AT240866B

AT240866B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzoderivaten

Info

Publication number: AT240866B
Application number: AT55464A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-03-30
Filing date: 1962-01-16
Publication date: 1965-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten
Dibenzoderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzoderivaten der allgemeinen Formel I :
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in der Y eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, n eine ganze Zahl grösser als 1 bezeichnet und die Substi- tuenten R Wasserstoff, Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxy-Gruppen und/oder Halogenatome bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Verbindungen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der R die oben gegebene Bedeutung hat, wobei gegebenenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxyund Carboxy-Gruppen geschützt sind, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in der Z ein Halogenatom, Me ein Metall der II.

Gruppe des periodischen Systems, R, eine niedere Alkylgruppe darstellt und n die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, das Reaktionsprodukt unter Bildung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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in der R, Rl und n die oben gegebene Bedeutung haben, hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet, die Ätherfunktion unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols durch ein Halogenatom ersetzt, die Halogenverbindung mit gegebenenfalls funktionelle Gruppen aufweisenden sekundären Aminen zur Reaktion bringt und die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in eine quaternäre Verbindung überführt.

Die für das erfindungsgemässeverfahren benötigten Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden :
So können die gegebenenfalls substituierten Thioxanthone der Formel II z. B. durch Kondensation von gegebenenfalls substituierter Thiosalicylsäure mit gegebenenfalls substituiertem Benzol gewonnen werden.

Die Herstellung der metallorganischen Verbindungen der Formel III lässt sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen.

Die für eine bevorzugte Ausführungsform benötigten Magnesiumverbindungen von Alkoxy-alkylhalogeniden lassen sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Alkoxy- - alkylhalogenids gewinnen, wobei die Umsetzung zweckmässigerweise durch Zusatz von Methyljodid oder Äthylbromid angeregt wird. Beispiele für Alkylhalogenide, welche eine Alkoxygruppe tragen können, sind Propylhalogenide, Butylhalogenide, Amylhalogenide, Hexylhalogenide, Heptylhalogenide. Die Alkylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe ist zweckmässigerweise eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, welche sich z. B. in Endstellung des Alkylhalogenids befindet. w-Methoxy-alkyl-magnesiumverbindungen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien. Die Ätherfunktion kann neben Alkoxy z.

B. auch Aralkoxy bedeuten, wie Benzyloxy oder Phenäthyloxy, oder auch Tetrahydropyranyloxy.

Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich insbesondere magnesium-, (lithium-) und zinkorganische Metallverbindungen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Ausgangsketone der allgemeinen Formel II entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines eine Ätherfunktion aufweisenden Alkylhalogenids der Formel III zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen.

Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wässeriger Ammoniumchloridlösung. Auf diese Weise werden die tertiären Carbinole der allgemeinen Formel IV gebildet, welche durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können. Die tertiären Carbinole stellen feste, meist gut kristallisierbare neue Verbindungen dar.

Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen müssen vor der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung geschützt werden, um. eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorganischen Reagens zu verhüten. Solche Schutzgruppen können eingeführt werden, z. B. durch Ketalisierung der Acylgruppe (z. B. Bildung des Acetyl-monoketals), durch Acylierung der Aminogruppe (z. B.

Bildung des Acet- oder Benzamids) oder durch Veresterung der Hydroxyl- oder Carboxylgruppen (z. B.

Bildung der Acetoxy-Verbindung einerseits oder der Carbomethoxy-oder Carbäthoxy-Verbindung anderseits). Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der gebildeten organischen Metallverbindung.

In der folgenden Reaktionsfolge wird die Ätherfunktion des oben erhaltenen'Hydrolyseproduktes der allgemeinen Formel IV, unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols, durch Halogen ersetzt werden. Diese Reaktionsfolge wird mit Vorteil gemäss zwei bevorzugten Ausführungsformen durchgeführt : a) Das Hydrolyseprodukt wird mit Bromwasserstoff behandelt, zweckmässig mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von Bromwasserstoff bei Siedehitze, wobei das entsprechende Bromalkyliden-Derivat entsteht. b) Das Hydrolyseprodukt wird mit Phosphoroxychlorid behandelt, was mit Vorteil bei Rückflusstemperatur geschieht. Dabei entsteht das entsprechende Chlor-alkyliden-Derivat. Die Halogen-alkylidenDerivate sind meist viskose, zum Teil kristallisierbare Substanzen, welche im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können.

