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Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Indolverbindungen
und Dihydroindolderivaten, sowie Indolverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung N-substituierter Indolverbindungen, sowie vermittels des Verfahrens
herstellbare neuartige Indolverbindungen.
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Bei dem vorgeschlagenen Verfahren handelt es sich um eine aus mehreren
Schritten bestehende Synthese, und die bei dieser erhaltenen Indolderivate stellen
Zwischenstufen bei der Synthese N-substituierter Indolverbindungen dar.
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In Indolverbindungen werden bei Substitution durch Stickstoff die
therapeutischen Eigenschaften ganz erheblich verändert.
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Bei den in der Literatur beschriebenen N-Alkylierungs- und N-Azylierungsverfahren
werden gefährliche Lösungsmittel und Reagenzien wie z.B. Alkalimetalle, flüssiger
Ammoniak usw.
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verwendet. Demgegenüber soll durch die Erfindung ein Verfahren geschaffen
werden, das vollkommen ungefährlich ist und zu neuartigen, therapeutisch wertvollen
Indolverbindungen führt.
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Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Verfahren ist dadurch
gekennzeichnet,
daß in einer ersten Stufe in Stellung 2 und 3 des Indolkerns (II) dihydrierte Ausgangsderivate
hergestellt, diese Derivate in einer zweiten Stufe leichten Substitutionen über
Indolstickstoff (III) unterworfen und in einer drit-ten Stufe die N-substituierten
Dihydroindolderivate dehydriert und in N-substituierte Derivate (IV) der Indolausgangsderivate
(I) übergeführt werden.
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Im einzelnen werden die verschiedenen Verfahrensschritte des erfindungsgemäßen
Verfahrens wie folgt ausgeführt: In der ersten Stufe wird die Hydrierung in Stellung
2 und 3 des Indolkerns unter Einwirkung eines Metall-Wasserstoff-Komplexes, insbesondere
Natriumcyanoboranat, in einer Mineralsäure wie z.B. Fluorborsäure oder in einem
organischen Lösungsmittel wie z.B. Trihalogenessigsäure, insbesondere Trifluoressigsäure,
ausgeführt. Die in Stellung 2 und 3 (II) dihydrierten Derivate werden nach Zusetzen
eines alkalischen Mittels wie z.B. Ammoniak, Soda, Pottasche oder einem Alkalikarbonat
vermittels eines nicht mit Wasser vermischbaren, aromatischen Lösungsmittels wie
z.B. Benzol, Toluol, Ätheroxyd oder eines aliphatischen chlorierten Kohlenwasserstoffs
vom Reaktionsgemisch abgetrennt. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Nariumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird entweder über Tonerde chromatografiert oder durch
Umkristallisierung in einem leichten Lösungsmittel gereinigt.
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In der zweiten Stufe werden die Substitutionen von Stickstoff vermittels
Reagenzien vom ersten Oxidationsgrad wie z.B.
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Alkylhalogeniden, Reagenzien vom zweiten Oxidationsgrad wie z.B. Aldehyd-
oder Ceton-Carbonylverbindungen, Reagenzien vom dritten Oxidationsgrad wie z.B.
Säuren, Ester, Anhydride oder Säurechloride, oder Reagenzien vom vierten Oxidationsgrad
wie z.B. Ameisensäurechloride oder organische Karbonate ausgeführt.
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Die N-alkylierten Verbindungen werden durch Alkylierung vermittels
Alkylhalogeniden oder durch Reduktion der erhaltenen Verbindungen durch Kondensation
der vorstehend genannten Reagenzien vom zweiten, dritten oder vierten Oxidationsgrad
dargestellt. Die N-Alkylierung kann insbesondere durch kaltes Natriumcyanoboranat
in einer organischen Säure wie z.B.
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Essigsäure in Anwesenheit einer Aldehyd- oder Ceton-Carbonylverbindung,
oder durch heißes Natriumcyanoboranat in Anwesenheit einer organischen Säure; oder
durch Aluminium-Lithium-Wasserstoff in einem aprotischen Lösungsmittel über N-Carbonylderivaten,
N-Azylderivaten, Uräthanen oder durch ein Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure
oder Wasserstoff und eines Katalysators ausgeführt werden.
