DE2043614A1 - Hydroxy benzodiazepine derivs with sedative - activity - Google Patents

Hydroxy benzodiazepine derivs with sedative - activity

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DE2043614A1 DE19702043614 DE2043614A DE2043614A1 DE 2043614 A1 DE2043614 A1 DE 2043614A1 DE 19702043614 DE19702043614 DE 19702043614 DE 2043614 A DE2043614 A DE 2043614A DE 2043614 A1 DE2043614 A1 DE 2043614A1
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Abstract

3-Hydroxy-1,4-benzodiazepine derivs. with sedative, muscle-relaxant and anticonvulsive properties, have formula (I) or consist of salts thereof (where R1 is H or (hydroxy)alkyl; R2 and R3 are H, halogen, alkyl(thio), alkoxy, CF3 or CN). (I) are prepared by (i) cyclising a benzophenone-alpha-oxime X is halogen in an inert organic solvent in presence of a proton acceptor, with heating and (ii) isomerising the 1,4-benzodizepine-4-oxides (III) obtained with Lewis acids, such as AlCl3 or BF3, in presence of a nitrile; (iii) separating (I) produced and optionally converting to non-toxic salts, and optionally separating intermediate addition cpds. (IV) Y is Lewis acid.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydraxv-14-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 (I) oder deren Salzen, worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl sein kann, während R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio bedeuten.Process for the Production of 3-Hydroxy-1,4-Benzodiazepine Derivatives The invention relates to a process for the production of 3-Hydroxy-14-benzodiazepine derivatives of the general formula 1 (I) or their salts, in which R1 can be hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, while R2 and R3 are hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano or alkylthio.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein BenzoDhenon-a-oxim der allnemeinen Formel worin X Halogen bedeutet und R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Protonenacceptors unter Anwendung von Wärme cyclisiert, die erhaltenen 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Lewis'schen Säuren wie Aluminiumchlorid, Borfluorid etc. in Anwesenheit eines Nitrils isomerisiert, die erhaltenen Benzodiazepin-Derivate der Formel I isoliert und diese gegebenenfalls in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren Uberführt.The process according to the invention is characterized in that a benzodhenone-a-oxime of the general formula in which X is halogen and R1, R2 and R3 have the above meanings, the 1,4-benzodiazepine-4-oxides of the general formula obtained are cyclized in an inert organic solvent in the presence of a proton acceptor with the application of heat in which R1, R2 and R3 have the above meaning, isomerized with Lewis acids such as aluminum chloride, boron fluoride, etc. in the presence of a nitrile, the benzodiazepine derivatives of the formula I obtained are isolated and these optionally converted into salts with pharmaceutically acceptable acids.

Beim ersten Verfahrensschritt (II # III) wird als inertes organisches Lösungsmittel vorzugsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel, wie z.B. Xylol oder Dimethylformamid, verwendet, als Protonenacceptor dient z.B. ein Kationenaustauscher. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise über 100°C und reicht bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmitte1s.The first process step (II # III) is considered an inert organic Solvent preferably a high-boiling solvent such as xylene or Dimethylformamide, used, e.g. a cation exchanger serves as proton acceptor. The reaction temperature is preferably above 100 ° C. and extends up to the boiling point of the solvent used.

Die stereo?someren Oxime der igemelnen Formel. II werden im folgenden kurz als α-Oxim und α-Oxim bezeichnet.The stereosomal oximes of the same formula. II are in the following briefly referred to as α-oxime and α-oxime.

