Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der Formel
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worin A ein nichtaromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes gesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-,
geschützte Acyl-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxy-und geschützte Carboxygruppen aufweisende Derivate dieser Verbindungen mit einer metallorganischen Verbindung mit dem organischen Rest A umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und allenfalls vorhandene schüt- zende Gruppen abspaltet. Die erhaltenen Basen kön- nen in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann nach an sich bekannten Methoden geschehen. So können die gegebenenfalls substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one z. B. durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphthaliden und nachfolgendem Ringschluss der erhaltenen gegebenenfalls substituierten Dibenzyl-o-calUbonsäuren gewonnen werden. Die Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-one können z.
B. leicht aus den entsprechenden Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-onen durch Bromieren und Abspaltung von Bromwasserstoffsäure hergestellt werden (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 84 [1951], 678). Die Herstellung eine oder mehrere tertiäre Aminogruppen tragender gesättigter metallorganischer Verbindungen lässt sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. Die für eine bevorzugte Ausführungsform benötigten Magnesiumverbindungen von Dialkylaminoalkylhalogeniden lassen sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Dialkylamino alkylhalogenides gewinnen. Dabei muss allerdings eine besonders aktive Form des Metalles benützt werden, z.
B. eine fein verteilte Kupfermagnesiumlegierung, wie diejenige nach Gilman (Recueil des trav. chim. des Pays-Bas, 47 [1928], 19), und die Umsetzung muss durch Zusatz eines Alkyhalogenides, wie z. B.
Methyljodid, Athyljodid, Athylbromid, angeregt werden.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich insbesondere magnesium-, lithium-und zinkorganische Metallverbindungen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one oder Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-one entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Ather, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines Tertiäramino- alkylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen.
Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbin- dung unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wässriger Ammoniumchlorid- lösung. Auf diese Weise werden die entstandenen, ter tiäre Aminogruppen enthaltenden Dibenzo [a, e] cyclo- hepta [1, 5] dien- oder Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-Verbindungen direkt in freier Form gewonnen, welche durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Ather, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können.
Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxylund Carboxylgruppen müssen vor dem Umsatz mit der metallorganischen Verbindung geschützt werden, um eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorga- nischen Reagens zu verhüten. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der gebildeten organischen Metallverbindung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstel lung solcher Dibenzo-cycloheptaenverbindungen mit einer Tertiäraminoalkylgruppe in 5-Stellung, deren Alkylrest 3-7 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist die Dialkylaminopropylgruppe, wie z. B. die Dime thylamino-propylgruppe oder die Morpholino-, Pyrrolidino-oder Piperidinopropylgruppe. Der Substituent in 5-Stellung kann auch mehrere tertiäre Aminogruppen tragen.
Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasser stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistamihartige, antiemetische, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather iiberdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem #-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trokkenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21, 2 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [I, 5] dien-5-on in 400 ml trokkenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Am moniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je
100 ml Ather ausgeschiittelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei
118-119 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy5- (co-dimethylaminopropyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 2
In einem l-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Äther überdeckt un. d mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelas- sen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem cs-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflukkühler gekocht Rückflusskühler dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 24, 75 g 3-Chlordibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Äther nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 2025) C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 mi Äther geschüttelt und die vereinigten Atherportionen iiber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 127-128 C schmelzende Kristalle von 3-Chlor- 5-hydroxy-5- (co-dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e]- cyclohepta [1, 5] dien.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 100 g Phthalsäureanhydrid, 137 g 4-Chlorphenyl- essigsäure und 2, 6 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem 500 ml Rundkolben gut zu sammen gemischt und das Gemisch in einem Sand- bad rasch bis 230 (l C, dann langsam im Laufe von 2 Stunden bis 240''C erwärmt und zum Schluss so lange bei 240, C gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die fest gewordene Masse aus viel absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei das 4-Chlor-benzal-phthalid vom Schmelzpunkt 151-152 C erhalten wird.
