DE1287573B - Process for the preparation of antidepressant 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten - Google Patents
Process for the preparation of antidepressant 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] -cycloheptenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamem 5-(3'-Methylaminopropyl)-5 H-dibenzo[a, d]-cydoheplen der FormelThe invention relates to a process for the preparation of 5- (3'-methylaminopropyl) -5 with an antidepressant effect H-dibenzo [a, d] -cydoheplene of the formula
CHCH
CH2CH2NHCH3 CH 2 CH 2 NHCH 3
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formelwhich is characterized in that a compound of the formula
2020th
H CH,H CH,
/CH3 / CH 3
CHXH1NCHXH 1 N
CH,CH,
mit einem Halogenameisensäureester der Formel ROCOX oder einem Halogenameisensäurethioester der Formel RSCOX, worin R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formelwith a haloformic acid ester of the formula ROCOX or a haloformic acid thioester of the formula RSCOX, in which R is an alkyl, aryl, aralkyl or alkaryl group and X is a halogen atom means, reacts in a manner known per se and the compound of the formula thus obtained
/CH,/ CH,
CH2CH2NCH 2 CH 2 N
3535
4040
X C = O X C = O
ZRZR
in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert.in which Z denotes an oxygen or sulfur atom, hydrolyzed in a manner known per se.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Dimethylaminopropylderivat des 5H.-Dibenzo[a, d]-cycloheptens mit einem Halogenameisensäureester oder einem Halogenameisensäurethioester zu einem Urethan bzw. Thiourelhan kondensiert. Beispielsweise wird das 5-[3'-(N-Dimelhylamino)-propyl]-5 H-dibenzo[a, d]-cyclohepten mit Chloraineisensäuremethylester zu dem Urethan 5 - [N - Methyl - N - carbomethoxyamino) - propyl]-5H-dibenzo[a, d]-cytiohepten und Melhylchlorid umgesetzt.In the first stage of the process according to the invention, the dimethylaminopropyl derivative is des 5H.-Dibenzo [a, d] -cycloheptens with a haloformic acid ester or a haloformic acid thioester condensed to a urethane or thiourelhan. For example, the 5- [3 '- (N-dimelhylamino) propyl] -5 H-dibenzo [a, d] -cycloheptene with methyl chloroformate to the urethane 5 - [N - methyl - N - carbomethoxyamino) - propyl] -5H-dibenzo [a, d] -cytiohepten and methyl chloride reacted.
Die Umsetzung kann zwar ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise unter Verwendung eines solchen ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstolle, z.B. Heptan oder Hexan, Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und Äther, /.. B. Tetrahydrofuran. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird jedoch vorzugsweise bei Rückfiußtemperalur während einer ausreichenden Zeitdauer, vorzugsweise bis zu mehreren Stunden, durchgeführt.Although the reaction can be carried out without a solvent, it is preferably carried out using one. Suitable solvents are inert solvents such as aromatic hydrocarbons, e.g. B. benzene or toluene, aliphatic hydrocarbons such as heptane or hexane, halogenated hydrocarbons, e.g. B. chloroform or carbon tetrachloride, and ether, / .. B. tetrahydrofuran. The reaction can take place at room temperature, but is preferably carried out at reflux temperature for a sufficient period of time, preferably up to several hours.
Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung mit verdünnter Säure extrahiert und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Urethan erhält.After the reaction has ended, the solution is extracted with dilute acid and dried to dryness evaporated to give the desired urethane.
Das als Zwischenprodukt erhaltene Urethan oder Thiourethan wird dann hydrolysiert, um die substituierte Carbamylgruppe des Urethans oder die Thiocarbamylgruppe des Thiourethans in ein Wasserstoffatom zu überführen. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen oder sauren Bedingungen. Vorteilhaft kann die Hydrolyse in einer alkalischen alkoholischen Lösung bei Rückflußtemperatur durchgeführt werden.The urethane or thiourethane obtained as an intermediate is then hydrolyzed to give the substituted Carbamyl group of urethane or the thiocarbamyl group of thiourethane into a hydrogen atom to convict. The hydrolysis is preferably carried out under alkaline or acidic conditions. Hydrolysis in an alkaline alcoholic solution at reflux temperature can be advantageous be performed.
