DE1239704B

DE1239704B - Verfahren zur Herstellung von 4, 9-Dihydrothieno-[2, 3-b]-benzo[e]-thiepinen

Info

Publication number: DE1239704B
Application number: DES92895A
Authority: DE
Inventors: Dr Miroslav Protiva; Miroslav Rajsner
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1963-08-31
Filing date: 1964-08-29
Publication date: 1967-05-03
Also published as: US3519648A; SE323691B; FI42576B; GB1037019A; AT246170B; CH469729A; NL6410097A; NL139530B; BE652495A; DK107103C

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 'ASDWWSt PATENTAMT Int. Cl.:

C07d

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 q -

Nummer: 1 239

Aktenzeichen: S 92895 IV b/12 q

Anmeldetag: 29. August 1964

Auslegetag: 3. Mai 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren ?.ur Herstellung von 4,9-Dihydrothieno[2,3-b]benzo[e]thieptnen der allgemeinen Formel

CHR' — CHR² — CHR³ — NXX'

in der die Substituenten R und R' gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trift* uormcthylgruppe bedeuten, R¹, R² und R⁵ entweder Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und NXX' für den Rest eines aliphatischen oder eines gesättigten heterocyclischen Amins mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder zwei von den Substituenten R¹, R² und R³ Wasserstoffatome darstellen und der dritte mit X zusammen verknüpft eine gerade Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bildet, wobei X' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Salzen.

Erfindungsgemäß lassen sich die Verfahrensprodukte so herstellen, daß man in an sich bekannter Weise Phtalide der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von 4,9-Dihydrothieno-[2,3-b]-benzo[e]-thiepinen

Anmelder:

Spofa,

Sdruzeni podniku pro zdravotnickou vyrobu, Prag

Vertreter:

Dipl.-Phys. Dr. W. Junius, Patentanwalt.

Hannover, Abbestr. 20

Als Erfinder benannt: Dr. Miroslav Protiva, Miroslav RajSner, Prag

Beanspruchte Priorität:

Tschechoslowakei vom 31. August 1963 (4850)

phosphorsäure zu 4,9-Dihydrothieno[2,3-b]benzo[e]-thicpin-4-onen der allgemeinen Formel

O O

in Gegenwart einer äquivalenten Menge Natrium-

äthylat mit 2-Mercaptothiophenen der allgemeinen eyelisiert, die so erhaltenen Ketone mit einem

Formel n§_{N κ}§ 4o Grignard-Rcagenz der allgemeinen Formel

J-

zu 2-(2-ThienylmercaptomethyI)-benzoesäuren der allgemeinen Formel ClMgCHR¹ — CHR² — CHR³ — NXX' in tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel

umsetzt, diese Säuren durch Einwirkung von PoIy-

HO CHR¹ - CHR² - CHR³ - NXX

709 57»/330

überführt, diese dehydratisierl und die erhaltenen Basen in üblicher Weise in die Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überfuhrt.

