DE2338058B2 - 7-Chlor-l 3-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-3-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

7-Chlor-l 3-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-3-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

10
IS
20
25
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen definierten Gegenstand.
Benzodiazepinverbindungen werden in der Therapie als Sedative, Hypnotika, Muskelrelaxantien, Tranquilizer verwendet
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung sehr wertvolle Eigenschaften besitzt und z. B. dem unter dem Freinamen Flurazepam bekannten 1 -(2-Diäthylaminoäthyl)-7-chlor-13-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hinsichtlich der Wirksamkeit erheblich überlegen, aber nur halb so toxisch ist und ein signifikant geringeres Katergefühl verursacht (vgl. Arzneimittel-Forschung, 25, 8, 1294-1300[1975]).
Die Verbindung wird in Form von farblosen Kristallen erhalten, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, jedoch in bestimmten organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Aceton, Dioxan löslich sind Ein typisches Lösungsmittel tür die pharmazeutische Verwendung ist eine Mischung aus 1 Vol-Teil Polyathylenglykol 200 (Molekulargewicht 190 bis 210) und 1 Vol.-Teil Polyathylenglykol 300 (Molekulargewicht 285 bis 315). so
Für das erfindungsgemäße Verfahren können Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit Vorteil als Lösungsmittel verwendet werden. Das Nebenprodukt, das Acetamid enthält, ist leicht durch Waschen mit Wasser entfernbar. Vorteilhafterweise wird das Verfahren durchgeführt, indem man den Ausgangsester in einer Ammoniaklösung bei niedriger Temperatur (z. B. — 20 bis — 100C) suspendiert und die Suspension rührt, während die Temperatur auf Zimmertemperatur steigen kann. Zu diesem Zeitpunkt wird überschüssiges Ammoniak bevorzugt mit Essigsäure neutralisiert und dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft, das Acetamid wird durch Waschen des Rückstands mit Wasser entfernt und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gewonnen.
Der Essigsäureester kann aus Z-
C6H4-O-F
CH2Br
CH2OCOCH3
CH2-CH2-OCOCH3 N — C = O
(CH3CO)2O
CH2-CH2-OCOCH3
N-C = O
CHOCOCH3 (nl)
NH3
CH2-CH2-OH
löiiüOi jjiiciiyi/-Ai ι- i,4-i/€:nZOuiaZ€pm-2-Gn-4-GXyvj CHt-
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Beispiel A. 7-Chlor-13-dihydro-l-(2-acetoxyäthyl)-
5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-
4-oxyd (Verbindung II)
Eine Lösung aus 320,0 g (1,05 Mol) Verbindung (I) in 1200 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 56,4 g (1,2 Mol) Natriumhydrid (50%ige ölige Suspension) behandelt Nachdem man 1 Stunde bei 70° C gerührt hat, werden langsam 377 g (2,1 Mol) 2-Bromäthylacetat zugegeben und dann rührt man weitere 2 Stunden bei 700C Die Reaktionsmischung wird mit 2£1 CH2CI2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Propanol ergibt 238,0 g des Produktes, farblose Kristalle, Fp. 161 bis 163"C, Aurbeute 58%.
erhaltene klare Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgenommen und die Lösung wird gut mit Wasser zur Entfernung von CH3CONH2 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene eingedampft Kristallisation des Rückstands aus CH^b-Petroläther 30 bis 500C ergibt 132£ g Produkt farblose Kristalle, Fp. 138 bis 1400C, Ausbeute 81 %.
Analyse: Ci7Hi4ClFN2O3
Analyse:
Berechnet: C 5839, H 4,12, Cl 9,07, F 4,86,
N 7,17%,
gefunden: C 58,49, H 4,26, Cl 9,24, F 4,95,
N 7,12%.
B. 7-Chlor-13-dihydro-1 -(2-acetoxyäthy I)-
3-acetoxy-5-(o-fluorphenyI)-2H-1,4-benzo-
diazepin-2-on (Verbindung III)
Eine Suspension aus 238,0 g (0,61 Mol) N-Oxyd (II) in 500 ml Essigsäureanhydrid wird bei 8O0C während 7 Stunden erwärmt Kristallisation des Rückstands aus Isopropanol, den man nach Verdampfen des überschüssigen Essigsäureanhydrids erhält, ergibt 206,0 g des Produktes, farblose Kristalle, Fp. 129 bis 13O0C, Ausbeute 78%.
Analyse: C2IH18ClFN2O5
Berechnet C 58,27, H 4,19, Cl 8,19, F 4,39,
N 6,47%,
gefunden: C 5835, H 4,07, Cl 8,11, F 4,44,
N 633%.
C7-Chlor-13-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)-
3-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzo-
diazepin-2-on
Eine Suspension aus 206,0 g (0,48 Mol) der Verbindung (III) in 3000 ml 0,5 η methanolischem Ammoniak bei -15° C wird gerührt, bis sie Zimmertemperatur erreicht und dann rührt man weitere 24 Stunden. Die
Berechnet: C 58,54, H 4,05, Cl 10,16, F 5,44,
N 8,03%,
gefunden: C58,45, H4,00, CIl0,26, F5,66,
N 7,99%.
DünnschichtchromatographJc:
Schicht: Silikaigel G Merck
Lösungsmittel:
Benzol - Dio«an - Essigsäure (90 :25 :4, V0I/V0I)
Feststellung:
5% H2SO4 in CH3OH, 5 Min. bei 1000C und Untersuchung mit UV-Licht, einziger Fleck mit Rf 0,45.
Die Verbindung der Erfindung ist besonders für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, flüssigen Tropfen und Sirupen geeignet Sie kann jedoch gewünschtenfalls ebenfalls für die rektale und parenterale Verabreichung verarbeitet werden. Die Verdünnungsmittel und flüssigen Trägerstoffe, die in den pharmazeutischen Präparationen der Verbindung verwendet werden können, sind dem Fachmann geläufig.
Typische Formulierungen für Kapseln und flüssige f id i fld ff
p g p
Tropfen sind im folgenden aufgeführt
Kapseln
Tropfen
Verbindung der Erfindung 5,0 mg
mikrokristalline Cellulose 125,0 mg
Stärke 3,9 mg
kolloidales Siliciumdioxyd 2,6 mg
Magnesiumstearat 0,6 mg
Verbindung der Erfindung 250 mg
1 :1 Vol/Vol-Mischung aus
Polyilthylenglykol 200 und
Polyilthylenglykol 300: autgefüllt
auf 100 ml.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 7-Chlor-13-dihyAo-l-(2-hydroxyäthyl>3-hydroxy-5-{o-fluorphenyr)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
2. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Dosis der Verbindung des Anspruchs 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Triigerstoffea
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-13-dihydro-l-(2-acetoxyäthyl)-3-acetoxy-5-(ofluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit einer 0,1 bis 5n Ammoniaklösung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 50 bis + 50° C ammonolysiert, das Lösungsmittel verdampft und die Verbindung aus dem festen Rückstand gewinnt sprechend dem von L V. Earley et al. in ]. Med. Chem, 11, (1968), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das gesamte Verfahren kann folgendermaßen dargestellt werden:
DE2338058A 1972-07-28 1973-07-26 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-3-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2338058C3 (de)

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DE2338058A1 DE2338058A1 (de) 1974-02-14
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