Vorzugsweise erfolgt die hydrolytische Umwandlung des Thiourethans, indem das Thiourethan zunächst mit einem Oxydationsmittel, zweckmäßig Wasserstoffperoxid in Essigsäure, oder auch mit anderen Oxydationsmitteln, wie Perbenzoesäure. Peressigsäure. Chromsäure oder Kaliumpermanganat, oxydiert und das oxydierte Zwischenprodukt dann mit einer alkalischen Lösung, wie Natronlauge, behandelt wird.The hydrolytic conversion of the thiourethane is preferably carried out by first adding the thiourethane with an oxidizing agent, expediently hydrogen peroxide in acetic acid, or with other oxidizing agents such as perbenzoic acid. Peracetic acid. Chromic acid or potassium permanganate, oxidized and the oxidized intermediate product then with an alkaline solution, such as caustic soda, is treated.
Vorzugsweise wird das Urethan unter Stickstoff in einer Lösung von Kaliumhydroxid in n-Butanol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit geeigneten Lösungsmitteln extrahiert, um das Hydrolyseprodukt zu isolieren.Preferably the urethane is applied under nitrogen in a solution of potassium hydroxide in n-butanol heated to reflux temperature. After the hydrolysis has ended, the solvent is reduced in vacuo evaporated and the residue extracted with suitable solvents to the hydrolysis product isolate.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist für die Behandlung des geistigen Gesundheitszustandes nützlich, da sie Depressionen entgegenwirkt und als stimmungshebendes Mittel oder psychisches Aktivierungsmittel verwendet werden kann. Die Verbindung wird vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht, und die Herstellung dieser Salze fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.The compound obtainable according to the invention is for the treatment of the mental health condition useful as it counteracts depression and as a mood enhancer or psychic activator can be used. The compound is preferably in shape administered their physiologically acceptable acid addition salts, and the production of these salts falls also within the scope of the invention.
Die therapeutische Überlegenheit des erfindungsgemäß erhältlichen 5-(3'-Methylaminopropyl)-5 H-dibenzo[a, d]-eycioheplen-hydrochlorids (Protriptylin) gegenüber dem bekannten 5-(2'-Meihylaminoäthyl)-5 H-dibenzo[a, dj-cyclohepten-hydrogenmaleat geht aus folgendem Versuch hervor:The therapeutic superiority of the 5- (3'-methylaminopropyl) -5 H-dibenzo [a, d] -eycioheplene hydrochloride (protriptyline) compared to the known 5- (2'-methylaminoethyl) -5 H-dibenzo [a, dj-cycloheptene hydrogen maleate is possible from the following experiment:
Als Versuchstiere wurden weibliche Mäuse (CF Nr. 1-S) benutzt. Die Tiere erhielten vor dem Versuch 16 bis 20 Stunden nichts zu fressen. 10 Tiere wurden bei jeweils 3 oder mehr Dosierungsmengen untersucht. Die Testlösungen wurden chiffriert und gemäß einem statistischen Plan 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 32 mg/kg Tetrabenazin per os verabreicht. Die Tiere wurden 30 Minuten, nachdem sie das Tetrabenazin erhalten hatten, auf die Herabsetzung des Betäligungstriebes und das Vorhandensein von Augenlidlähmung (Plose, d.h. eine Verengung des Lidspaltes von 75% oder mehr) untersucht. Zur Bewertung der