Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel I
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worin A ein nichtaromatisches, tertiaire Aminogruppen aufweisendes Radikal und Z die Athylengruppe, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und von im Kern Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryl oxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl-und Carboxygruppen aufweisenden Derivaten der Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge- kennzeichnet, dal3 man Verbindungen der Formel 11
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oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halo gen-, geschutzte Acyl-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxyl-und geschutzte Carboxygruppen aufweisende Derivate der Verbindun,-en der Formel il mit Alkalimetallverbindungen der Formel III
M-C-C-A III worin M ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet und in der Seitenkette vorhandene Mehrfachbindungen hydriert.
Die erfin dungsgemäss erhaltenen Basen konnen gewunschten- falls in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die fUr das erfindungsoemdf3e Verfahren als Ausgangsmaterialien benotigten Xanthon-und Thio xanthonderivate sind als Verbindungsklasse bekannt.
Die gegebenenfalls substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5]-dien-5-one können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise erhält man diese Verbindungen durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphthaliden und nachfolgenden Ringschluss der erhaltenen, gegebenenfalls substituierten Dibenzyl-o-carbonsäuren. Die Herstellung der tertiaire Aminogruppen tragenden metallorganischen Verbindungen kann beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden basisch substituierten Alkyne mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak erfolgen.
Die auf diese Weise erhaltene Suspension der Alkalimetallverbindung in flüssigem Ammoniak kann direkt fur die erfindungsgemässe Umsetzung mit den Verbindungen der Formel II verwendet werden.
Fiir die Durchfijhrung der ersten Stufe des erfindungsgemUJ3en Verfahrens lassen sich insbeson- dere natrum-, kalium-un lithiumorganische Metallverbindungen der Formel III verwenden. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform werden die Ausgangsmaterialien der Formel Il entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. abs. Ather, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in flüssigem Ammoniak suspendierten alkalimetallorganischen Verbindung gegeben. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindung unter praktisch neutralen Bedingungen, z.
B. durch Hydrolyse mit festem Ammoniumchlorid. Auf diese Weise werden die entstandenen, tertiaire Aminogruppen enthaltenden tricyclischen Verbindungen direkt in freier Form gewonnen und können durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö- sungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden.
Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxyund Carboxylgruppen müssen vor dem Umsatz mit der metallorganischen Verbindung geschutzt werden, um eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorganischen Reagens zu verhiiten. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der organischen Metallverbindung.
Die erhaltenen in der Seitenkette eine dreifach ungesättigte Bindung aufweisenden tricyclischen Verbindungen können zwecks Uberführung der Dreifachbindung in eine Einfachbindung vorteilhaft ungefähr bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladiumkohle oder Raney-Nickel hydriert werden und die so erhaltene Doppelbindung kann nachträglich unter Verwendung eines Platinoxydkatalysators bei einem Wasserstoffüberdruck von 30 Atm. hydriert werden. Die Dreifachbindung kann auch in einem Arbeitsgang vollständig hydriert werden, wobei man zweckmässig in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators ebenfalls bei einem Oberdruck von etwa 30 Atm. Wasserstoff arbeitet.
Als Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten tricyclischen Verbindungen kommen z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlor wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- saure oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antiemetische, antihistaminartige, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen können durch Wasserabspaltung in Verbindungen mit semicyclischer Doppelbindung abgewandelt werden. Auch diese Substanzen üben eine vielfältige Wirkung auf das Nervensystem aus.
Beispiel 1
1000 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer bestandigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trait man unter stetem Rühren insgesamt 9, 2 g Natrium ein. Im Verlaufe von ungefähr 15 bis 20 Minuten geht das Natrium kolloidal in Lösung.
Man lässt 46 g 3-Dimethylamino-propyn-(l) zulaufen und rührt während weiteren 1-2 Stunden, wobei die blaue Farbe verschwindet. In die erhaltene farblose Suspension des 3-Dimethylamino-propyn- (1)-ylnatrums werden nun portionenweise 95 g pulverisiertes 2-Chlorthioxanthon eingetragen und das Reaktionsgemisch nach liez Stunde mit 500 ml Ather ver dünnt. Man rührt über Nacht weiter, behandelt mit insgesamt 30 g Ammoniumchlorid, verdampft das Lösungsmittel und verrührt den Ruckstand mit 500 ml Wasser.
