX-1t3-dihjdro-2II-1t4-beri«odiaxepln~2<»on'*-4-oxyd· gemä3 Formel II alt Koten
oder Ii(Opropenjlaoetat In hoher Auebeute ein Produkt
der Vera·! III
909008/1118
(III)
entsteht, in atr R und Ar die früher angegebene Bedeutung
besitzen» R* in dieoea Pail AcetoxyA bedeutet und der
BenzQlring uneubetituiert oder durch Chlor» Brorc, Hit ro,
frifluonaothyl oder Kethjlsulfonyl ein· oder zweifach
substituiert sein kann·
-Dio Produkt·" geaiiß Foruel III ateilen £eter dar usA
kurzen daher durch Behandeln alt eines Alkalir z.B.
Satriuiahydrozyd cu Verbindungen gemiiß Fbrael I verseift
werden, in der B* Uyuroxy bedeutet·
Verbindungen der Formel X alt R gleich Wasserstoff,
können gegebecenfalle durch Behazuleln nit einea Alkali,
vie Hatriuohydroxyd oder Kaliuahjdroxyd und eir.cn
AlkyliorunceBittel, wie Dicethyleulfct, Dläthyloulfat,
Kethyliodid, AUylbrooid oder Benaylohlorid iu Terbin-
-5-
909808/1118 ' BAD OR1G«NAL
■\ .
düngen der Tormel X alkyllert werden» in dor R einen
Kohlenvaeaeretorrreat
gea&fl Tormel XIZ »1» auoh b*i der Alkylierung το»
vermeidet ana eo vorsugswelee, alt norkllch
»ifem AHreil oder bei wesentlich Über Zlnaerteaperatur
5*Aryl*113«dihy<lro-2H-.114-"benzodia«epii>.2-one unter
alkali eohen Bedingungen au Umlagerunge· und
reaktionen neigen» Oolohe Kebenrealctlonen lassen sich
weltcehend Yerueiden, wenn stan die J-Aoetoxyrprbir.dun^on
tf! UvmV%9K99m%W fu% I4cht »»nr als etwa 1003i£:ea
UtaliObereolrufl rereelft und bei der Alkylierung; in
der 1-Stellung äquioolar* Hennen an Alkali und Alkyl»
halogenid oder «sulfat verwendet.
Verbindungen geaäfi Ibrael X rait B* gleich Hydroxy kör.ren
alt Thionylchlorid tu VChIor-1,5-difcydro-5-ary1-2H-1,4-benEodiaiepln-2-onen umgewandelt werden.
* I
keit gegenüber hydroxylheltigen Terbindun^en9 wie Alkoholen oder faaeer unter Subetl tution dee Balogonroetea
909808/1118
durch Alkoxy- oder Hydroxyreet® aar Herstellung der
®&tepreebenäe& 3»AXkoxy» uaä J-Hy&roxy-Verbindungen
ß©a5S !formel I sit S* gleich. Alkoxy ®d$r Hydroxy
verwendet werden«
SI·- erfindungsgeoäSen Verbindungen kopien parenteral
oder oral verabreicht und gewilzuichtenfelle sweck©
bequeaer Xtosieruz^eforiaeii mit pitaraaseutisch
pe£diermitteln« Trägereubstanfiea, Füllstoffen,
Klvhslo£.tzns FarbetoXfesi ϋά&τ goochsmclcss-Stoffen
u%w. Terüixdst werden«
folgenden Beispiel dienen @ur I^Xnut^run^ der iTer—
Hin© heiße Lößunß von O9I g p-TolUQlsalfoaaeiiure in
15 sal 99» Xeopropenylaeetat wurden sdt 2CO & 7~
versetst und dasaoh 5 Stusden Xajug @q HlickfluO crhitst·
Beim lan^easaen Abkühlen der entstandeiion9 klaren
.7-
909808/1118
BAD ORIGINAL
-7- ■ H45424
