DE2450429A1 - Neues derivat des 4-(3h)-chinazolons, seine salze und herstellungsverfahren dafuer sowie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neues derivat des 4-(3h)-chinazolons, seine salze und herstellungsverfahren dafuer sowie pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2450429A1
DE2450429A1 DE19742450429 DE2450429A DE2450429A1 DE 2450429 A1 DE2450429 A1 DE 2450429A1 DE 19742450429 DE19742450429 DE 19742450429 DE 2450429 A DE2450429 A DE 2450429A DE 2450429 A1 DE2450429 A1 DE 2450429A1
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Sanofi Aventis France
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. BEETZ β·η Dlpl-Ing, K, LAMPRECHT
f MQnoh.n 22, 8t«lmdorfetr. 1t
501-23.336P 23. 10. 197*1
ROUSSEL UCLAP, Paris (Prankreich)
Neues Derivat des 4-(3H)-chinazolons, seine Salze und Herstellungsverfahren dafür sowie pharmazeuti sche Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft ein neues Derivat des chinazolone, und zwar das 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4-C3H)-chinazolon der Formel I,
5Oi-(RL5D)-SPBk
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sowie seine Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind das 2-Methyl 3-(°-cyanophenyl)-4(3H)-chinazolon sowie sein Chlorhydrat besonders hervorzuheben.
Neben dem Chlorhydrat kommen als Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren Salze beispielsweise folgender Säuren in Betracht: Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzilsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren sowie Arylsulfonsäuren.
Die der oben genannten Formel I entsprechenden Derivate sind, ebenso wie ihre Salze, erfindungsgemäß durch ein Herstellungsverfahren zugänglich, bei dem N-Acetylanthranilinsäure mit Anthranilonitril in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratationsmittels umgesetzt werden, wobei das erhaltene Derivat der Formel I erforderlichenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure zur Salzbildung umgesetzt wird.
Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens ist folgende;
N-Acetylanthranilinsäure wird mit Anthranilonitril in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Benzol und in Gegenwart eines Dehydratationsmittels wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid umgesetzt.
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Dabei wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Mischung gearbeitet. Die Lösung kann anschließend neutralisiert und das gebildete Produkt der Formel I mit einem organischen Lösungsmittel wie etwa Chloroform extrahiert werden.
Die Additionssalze und verbindungen der Formel I sind durch Umsetzung der genannten Verbindungen der Formel I mit genau stöchiometrischen Mengen einer Mineral- oder organischen Säure zugänglich.
Die erfindungsgemäßen Derivate der Formel I sowie ihre Salze besitzen außerordentlich interessante pharmakologische Eigenschaften; sie besitzen insbesondere bemerkenswerte hypnotische, sedative und antikonvulsive Eigenschaften.
Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die Derivate der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren als Medikamente anwendbar, insbesondere als Hypnotica, Sedativa und Ant !.convulsive.
Die Medikamente können als Schlafmittel verwendung finden; sie sind dabei in gleicher Weise beispielsweise bei der Behandlung von Schlaflosigkeit, Angst .bzw. Angstzuständen, Reizbarkeit, Übererregbarkeit sowie bei neurotischen Zuständen verwendbar.
Die übliche Dosis variiert entsprechend der Ursache der Beschwerden, dem verwendeten Produkt, der behandelten Person bzw. dem behandelten Tier und der Darreichungsart. Sie kann so beispielsweise beim Menschen bei oraler Gabe 5 - 500 mg pro Tag betragen.