Nun wird von Ungelöstem abgenutscht, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und nach dem Trocknen aus Petroläther (Siede- intervall 80-105 ) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 91 g 2-Chlor-9- [3-dimethylamino-pro- pyn- (I)-yl]-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 170 bis 1729.
6, 6 g 2-Chlor-9- [3-dimethylamino-propyn- (1)-yl]- thioxanthenol- (9) werden in 240 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und in Gegenwart von 0, 55 g 5 /oiger Palladiumkohle bei 39 mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch kurzes Erwärmen bringt man auskristallisiertes, farbloses Hydrierungsprodukt zunächst in Losung, filtriert vom Katalysator ab und wäscht mit wenig heissem Methanol nach.
Beim Einengen der vereinigten methanolischen Filtrate erhält man 6, 4 g 2-Chlor-9- [3-dimethylamino- propen- (I)-yl]-thioxanthenol- (9). Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man farblose, derbe Kristalle vom Schmelzpunkt 158-159 .
3, 3 g 2-Chlor-9- [3-dimethylamino-propen- (1)-yl]- thioxanthenol- (9) werden in Gegenwart von 0, 2 g Platinoxyd und 2 g eisenfreier Tierkohle in 300 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 Atm. bei 30 hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgetrennt, das Lö- sungsmittel im Vakuum verdampft und der Rock- stand aus Petroläther (Siedeintervall 80-105") umkristallisiert. Man erhalt 3, 1 g 2-Chlor-9- (3-di- methylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 153-154".
Beispiel 2
0, 3 g Platinoxyd und 3 g Tierkohle werden in 300 ml Isopropanol vorhydriert und nach Zufügen von 3, 3 g gemäss Beispiel 1 gewonnenem 2-Chlor-9- 3- [dimethylamino-propyn- (1)-yll-thioxanthenol- (9) unter 30 Atm. Wasserstoffdruck bei 40 bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff pro Mol Thioxanthenverbindung hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad bei 45 entrfernt und der Riickstand aus Petroläther vom Siedeintervall 80-105 umkristallisiert. Man erhalt 2-Chlor-9- (3-dimethylamino-propyl)- thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 153=154 .
Beispiel 3
500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer blauen Farbe getrocknet. Hierauf trait man unter stetem Rühren insgesamt 4, 1 g Natrium ein.
Nachdem das Natrium sich kolloidal gelöst hat, lässt man 27, 5 g 3- (4-Methyl-piperazino)-propyn- (1) (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lö- sung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lö- sung von 4-Methylpiperazin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen auf dem Wasserbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ; Siedepunkt 64 /11 mm ; nid = 1, 4805) zulaufen.
Sobald sich die ammoniakalische Suspension des 3- (4-Methyl piperazino)-propyn- (l)-natriums entfdrbt hat, trägt man portionenweise 42 g pulverisiertes 2-Chlorthioxanthon ein, fugt 250 ml Ather zu und rührt über Nacht. Die entstandene metallorganische Verbindung wird durch Zugabe von insgesamt 15 g Ammoniumchlorid zerlegt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 400 ml Wasser verrührt. Nun wird von Ungelöstem abgenutscht, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen, getrocknet und mit Benzol nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 38 g 2-Chlor-9- [3- (4-methyl- piperazino)-propyn- (1)-yl]-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 176, 4-177,5 (korrigiert).
Durch Hydrieren dieser Verbindung gemdJ3 Beispiel 2 erhält man 2-Chlor-9- [3- (4-methylpiperidino1-propyl]-thioxanthenol-(9). Beigefarbene Kristalle aus Isopropyläther vom Schmelzpunkt 146-147
Beispiel 4
500 mi Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet.
Hierauf trägt man unter stetem Rühren 4, 5 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, IUJ3t man 23 g 3-Dimehtylamino-propyn-(1) zulaufen und rührt während 2 Stunden weiter. Zu der gebildeten Suspension der Natriumverbindung fiigt man portionenweise 37 g Xanthon und verdünnt das Reaktionsgemisch nach 1/2 Stunde mit 300 ml Ather.
Nun wird tuber Nacht weiter gerührt, das Reaktionsgemisch alsdann mit 5 g Ammoniumchlorid behandelt, das Lösungsmittel verdampft und der Rock- stand mit 300 ml Wasser verrührt. Es wird von Ungelöstem abfiltriert, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 34 g 9- [3-Dimethyl- amino-propyn- (1)-yl]-xanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 195-197 .