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Entsprechend einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann das in Stellung 2 und 3 dihydrierte Derivat am Ausgang der ersten
Stufe nicht abgetrennt und die N-Alkylierung im sauren Reaktionsmilieu, das einen
OberschuR an Metall-Wasserstoff-Komplex enthält, in der Weise ausgeführt werden,
daß diesem eine Carbonylverbindung zugesetzt wird und die in Stellung 2 und 3 dihydrierten
N-substituierten Derivate (III) vom Reaktionsgemisch abgetrennt und wie oben für
die erste Stufe beschrieben gereinigt werden.
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In der dritten Stufe werden die in Stellung 2 und 3 dihydrierten N-substituierten
Derivate (III) dehydriert vermittels eines Dehydrierkatalysators wie z.B. Pd- oder
Pt-Metall, das ggf. auf einem Träger vorliegt, in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors
wie z.B. Sauerstoff oder ein ungesättigtes organisches Reagenz wie z.B. Maleinsäureanhydrid,
oder vermittels Metallverbindungen wie z.B. Manganbioxid, Kupferchlorid oder Kaliumferrizyanür
oder vermittels organischer Dehydrierreagenzien, insbesondere Chinonen in einem
organischen, insbesondere aromatischen Lösungsmittel wie z.B.
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Benzol oder Toluol, in Atheroxid oder in einem aliphatischen
chlorierten
Kohlenwasserstoff niedriger Temperatur, wobei das Lösungsmittel aus einem Dioxan-Äther-Gemisch,
und das Dehydrierreagenz aus Dicyandichlorchinon besteht. Die im Indolstickstoff
N-substituierten Derivate (IV) werden dann vom Reaktionsgemisch abgetrennt und wie
vorstehend für die erste Stufe beschrieben gereinigt. Wenn in der ersten Stufe mehrere
in Stellung 2 und 3 dihydrierte Derivate (II) entstehen, wird das Gemisch nacheinander
einer Substitution über Stickstoff (III) und einer Dehydrierung unterworfen, wobei
das einzige N-substituierte Indolausgangsderivat (IV) erhalten wird.
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Die einzelnen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im
nachfolgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
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Beispiel 1 Dihydroyohimbin A und Dihydroyohimbin B 70 g Yohimbin werden
in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst. In drei gleichen Teilbeträgen werden dann 70
g Natriumcyanoboranat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur
in Agitation gehalten. Dann wird die Lösung mit alkalisch gemachtem Wasser unter
Eiskühlung verdünnt und mit Methylenchlorid zur Erschöpfung gebracht. Die organische
Phase wird anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen
und über 10 Teilen Tonerde chromatografiert. Auf diese Weise werden 57 g Dihydroyohimbin
A (80 %) und 5,6 g Dihydroyohimbin B (8 %) erhalten.
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Dihydroyohimbin A: F.p.: 104 - 106 OC (Bloc Reichert, n.c.) (a)D-
+ 1240 (Methanol) U.V.Spektrum Amax (logE) 245 (3,94), 295 (3,40) I.R.Spektrum :
1620 cm (Indolin); 1750 cm (Ester); 3600 cm 1 (OH) ; 3330 cm (NH)
Massenspektrum:
M+ = 356 (berechnet für C21H28C3N2 = 356) Dihydroyohimbin B: Amorph D = - 560 (Methanol)
U.V.Spektrum: Ämax (log g) 243 (3,70) ; 295 (3,28) I.R.Spektrum: 1620 cm (Indolin);
1750 cm 1 (Ester); 3600 cm (OH) ; 3330 cm (NH) Massenspektrum: M+ = 356 (berechnet
für C21H2803N2 = 356) Analyse: C21H2803N2 Berechnet: % C 70,75 H 7,91 N 7,85 Gefunden
: % C 70,82 H 7,83 N 7,91 Beispiel 2 N-Methyldihydroyohimbin 50 g Dihydroyohimbin
A werden in 120 ml einer wässrigen Lösung aus 30 % Ameisenaldehyd und 40 ml Essigsäure
gelöst. Dann werden langsam in kleinen Mengen 50 g Natriumcyanoboranat zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Agitation auf Raumtemperatur gehalten.
Dann wird die Lösung mit Wasser verdünnt, das mit Ammoniak alkalisch gemacht worden
ist, und anschließend mit Methylenchlorid ausgezogen. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne
eingedampft.
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Der erhaltene Rückstand (50 g) wird in Azeton auskristallisiert.
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Ausbeute: 100 %.
