<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen, in 18-Stellung verätherten 17-Niederalkoxy- 18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbonsäureester der Formel I
EMI1.2
worin R und R3 Niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl oder Diniederalkylamino-niederalkyl, worin die Niederalkylreste gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen gesättigten, heterocyclischen Ring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden können, in dem die Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt sind, bedeuten, R3 ausserdem noch Cycloalkyl mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen,
Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl-niederalkyl und R2 Niederalkyl bedeutet, R4-R7 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Di-niederalkylamino, Halogen und Trifluormethyl darstellen, Rg und Rg je ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl bedeutet, und die Substituenten in 16-, 17-und 18-Stellung die gleiche Konfiguration wie d-oder
EMI1.3
"nieder" soll solche Reste mit 1-7 Kohlenstoffatomen definieren.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel II
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebene Bedeutung haben und Rg in einer der Stellungen 5 oder 6 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darstellt, deren N-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-0-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der Estergruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten.
Als Beispiele für die Reste R1 und R3 seien folgende Gruppen angeführt : Niederalkyl mit 1-7, vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl, z. B. Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-niederalkyl, worin der Niederalkoxyrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält und z. B.
Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy bedeutet, Di-niederalkylamino- niederalkyl, worin der Dialkylaminorest vornehmlich einen solchen mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino-, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino oder Di-n-butyl- amino, bedeutet oder die Niederalkylreste gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden können, in dem die Heteroatome mindestens durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Oxaalkylenamino, wie Morpholino, Azaalkylenamino, wie Piperazino, bedeutet.
Der die oben genannten Niederalkoxy- oder Diniederalkylaminogruppen tragende Niederalkylrest enthält 2-7, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatome und trennt diese Gruppen vom Ester- oder Äthersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ; er bedeutet somit beispielsweise 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3oder 1, 3-Propylen, 1, 3- oder 1, 4-Butylen.
Die Niederalkoxy- oder Di-niederalkylamino-niederalkylgruppen bedeuten somit beispielsweise :
EMI2.1
2-Piperidino-äthyl, 3-Niederalkylenimino-propyl, wie 3-Pyrrolidino-propyl oder 3-Piperidinopropyl.
Beispiele für den Rest R3 sind ausserdem noch : Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5 oder 6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Cycloalkyl-niederalkyl mit 3-8, vornehmlich 5 oder 6, Ring- und 1#4 Kettenkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl-methyl, 1-oder 2-Cyclopentyl-äthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyl-äthyl, Phenyl-niederalkyl, wie Benzyl, 1- oder 2- Phenyläthyl.
Der Niederalkylrest R2 enthält vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatome und steht z. B. für Äthyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl, speziell aber für Methyl.
EMI2.2
R4-R7, vornehmlichn-oder i-Propyl oder-Butyl, Niederalkoxy, vorzugsweise solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino oder Diäthylamino, oder Trifluormethyl.
Die Reste R g und Rg bedeuten Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methyl, aber auch Äthyl, n-oder i-Propyl. Der Rest Rg in Formel II steht vornehmlich für Wasserstoff. Er kann aber auch Niederalkyl, speziell Methyl, bedeuten.
Salze der neuen Verbindungen, einschliesslich jene der N-Oxyde, sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Additionssalze, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure. Hievon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Hinsichtlich der Tatsache, dass mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften als auch antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von ausserordentlicher Bedeutung für die Herstellung wässeriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension
<Desc/Clms Page number 3>
oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel III.
EMI3.1
worin R1 und Rg für Niederalkyl, vornehmlich solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, -Butyl oder sek. Butyl, stehen und Rx Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, speziell Methoxy, aber auch Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder n-Butoxy, bedeutet, wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, mit der Massgabe, dass in den in 18-Stellung verätherten Reserpsäureestern der mit dem 18-O-Atom verbundene Ätherrest und der Alkoholrest der Estergruppe zusammen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserpsäuremethylester entspricht.
Beispiele für besonders wirksame Verbindungen können aus folgender Tabelle entnommen werden, die angeführten Substituenten beziehen sich auf Formel II.
EMI3.2
<tb>
<tb>
R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3HO
<tb> CH3 <SEP> CHs <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3O
<tb> CH3 <SEP> CH, <SEP> i-C3H7 <SEP> CHsO
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> CH3O
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> @ <SEP> i-C4H9 <SEP> CH3O
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH <SEP> CHgO <SEP>
<tb> C2H5 <SEP> CHg <SEP> C2H5 <SEP> CH3O
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3O
<tb> C2H5 <SEP> CH5 <SEP> n-C4H9 <SEP> CH3O
<tb> n-C3H6 <SEP> CH3 <SEP> CH, <SEP> CH3O
<tb> n-C3H5 <SEP> CH3 <SEP> C2Hs <SEP> CHgO <SEP>
<tb> i-CsH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH30
<tb> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> n-C')
<SEP> H7 <SEP> CH3O
<tb> n-C4H7 <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> CH3O
<tb> n-C4H7 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O
<tb> i-C4Hg <SEP> CH3 <SEP> CHg <SEP> CH3O
<tb> n-C5H11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O
<tb> n-C6H13 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> j-C3H7 <SEP> H
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> i-C3H7 <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH <SEP> n-C4Hg <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH3 <SEP> sek.