51, 3 g 4-Chlorbenzal-phthalid, 100 ml Jodwasser stoffsäure (d =-1, 7) und 18 g roter Phosphor werden 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass mit Ausnahme des roten Phosphors alles in Lösung geht, trennt die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5 /oigem wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wäss rigenPhasen mitSalzsäure fällt die4-Chlor-dibenzyl-2'- carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach Eindampfen zurückgebliebene 4-Chlor-dibenzyl- 2'-carbonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus hochsiedendem Petroläther bei 129130aC.
Zu 270 g auf 170 C erwärmter und gerührter Polyphosphorsäure werden portionenweise im Laufe von 2 Stunden 57, 6 g 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 170 C gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Ather extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wäss- rigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das 3-Chlordibenzo [a, e] cyclohepta[1, 5] dien-5-on wird durch Destillieren bei 150-155 C0, 05 mm Hg und dann durch Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol äther gereinigt. Schmelzpunkt 64-65 C.
Beispiel 3
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelas- sen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem < ,-Dimethylamino-propylchlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch 5 Stunden bei 40tj C aln Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-on (aus Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on durch Bromieren und Destillieren des Bromierungsproduktes nach B. 84, [1951], 678, hergestellt) in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 2025 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je
100 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Ather- portionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 139-140 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5-(ct)-dimethyl- amino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5]-trien.
Beispiel 4
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 5 g Gilmansche Legierung mit 20 ml trockenem Ather überdeckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 15 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 70 g frisch destilliertem (o-Pipe- ridino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird nach 6 Stun- den bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 42, 4 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml trokkenem Ather zugetropft. Das Ganze rührt man noch 18 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, mit einer kalt ge sättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und ab genutscht. Die Hauptmenge des Reaktionsproduktes wird aus dem festen Rückstand durch Extraktion mit Methylenchlorid, und ein kleiner Rest aus der organischen Schicht durch Eindampfen erhalten.
Nach Umkristallisieren aus absolutem Athanol bildet das 5-Hydroxy-5-(co-piperidino-propyl)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5]-dien farblose, bei 167-168 C schmelzende Kristalle.
Beispiel S
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 20 g Gilmansche Legierung der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel l mit 20 ml trockenem Ather über- deckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml frisch destilliertem co-Di- methylamino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe von 2 Stunden am Rückflussrühler gekocht.
Am folgenden Tao wird eine Lösung von 44, 2 g 3-Methyldibenzo [a, e] cyclohopta [1, 5] dien-5-on in 700 ml trockenem Ather und nach und nach unter weiterem Ruhren bei Zimmertemperatur zugetropft.
Anschliessend wird das Gemisch noch 15 Stunden am Rückflusskühler erwäimt. Dann wird die Reaktions- mischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlosung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 200 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther liefert der Rückstand farblose, bei 104-105 C schmelzende Kristalle von 3 Methyl-5-hydroxy-5- (a)-dimethylaminopropyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
91g Phthalsäureanhydrid, 110 g 4-Methylphenylessigsäure und 3 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem Rundkolben gut zusammen gemischt, der Rundkolben in einem Ölbad rasch bis 230 C, dann langsam bis 240 C erbarmt und zum Schluss so lange bei 240 C gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die festgewordene Masse aus Aceton umkristallisiert, wobei das 4-Methyl-benzalphthalid vom Schmelzpunkt 150-151 C erhalten wird.
50 g 4-Methylbenzalphthalid, 110 ml Jodwasser stoffsäure (D20 =1, 7) und 35 g roter Phosphor werden 18 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass, mit Ausnahme des roten Phosphors, alles in Lösung geht, hernach trennt man die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5 tigern wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wässrigen Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach dem Eindampfen zurückbleibende 4-Methyldibenzyl-2'-car- bonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus Petrol äther bei 83-84 C.
Zu einem frisch bereiteten Gemisch von 137 g 80 feiger Phosphorsäure und 63 g Phosphorpentoxyd werden bei 170 C unter Rühren 35, 6 g 4-Methyl dibenzyl-2'-carbonsäure nach und nach zugegeben.
Die Reaktionsmasse wird noch 4 Stunden bei 170 C gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Ather extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das 3-Methyldibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien-5-on siedet bei 130-1400 Cl 0, 05 mm Hg und stellt ein gelbes, dickes bald erstarrendes 01 dar.