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F.p.: 215 - 216 °C (a)D = + 104 ° (Methanol) U.V.Spektrum: #max (log
#) 248 (3,71) ; 292 (3,21); I.R.Spektrum: 1620 cm (Indolin); 1720 cm (Ester); 3450
cm (OH-Bande); Keine NH-Bande Massenspektrum: M+ = 370 (berechnet für C22H3003N2
= 370) Analyse: C22H 3003N2 Berechnet: % C 71,32 H 8,16 -N 7,56 Gefunden : % C 71,28
H 8,11 N 7,63
Beispiel 3 N-Methylyohimbin a) 45 g N-Methyldihydroyohimbin
werden in 700 ml Dioxan und 200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad
auf 0 °C abgekühlt. Dann werden tröpfchenweise 41,4 g (= 1,5 Molekularäquivalent)
von in 100 ml Dioxan gelöstem Dicyandichlorchinon zugegeben. Das Reaktionsmilieu
wird 25 Minuten lang auf 0 °C gehalten, dann mit Methylenchlorid verdünnt und anschließend
mit einer 2n-Salzsäurelösung ausgezogen.
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Die saure Phase wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chlor
ausgezogen, dann gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
bis zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen und über 10 Teilen Tonerde
chromatografiert. Auf diese Weise werden 33 g eines gelben Lacks erhalten, der in
Methanol kristallisiert.
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Ausbeute: 75 t.
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F.p.: 248 - 250 OC, d (a)D = + 65° (Pyridin) c = 0,68 U.V.Spektrum:
#max (log F) 238 (4,68); 284 (4,09) I.R.Spektrum: 1725 cm 1 (Ester); 3220 cm 1 <OH-Bande)
Massenspektrum: M = 368 (berechnet für C22H2803N2 = 368) Analyse: C22H28°3N2 Berechnet:
% C 71,71 H 7,65 N 7,60 Gefunden : % C 71,65 H 7,71 N 7,59 b) 50 g eines Gemischs
aus N-Dihydroyohimbin A und Dihydroyohimbin B, welche nach Beispiel 1 erhalten wurden,
werden wie in Beispiel 2 beschrieben nacheinander einer Methylierung und dann wie
in Beispiel 3a) einer Dehydrierung unterworfen, um 37,5 g N-Methylyohimbin zu erhalten.
(N-Methylyohimbin wurde auch bereits auf andere Weise durch C.F.
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Hübner, R, Lucas, H.B. Mac Phillamy und-H.A. Troxell, J.A.C.S., 1955,
77, S. 469 dargestellt.) Beispiel 4 N-Azetyldihydroyohimbin
30 g
Dihydroyohimbin werden in 10 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin gelöst. Die
Lösung wird 24 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser, das durch
Ammoniak alkalisch gemacht wurde, verdünnt, und mit Methylenchlorid ausgezogen.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol
aufgenommen und über 10 Teilen Tonerde chromatografiert. Es werden 24 g eines farblosen
Lacks erhalten.
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Ausbeute: 67 % (α)D = + 470 (Methanol, c = 1,26) U.V.Spektrum:
#max (log E) 253 (4,08) 282 (3,64) 290 (3,58) I.R.Spektrum: 1600 cm (Indolin); 1670
cm (Amid) 1750 cm 1 (Ester) Massenspektrum: M = 4140 (Berechnet für C25H32 0 5N2
= 440) Analyse: C25H3205N2 Berechnet: % C 68,16 H 7,32 N 6,35 Gefunden : % C 68,20
H 7,30 N 6,31 Beispiel 5 Dihydroibogain A und Dihydroibogain B Gleiche Arbeitsweise
wie für Beispiel 1.
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Dihydroibogain A: Ausbeute 70 t Amorph (α)D = - 150 (Methanol,
c = 1,96) U.V.Spektrum: Amax (log E) 243 (3,93) 317 (3,48) I.R.Spektrum: 1620 cm
, 3400 cm (NH) Massenspektrum: M = 312 (berechnet für C20H280N2 = 312) Dihydroibogain
B: Ausbeute 15 % Amorph (a)D = - 94 (Methanol, c = 1,36) U.V.Spektrum: Amax (log
E) 2414 (3,75) 319 (3,31) I.R.Spektrum: 1620 cm1 ; 3330 cm1
Massenspektrum:
M+ = 312 (berechnet für C20H280N2 = 312) Analyse: C20H280N2 Berechnet: % C 76,88
H 9,03 N 8,96 Gefunden : % C 76,79 H 9,11 N 8,89 Beispiel 6 N-Methyldihydroibogain
Gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 2.