ί IeI 3-Αοβ toxy»7-ohlor«1 t J-dihydro-S-phenyl-SIl-i
> 4- btiuodiiuipln-2-cn voo 0ohmelspu»kt 24U243°C leioht
abtrennbar au··
Eine LU8U86 von I1O g T
1,4-b*nzo<3iasepiD-2-on-4-o;r:yd Ια 100 ml Dioxan mirden
mit 10 Xquivalenten. Koten versetzt wad danach 3 Stunden
lang am HückfluQ eekocht· Ee *ntstand
1 t5-dlhydro-5-phenyl-2H-1,4-b@JiBOdlaztpli>-2-on voa
241-2430O. /
Ppi öl 3
Zu einer «chvaoh an£ev&raten Ouaper.slon von 3,0 ^ dee
gemäß Selepiel 1 oder 2 hergeotellten 3-Äoetoxy-7-dalor-1« 3~dihydro-5-phf ni l-i?H~i f 4-benaodiazepin»2->on
in 150 al Äthanol wurden unter Umrühren 4 nl
laug· hicxu/rcgcben· Hierbei vereohwacd «uniichat alle
Feet»ub£3tar»Ä, und bald Ziel ein dicker, weiß er t fester
autf der abfiltriert, put mit Kaaaer
hon und aus Äthanol uaJyristaÜieiert wurde,
9 0 9 8 0 8/1118 BAD
~δ- U45A24
wodurch 7«C!hlor-193-dihydro-3-hydroxy-5-phc?r.yl-2II-
1,4-benaodie2epin~2-on von Schmelzpunkt 2050C erhalten
wurde. .
berechnott C9 62,81 j H9 3,84? H9 9,27; Cl9 12.37
gefunden! C# 62.571 H9 3»93j *9 9»59l Cl9 12.30
7-Chlor-19
2-0η wurde einige Minuten laue oit Thionylchlorid in
faaf- bis sehnfachoca UberochuO aa Kickfluß gekocht
und daxn sur Trockne ein/redanpft. Der Eicketand 6eetand aus eines partiellen KydroChlorid des 3»7-51ohloa>·
19>*dihydro->5~p<^x^l-2II<»t94-Densodia£epln*2->on von
CciLxolapurüct 151-1'530C. He freie Base schallet bei
1790C <»«rs·).
berechnet« C, 53.03? H9 3t3O| Cl9 23.241 H, 9.18
O9 59.57j H9 3.22l Cl9 22.051 Kt 9»51
' B^iDPiel 5
?;iue JJSsuxig von 3,4 £ gca&lS Belepiel 3 hergeatclltcm
---* :-9Q 98 0 8/ 11 1 8
7-CbloJv3-hji droxj-5-ph«nyl-1,S-dihjrdro-ZIl-1»4«
benzodiasepln-2-on» 4 al 4n~Hatr^felau£e und 1,4 al
Dinethjleulfat in 200 al 5Ö#ißöß Alkohol wurde svei
Stunden gerührt und dann im Vakuum eur Trockne einge·
dacpft. Der Rückstand wurde »it Wasser ueü <ith«r
aufger-oiamen und die ätherische So&ioht abgetrennt·
Per aßoh £ntr«rnen des LÖeungoniittolo verbleibende ,
IKlckatand wurde e.ue Cyelohex&n urücrletttldsiert und
lieferte T-Chlor-T,}· dihydro-3-h^droxy-.i-eethjrl-5-phecyl-2H-1t4-bon20diaz«pi&-?-on vom Schoelepunkt
aus 7-C^orw5-(o-chlorpheivyl)-.1
2H-1 t4-benzodiuzepin*2*on-»4-oxyd
5-(o-chlorph<
nyl)-1,2-£11#<ΪΓ0~2Π~1 f
von Scliaelz^unkt ?62-i?64°C hergeateilt
berechnets C9 56.21i H, 3.53i Rt 7.7t/
geru&dons C9 56.21} E, 3.54J 1» 7.40
dihydro-2H-1 f 4-ben«odia2(?pin-/i-on wurde, neeh de» in
nf,0 0RVG -10-
909808/1118 Bi
Beispiel 5 beschriebenen Verfahren 7-Chlor-5-(o-ohlorphcnyl)-
hergestellt und als Solvat alt 1 KoI Äthanol
Bei» Erhitaen verliert ed das Solvationsätlianol und
echsdlit bei 166-1660O.
