<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen der Formel
EMI1.1
worin A einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio, R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkyltbio oder Alkylsulfonyl, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidogruppe und Y eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellten.
Das Symbol A kann einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest darstellen, mit Vorteil einen Rest mit einem oder insbesondere zwei Kohlenstoffatomen. Das Symbol B bezeichnet bevorzugt Chlor oder Brom ; eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy oder Äthoxy ; oder eine niedere Alkylmercaptogruppe, wie Methylmercapto oder Äthylmercapto. Das Symbol Y kann eine freie Aminogruppe oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten. Beispielsweise stellt es eine niedere Alkylaminogruppe dar, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, insbesondere Benzylamino.
Ferner kann das Symbol Y eine Dialkylaminogruppe bedeuten, deren Alkylreste mit Vorteil je 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise die Dimethylaminogruppe, die Diäthylaminogruppe oder die Methyläthylaminogruppe ; eine Alkyl-aralkylaminogruppe, beispielsweise die Methyl-benzylaminogruppe ; oder eine Diaralkylaminogruppe, beispielsweise die Dibenzylaminogruppe. Das Symbol Y kann auch ein substituierter oder unsubstituierter, über ein Stickstoffatom verknüpfter Heterocyclus sein. Beispiele hiefür sind Piperidino, Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino, sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen, wie Methylpiperidin. Die aromatischen Ringe der Verbindungen der Formel I können z.
B. durch ein oder mehrere Halogen-atome, insbesondere Chlor oder Brom ; niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl ; niedere Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy ; niedere Alkylmercaptogruppen, insbesondere Methylmercapto ; oder Alkylsulfonylgruppen, insbesondere Methylsulfonyl, substituiert sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin A einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, B Halogen, Alkoxy oder Alkylthio, R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidogruppe und Y eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellen, dehydratisiert, erwünschtenfalls in erhaltenen Verbindungen, in welchen B Halogen bedeutet, dieses gegen die Alkoxyoder Thioalkoxy-gruppe austauscht und erwünschtenfalls erhaltene Säureamide in entsprechende Thio- säureamide umwandelt und/oder die Dibenzocycloheptatriene vor oder nach der Dehydratisierung in die einzelnen Isomeren auftrennt.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.
B. ausgehend von Ketonen der Formel
EMI2.1
gewonnen werden.
Durch Behandeln mit einem Metallcyanid, insbesondere mit Kupfercyanid, wird der Halogensubstituent in 10-Stellung durch die Cyanogruppe ersetzt. Nach Verseifen der Cyanogruppe und Umsetzen der gebildeten freien Carbonsäure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Amin gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der X, Y und R die oben gegebene Bedeutung haben.
Die aus einem Keton der Formel III primär gebildeten freien Säuren oder deren funktionellen Derivate können direkt mit Ammoniak oder mit substituierten Aminen umgesetzt werden. Verwendet man die freie Säure, so führt man die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Carbodiimides durch. Als reaktionsfähige Säurederivate geeignet sind z. B. niedere Alkylester, Halogenide, Nitrile oder Anhydride dieser Säuren. Verwendet man Nitrile, so erhält man Amidinderivate, z. B. wenn man ein Nitril mit einem Amin-Magnesiumhalogenid in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran umsetzt, wobei die Ketogruppe vor dem Angriff des Grignard-Reagenzes, z. B. durch Acetalisieren geschützt werden muss.
Als basische Komponente verwendet man mit Vorteil Ammoniak ; ein niederes Alkylamin wie Methylamin ; insbesondere ein niederes Dialkylamin wie Dimethylamin oder ein heterocyclisches Amin wie Piperidin, Morpholin, ein substituiertes Piperazin usw.
Verwendet man die aus den freien Säuren, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid unter Erwärmen zugänglichen Säurechloride, so führt man die Amidierung zweckmässig bei niederen Temperaturen durch.
In an sich bekannter Weise erhältliche Ester setzt man dagegen mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, mit dem betreffenden Amin um.
Durch Umsetzen eines Ketons der Formel IV mit einer Alkalimetallverbindung der Formel
EMI2.3
worin Me ein Alkalimetall bedeutet, und anschliessender Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel
EMI2.4
in der X, Y und R die oben gegebene Bedeutung haben.
Diese Umsetzung wird mit Vorteil über eine Natrium-, Kalium- und Lithiumverbindung durchgeführt.
Zweckmässig gibt man die tricyclischen Ketone entweder in fester oder fein gepulverter Form oder in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in flüssigem Ammoniak suspendierten alkalimetallorganischen Verbindung der Formel V. Die entstehende organische Metallverbindung wird mit Vorteil unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse mit festem Ammoniumchlorid oder in wässeriger Ammoniumchloridlösung zerlegt. Anschliessend wird die dreifach ungesättigte Bindung in der Seitenkette der erhaltenen Verbindungen abgesättigt. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. in Gegenwart von Platinoxyd unter Normalbedingungen durchgeführt.
Der Hydrierprozess wird zweckmässig abgebrochen, sobald die zur Absättigung der Dreifachbindung benötigte Wasserstoffmenge aufgenommen ist.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Ammoniakkühler versehen ist, werden 100 ml flüssiges Ammoniak vorgelegt und durch Eintragen von Natriumschnitzeln bis zum Auftreten einer beständigen blauen Farbe getrocknet. Hierauf trägt man in kleinen Anteilen 1, 4 g Natrium ein und rührt noch 15 min weiter. Die erhaltene blaue Lösung wird tropfenweise mit 4, 5 g Methyl-proargyläther versetzt und 2 h gerührt, wobei die blaue Farbe verschwindet.
Die Lösung wird nach portionsweiser Zugabe von 16, 6 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-5-on-10-carbonsäure-dimethylamid weitere 5 h gerührt, dann portionsweise mit 6 g Ammoniumchlorid versetzt und mit 100 ml Äther verdünnt.
Das Ammoniak wird über Nacht abdestilliert. Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch mit Wasser geschüttelt. Der Äther wird abgetrennt und getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende 5-Hydroxy-5-(3'-methoxy-propinyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäure-dimethylamid (als dickes Öl) wird ohne weitere Reinigung, wie folgt weiterverarbeitet.
13, 1 g 5-Hydroxy-5-(3'-methoxy-propinyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-10-carbonsäure-dimethylamid werden in 250 ml Isopropanol in Gegenwart von Platinoxyd unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der zur Überführung der Dreifachbindung in die Einfachbindung benötigten Wasserstoffmenge wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert. Das nach dem Abdestillieren des Isopropanols zurückbleibende, rohe 5-Hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl)-dibenzo [a, d] cydohepta- [l, 4, 6] trien-10-carbonsäure-dimethylamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 183-185 C (farblose Kristalle).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.