Durch Hydrieren dieser Verbindung gtemäss Beispiel 2 erhält man 9- [3-Dimethylamino-1-propyl]- xanthenol- (9). Farblose Kristalle aus Ätherpetroläther vom Schmelzpunkt 109-110 .
Beispiel 5
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml flüssiges Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet.
Hierauf trait man in kleinen Anteilen 5, 92 g Natrium ein und rührt noch 15 Minuten weiter. Die erhaltene blaue Lösung wird tropfenweise mit 24, 2 g 3-Dimethylamino-propyn- (I) versetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt, wobei die blaue Färbung verschwindet. Nun fijgt man tropfenweise 52, 7 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on zu und rührt während 5 Stunden. Nun behandelt man portionenweise mit 30 g Ammoniumchlorid, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Ather und lässt das Ammoniak tuber Nacht abdestillieren. Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, trennt den Ather ab und trocknet letzteren.
Nach dem Abdestillieren des Athers wird der Rückstand aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert, wobei man 60 g 5-Hydroxy-5- [3-dimethylamino-propyn- ( 1)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 1551560 erhält.
11, 64 g 5-Hydroxy-5- [3-dimethylamino-propyn- (1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 250 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur tYberführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol wegdestilliert. Durch Umkristallisieren des Ruckstandes erhalt man 11, 2 g 5-Hydroxy-5- [3-dimethylamino-propen- (1)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 103, 5-104,5 .
5, 86 g 5-Hydroxy-5- [3-dimethylamino- (l)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd und 5, 5 g Tierkohle in 250 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 Atm. und bei 35-40 hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die vom Katalysator abfiltrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Petrol ather (Siedeintervall 80-105 ) umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5- (3-dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien auskristallisiert. Schmelzpunkt 116117 ; Schmelzpunkt des Hydrochlorides 211 bis 212 .
Beispiel 6
5, 82 g des gemäss Beispiel 5 erhaltenen 5-Hydroxy 5- [3-dimethylamino-propyn- (I)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd und 5, 5 g Tierkohle in 250 ml Isopropanol unter 30 Atm. Wasserstoffdruck und bei 35--40 hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird die Losung vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Riiekstand aus Petroläther (Siedeintervall 80105 ) umkristallisiert.
Das so erhaltene 5-Hydroxy-5-(3-dimethylamino- propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien schmilzt bei
116-117 .
Beispiel 7
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml flussiges Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet.
Hierauf tragt man in kleinen Anteilen 9, 1 g Natrium ein und rührt noch 15 Minuten weiter. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 59 g 3- (4-Methyl- piperazino)-propyn- (l) versetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt, wobei die blaue Farbe verschwindet. Nun fiigt man tropfenweise 84, 5 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5]-dien-5-on zu, rührt wäh- rend 5 Stunden, behandelt portionsweise mit 50 g Ammoniumchlorid, verdünnt mit 400 ml Ather und Iiif3t das Ammoniak tuber Nacht abdestillieren. Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, trennt den Ather ab und trocknet letzteren.
Nach dem Abdestillieren des Athers wird der Rückstand aus Essig ester-Petroläther uskristallisiert, wobei man 81 g 5-Hydroxy-5- [3- (4-methyl-piperazino)-propyn- (I)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 132-133 erhält.
34, 6 g 5-Hydroxy-5- [3- (4-methyl-piperazino)- propyn- (1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 1000 ml Methanol in Gegenwart von Raney Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung be nötigten Wasserstoffnenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol wegdestilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petrol äther (Siedepunkt 80-105 ) erhalt man 32, 25 g 5-Hydroxy-5- 3- (4-methyl-piperazino)-propen- (1)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 1431449.
15 g 5-Hydroxy-5- [3- (4-methyl-piperazino)-pro- pen- (I)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in Gegenwart von 1 g Platinoxyd und 10 g Tierkohle in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 20 Atm. und bei 40 hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die vom Katalysator abfiltrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5 [3- (4-methyl-piperazino)-propyl] dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien auskristallisiert. Schmelzpunkt 165 bis 166 .
Beispiel 8
500 ml Ammoniak werden in einem mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf tragt man unter stetem Rühren 4, 5 g Natrium ein.
Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, lässt man 52, 6 g 3-Piperidino-propyn- (l) zulaufen (hergestellt durch Zutropfen einer äthe- rischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von Piperidin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen auf dem Wasserbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ;
Siedepunkt 61-62 /15 mm). Sobald sich die ammoniakalische Suspension des 3-Piperidino-propyn-(1)-yl-natriums entfärbt hat, tropft man eine Lösung von 84, 5 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 200 ml Ather zu, rührt während 5 Stunden und Idi3t das Ammoniak tuber Nacht verdunsten. Am folgenden Tag werden 500 ml Äther dem Reaktionsgemisch zugesetzt und dieses wird mit 56 g Ammoniumchlorid, dann mit Wasser behandelt.