depressiven Wirkung des Tetrabenazins wurde das Tier in die Mille eines 20,3 · 30,5 cm großen (Jitters (Verschlußkappe eines Mäusekäfigs) gebracht, und es wurde seine Fähigkeil, sich zur Kante des (jitters hin zu bewegen, beobachtet. Normale Tiere erreichen wegen ihrer explorative!! Tätigkeit dieses Ziel rasch. Eine depressive Wirkung (Verlust der exploration Tätigkeit) zeigt sich darin, daß das Tier bei zwei von drei Versuchen versagt.Female mice (CF No. 1-S) were used as test animals. The animals received prior to the experiment Nothing to eat for 16 to 20 hours. 10 animals were studied at 3 or more dose levels each. The test solutions were encrypted and according to a statistical schedule 30 minutes before intraperitoneal administration of 32 mg / kg tetrabenazine administered orally. The animals were 30 minutes after receiving the tetrabenazine, on the reduction of the instinct to participate and the presence of eyelid paralysis (plose, i.e. a narrowing of the eyelid gap of 75% or more) was examined. To evaluate the depressed Effect of the tetrabenazine, the animal was placed in the mille of a 20.3 x 30.5 cm (jitter (cap of a mouse cage), and his ability to get to the edge of the (jitter to move, observed. Normal animals reach because of their exploratory !! Action this Aim quickly. A depressive effect (loss of exploration activity) is shown by the fact that the Animal fails two out of three attempts.
ErgebnisseResults
Protriptylin, 5 - (3' - Methylaminopropy!) - 5 H - dibenzo[a, dj-cyelohepten-hydrochlorid, ist ein stärkerer Antagonist gegen die depressive Wirkung des Tetrabenazins als L-605 823, 5-(2'-MethyIaminoäthyl) -5H- dibenzo[a, d] - cyciohepten - hydrogenmaleat. wie aus der Tabelle I hervorgeht:Protriptyline, 5 - (3 '- methylaminopropy!) - 5 H - dibenzo [a, dj cyelohepten hydrochloride, is a stronger one Antagonist against the depressive effect of tetrabenazine as L-605 823, 5- (2'-methylaminoethyl) -5H-dibenzo [a, d] -cycioheptene-hydrogen maleate. as can be seen from Table I:
Antagonismus der depressiven Wirkung;
Dosis (mg/kg)Antagonism of the depressive effect;
Dose (mg / kg)
Verbindunglink
Protriptyiin
L-605 823 ..Protriptyiin
L-605 823 ..
ED·*ED *
0.1 0,70.1 0.7
0.80.8
4.54.5
HD7-,HD 7 -,
4.8
28.24.8
28.2
Verbindunglink
Protriptyiin
L-605 823 ..Protriptyiin
L-605 823 ..
0,10.1
0,30.3
EDa.EDa.
0.2
0.90.2
0.9
0.4 3.20.4 3.2
intravenösDL. "
intravenous
per osDL: ,,
per os
11 B 11 B
Das erlindungsgemäße Protriptyiin ist ein stärkerer Antagonist der ptotischen Wirkung des Tetrabenazins als das L-605 823, wie aus der Tabelle II hervorgeht. Bei einer nahezu maximalen effektiven Dosis (ED-.) war Protriptyiin etwa achtmal wirksamer.The protrusion according to the invention is a stronger antagonist of the ptotic effect of tetrabenazine than the L-605 823 as shown in Table II. At a near maximum effective dose (ED-.) Protriptyiin was about eight times more effective.
Antagonismus der ptotischen Wirkung;
Dosis (mg/kg)Antagonism of the ptotic effect;
Dose (mg / kg)
EDtS
30EDtS
30th
Die Dosis letalis in mg/kg Körpergewicht, beiThe lethal dose in mg / kg body weight, at
der 501Vo der Versuchstiere sterben (DL-m), geht aus der Tabelle III hervor.of the 50 1 Vo of the test animals die (DL-m), is shown in Table III.