<SEP> -C4Hg <SEP> H
<tb> C2Hs <SEP> CHU <SEP> CHAI <SEP> H
<tb> C2Hs <SEP> CH, <SEP> C2H5 <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> H
<tb> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> n-C3H7 <SEP> CH <SEP> C2H6 <SEP> H
<tb> i-C3H7 <SEP> CHs <SEP> CHg <SEP> H
<tb> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H
<tb> n-C4Hg <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> sek.-C4H9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> n-C5H11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb> :R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> ! <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH. <SEP> ;
<SEP> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH <SEP> @ <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH:
<SEP> C2H5 <SEP> n-C3H7O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> i-C3H7O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> i-C3H7O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4HgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> n-C4HgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CHg <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>
H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C,
<SEP> Hg <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> n-C4Hg <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CHgO <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH <SEP> @ <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H@ <SEP> H <SEP> Q <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH@
<SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
<tb> CH) <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH, <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH@ <SEP> n-C <SEP> H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CHjO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> i-CH7 <SEP> CH,
<SEP> CHsO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> i-C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3
<tb> CH3OCHCH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC@H3 <SEP> CH3 <SEP> CH4 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<SEP> H
<tb> CHgOC2H1 <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH302N-C2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3)2N-C2H4 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (C2H5)2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3)2NC3H6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3)2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> (CH3)2NC2H4 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3
<tb> (CH3)
2NCHCH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C5Hll <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> CHgO <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C3H7OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C3H7OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> CHg <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3OC2H4 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> CH3 <SEP> CHg <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHg <SEP> H
<tb> n-CgH,
<SEP> CH3 <SEP> CHg <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CHg <SEP> H
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-CH,
<SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> n-C37 <SEP> n-coo <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CHg <SEP> n-C4H9O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHg <SEP> CH3 <SEP> n-CgH7 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> CHaO <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CHg <SEP> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> n-C3H7
<SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> i-C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> CH3O <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> i-C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Pr paraten, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen kÌnnen aber auch zusammen mit gebr uchlichen Futter- bzw. Tr gerstoffen als Tierfuttermittel oder in der Veterin rmedizin Verwendung finden.
EMI6.1
EMI6.2
deren N-Oxyde oder Salze dieser Verbindungen in ihre Rester ÜberfÜhrt, wobei R1 die vorher angegebene Bedeutung hat und, gegebenenfalls, in Üblicher Weise erhaltene terti re Amine mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, anorganischen oder organischen Pers uren zu den N-Oxyden oxydiert und/oder, wenn erwÜnscht, erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt oder erhaltene N-Oxyde gegebenenfalls zu den terti ren Aminen durch Behandlung mit nascentem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert und/oder Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
EMI6.3
wie Chloroform oder Methylenchlorid, befindlichen S uren, mit Diazoverbindungen, die den eingangs genannten Rest R1, vermindert um ein Wasserstoffatom an der Diazogruppe aufweisen, wie Diazo-niederalkanen, z. B. Diazomethan, Diazo than, n-oder i-Diazopropan oder-butan, oder Niederalkoxy- oder Di-niederalkylamino-diazo-niederalkanen, worin der Niederalkoxy- bzw. Di-niederalkylaminorest von der Diazogruppe durch mindestens 2, vornehmlich 2-3 Kohlenstoffatomen, getrennt wird, wie 2-Methoxy- oder - thoxydiazo than, 2-n-Propoxy-diazo than oder 3-Methoxy-diazopropan oder 2-Dimethyl-oder Di thylamino-diazo than oder 3-Dimethylamino-diazopropan. Die Diazoverbindungen gelangen zweckm ig gelÌst in einem inerten LÌsungsmittel, z.
B. einem ther, wie Di thyl ther, zur Anwendung oder sie werden aus ihrer LÌsung in die LÌsung des Ausgangsmaterials Überdestilliert. Nach beendigter Reaktion wird der berschu an Diazokomponente zerstÌrt, beispielsweise durch Zusatz einer Carbons ure, wie Essig- oder Benzoes ure.
Die als Ausgangsprodukte herangezogenen S uren der Formel IV, deren N-Oxyde oder Salze dieser Verbindungen, vornehmlich solche der Formel II oder III, worin R = H und R bis Rg, Rg und Rx die angefÜhrte Bedeutung haben, kÌnnen z. B. durch Ver therung von, den genannten Formeln entsprechenden, 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbons ureestern, deren N-Oxyden oder Salzen mittels Diazoverbindungen, welche den Rest R3, vermindert um ein Wasserstoffatom an der Diazogruppe, aufweisen, wobei R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart starker anorganischer S uren und nachfolgender, z.
B. unten beschriebener Hydrolyse oder Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen gewonnen werden, selbstverst ndlich mit der Ma gabe, da man jeweils von einem Ester ausgeht, der nicht mit dem herzustellenden Endprodukt identisch ist.