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Der Erfindungsgegenstand umfaßt ferner pharmazeuti- ' sehe Zusammensetzungen, die mindestens eine der vorgenannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die Derivate der Formel I sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze können in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die zur Verabreichung über den Verdauungstrakt oder zur parenteralen Gabe bestimmt sind; die pharmazeutischen Zusammensetzungen können dabei beispielsweise fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, Gelees oder injizierbare Zubereitungen; sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können dabei in bei pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicher Weise verwendete Excipientien eingebracht werden wie beispielsweise Talk, gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger bzw. Lösungsmittel, tierische oder pflanzliche Fette, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Ätzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1; 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4(3H)-chlnazolon und Chiorhydrat
Eine Lösung von 16 ml Phosphortrichlorid in 100 ml Toluol wird während 15 min zu einer Lösung von 40 g Anthranilonitril und 60 g N-Acetylanthranilinsäure in 500 ml Toluol unter Rühren zugegeben, am Rückfluß erhitzt und unter Rühren 3 h am Rückfluß gehalten; nach
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dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Darauf neutralisiert man den Niederschlag mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumdicarbonat, extrahiert mit Chloroform und wäscht die Extrakte mit Wasser. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte wird ein blaßgelbes Rohprodukt erhalten, das nach Kristallisation aus Methanol farblose Kristalle von 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4(3H)-chihazolon liefert (36 g; Ausbeute: 31 %). Smp. 165 - 60C.
Analyse: C1^H11N15O
Berechnet; C 73,55 H 4,24 N l6,08 Gefunden: 73,52 4,56 15,84
Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthyläther zu einer Lösung von 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4 (3H)-chinazolon in Methylenchlorid werden farblose Kristalle des. Chlorhydrats des 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4 (3H)-chinazolone erhalten. Smp. 165 - 175 0C*
Analyse: C 16H12 N^ClO
3		 H 4, 03 N 14, 11 Cl 11, 96
Berechnet: C 64, 54 4, 32 13, 73 12, 24.
Gefunden: 64, 30
Beispiel 2:
Herstellung folgender Tabletten: a) 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4-(3H)-chinazolon
(Chi or hy dr at). ., ..-,... 50 mg;
Excipiens pro Tablette ad 200 mg.
(Exclpiens: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
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b) 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4-(3H)-chinazolon ... 50 mg; Exclpiens pro Tablette ad 200 mg.
(Excipiens: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumsstearat).
Pharmakologische Untersuchung
A.) Die Wirksamkeit des 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4^(3H)-chinazolon-Chlorhydrats wurde in den folgenden fünf Tests an Mäusen untersucht:
1) Aufrichttest (righting reflex);
Das zu untersuchende Produkt wurde gelöst und Gruppen von je 10 Mäusen oral oder intraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht; eine Vergleichsgruppe erhielt nur das
Lösungsmittel,
Die Mäuse wurden einzeln in gläsernen Kristallisierschalenauf ,den Rücken gelegt. Die eventuelle Abwesenheit
des Aufrichtreflexes wurde 1/4, 1/2, 1, 2, 4 und 6 h nach Verabreichung des geprüften Produkts untersucht.
Eine Antwort wurde als positiv gezählt, wenn das Tier sich nicht in weniger als ^O see aufrichtete.
Aufgrund der erhaltenen Ergebnisse wurde für jede
untersuchte Dosis im Maximum der Wirksamkeit der Prozentsatz der Inhibierung des Aufrichtreflexes bestimmt. Auf
diese Weise ist eine grafische Bestimmung der Dosis in
mg/kg möglich, die einen Verlust des Aufrichtreflexes bei 50 % der Versuchstiere (DE 50) mit sich bringt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle l dargestellt,
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2) Drehtrommeltest;
Das zu untersuchende Produkt wurde gelöst und Gruppen von jeweils 10 Mäusen oral oder intraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht] eine Vergleichsgruppe erhielt nur das Lösungsmittel.
30 min nach der Verabreichung des untersuchten Produkts wurden die Tiere der jeweils gleichen Gruppe auf eine Trommel von 30 cm Durchmesser gesetzt, die sich mit einer Geschwindigkeit von 1 U/min drehte.