4040
4545
a) 5-[3'-(N-Methyi-N-carbäthoxyamino)-propyl]-a) 5- [3 '- (N-Methyi-N-carbäthoxyamino) propyl] -
5 H-diber.zo[a, d]-cyclohepten5 H-diber.zo [a, d] -cycloheptene
Eine Lösung von 27.7 g (0,1 Mol) 5-[3'-(N-Dimeihylamino)-propyl]-5H-dibenzo[a, d]-cyclohepten in KX) ml Benzol wird innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 32,4 g (0,3 Mol) Chlorameisensäiireäthylester in KX) ml Benzol bei Raumtemperatur zugesel/i. Die Lösung wird 20 Stunden unter Rühren auf Riickflußtemperalur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und dreimal mit je 100 ml 2,5 li-Salzsäure extrahiert, zweimal mit je 50 ml do Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene dicke Ö'l ist reines Urethan. Ausbeute 29.5 g =-- 88",O der Theorie.A solution of 27.7 g (0.1 mol) 5- [3 '- (N-dimeihylamino) propyl] -5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten in KX) ml of benzene is converted into a solution of 32.4 g (0.3 mol) of ethyl chloroformate within one hour in KX) ml of benzene added at room temperature / i. The solution is stirred for 20 hours heated to reflux temperature, then cooled to room temperature and three times with 100 ml 2.5 L hydrochloric acid extracted, twice with 50 ml each Washed water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The obtained thick Oil is pure urethane. Yield 29.5g = -88 ", O the theory.
Die Herstellung des 5-[3'-(N-Dimethylamino)- (>? propyl]-5H-dibenzo[a, d]-cyc!oheptens, das als Ausgangsstoff verwendet wird, wird nachstehend beschrieben: The preparation of the 5- [3 '- (N-dimethylamino) - (>? propyl] -5H-dibenzo [a, d] -cyc! oheptens, the starting material is used is described below:
1,08 g (0,0442 g Atom) Magnesiumspäne werden in einen mit Rührer, Tropftrichter und einem mit Trockenrohr versehenen RückfluBkühler ausgestatteten 200-ml-Dreihalskolben eingegeben. Die ganze Umsetzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. Man setzt einen Jodkristall und dann K) ml trockenes Tetrahydrofuran zu. Dann werden 3 m! einer Lösung von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid zugesetzt, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird eine Lösung von 5.37 g (0,0442 Mol) 3-Dimethyiaminopropylchlorid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Rückflußtemperat iir nötigenfalls durch Wärmezufuhr innegehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf fast alles Magnesium in Lösung gegangen ist. An Stelle von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid kann man zur Einleitung der Reaktion auch Äthylbromid in einer Menge von 0.05 Mol je Mol Magnesium verwenden.1.08 g (0.0442 g atom) of magnesium turnings are in a stirrer, dropping funnel and a 200 ml three-necked flask equipped with a drying tube fitted with a reflux condenser. the The entire reaction takes place under dry nitrogen. One sets an iodine crystal and then K) ml dry tetrahydrofuran too. Then 3 m! a solution of 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride is added and the mixture is heated to reflux on the steam bath. On that a solution of 5.37 g (0.0442 mol) of 3-dimethyiaminopropyl chloride in 35 ml of dry Tetrahydrofuran is added dropwise, the reflux temperature being maintained, if necessary, by supplying heat. When the addition is complete, the The mixture was heated under reflux for a further 2 hours, whereupon almost all of the magnesium dissolved is. Instead of 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride you can also use ethyl bromide in an amount of 0.05 mol to initiate the reaction use per mole of magnesium.
