Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der For -. i
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worin A ein monovalentes, nicht aromatisches, ter tiäre Aminogruppen aufweisendes, gesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Verbindungen der Formel
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worin A'ein bivalentes, nicht aromatisches,
tertiäre Aminogruppen aufweisendes ungesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder in Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyund Carboxygruppen aufweisenden Derivaten dieser Verbindungen die semicyclische Doppelbindung hydriert. Die erhaltenen Basen können in ihre Säure- additionssalze übergeführt werden.
Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind z. B. in den Benzolkemen gegebenenfalls substituierte, in 5-Stellung einen bivalenten basischen Rest aufweisende Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene und Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] triene. Diese Verbindungen können beispielsweise aus 5- (a)-Dialkyl- aminoalkyl)-, dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-olen und 5-(co-Dialkylamino-alkyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta- [1, 3, 5] trien-5-olen durch Wasserabspaltung erhalten werden.
In der vorliegenden Erfindung werden Substanzen mit semicyclischen Doppelbindungen aus der Reihe der in 5-Stellung durch eine basische, doppelt gebundene Seitenkette substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene und Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5]triene hydriert. Die Hydrierung erfolgt am besten katalytisch in Gegenwart von aktiven Wasserstoff übertragenden Metallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, vorzugsweise in Gegenwart von Raney Nickel.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung solcher Dibenzo-cycloheptaene mit einer Ter tiäraminoalkylgruppe in 5-Stellung, deren Alkylrest 3-7 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist die Dialkylaminopropylgruppe, wie z. B. die Dimethyl- amino-propylgruppe oder die Morpholino-, Pyrrolidino-oder Piperidino-propylgruppe. Der Substituent in 5-Stellung kann auch mehrere tertiäre Aminogruppen tragen.
Die erhaltenen Basen können in ihre Säureaddi- tionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispel 1
16 g 5-(cts-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid werden inwenig Wasser gelöst und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die freie Base ausfällt. Diese wird durch Schütteln mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt die ölige freie Base zurück, die man in 100 ml Alkohol löst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 60-70 C unter 30 atü hydriert.
Durch Filtrieren, Abdampfen des Alkohols und Destillieren des Rückstandes erhält man das 5- (a)-DimethyIamino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien als farbloses öl, Siedepunkt 145"C/0, 1 mm.
Das daraus in üblicher Weise erhältliche Hydrochlorid lässt sich aus Alkohol-Äther umkristallisie- ren und schmilzt bei 181-182 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem co-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückfluss- kühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21, 2 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Äther nach und nach unter weiterem Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol äther, farblose, bei 118-119 C schmelzende Kristalle von 5-Hydyroxy-5-(o-dimethylamino-propyl)- dibenzo [a, e]cyclohepta[1, 5] dien.
20 g des erhaltenen 5-Hydroxy-5-(c,-dimethyl- amino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 20 ml 30 %iger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Das 5- (cs-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 194-195 C.
BePspiel 2
28 g 5- (co-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle unter einem Druck von 40 atü Wasserstoff bei 50 C hydriert. Innerhalb 24 Stunden wird ein Mol Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung kommt danach zum Stillstand. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende 5- ("o-Dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien siedet bei 136 C/ 0, 05 mm Hg. Das Hydrochlorid, aus Athanol/Ather, schmilzt bei 180-182 C.
Beispiel 3
28 g 5- (ca,-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 300 ml Eisessig suspendiert und in Gegenwart von Platinoxyd unter normalem Druck bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 5- (c,-Dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien siedet bei 136"C/ 0, 05 mm Hg.
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, können : 5-(?-Piperidino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] dien-hydrochlorid in
5- (a)-Piperidino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] dien-hydrochlorid ; 5- (o)-Pyrrolidino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] dien-hydrochlorid in
5- ,)-Pyrrolidino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] dien-hydrochlorid ; 5- ()-Morpholino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] dien-hydrochlorid in 5- (co-Morpholino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] dien-hydrochlorid ;
5-[oo-(4-Methyl-piperazino)-propyliden]-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-dihydrochlorid in 5- [o)- (4-Methyl-piperazino)-propyl]-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-dihydrochlorid ; 5-(?-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-hydrochlorid in 5- (co-Dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-hydrochlorid ;
3-Chlor-5-(?-dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid in 3-Chlor-5- (o-dimethylamino-propyl)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid, und 3-Methyl-5-(c,-dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid in 3-Methyl-5-(cs-dimethylamino-propyl)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid übergeführt werden.
Process for the preparation of dibenzo-cycloheptaenes
The present invention relates to a process for the preparation of dibenzo-cycloheptaenes of the For -. i
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where A denotes a monovalent, non-aromatic, tertiary amino groups, saturated radical with more than 2 carbon atoms and the heptaene ring optionally has a further double bond, which in the core is optionally replaced by alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, Aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio, halogen, acyl, amino, hydroxy and carboxy groups are substituted, which is characterized in that in compounds of the formula
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where A 'is a bivalent, non-aromatic,
is an unsaturated radical containing tertiary amino groups and having more than 2 carbon atoms and the heptaene ring optionally has a further double bond, or in alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio, halogen -, acyl, amino, hydroxy and carboxy group-containing derivatives of these compounds hydrogenates the semicyclic double bond. The bases obtained can be converted into their acid addition salts.