Es ist bereits bekannt (siche österr. Pateritschrift Nr. 223.620), ß-Oxime der allgemeinen Formel II, worin die Arninogruppe an Stelle des Halogenacetyl-Restes ein Wasserstof@ @om trägt, durch Reaktion mit einem α-Halogenacetylhalogenid und Ringschluß zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt. Diese Ringschluß-Reaktion geben jedoch nur ß-Oxime, was .sofern einen wesentlichen Nachteil bedeutet, als die α-Form der 2-Aminobenzophenoxime stabiler und daher leichter zugänglich ist. Bei der Herstellung der betreffenden Oxime fällt in der Hauptsache die α-Form an, während die ß-Form erst aus der Mutterlauge nach Abscheidung der a-Form in wesentlich geringerer Ausbeute gewonnen werden kann. Das Ausbeuteverhältnis von a-Form zur 5-Form entspricht dabei etwa 3 : 1. Es war daher zur Durchführung des bekannten Verfahrens notwendig, zunächst ein zusätzliches Verfahren zu finden, nach welchem die bei dem bekannten Verfahren verwendeten B-Formen hergestellt werden können; ein derartiges Verfahren ist in der österr. Patentschrift Nr. 260.900 beschrieben, wobei in dieser Patentschrift (Seite 2, Zeilen 36 bis 39) ausdrücklich dargelegt wird, daß die Ringschlußreaktion, die al Verbindungen der Formel III führt, nur mit den ß-Oximen durchgeführt werden kann. Ausgehend von der α-Form der 2-Amino-benzophenon-oxime mußten daher bisher zwei zusätzliche Verfahrensschritte zur Herstellung der a-Form, die dann in die Verbindungen der Formel III Ubergeführt werden konnte, durchgeführt werden.It is already known (certain Austrian Pateritschrift No. 223.620), ß-oximes of the general formula II, in which the amino group in place of the haloacetyl radical carries a hydrogen @ @om by reaction with an α-haloacetyl halide and ring closure converted to compounds of the general formula III. This ring closure reaction but only give ß-oximes, which means a significant disadvantage as the α-form of the 2-aminobenzophenoxime is more stable and therefore more accessible is. In the manufacture of the oximes in question, it is mainly the α-form that falls on, while the ß-form only emerges from the mother liquor after the a-form has been separated out to a substantial extent lower yield can be obtained. The yield ratio of a-form to 5-form corresponds to about 3: 1. It was therefore to carry out the known Procedure necessary to first find an additional procedure according to which the B-shapes used in the known method can be produced; Such a method is described in Austrian patent specification No. 260.900, where in this patent (page 2, lines 36 to 39) expressly stated is that the ring closure reaction, al compounds of the formula III leads, only can be carried out with the ß-oximes. Starting from the α-form of the 2-amino-benzophenone oxime therefore had to previously two additional process steps for the production of the a-shape, which could then be converted into the compounds of the formula III will.

Oberraschenderweise wurde nun gefunden> daß im Gegensatz zu der bisher herrschenden Ansicht auch -r'ime zur Cyclisierung unter Bildung von Verbindungen der Formel III venwedet werden können, wenn man die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchführt und als säurebindendes Mittel z.B. erzen Kationenaustauscher verwendet.Surprisingly, it has now been found that, in contrast to the Hitherto prevailing view also -r'ime for cyclization with the formation of compounds of the formula III can be used if the reaction is carried out at an elevated temperature and used as an acid-binding agent, e.g. ore cation exchangers.

Höhere Ausbeuten und stufensparende Arbeitsweise ergeben deutliche Vorteile zugunsten der a-Oxime als Ausgangsmaterial für die Ringschlußreaktion.Higher yields and step-saving procedure result in clear Advantages in favor of the a-oximes as starting material for the ring closure reaction.

Beim zweiten Verfahrensschritt (III -) I) wird als Nitril beispielsweise Acetonitril, Acrylnitril, Benzonitril, Benzylcyanid oder Malonsäuredinitril verwendet. Die Reaktionstemperatur reicht von der Schmelz- bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.In the second process step (III -) I) is used as nitrile, for example Acetonitrile, acrylonitrile, benzonitrile, benzyl cyanide or malononitrile are used. The reaction temperature ranges from the melting point to the boiling point of the solvent.

Die Umsetzung mit Borfluorid wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmitteltwie beispielsweise Ather wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.The reaction with boron fluoride is conveniently carried out in an inert solvent such as for example ethers such as tetrahydrofuran.

Die intermediär entstehende neue Additionsverbindung der allgemeinen Formel IV N N CO\ -CO N1c )ci{2 (IV) R3 C - N / A °.Y. aR2 worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I und Y für die Lewis'sche Säure steht, kann gewünschtenfalls isoliert werden. Sie hat einen definierten Schmelzpunkt.The new addition compound of the general Formula IV NN CO \ -CO N1c) ci {2 (IV) R3 C - N / A ° .Y. aR2 in which R1, R2 and R3 have the same meaning as in the general formula I and Y stands for Lewis acid, can, if desired, be isolated. It has a defined melting point.

Nach dem bisherigen Stand der Technik erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht- direkt aus entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel III> sondern nur über die 3-Acyloxy-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V. According to the prior art to date, compounds of the general formula I are not obtained directly from appropriately substituted compounds of the general formula III> but only via the 3-acyloxy intermediate compounds of the general formula V.

worin R1 bis R3 die obige Bedeutung haben und R4 einen gegebenenfalls substituierten. Acylrest darstellt.in which R1 to R3 have the above meaning and R4 optionally substituted. Represents acyl radical.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in bekannter Weise durch Umsetzung von Nitronen der allgemeinen Formel III mit Carbonsäure-anhydriden oder Carbonsäure-chloriden hergestellt und durch Behandlung mit Alkalihydroxyd oder durch Reduktion mit komplexen Hydriden in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt.These compounds of general formula V are made in a known manner by reacting nitrones of the general formula III with carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid chlorides and prepared by treatment with alkali hydroxide or by reduction with complex hydrides in compounds of general formula I. convicted.