In der letzten Reaktionsstufe werden die Halogenverbindungen mit gegebenenfalls funktionelle Gruppen aufweisenden sekundären Aminen umgesetzt, wobei in 9-Stellung durch eine basische Alkylidengruppe substituierte Thioxanthen-Verbindungen entstehen. Geeignete Amine sind z. B. Dialkylamine, wie Dimethylamin, Diäthylamin. Der Alkylrest kann auch durch einen Cycloalkylrest ersetzt sein, wie im

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Gegebenenfalls können die zur Umsetzung verwendeten sekundären Amine noch funktionelle Gruppen aufweisen, z. B. Hydroxylgruppen oder zusätzliche Aminogruppen. Beispiele solcher Amine sind 2-Amino- - 5-diäthylamino-pentan, Diäthanolamin, 4-Hydroxy-piperidin, Piperazin, 1-Hydroxyäthyl-piperazin.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie
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von etwa IOOOC. Zudem ist es angebracht, die Reaktion in Gegenwart eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels durchzuführen. Als anorganisches säurebindendes Mittel kann z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat angewendet werden. Als organisches säurebindendes Mittel dient vorteilhafterweise das gleiche Amin, welches zur Reaktion mit der Halogenverbindung eingesetzt ist. Eine zweckmässige Ausführungsform besteht darin, dass man auf 1 Mol Halogenverbindung 2 Mol Amin verwendet.

Bei Verwendung eines in den aromatischen Ringen asymmetrisch substituierten Carbinols gelangt man bei der oben geschilderten Dehydratisierung zu einer Halogen-alkyliden-Verbindung, welche aus einem Isomerengemisch besteht. Dieses Isomerengemisch kann vor oder nach der Reaktion mit der Aminkomponente aufgetrennt werden, was nach an sich. bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, geschehen kann.
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ren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure ; und mit quaternisierenden Mitteln, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Äthyljodid ; Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat und Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokal-anästetische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden.

Beispiel l : In einem 2 l-Dreihalskolben, der mit Rührer,. Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.

Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 54, 6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml trockenem Äther derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisch im. Sieden gehalten wird. Es wird noch 4 h bei 400C unter Rückfluss gekocht.

Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Suspension von 51, 4 g Thioxanthon in 600 ml trockenem Äther im Laufe 1 h zugegeben und das Ganze noch 15 h bei 400C unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hqchsiedendem Petroläther gelbe, bei 94 - 950C schmelzende Kristalle von 9-Hydroxy-9- (3'-methoxy-propyl) -thioxanthen. Ausbeute 900/0.

20 g des erhaltenen 9-Hydroxy-9- (3'-methqxy-propyl) -thioxanthen und 50 ml einer 48%igen wässerigen Lösung von Bromwasserstoff werden 12 h unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherportionen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und ein-
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nem Toluol 8 h im Einschlussrohr bei 1000C erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird, im Hochvakuum destilliert und besteht aus 9- (3'-Dimethylamino-propyliden) -thioxanthen (Siedepunkt 140 C/0, 04 mm Hg).

Das Hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 186-188 C.

Beispiel 2 : 7, 2 g 9- (3'-Brom-propyliden)-thioxanthen (vom Beispiel 1) und 3, 9 g Piperidin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 9- (3'-Piperidino-propyliden)-thioxanthen vom

Siedepunkt 170-1750C/0, 1 mm Hg als sehr dickes Öl. Das Hydrochlorid, aus Äthanol-Äther umkristallisiert, schmilzt bei 220-2220C. Ausbeute 75%.

Beispiel S: In einem 21-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther überdeckt und mit 5 Tropfen Methyljodid versetzt.

NachdemdielebhafteReaktionetwasnachgelassenhat, wird eine Lösung-von 54, 6 g 1-Chlor-3-meth- oxy-propan in 300 ml trockenem Äther im Laufe 1 eingetropft. Es wird noch 4 h bei 400C unter Rückfluss gekocht.