Bei der Realisierung des erfindungsgcmäßcn Verfahrens führt man in erster Stufe die Reaktion des Phtalids mit Mercapiothiophen vorteilhaft in einer siedenden äthanolischen Lösung, die eine äquivalente Menge an Natriumäthylat enthält, durch, wobei man in einer ausgezeichneten Ausbeute die 2-(2-Thienylmercaptomethyl)-benzoesäuren erhält. Diese Säuren sind kristallisierbar und lassen sich durch Kristallisation aus Benzol oder aus einer Benzol-Petrolälhcr-Mischung reinigen. In zweiter Stufe der Synthese cyelisiert man die Säuren durch Einwirkung\on PoIyphosphorsäure, wobei man mit Vorteil alsilcaktionsmedium einen aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol) verwendet. Die Reaktion verläuft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Dabei entsteht das 4,9- Dihydrothieno[2,3 -b)benzo[e]lhiepin-4-on oder ein entsprechendes Derivat. Diese Ketone kann man durch Vakuumdestillation reinigen, wonach sie meistens kristallinisch erstarren. Ferner kann man sie z. B. aus Äthanol Umkristallisieren. Die dritte Stufe bildet die Reaktion der Ketone mit einem Grignard-Reagens, das man in üblicher Weise aus entsprechenden Aminoalkylchloriden. z. B. aus 3-Dimelhylaminopropyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-Piperidinoprop>l-. 3-Morpholinopropyl-, 3 - (N - Mcthylpiperazino) - propylchlorid, 2-(N-Melhyl-3-piperidyl)-äthylch1orid, N-Methyls'piperidyl-methylchlorid, N -methyl-4-piperidylchlorid oder 2-(N-Methyl-2-p>rroJidyl)-äthylchlorid, herstellt. Das geeignetste Medium für diese Reaktion stellt das Tetrahydrofuran dar: man kann auch Äther oder ein Äther-Benzol-Gcmisch verwenden. Dabei erhält man in ausgezeichneter Ausbeute 4-(3-Dimelhylaminopropyl)-4,9-dihydiOthieno[2,3-b]-benzo[e]lhiepin-4-ol oder dessen Analoge Die tertiären Alkohole sind sämtlich kristallinisch und lassen sich durch Kristallisation aus Äthanol reinigen. Sie verlieren sehr leicht ein Molekül Wasser, wodurch die letzte Stufe des synthetischen Verfahrens gekennzeichnet ist. Die Dehydratisierung führt man am besten durch Erwärmen mit verdünnten Mineralsauren durch; man kann dazu auch andere Dehydratisierungsmillcl. wie Allylchlorid in Äther. Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in Pyridin, verwenden. Auf diese Weise erhält man die Endprodukte, worunter das 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4,9-dihydrothieno[2,3-b]bcnzo[e]thicpin den einfachsten Stoff darstellt. Diese Verbindungen in Form von Basen liegen als ölartige Flüssigkeiten, welche sich durch Hochvakuumdestillation reinigen lassen, vor. Man kann sie aber auch direkt m rohem Zustand durch Ncutralisierung mit Säuren in Salze überführen. Unter den Salzen sind insbesondere die Hydrochloride gut kristallisierbar und verhältnismäßig gut wasserlöslich. Die quaternären Salze lassen sich durch Addition von nicdrigmolekularen Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid oder Melhylbromid, herstellen.

Diese Stoffe, deren Säuresalze und quaternäre Salze zeigen bedeutsame neurotropc und psychotropc Wirksamkeit. Die Säuresalze besitzen z. B. insbesondere psychosedative, antidepressive, histaminantagonistische und antiemetische Aktivität, während die quaternären Salze spasmolytisch, cnnglioplegisch und hypotensiv wirksam sind.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind aus dem Ausführungsbeispiel ersichtlich.

Beispiel

In 45 ml absolutem Äthanol löst man 2,9 g Natrium und gibt zu dieser Natriumäthylatlösung zuerst 14,7 g 2-Mercaptothiophen und dann 17 g Phtalid. Das Reaktionsgemisch kocht man 2 Stunden unter

ίο Rückfluß, kühlt dann ab, verdünnt es mit 200 ml Wasser und säuert die entstandene Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Den ausgeschiedenen kristallinischen Niederschlag saugt man ab. wäscht ihn mit Wasser und kristallisier! ihn aus verdünnten Äthanol um. Man gewinnt 22,5 g (71%) 2-(2-Thienylmercaptomcthyl)-benzoesäure vom F. 116 bis 117⁰C nach weiterer Kristallisation aus Benzol—Petroläther.

Nun versetzt man unter Rühren 115 ml 85°/<ngc Phosphorsäure mit 173 g Phosphorpentoxid und gibt nach vollkommener Homogenisierung 570 ml absolutes Toluol und 57,6 g 2-(2-Thienylmercaptomethyl)-benzoesäure zu. Das Reaktionsgemisch rührt man und kocht unter Rückfluß 4'/-2 Stunden. Nach dem Abkühlen trennt man die Toluolschicht ab und extrahiert die Polyphosphorsäureschicht mit weiterem Toluol. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit einer 10%igen NaOH-Lösung, trocknet sie mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigt man durch Vakuumdestillation; Kp.0.25 — 178⁰C. Man erhält so das 4,9-Dihydrothieno[2,3-b]beiizo[e]-thiepin-4-on, welches beim Stehen kristallinisch erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 53 bis 55' C.

