CH356760A

CH356760A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen

Info

Publication number: CH356760A
Authority: CH
Inventors: Gerald Dr Rey-Bellet; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-04-03
Filing date: 1958-04-03
Publication date: 1961-09-15

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der For  -. i   
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 worin A ein monovalentes, nicht aromatisches, ter  tiäre    Aminogruppen aufweisendes, gesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-,   Hydroxy-und Carboxygruppen    substituiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Verbindungen der Formel
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 worin A'ein bivalentes, nicht aromatisches,

   tertiäre Aminogruppen aufweisendes ungesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder in Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyund Carboxygruppen aufweisenden Derivaten dieser Verbindungen die   semicyclische    Doppelbindung hydriert. Die erhaltenen Basen können in ihre   Säure-    additionssalze übergeführt werden.



   Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind z. B. in den   Benzolkemen    gegebenenfalls substituierte, in 5-Stellung einen bivalenten basischen Rest aufweisende Dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    5] diene und Dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    3, 5] triene. Diese Verbindungen können beispielsweise aus   5- (a)-Dialkyl-      aminoalkyl)-, dibenzo    [a, e] cyclohepta   [l,    5]   dien-5-olen    und   5-(co-Dialkylamino-alkyl)-dibenzo    [a,   e] cyclohepta-    [1, 3, 5] trien-5-olen durch Wasserabspaltung erhalten werden.



   In der vorliegenden Erfindung werden Substanzen mit semicyclischen Doppelbindungen aus der Reihe der in 5-Stellung durch eine basische, doppelt gebundene Seitenkette substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    5] diene und Dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    3, 5]triene hydriert. Die Hydrierung erfolgt am besten katalytisch in Gegenwart von aktiven Wasserstoff übertragenden Metallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, vorzugsweise in Gegenwart von Raney Nickel.



   Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung solcher Dibenzo-cycloheptaene mit einer Ter  tiäraminoalkylgruppe    in 5-Stellung, deren Alkylrest   3-7    Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist die Dialkylaminopropylgruppe, wie z. B. die   Dimethyl-    amino-propylgruppe oder die Morpholino-, Pyrrolidino-oder Piperidino-propylgruppe. Der Substituent in 5-Stellung kann auch mehrere tertiäre Aminogruppen tragen.



   Die erhaltenen Basen können in ihre   Säureaddi-    tionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind   narkosepotenzierende,    adrenolytische, sedative,   antihistaminartige,    antiemetische, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.



      Beispel 1   
16 g   5-(cts-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid werden   inwenig    Wasser gelöst und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die freie Base ausfällt. Diese wird durch Schütteln mit Essigester extrahiert, die   Essigesterlösung    getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt die ölige freie Base zurück, die man in 100   ml    Alkohol löst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60-70 C unter 30   atü    hydriert.

   Durch Filtrieren, Abdampfen des Alkohols und Destillieren des Rückstandes erhält man das   5- (a)-DimethyIamino-propyl)-dibenzo    [a, e] cyclohepta  [1,    5] dien als farbloses   öl,    Siedepunkt   145"C/0,    1 mm.



  Das daraus in üblicher Weise erhältliche Hydrochlorid lässt sich aus   Alkohol-Äther umkristallisie-    ren und schmilzt bei   181-182     C.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem   1-Liter-Dreihalskolben,    der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0, 5   ml    Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem   co-Dimethylamino-propyl-chlorid in    180 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft.



  Es wird noch 5 Stunden bei 40  C am   Rückfluss-    kühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.



   Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21, 2 g Dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    5] dien-5-on in 400 ml trockenem Äther nach und nach unter weiterem Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei   20-25     C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten   Ätherportionen    über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol äther, farblose, bei 118-119  C schmelzende Kristalle von   5-Hydyroxy-5-(o-dimethylamino-propyl)-    dibenzo [a, e]cyclohepta[1, 5] dien.



   20 g des erhaltenen   5-Hydroxy-5-(c,-dimethyl-    amino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    5] dien werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 20 ml 30 %iger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und   11/2 Stunden    am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus   Alkohol-Äther umkristallisiert.    Das 5-   (cs-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt   194-195  C.   



      BePspiel 2   
28 g   5- (co-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta   [1,    5] dien werden   in 200    ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle unter einem Druck von 40 atü Wasserstoff bei 50  C hydriert. Innerhalb 24 Stunden wird ein Mol Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung kommt danach zum Stillstand. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende 5-   ("o-Dimethylamino-propyl)-di-    benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien siedet bei   136 C/    0, 05 mm Hg. Das Hydrochlorid, aus   Athanol/Ather,    schmilzt bei 180-182 C.



   Beispiel 3
28 g   5- (ca,-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta   [1,    5] dien werden in 300 ml Eisessig suspendiert und in Gegenwart von Platinoxyd unter normalem Druck bei Zimmertemperatur hydriert.



  Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 5-   (c,-Dimethylamino-propyl)-di-    benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien siedet bei   136"C/    0, 05 mm Hg.



   In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, können : 5-(?-Piperidino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclo hepta   [1,    5] dien-hydrochlorid in
5-   (a)-Piperidino-propyl)-dibenzo [a,    e] cyclo hepta   [1,    5] dien-hydrochlorid ;   5-      (o)-Pyrrolidino-propyliden)-dibenzo [a,    e] cyclo hepta   [1,    5] dien-hydrochlorid in
5-    ,)-Pyrrolidino-propyl)-dibenzo [a,    e] cyclo hepta   [1,    5] dien-hydrochlorid ;   5- ()-Morpholino-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclo hepta   [1,    5] dien-hydrochlorid in    5- (co-Morpholino-propyl)-dibenzo    [a, e] cyclo hepta   [1,    5] dien-hydrochlorid ;

     5-[oo-(4-Methyl-piperazino)-propyliden]-dibenzo-     [a, e] cyclohepta [1, 5]   dien-dihydrochlorid    in    5- [o)- (4-Methyl-piperazino)-propyl]-dibenzo-     [a, e] cyclohepta   [1,    5]   dien-dihydrochlorid    ; 5-(?-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-hydrochlorid in    5- (co-Dimethylamino-propyl)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-hydrochlorid ;

   3-Chlor-5-(?-dimethylamino-propyliden)-dibenzo  [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid in    3-Chlor-5- (o-dimethylamino-propyl)-dibenzo-     [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid, und   3-Methyl-5-(c,-dimethylamino-propyliden)-dibenzo-     [a,   e] cyclohepta [1,    5] dien-hydrochlorid in    3-Methyl-5-(cs-dimethylamino-propyl)-dibenzo-     [a, e] cyclohepta   [1,    5] dien-hydrochlorid übergeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der Formel EMI3.1 worin A ein monovalentes, nicht aromatisches, ter tiäre Aminogruppen aufweisendes gesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI3.2 worin A'ein bivalentes, nicht aromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes ungesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder in Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-,

Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyund Carboxygruppen aufweisenden Derivaten dieser Verbindungen die semicyclische Doppelbindung hydriert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt ein 5-Dialkylaminoalkyliden-Deri- vat des Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diens verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d'ass man als Ausgangsprodukt ein 5-Dialkylaminoalkyliden-Deri- vat des Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] triens verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt ein 5-Dialkylaminoalkylid'en-Deri- vat des 3-Chlor-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diens verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 09-Dialkylamino-propyliden-Verbindung verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine co-Dimethylamino-propyliden-Verbindung verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aj-Piperidino-, M-Pyrrolidino-oder o)-Morpholino- propyliden-Verbindung verwendet.