Dann wird eine Suspension von 59, 5 g 2-Chlor-thioxanthon in 600 ml absolutem Äther im Laufe 1 b zu dem mit Eiswasser gekühlten Reaktionsgemisch zugetropft und das Ganze noch 18 h unter Rückfluss gekocht. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther gelbliche, bei 91 - 920C schmelzende Kristalle von 2-Chlor-9-hydroxy-9- (3'-methoxy-propyl)-thio- xanthen. Ausbeute 85%.

20 g 2-Chlor-9-hydroxy-9- (3'-methoxy-propyl) -thioxanthen und 50 ml einer 48% gen, wässerigen Lösung von Bromwasserstoff werden 17 h unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherportionen mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9- (3'-brom-propyliden)-thio- xanthen vom Siedepunkt 185 C/0, 005 mm Hg.

8, 5 g 2-Chlor-9- (3'-brom-propyliden) -thioxanthen und 6, 3 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und 4 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Äther verdünnt und zweimal mit je 150 ml ln-Salzsäure geschüttelt. Die wässerige Phase wird alsdann durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, die ausgefallene, ölige Base durch Schütteln mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand stelltj, 2-Chlor-9-[3'- (4"-hydroxyäthyl-piperazinyl-l")-propyliden]-thio - xanthen dar. Das Dihydrochlorid, aus Methanol-Äther umkristallisiert, schmilzt bei 257-258 C.

Beispiel 4 : 10, 9 g 2-Chlor-9- (3'-brom-propyliden)-thioxanthen (vom Beispiel 3) und 10 g 100%iges Dimethylamin werden in 50 ml trockenem Toluol gelöst und 8 h bei 1000C im Einschlussrohr erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 300 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 2-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyliden) -thioxanthen vom Siedepunkt 160 C/0, 04 mm Hg in Form eines Stereoisomerengemisches. Ausbeute 65%.

Zur Gewinnung des höher schmelzenden Isomeren, das als Trans-Isomeres bezeichnet wird, werden 4 g des obigen Isomerengemisches mit 4 ml Petroläther verdünnt und im Kühlschrank stehen gelassen. Im Laufe einiger Tage, rascher nach Animpfen, scheiden sich Kristalle der Trans-Form aus, die abgetrennt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 96-98 C. Das Hydrochlorid des trans-2-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyliden)-thioxanthenswird aus Alkohol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei 221-223 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzoderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.1 in der Y eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, n eine ganze Zahl grösser als 1 bezeichnet und die Substituenten R Wasserstoff, Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aral1toxy-, Aryloxy-, Alkyl- <Desc/Clms Page number 5> thio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboy-Gruppen und/oder Halogenatome bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Verbindungen, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

EMI5.1 in der R die oben gegebene Bedeutung hat, wobei gegebenenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxy- undCarboxy-Gruppen geschützt sind, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI5.2 in der Z ein Halogenatom, Me ein Metall der II.

Gruppe, des periodischen Systems, R eine niedere Alkylgruppe darstellt und n die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, das Reaktionsprodukt unter Bildung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel IV : EMI5.3 in der R, Rl und n die oben gegebene Bedeutung haben, hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet, die Ätherfunktion unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinols durch ein Halogenatom ersetzt, die Halogenverbindung mit gegebenenfalls funktionelle Gruppen aufweisenden sekundären Aminen zur Reaktion bringt und die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in eine quaternäre Verbindung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung beispielsweise eine Methoxyalkylmetallverbindung verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine magnesiumorganische Verbindung verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das Carbinol Bromwasserstoff einwirken lässt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das Carbinol Phosphoroxychlorid einwirken lässt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenverbindung mit einem. Dialkylamin umsetzt, dessen Alkylreste zusätzliche funktionelle Gruppen, beispielsweise Gruppen mit einem aktiven Wasserstoffatom oder einer Carbonylgruppe tragen können.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenverbindung mit einem gesättigten cyclischen Amin umsetzt, das zusätzliche funktionelle Ringsubstituenten, beispielsweise Substituenten mit einem aktiven Wasserstoffatom oder einer Carbonylgruppe, tragen kann.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Amin umsetzt, das Hydroxylgruppen oder tertiäre Aminogruppen als zusätzliche funktionelle Gruppen tragen kann.

9. Verfahren nach Anspruch 1, 6,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenverbindung mit dem Amin in einem inerten Lösungsmittel z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, in einem Temperaturbereich zwischen 80 und 1700C reagieren lässt.