Analyse iür C1-H1gClgHgO«
Analyse iür C1-H1gClgHgO«
feerecfcnetf C, 55·60$ H9 4.391 Κ» 7.63
gefunden* C, 55·6θ| Π» 4·?0; Κ» 7»9-3
Beispiel ϋ erhalten· 7«Chlo^»5*(o-chlorphönyl)«
2EU 19 4-b®iusoäia39piQ>»2«o& wurde
2iach dea in Beispiel 5 beeohariebenen Verfahren. £U
alkjliert.
Analyse für
i C» 57*33i-H9 3.61s I? 8,36s CSL, 21.15
C, 57.42s H5 3«44| H» 0.69! Cl» 21
909808/1118 . . '
BAD Original"
U4542A
7-Kitro«5-(2-tbienyl)-3-acetoxy-1 t>
"benjGOdiazepin-«>2-on wurde nach den in ^eiepiol 2 bcechriebenen Verfahren auo 7-Kitro-5-(2-thienyl)-
lind Keten horgestellt·
i, 5-
dlhydro-2H-1»4-''benzodiaxepin-2»on wurde nach dem in
1 beschriebenen TeriaUrtn aus *r
7-Trifluoraetnyl-5*(p-methoxypb,enyl}-»1, ^-
?:τ-1,4^βηζοα1β2βρ1η-2-οη-4-θ25^ und Xsopropenylaoctat
herg«8 teilt».
909808/1118 ^
Claims (1)
- Pate η t a η ο P r u c h»Verfahren nach Patent ........ (Patentoiaaeldting A 4& IVd/12p) car Herstellung von Benaodlazepinverbindungen dor Formelό ■ rArin der R tfaaEOrOtQfJT odor einen. Kolilenvrasserotoffrost, Ar einen Arylrest, R· einen Hydroxy-, Halo^-n- oder Acetoxjyjreßt bedeuten und der Benzolring nicht eubotltuiert oder durch Chlor, Broa» Kitro, Trifluornetliyl oder Mcthylsulfon^l oin- oder s:T7oifaclj substituiert ist, daduroh gekennzeichnetp daß Ban eine Yorblndung der Porael9 09808/11181U5424in .der R und Ar die obiße Bedeutung becitsen und der Benzolring nicht substituiert odor durch Chlort Broia, Eitror Trifluoraetnyl odor Kethylsuiroziyl ein- oder zweifach substituiert lot, cit Koten odorJCoopropcnylacetat behandelt und mindestene ein Produkt der Formel- C-O H0 - R*Arisoliert» in dor /r und R daccelbc wie oben und H' Acetoxy bedeuten und dor Bcnzolrixig nicht substituiert odor durch Chlor, Brom,<Kitro» Trifluoraethyl oder»14-9 0 9 8 0 8/1118Uothy!sulfonyl ein- oder 2wcifach oubatitalert int uj;vij falls K' Acetoxy bndeutet, (las Produkt gegebenenfalls durch alkalisch© Hydrolyse In ei2:0 Verbindung mit S* cleidi Hydroityl urmai.diilt und diooe Hydjpoxylr Verbliidunß g«£ceboi<i»i)r&ll· woitorhin «it «inta Thionylhoiogenid ^u einer Verbindung mit B* gleich. Halogen umsetzt.9098 08/M1 8 ßAD ORIGINAL
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