Die Grignardsche Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, worauf unter Rühren und im Bedarfsfalle Außenkühlung, um die Temperatur nahe der Raumtemperatur zu halten, eine Lösung von 5,05 g (0.0221 Mol) 5-C"hlor-5H-dibenzo[a. d]-cyclohepten (welches nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft wird. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch 15 Minuten auf RückfluB-temperatur erhitzt. Die Hauptiüenge des Tetrahydrofurans wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Wasserbadtemperatur auf 50 bis 60 C gehalten wird. Der sirupartige Rückstand wird in 75 ml Benzol gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren 15 ml Wasser zugetropft. Die Benzolschicht wird von dem gelatinösen Niederschlag dekantiert und der Niederschlag dreimal mit je 20 ml siedenden Benzols extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 15 ml 3 η-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die sich abscheidende gelbe ölartige Base mit Hexan extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser wird das Hexan abdestilliert. Ais Produkt erhält man 4,61 g eines gelben Öls.The Grignard's solution is cooled to room temperature, followed by stirring and if necessary External cooling to keep the temperature close to room temperature, a solution of 5.05 g (0.0221 mol) 5-C "chloro-5H-dibenzo [a. D] -cycloheptene (which is derived from the method described in the literature Method has been prepared) is added dropwise in 25 ml of dry tetrahydrofuran. After finished In addition, the mixture is refluxed for 15 minutes heated. Most of the tetrahydrofuran is then distilled off under reduced pressure, the water bath temperature being kept at 50 to 60 ° C. The syrupy residue is dissolved in 75 ml of benzene, and 15 ml of water are added dropwise to the solution with stirring. the Benzene layer is decanted from the gelatinous precipitate and the precipitate three times with extracted each 20 ml of boiling benzene. The combined benzene extracts are washed with water and extracted three times with 15 ml of 3η hydrochloric acid each time. The acidic extract is made alkaline with caustic soda and the yellow oily base which separates out is extracted with hexane. After washing the combined extracts with water, the hexane is distilled off. 4.61 g of a product are obtained yellow oil.
b) 5-[3'-(N-Methyiainino)-propyl]-5 H-dibenzofa. d]-eycloheptenb) 5- [3 '- (N-Methyiainino) propyl] -5 H -dibenzofa. d] -eyclohepten
29,5 g 5-[3'-(N- Methyl - N - carbäthoxyamino)-propyl] - 511 - dibenzo[a, d] - cyciohepten werden 24 Stunden unter Stickstoff in einer Lösung von 36,3 g Kaliiimhydroxid in 378 ml n-ButanoI auf Riickllußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 2(X) ml Wasser und 300 rn'i η-Hexan verrührt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht wird mit 100 ml n-He\an extrahiert, und die vereinigten Hexanschichten werden zweimal mit je 100 m! Wasser und dann nacheinander mit 100 ml, 80 ml und 80 nil 0,5 η-Schwefelsäure gewaschen. Die saute Lösung wird alkalisch gemacht und zunächst zweimal mit je 150 ml. dann einmal mit 100 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt ist eine29.5 g of 5- [3 '- (N-methyl-N-carbäthoxyamino) -propyl] - 511 - dibenzo [a, d] - cyciohepten are 24 hours under nitrogen in a solution of 36.3 g of potassium hydroxide in 378 ml of n-butanol Return temperature heated. After cooling to room temperature, the solvent is im The vacuum is removed and the residue is stirred with 2 (X) ml of water and 300 ml of η-hexane. The layers are separated, the aqueous layer is extracted with 100 ml of n-He \ an, and the combined Hexan layers are made twice with 100 m each! Water and then successively with 100 ml, 80 ml and washed 80 nil 0.5 η-sulfuric acid. The saute Solution is made alkaline and first twice with 150 ml each. Then once with 100 ml of ether extracted, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The product is a
praktisch reine Monomethylbase und wird dann durch überführen in das Öxalat (Fp. = 181 C). Freisetzen der freien Base und Umwandeln der letzteren in das Hydrochloric! (Fp. = 169 bis 170 C") gereinigt.practically pure monomethyl base and is then converted into the oxalate (melting point = 181 ° C.). Liberating the free base and converting the latter into the hydrochloric! (Fp. = 169 to 170 C ") cleaned.
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