Nach Abtrennung, Trocknung und Einengen der ätherischen Lösung erhält man 5-Hydroxy-5- [3-piperidino-propyn- ( 1)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien, welches nach Umkristallisieren aus Athanol bei 158-160 schmilzt.
6, 4 g 5-Hydroxy-5- [3-piperidino-propyn- (1)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei 20 hydriert. Nach Aufnahme der zur Uberführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol wegdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rock- standes erhält man das 5-Hydroxy-5- [3-piperidino- propen- (l)-yl]-dibenzo [a, elecyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 1881890.
10 g 5-Hydroxy-5- [3-piperidino-propen- (I)-yl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd und 5 g Tierkohle in 300 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 Atm. und bei 40 hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die vom Katalysator fil- trierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das 5-Hydroxy-5- (3- piperidino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien hat einen Schmelzpunkt von 166-168 .
Beispiel 9
500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Dann tragt man unter stetem Rühren 5, 65 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, IiiJ3t man 42, 3 g 3- (Methyl-, B-picolyl-amino)-propyn- (1) (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von methyl-(ss-picolyl)-amin im Molverhältnis 1 : 2, anschliessendes Erwärmen unter Rückfluss und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ; Siedepunkt 129 /14 mm) zulaufen.
Sobald sich die ammoniakalische Suspension des 3-(Methyl-ss-picolyl-amino)propyn (1)-yl-natriums entfarbt hat, trägt man tropfenweise eine Lösung von 52, 6 g Dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 150 ml Ather ein, rührt wdhrend 4 Stunden, fugt 400 ml Ather zu und lässt das Ammoniak tuber Nacht verdunsten. Am folgen den Tag wird das Reaktionsgemisch mit 35 g Ammoniumchlorid, dann mit Wasser behandelt.
Nach Abtrennung der ätherischen Lösung, Trocknen und Einengen wird durch Umkristallisieren des Rock- standes aus Essigester/Petroläther das 5-Hydroxy-5 [3- (methyl-p-picolyl-amino)-propyn- (I)-yll-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 159 bis 160 erhalten.
12, 3 g 5-Hydroxy-5- [3- (methyl--picolyl-amino)- propyn- (1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 380 ml Isopropanol in Gegenwart von Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die vom Katalysator filtrierte Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedeintervall 80-105 ) umkristallisiert. Das 5-Hydroxy-5- [3- (methyl--picolyl-amino)-propyl]- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien schmilzt bei 85-86 .
Beispiel 10
500 ml Ammoniak werden in einen mit einem Ammoniakkühler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet.
Dann trägt man unter stetem Rühren 9, 1 g Natrium ein. Nachdem das Natrium in Lösung gegangen ist, lässt man 53, 5 g 3-Morpholino-propyn-(1) zulaufen (hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lö- sung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lö- sung von Morpholin im Molverhältnis 1 : 2, anschlie ssendes Erwärmen unter Rückfluss auf dem Dampfbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ;
Siedepunkt 68-69 /12 mm). Sobald sich die ammoniakalische Suspension des 3-Morpholino-propyn-(1)-yl-natriums entfärbt hat, trägt man tropfenweise eine Lösung von 84, 5 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 300 ml Äther ein, rührt während 4 Stunden, fiigt noch 500 ml Ather zu und Iii8t das Ammoniak tuber Nacht verdunsten. Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch mit 56 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser behandelt. Man trennt den Ather ab, trocknet und dampft ein.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Petroläther wird das 5-Hydroxy-5- [3-morpholino-propyn- ( )-yl]-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 137 bis 138 erhalten.
6, 66 g 5-Hydroxy-5- [3-morpholino-propyn- (l)- yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach Aufnahme der zur tYberführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol wegdestilliert. Durch Umkristallisieren des Riickstandes aus Essigester erhält man das 5-Hydroxy-5- [3-morpholino-propen- (l)-yl]- dibenzo [a, elcyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 179-180 .