Dieses zweistufige Verfahren erfordert also zunächst eine Umlagerungsreaktion vom Polonovski-Typ, worauf dann noch eine Verseifung oder eine Reduktion der Zwischenverbindung V zur Herstellung des Derivates mit der allgemeinen Formel I folgt.-Erfindungsgemäß eröffnet sich ein neuer, vereinfachter Weg zu Verfahrensprodukten der allgemeinen Formel I, welche sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften besitzen.This two-step process therefore initially requires a rearrangement reaction of the Polonovski type, followed by saponification or reduction of the intermediate compound V for the preparation of the derivative with the general formula I follows.-According to the invention opens up a new, simplified way to process products of the general Formula I, which have sedative, muscle relaxing and anticonvulsant properties.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.The following examples are intended to explain the invention without restricting it.

B e i 5 p i e 1 1: a) Eine Lösung von 6,4 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon-a-oxim in 50 ml Dimethylformamid wird mit 4 g KationenaustauschertabAmsflz-Form) 6 Stunden bei 1300C gerührt. Nach dem Abkühlen wird vom Austauschuma.-erial abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd (sog. "Nitron") schmilzt bei 231 bis 2360C unter Zersetzung. Ausbeute 80 % der Theorie. (R3 : C1, R2 und R1 = H).B e i 5 p i e 1 1: a) A solution of 6.4 g of 2-chloroacetamido-5-chlorobenzophenone-a-oxime in 50 ml of dimethylformamide with 4 g of cation exchanger (Amsflz form) is 6 hours stirred at 1300C. After cooling, it is sucked off from the exchange material, the The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from ethanol. That 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide (so-called. "Nitron") melts at 231 to 2360C with decomposition. Yield 80% of theory. (R3: C1, R2 and R1 = H).

b) Eine Suspension von 5,8 g 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 40 ml Acrylnitril wird mit 2,7 g wasserfreiem, gepulvertem A1C13 verrührt, wobei in exothermer Reaktion eine gelbe Lösung entsteht. Beim nachfolgenden Erhitzen auf 750C färbt sich diese dunkelrot. Die erkaltete Lösung wird mit Aceton und Äther versetzt, wobei ein hellbrauner Niederschlag ausfällt. Dieser löst sich beim Verrühren der Mischung mit Wasser wieder auf.b) A suspension of 5.8 g of 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 40 ml of acrylonitrile is stirred with 2.7 g of anhydrous, powdered A1C13, wherein a yellow solution is formed in an exothermic reaction. During the subsequent heating up 750C it turns dark red. The cooled solution is mixed with acetone and ether added, whereby a light brown precipitate separates out. This dissolves when stirred the mixture with water again.

Nach Trennung der Phasen schüttelt man die organische nochmals mit Wasser aus, behandelt. sie mit Na2S04 und Aktivkohle, filtriert und dampft ein. Der Rückstand ergibt nach Umfällen aus Tetrahydrofuran' Petroläther und Umkristallisieren aus Äthanol 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Fp. = 205°C (Zers.).After the phases have separated, the organic ones are shaken again Water out, treated. them with Na2S04 and activated charcoal, filtered and evaporated. The residue gives after reprecipitation from tetrahydrofuran 'petroleum ether and recrystallization from ethanol 7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. Fp. = 205 ° C (dec.).

B e i s p i e 1 2: Eine Suspension von 28,7 g 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 15,6 g BF3.0(C2H5)2 in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Nitron geht dabei in Lösung; danach fällt die Nitron-BF3-Molekülverbindung als weißer Niederschlag aus. Dieser wird kalt abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Fp. = 1600C bis 1650C (Zers.).EXAMPLE 1 2: A suspension of 28.7 g of 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-oxide in 250 ml of tetrahydrofuran is stirred with a solution of 15.6 g of BF3.0 (C2H5) 2 added in 50 ml of tetrahydrofuran. The nitrone goes into solution; after that falls the nitrone-BF3 molecular compound as a white precipitate. This is vacuumed cold, washed with ether and dried in vacuo. M.p. = 1600C to 1650C (dec.).