Starting materials for the inventive method are, for. B. Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dienes and dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trienes which are optionally substituted in the benzene nuclei and have a bivalent basic radical in the 5-position. These compounds can be selected, for example, from 5- (a) -dialkylaminoalkyl) -, dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-ols and 5- (co-dialkylamino-alkyl) -dibenzo [a, e ] cyclohepta- [1, 3, 5] trien-5-ols can be obtained by splitting off water.
In the present invention, substances with semicyclic double bonds from the series of dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dienes and dibenzo [a, e] cyclohepta [1,3] substituted in the 5-position by a basic, double-bonded side chain are used , 5] trienes hydrogenated. The hydrogenation is best carried out catalytically in the presence of active hydrogen-transferring metal catalysts, such as platinum or palladium, preferably in the presence of Raney nickel.
The invention relates in particular to the preparation of such dibenzo-cycloheptaenes with a tertiaryaminoalkyl group in the 5-position, the alkyl radical of which contains 3-7 carbon atoms. Preferred is the dialkylaminopropyl group, such as. B. the dimethylamino-propyl group or the morpholino, pyrrolidino or piperidino-propyl group. The substituent in the 5-position can also carry several tertiary amino groups.
The bases obtained can be converted into their acid addition salts. Such salts are e.g. B. those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid; with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid.
The compounds obtainable according to the invention are distinguished by diverse effects on the nervous system. For example, narcosis-potentiating, adrenolytic, sedative, antihistamine-like, antiemetic, antipyretic and hypothermic effects have been found. The new compounds are said to be used as medicinal products.
Example 1
16 g of 5- (cts-dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride are dissolved in a little water and the solution is made alkaline with sodium hydroxide solution, the free base precipitating out. This is extracted by shaking with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is dried and the solvent is distilled off. The oily free base remains, which is dissolved in 100 ml of alcohol and hydrogenated in the presence of Raney nickel at 60-70 ° C. under 30 atmospheres.
Filtration, evaporation of the alcohol and distillation of the residue gives 5- (a) -dimethyIamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] serving as a colorless oil, boiling point 145 "C / 0.1 mm .
The hydrochloride, which can be obtained from it in the usual way, can be recrystallized from alcohol-ether and melts at 181-182 C.
The starting material can be made as follows:
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and condenser, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether and 0.5 ml of methyl iodide is added.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled co-dimethylamino-propyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of an hour.
It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. under the reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 21.2 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [1.5] dien-5-one in 400 ml of dry ether is gradually added with continued stirring. The whole thing is stirred for a further 20 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a cold, saturated ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether each time and the combined ether portions are dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 5-hydroxy-5- (o-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene which melt at 118-119 ° C.
20 g of the 5-hydroxy-5- (c, -dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene obtained are dissolved in 200 ml of absolute alcohol with 20 ml of 30% alcoholic hydrochloric acid solution added and refluxed for 11/2 hours. After the alcohol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is recrystallized from alcohol-ether. The 5- (cs-dimethylamino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride forms colorless, water-soluble crystals with a melting point of 194-195 C.
Example 2
28 g of 5- (co-dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene are dissolved in 200 ml of methanol and hydrogenated at 50 ° C. in the presence of palladium carbon under a pressure of 40 atmospheres of hydrogen. One mole of hydrogen is absorbed within 24 hours. The hydrogenation then comes to a standstill. The solution is filtered off from the catalyst. The 5- ("o-dimethylaminopropyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] diene remaining after evaporation of the solvent boils at 136 ° C./0.05 mm Hg. The hydrochloride, from ethanol / ether , melts at 180-182 C.
Example 3
28 g of 5- (ca, -dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene are suspended in 300 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of platinum oxide under normal pressure at room temperature.
After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation is terminated. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is distilled. The 5- (c, -dimethylamino-propyl) -di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene boils at 136 "C / 0.05 mm Hg.
In the same way as described in Examples 1-3: 5 - (? - Piperidino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] diene hydrochloride in
5- (a) -Piperidino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] diene hydrochloride; 5- (o) -Pyrrolidino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] diene hydrochloride in
5-,) - pyrrolidino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] diene hydrochloride; 5- () -Morpholino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] diene hydrochloride in 5- (co-morpholino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclo hepta [1, 5] diene hydrochloride;
5- [oo- (4-methyl-piperazino) -propylidene] -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene dihydrochloride in 5- [o) - (4-methyl-piperazino) -propyl] - dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene dihydrochloride; 5 - (? - Dimethylamino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] triene hydrochloride in 5- (co-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] triene hydrochloride;
3-chloro-5 - (? - dimethylamino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride in 3-chloro-5- (o-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e ] cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride, and 3-methyl-5- (c, -dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride in 3-methyl-5- (cs-dimethylamino-propyl) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride are converted.