Zu einem Gemisch aus 10 ml absolutem Tetrahydrofuran und 2,4 g Magnesium gibt man einen Kristall .Iod und einige Tropfen Äthylbromid zu. Nach Beginn der Reaktion tropft man eine Lösung von 12 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rückfluß zu. Das Reaktionsgemisch kocht man unter Rühren noch I¹Zi Stunden, kühlt man die entstandene Lösung des Grignard-Reagens mit Eiswasser ab und tropft unter Rühren innerhalb 25 Minuten eine Lösung vom 11,5 g 4,9-Dihydrothieno[2,3-b)benzo[e]thicpin-4-on in weiteren 20 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, zersetzt es dann unter äußerem Kühlen durch Zutropfcn einer Lösung von 15 g Ammonium-Chlorid in 100 ml Wasser, gibt 50 ml Chloroform zu und extrahiert nach dem Abtrennen der organischen Phase die wäßrige Schicht mit weiterem Chloroform. Die vereinigten Extrakte trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft das Chloroform ab. Den Rückstand (17 g) löst man in 12 ml Benzol und bringt ihn durch Zusatz von 35 ml Petroläther zur Kristallisation. Man erhält 11,1 g 4-(3-Dimethylaminopropyl) - 4,9 - dihydrothieno[2,3 - b]benzo[e]lhicpin-4-ol vom F. 118 bis 119'^:C (Äthanol). Ausbeute:

70% der Theorie.

In 70 ml verdünnter Schwefelsäure (1 : 9) löst man 7,2 g 4-(3-Dimethylaminopropyl)-4,9-dihydroihieno[2,3-b]benzo[c]thiepin-4-ol und kocht die Lösung 15 Minuten unter Rückfluß. Man filtriert sie mit wenig Aktivkohle, alkalisiert das Filtrat mit 40 ml konzentrierter Ammoniaklösung, extrahiert die ausgeschiedene Base mit Chloroform, trocknet den Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft

das Lösungsmittel ab. Den ölartigen Rückstand (5,7 g) löst man in 10 ml absolutem Äthanol und säuert die Lösung mit einer wasserfreien ätherischen Chlorwasserslofflösung an. Das ausgeschiedene 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-4,9-dihydrothieno-[2,3-b]benzo[e]thiepin-hydrochlorid saugt man nach Stehen über Nacht ab und wäscht es mit Äthanol und Äther. F. 243 bis 244'-C. Ausbeute: 5,9 g -- 78% der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4,9-Dihydrolhieno[2,3-b]benzo[e]lhiepinen der allgemeinen Formel

>5

CHR¹ — CHR- — CIIR* - NXX'

in der R und R' gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten. R', R- und R' entweder Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und NXX' für den Rest eines aliphatischen oder eines gesättigten heterocyclischen Amins mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder zwei von den Substitucnten R', R- und R^:! Wasserstoffalome darstellen und der dritte mit X zusammen verknüpft eine gerade Alkylenketle mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bildet, wobei X' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalzen bzw. qualernä'rcn Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be- kannter Weise Phtalide der allgemeinen Formel

45

in Gegenwart einer äquivalenten Menge Nalrium-

äthylat mit 2-Mercaptothiophenen der allgemeinen Formel

HS\ / S \

R'

zu 2-(2-Thicnylmercaptomethyl)-benzocsäuren der allgemeinen Formel

CH₂S

COOH

umsetzt, diese Säure durch Einwirkung \on Pohpho&phorsäure zu 4,9 - Dihydrothieno[2,3 - b]-benzo[elthiepin-4-onen der allgemeinen Formel

cyclisiert, die so erhaltenen Ketone mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

ClMgCHR¹ — CHR²-CHR^;- NXX'
in tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel

HO CHR' - CHR- -CHR^f - NXX'

überführt, diese dehydratisierl und die erhaltenen Basen in üblicher Weise in die Säurcadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt, wobei in den allgemeinen Formeln R, R. R¹, R². R³, X und X' die angegebene Bedeutung haben.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1 332 145;
Monatshefte für Chemie, 1962, S. 891, Abs. 4.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (vier Seiten) ausgelegt worden.