7,1 g der erhaltenen Nitron-BF3-Molekülverbindung werden in 30 ml stabilisiertem Acrylnitril unter Rühren bei 750C gelöst. Aus der heißen Lösung scheidet sich ein Niederschlag ab. Die Mischung wird gekühlt, mit Äther verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das gibliche Pulver löst man durch Erwärmen in Dimethylformamid und gießt die Lösung unter Rühren in eine wässerige NaHC03-Lösung, worauf 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ausfällt. Aus Aceton umkristallisiert, schmilzt das Produkt bei 2050C unter Zersetzung.7.1 g of the obtained nitrone-BF3 molecular compound are in 30 ml stabilized acrylonitrile dissolved with stirring at 750C. Separates from the hot solution a precipitate forms. The mixture is cooled, diluted with ether, the precipitate suctioned off and washed with acetone. The powder is dissolved by heating in dimethylformamide and pour the solution into an aqueous NaHCO3 solution while stirring, whereupon 7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one precipitates. Recrystallized from acetone, the product melts at 2050C with decomposition.

B e i s p i e 1 3: 7,1 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Nitron-BF3-Molekülverbindung werden unter schwachem Erwärmen in 160 ml stabilisiertem Acrylnitril gelöst. Man läßt die rote Lösung bei Raumtemperatur stehen, wobei sich ein gelblicher Niederschlag abscheidet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum erfolgt die Aufarbeitung wie in Beispiel 2 angegeben.B e i s p i e 1 3: 7.1 g of the nitrone-BF3 molecular compound prepared according to Example 2 are dissolved in 160 ml of stabilized acrylonitrile with gentle heating. Man lets the red solution stand at room temperature, with a yellowish precipitate separates. After the solution has been concentrated in vacuo, it is worked up as in the example 2 specified.

B e i s p i e 1 4: Eine Suspension von 7,1 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Nitron-BF3-MolekUlverbindung in 30 ml Acetonitril läßt man verschlossen stehen; die Mischung wird gelegentlich geschüttelt. Danach saugt man den Niederschlag ab und behandelt ihn entsprechend den Angaben in Beispiel 2.EXAMPLE 1 4: A suspension of 7.1 g of that according to Example 2 The nitrone-BF3 molecule compound produced in 30 ml of acetonitrile is left sealed stand; the mixture is shaken occasionally. Then you suck the precipitate and treats it according to the information in Example 2.

Claims (7)

P a t e n t a n s p r u c h e P a t e n t a n s p r u c h e Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel oder deren Salze, worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl sein kann, während R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenon-a-oxim der allgemeinen Formel: worin X Halogen bedeutet und R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Protonenacceptors unter Anwendung von Wärme cyclisiert und die erhaltenen 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde der allgemeinen Formel: worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Lewis'schen Säuren wie Aluminiumchlorid, Borfluorid etc. in Anwesenheit eines Nitrils isomerisiert, die erhaltenen Benzodiazepin-Derivate der Formel I isoliert und diese gegebenenfalls in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren überführt, wobei man gegebenenfalls die intermediär gebildeten neuen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel IV worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben und Y die Lewis'sche Säure bedeutet, isolieren kann.Process for the preparation of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepine derivatives of the general formula or their salts, in which R1 can be hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl, while R2 and R3 are hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, cyano or alkylthio, characterized in that a benzophenone-a-oxime of the general formula: where X is halogen and R1, R2 and R3 have the above meaning, cyclized in an inert organic solvent in the presence of a proton acceptor with the application of heat and the 1,4-benzodiazepine-4-oxides obtained of the general formula: wherein R1, R2 and R3 have the above meaning, isomerized with Lewis acids such as aluminum chloride, boron fluoride, etc. in the presence of a nitrile, the benzodiazepine derivatives of the formula I obtained are isolated and these optionally converted into salts with pharmaceutically acceptable acids, whereby one if appropriate, the new addition compounds of the general formula IV formed as intermediates in which R1, R2 and R3 have the above meanings and Y is Lewis acid. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chloracetamido- 5-chlor-benzophenon-a-oxim als Ausgangsmaterial verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that 2-chloroacetamido 5-chloro-benzophenone-a-oxime used as starting material. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenacceptor einen in Salzform vorliegenden Kationenaustauscher einsetzt.3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that that the proton acceptor is a cation exchanger in salt form begins. 4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierungsreaktion bei einer Temperatur zwischen 1000C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.4. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the cyclization reaction is carried out at a temperature between 1000C and the boiling point of the solvent. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis'sche Säure Borfluorid in einem inerten Lösungsmittel verwendet.5. The method according to claim 1, characterized in that as Lewis acid boron fluoride used in an inert solvent. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitril Acetonitril verwendet.6. The method according to claim 1, characterized in that as Nitrile acetonitrile used. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitril Acrylnitril verwendet.7. The method according to claim 1, characterized in that as Nitrile Acrylonitrile used.
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