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Ausbeute: 100 % Amorph (α)D = - 450 (c = 1,45, Methanol) U.V.Spektrum:
Xmax (log ) 251 (4,03) 320 (3,58) 1600 I.R.Spektrum: 1600 cm (Indolin), keine NH-Bande
Massenspektrum: M = 326 (berechnet für C21H300N2 = 326) Analyse: C21H30 0N2 Berechnet:
% C 77,25 H 9,26 N 8,57 Gefunden : % C 77,22 H 9,29 N 8,60 Beispiel 7 N-Methylibogain
55 g N-Methyldihydroibogain A, welche in Pyridin gelöst sind, werden einer Suspension
von 70 g CuCl2 in 150 ml Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff und
im Rückstrom 15 Minuten lang unter Agitation gehalten, dann mit 1 1 Eiswasser verdünnt
und durch dreimalige Anwendung von 300 ml Methylenchlorid zur Erschöpfung gebracht.
Die organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit mit NaCl gesättigtem Wasser gewaschen,
anschließend getrocknet und eingedampft. Es werden 53 g eines gelben Lacks erhalten,
der durch Filtrierung über Tonerde (in Lösung in einem Benzol-Äther-Gemisch: 70
zu 30) gereinigt und anschließend in Methanol auskristallisiert wird. Auf diese
Weise werden 33 g (63 %) N-Methylibogain erhalten.
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F.p.: 104 - 105 °C (a)D = - 510 (Methanol, c = 0,70) U.V.Spektrum:
#max (log c) 231 (4,40) 292 (3,97)
I.R.Spektrum: keine NH-Bande,
kein Indolin Massenspektrum: M+ = 324 (berechnet für C21H280N2 = 324) Analyse: C21H280N2
Berechnet: % C 77,73 H 8,69 N 8,63 Gefunden : % C 77,78 H 8,65 N 8,72 Beispiel 8
Dihydroreserpilin A und Dihydroreserpilin B Gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel
1.
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Dihydroreserpilin A: Ausbeute 70 % F.p.: 155 - 157 °C (a)D = - 560
(Methanol, c = 0,789) U.V.Spektrum: Ämax (log c) 242 (4,19) , 309 (3,74) I.R.Spektrum:
3350 cm 1 (NH), 1650, 1700 cm (konjug.Ester) Massenspektrum: M+ = 414 (berechnet
für C23H300 5N2 = 1414) Dihydroreserpilin B: Ausbeute 10 % Amorph (α)D = +
70 (Methanol, c = 1,6) U.V.Spektrum: Xmax (log s) 242 (4,03) 306 (3,62) I.R.Spektrum:
3330 cm 1 (NH), 1650, 1700 cm 1 (konjug.Ester) Massenspektrum: M = 414 (berechnet
für C23H3005N2 = 414) Analyse: C23H300 5N2 Berechnet: % C 66,64 H 7,29 N 6,75 Gefunden
: % C 66,69 H 7,19 N 6,82 Beispiel 9 N-Methyldihydroreserpilin A Gleiche Arbeitsweise
wie in Beispiel 2 F.p. 130 - 132 °C Ca) D = - 144° (Methanol, c = 0,69) U.V.Spektrum:
Xmax (log £) 242 (4,25) 309 (3,79) I.R.Spektrum: Keine NH-Bande, 1650, 1700 cm (konjug.Ester)
Massenspektrum: M+ = 428 (berechnet für C24H3205N2 = 428) Analyse: C24H32Ö5N2
Berechnet:
% C 67,26 H 7,52 N 6,53 Gefunden : % C 67,22 H 7,50 N 6,57 Beispiel 10 N-Methylreserpilin
Die Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen wie im vorstehenden Beispiel 7
ausgeführt, jedoch nur während 5 Minuten und bei einer Temperatur von 25 OC, Ausbeute
70 % F.p.: 91 - 93 °C (α)D = - 90 (Methanol, c = 0,75) U.V.Spektrum: Xmax
(log #) 229 (4,57), 301 (3;99), 312 (3,92) I.R.Spektrum: Keine NH-Bande,'1650, 1700
cm Massenspektrum: M+ =-426 (berechnet für C24H3005N2 = 426) Analyse: C24H30O5N2
Berechnet: % C 67,58 H 7,09 N 6,56 Gefunden : 8 C 67,62 H 7,12 N 6,51 Beispiel 11
Dihydrotetraphyllin Die Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel
1 oben ausgeführt.