Die Hydrolyse der 17-Niederalkoxy-18-0-R3-epi-alloyohimban-16-carbons ureester, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, wird nach an sich bekannten Methoden durchgefÜhrt, beispielsweise durch Behandlung des Esters entweder mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Niederalkanol, wie Methanol oder thanol, vorzugsweise in w sserigen Gemischen
EMI6.4
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
Alkancarbcns ure,Halogen, wie Chlor oder Brom, substituierten Phenylrest steht und RIo vornehmlich Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, wie Methyl, thyl oder n-Propyl, darstellt, oder man verwendet deren Salze.
Die DurchfÜhrung der Hydrogenolyse erfolgt vornehmlich in einem LÌsungsmittel, z. B. einem Niederalkanol, wie Methanol oder thanol, durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines ein Element der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Palladium an Holzkohle, zumeist bei normalem Druck und bei Raumtemperatur, falls erforderlich, auch bei erhÌhtem Druck und/oder bei erhÌhter Temperatur.
Die insbesondere fÜr die Hydrogenolyse herangezogenen l-Aryl-niederalkylester, speziell solche der Formel V, kÌnnen beispielsweise auch durch Alkoholyse der 16, 18-Laktone von 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbons uren, vorzugsweise solchen der Formel VI
EMI7.3
worin R2, R4, Rs und Rg die fÜr Formel II angegebene Bedeutung haben, deren N-Oxyden oder Salzen
EMI7.4
EMI7.5
EMI7.6
Katalysators, z. B. einer Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Alkohols, oder von Kaliumcyanid oder Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd, mit dem Lakton unter KÜhlung, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhÌhter Temperatur umgesetzt, falls notwendig, unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.
Die erhaltenen 17-Niederalkoxy-18-hydroxy-3-epi-alloyohimban-16-carbons ure- (l-aryl- niederalkyl-ester, deren deren N-Oxyde oder Salze dieser Verbindungen kÌnnen sodann beispielsweise mit einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen S ure, wie Fluobors ure, zu den erwÜnschten Ausgangsprodukten, z. B. solchen der Formel V, ver thert werden.
Die neuen Verbindungen und die verwendeten Ausgangs- und Zwischenprodukte können in Form von Racematgemischen, reinen Racematen oder optischen Antipoden vorliegen. Racemische Zwischen- und Endprodukte können beispielsweise wie folgt getrennt werden : Racemische freie Basen, beispielsweise gelöst in einem Niederalkanol, wie Methanol, thanol, n-oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven S ure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können.
Besonders gebr uchliche optisch aktive S uren sind die D- und L-For-
<Desc/Clms Page number 8>
men von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Campher-sulfonsäure oder Chinasäure.
Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer N-Oxyde und/oder ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen oder deren N-Oxyde können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässerigem Ammoniak. Die freien Basen oder deren N-Oxyde anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z.
B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht, auch in Gegenwart von Wasser.
Zur Herstellung der N-Oxyde der neuen Verbindungen können diese ausser mit den bereits genannten Verbindungen Wasserstoffperoxyd oder Ozon beispielsweise mit Perschwefel-, Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal-oder p-Toluol-persulfonsäure umgesetzt werden, vornehmlich nachdem sie in einer inerten Flüssigkeit gelöst worden sind. Als inerte Flüssigkeiten werden beispielsweise halogenierte Niederalkane, wie Chloroform, Methylen- oder Äthylenchlorid, oder Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, verwendet. Für die N-Oxydation wird zweckmässig sowohl jeder Überschuss an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Veränderungen zu vermeiden.
Erhaltene N-Oxyde, vornehmlich solche der Formel VII
EMI8.1
worin R. i-Rg und Rs die für Formel II angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze können reduziert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiummohr, oder nascentem Wasserstoff, wie er bei der Einwirkung eines Schwermetalls, z. B. Eisen, Zink oder Zinn, auf Säuren, z. B. Essigsäure, entsteht.
Die genannten Reduktionsmittel sind gegebenenfalls so anzuwenden, dass nur die leicht reduzierbare N-Oxydgruppe, nicht aber die schwer reduzierbare Estergruppe in 16-Stellung angegriffen wird.
Alle in vorliegender Erfindung als Ausgangsprodukte angeführten, in 18-Stellung durch Alkohole aliphatischen Charakters verätherten Yohimbanverbindungen sind neu. Ein Schutz für ihre Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung nicht beansprucht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 5 g 18-0-Äthyl-reserpsäure in einem Methanol-Methylenchloridgemisch fügt man zu einer Lösung von Diazomethan, lässt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, zerstört überschüssiges Diazomethan durch Zusatz von etwas Benzoesäure und engt ein. Der Rückstand wird sodann mit wenig Ammoniak versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und der nach dem Abdampfen des Extraktionsmittels erhaltene 18-0-Äthyl-reserpsäuremethylester aus einer Mischung von Benzol-Cyclohexan kristallisiert ; F. 221-222, 50 (Zersetzung).
In analoger Weise kann man den 18-0-n-Butyl-reserpsäuremethylester vom F. 219-221 (Zersetzung) oder das 18-0-Äthyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd erhalten.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.