Die Tiere wurden dabei entgegen dem Drehsinn der Trommel aufgesetzt. Es wurde die Anzahl der Tiere ermittelt, die im Verlauf von 2 min von der Trommel fielen»
Aufgrund der erhaltenen Ergebnisse wurde grafisch die Dosis bestimmt, die ein Herunterfallen von 50 % der Tiere (DE 50) mit sich bringt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. ·
3) Anticonvulsive Wirksamkeit bei Elektroschock;
Das zu untersuchende Produkt wurde gelöst und Gruppen von je 10 Mäusen oral oder intraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht; eine Vergleichsgruppe erhielt nur das Lösungsmittel.
30 min nach der Verabreichung de« untersuchten Produkts wurde jedes Ti«r der jeweils gleichen Gruppe über *. Ohrelektroden elektrisch stiotuliert. Zu diesem Zweck wurde ein Gerät ("Ugo Basile ECT für kleine Säugetiere") mit folgenden Parametern verwendet:
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Pulsbreite: 0,2 ms;
Frequenz: 100 Hz;
Pulsdauer: 0,2 s;
Strom: 55 mA.
Es wurde die Anzahl der Tiere bestimmt, bei denen eine tonische Hyperextenslon der unteren Gliedmaßen beobachtet wurde.
Es wurde die Dosis ermittelt, die bei 50 % der Tiere (DE 50) zum Schutz führt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
4) Einfluß auf die durch Hexobarbital hervorgerufene Schlafzeit:
Einer Vergleichsgruppe von 8 Mäusen wurde eine Dosis von 65 mg/kg Hexobarbital-Na intravenös verabreicht und die· so erhaltene Schlafdauer registriert.
Zu der ermittelten mittleren Schlafdauer wurde der doppelte Wert der Standardabweichung zugerechnet. Die erhaltene Gesamtdauer wurde als die entsprechende experimentelle Gesamtdauer betrachtet.
Einer weiteren Gruppe von 8 Mäusen wurden eine identische Dosis Hexobarbital-Na und anschließend in der Mitte der Versuchszeit intraperitoneal verschiedene Dosen des zu prüfenden Produkts verabreicht. Für jede Tiergruppe wurde die Anzahl der bei Versuchsende eIngeschiafenen Tiere bestimmt.
Anschließend wurde grafisch die Dosis ermittelt, bei
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der 50 % der Mäuse zu Versuchsende eingeschlafen bleiben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
5) Toxlzitatsunter suchung;
Das zu prüfende Produkt wurde Gruppen von 10 Mäusen oral oder intraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht. Bei jeder Gruppe wurde die Mortalität 24 h nach der Verabreichung des Produkts festgestellt.
Für jede verabreichungsweise wurde die 50-^-Letaldosis (DL 50) bestimmt, also diejenige Dosis, die bei 50 % der.Versuchstiere tödlich ist.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Wirkung von Methaqualon wurde in den fünf vorgenannten Tests unter denselben Bedingungen ermittelt; die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
Tests DEt-Q (Dosen in mg/kg) Methaqualon
Aufriehtrest
(righting reflex)		 2-Methyl-3-(o-cyano-
phenyl)-M:5H)-china-
zolon · HCl		 i.p. 81
p.o. ΙβΟ
Drehtrommeltest i.p. 47
p.o. 112		 i.p. 30 ---■
p.o. 49.
Elektroschocktest
(anticonvulsive
Wirkung)		 i.p. 26,5
p.o. 23,0		 i.p. 21,5
p.o. 42
Steigerung der durch
Hexobarbital hervor
gerufenen Schlafzeit		 i.p. 10
p.o. 9		 i.p. 25
Toxlzität i.p. 9,0 DL50 i.p.= 550
DL^0 p.o.=I7OO
DL50 i.p. = 570
DL^0 p.o. =1600
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß 2-Methyl-j5-(o-cyanophenyl)-4C5H)-ohinazolon · HCl eine insbesondere bei oraler Gabe bedeutende Wirksamkeit sowie eine bessere therapeutische Wirkung als Methaqualon besitzt.