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Ausbeute 80 8 F.p.: 196 - 198 °C (Methanol) (α)D = + 90° (Methanol,
c = 0,86) U.V.Spektrum: 239 (4,23), 296 (3,71) I.R.Spektrum: NH: 3380 cm 1, 1650,
1700 cm Massenspektrum: M+ = 384 (berechnet für O22H28 04N2 = 384) Analyse: C22H2804N2
Berechnet: % C 68,72 H 7,33 N 7,28 Gefunden : % C 68,69 H 7,29 N 7,31 Beispiel 12
N-Methyldihydrotetraphyllin Die Reaktion wird wie im vorstehenden Beispiel 2 ausgeführt,
wobei jedoch ein aus drei Produkten bestehendes Gemisch abgetrennt wird. Das weniger
polare Gemisch wird chromatografisch
in einer Tonerde enthaltenden
Säule (25 t) abgetrennt und in Methanol auskristallisiert.
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F.p.: 130 - 132 °C ta)D = + 930 (Methanol, c = 1,67) U.V.Spektrum:
292 (4,20), 298 (3,52) I.R.Spektrum: Keine NH-Bande, 1650 - 1700 cm 1 Massenspektrum:
M+ = 398 (berechnet für C23H3004N2 = 398) Analyse: C23H3004N2 Berechnet: z C 69,32
H 7,58 N 7,02 Gefunden : 8 C 69,28 H 7,60 N 7,11 Beispiel 13 N-Methyltetraphyllin
Die Reaktion wird wie im vorstehenden Beispiel 7 ausgeführt, jedoch über 4 Stunden
lang erstreckt bis Pyridin verdampft ist.
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Ausbeute: 46 % F.p.: 178 - 180 0e (Methanol) (α)D = - 1100 (Methanol,
c = 0,68) U.V.Spektrum: 232 (4,74), 298 (3,87) I.R.Spektrum: Keine NH-Bande, 1650
- 1700 cm 1 Massenspektrum: M+ = 396 (berechnet für C23H2804N2 396) Analyse: C23H2304N2
Berechnet: % C 69,67 H 7,11 N 7,06 Gefunden : % C 69,71 H 7,05 N 7,12 Beispiel 14
Dihydroraubasin Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 ausgeführt.
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Ausbeute: 80 % F.p.: 193-197 °C (Methanol) (α)D = + 1010 (Methanol,
c =1,02) U.V.Spektrum: 242 (4,23), 294 (3,46) I.R.Spektrum: NH: 3410 cm 1650 - 1700
cm Massenspektrum: M = 354 (berechnet für C21H2603N2 = 354) Analyse: C 21H2603N2
Berechnet:
% C 71,16 H 7,39 N 7,90 Gefunden : % C 71,18 H 7,35 N 7,88 Beispiel 15 N-Methyldihydrorauba
s in Die Reaktion wird wie in Beispiel 2 ausgeführt.
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Ausbeute: 100 %.
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F.p.: 131 - 133 °c (Methanol) (α)D = + 1010 (Methanol, c = 0,71)
U.V.Spektrum: 244 (4,28) , 295 (3,56) I.R.Spektrum: Keine NH-Bande, 1650 - 1700
cm Massenspektrum: M+ = 368 (berechnet für C22H28O3N2 = 368) Analyse: C22II280 3N2
Berechnet: % C 71,71 H 7,65 N 7,60 Gefunden : % C 71,70 H 7,59 N 7,63 Beispiel 16
N-Methylraubasin Die Reaktion wird wie in Beispiel 7 oben ausgeführt, jedoch 5 Stunden
lang erstreckt, bis Pyridin verdampft ist.
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Ausbeute : 40 %.
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F.p.: 206 - 208 °C (Methanol) (cx)D = - 1030 (CHCl3) U.V.Spektrum:
230, 285, 293 Massenspektrum: 366 (berechnet für C221126 0 3N2 = 366) Analyse: C22H26°3N2
Berechnet: % C 72,10 H 7,15 N 7,64 Gefunden : % C 72,08 H 7,23 N 7,69