16, 75 g 5-Hydroxy-5- [3-morpholino-propen- (l)- yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in Gegenwart von Platinoxyd in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 Atm. und bei 35 bis 400 hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, che vom Katalysator abfiltrierte Lösung eingedampft und der Riickstand aus Essigester umkristallisiert, wobei das 5-Hydroxy-5-(3-morpholino-propyl)- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 150-151 erhalten wird.
Beispiel 11
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 500 ml Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer bestandigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man in kleinen Anteilen 9, 1 g Natrium ein und rührt noch 15 Minuten weiter. Die erhaltene blaue Lösung wird tropfenweise mit 47, 5 g 3-Diathylamino-propyn- (1).
(hergestellt durch Zutropfen einer ätherischen Lösung von Propargylchlorid zu einer ätherischen Lösung von Diäthylamin im Molverhältnis 1 : 2, an schliessendes Erwärmen auf dem Wasserbad und, nach Abtrennung der ausgeschiedenen Salze, Isolierung durch fraktionierte Destillation ; Siedepunkt 120 / 755 mm) versetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden geruhrt, wobei die blaue Farbe verschwindet.
Nun fugt man tropfenweise eine Lösung von 84, 5 g Dibenzo [a, e]-cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 100 ml Ather zu und rührt während 5 Stunden. Nun behandelt man portionenweise mit 56 g Ammoniumchlorid, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 500 ml Ather und lässt das Ammoniak tuber Nacht verdunsten. Am folgenden Tag behandelt man mit Wasser, nutscht die feste Ware ab, trennt die ätherische Lösung des Filtrates, trocknet und destilliert. Der Destillatriick- stand wird zusammen mit der abgenutschten, festen Ware aus Athanol umkristallisiert. Das 5-Hydroxy-5 [3-diäthylamino-propyn-(1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien schmilzt bei 146-148 .
6, 4 g 5-Hydroxy-5- [3-didthylamino-propyn- (l)- yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel unter normalem Druck bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Doppelbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol wegdestilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus abs. Äthanol erhält man das 5-Hydroxy-5-[3-diäthylamino-propen-(1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 124 bis 125
16 g 5-Hydroxy-5- [3-didthylamino-propen- (I)- yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in Gegenwart von Platinoxyd in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 Atm. und bei 35 bis 40 hydriert.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die vom Katalysator abfiltrierte Lösung einge dampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedeintervall 30-45 ) umkristallisiert, wobei das 5-Hydroxy-5- (3-diathylamino-propyl)- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 91-92 auskristallisiert.
Beispiel 12
200 ml Ammoniak werden in einen mit Ammoniakkiihler versehenen Rührkolben gegeben und durch Eintragen von Natriumschnitzel bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet.
Hierauf trii,-t man unter stetem Ruhren insgesamt 2, 9 g Natrium ein. Im Verlaufe von ungefähr 15 bis 20 Minuten geht das Natrium kolloidal in Lösung.
Man lässt 12, 6 g 3-Dimethylamino-propyn-(1) zulaufen und rührt während weiteren 1-2 Stunden, wobei die blaue Farbe verschwindet. In die erhaltene farblose Suspension des 3-Dimethylamino-propyn-(1)-yl- natrums werden nun portionenweise 30, 6 g 3-Chlordibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on eingetragen.
Man rührt noch während 4 Stunden, fugt 200 ml Ather hinzu und 1a13t das Ammoniak tuber Nacht verdunsten. Am folgenden Tag wird mit 17, 8 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser behandelt, der Ather abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wird das 3-Chlor-5-hydroxy-5- [3-dimethylamino-propyn (1)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien in Form von farblosen Kristallen erhalten. Schmelzpunkt 182 bis 184a.
6, 5 g 3-Chlor-5-hydroxy-5- [3-dimethylamino propyn- (I)-yl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Raney Nickel unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Uberfüh- rung der Dreifachbindung in die Doppelbindung be nötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petrol äther (Siedeintervall 80-105 ) wird dEas 3-Chlor-5 hydroxy-5- [3-dimethylamino-propen- ( 1)-yl]-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 136 bis 137 erhalten.
10 g 3-Chlor-5-hydroxy-5- [3-dimethylamino-pro- pen- (I)-yl]-dibenzo [a, e]cyclohepta[1, 5] dien werden in Gegenwart von Platinoxyd in 500 ml Isopropanol unter einem Wasserstoffdruck von 30 Atm. bei 30 bis 40 hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedeintervall 80-105 ) umkristallisiert. Man erhalt 3-Chlor-5-hydroxy-5- (3-dimethyl- amino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 1271289.