. B) Die Wirksamkeit des 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4(3H)· chinazolon-Hydrochlorids wurde ferner ebenso durch folgende Tests an Ratten untersucht:
1) Aufrichttest (righting reflex):
Das zu untersuchende Produkt wurde Gruppen von 10 Ratten (Stamm Sprague-Dawley) oral oder lntraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht.
Bei intraperitonealer Verabreichung des zu untersuchenden Produkts wurde der Verlust des Aufrichtreflexes unmittelbar nach der Verabreichung des Produkts untersucht, während der Reflexverlust bei oraler Verabreichung 1/4, 1/2, 1, 2, 4 und 6 h nach Verabreichung des Produkts untersucht wurde.
Die wirksamen 50-j6-Dosen (DE 50) wurden in derselben Weise bestimmt wie bei den zuvor genannten Mäuseversuchen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
2) Toxizitätsuntersuehung:
Das zu prüfende Produkt wurde Gruppen von 10 Ratten oral oder lntraperitoneal in verschiedenen Dosen verabreicht.
Für jede Gruppe wurde die Mortalität 24 h nach der Verabreichung des Produkts ermittelt.
€09818/1182
- li -
Für jede verabreichungsweise wurde darauf die 50-$- Letaldosis (DL 50) ermittelt, also die Dosis, die für 50 % der Versuchstiere tödlich ist.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Die Wirksamkeit von Methaqualon wurde in den vorge. nannten Tests unter denselben Bedingungen untersucht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle 2 angeführt.·
TABELLE 2
Tests
(Dosen in mg/kg)
2-Methyl-3-(o-cyanophenyl) -4(3H)- china--ζölon · HCl
Methaqualon
Aufrichttest (righting reflex)
i.p. 28'
p.o. 106
i.p.
p.o.
48 170
Toxizität
i.p. 300
p.o. 1000
i.p.190 p.o.440
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß das 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4(3H)-chinazolon · HCl bei der Ratte weniger toxisch und weitaus wirksamer ist als Methaqualon.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    (1. Derivate des 4- (3H)-chinazolons der Formel 1,
    I Il
    sowie deren Additionssalze mit Mineralsäure oder organischen Säuren.
  2. 2. 2-Methyl-3- (o-cyanophenyl^CjJI^-chinazolon.
  3. 3. 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4(j5H)-chinazolon-Hydrochlorid.
  4. 4. Herstellungsverfahren der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1 sowie deren Salze, gekennzeichnet durch Umsetzung von N-Acetylanthranilinsäure mit Anthranilonitril in einem organischen Lösungsmittel und bei Gegenwart eines Dehydratationsmittels sowie erforderlichenfalls nachfolgende Umsetzung des erhaltenen Derivats der Formel (I) mit einer Mineralsäure oder organischen Säure zur Salzbildung.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit 2-Methyl-3-(o-cyanophenyl)-4-(3H)-chinazolon und/oder mindestens einem seiner Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren als Wirkstoffen.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit 2-Methyl->- (o-cyano-
    50981 8/1182
    2450A29
    phenyl)-4-(5H)-chinazolon-Hydrochlorid als Wirkstoff.
  7. 7. Arzneimittel mit 4(3H)-Chinazolon-Derivaten nach Anspruch 1 sowie deren Additionssalzen mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.
  8. 8. Arzneimittel mit 4(3H)-Chinazolon-Derivaten nach Anspruch 2 als Wirkstoff.
  9. ■9. Arzneimittel mit 4(3H)-Chinazolon-Derivaten nach Anspruch 3·
  10. 10. Anwendung der 4-(;5H)-Chinazolon-Derivate nach Anspruch sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren in pharmazeutischen Zusammensetzungen oder als Arzneimittel'.
    ,50 9 8 18/1182
DE19742450429 1973-10-23 1974-10-23 Neues derivat des 4-(3h)-chinazolons, seine salze und herstellungsverfahren dafuer sowie pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE2450429A1 (de)

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LU71155A1 (de) 1975-06-24
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