Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der Formel
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worin A'ein bivalentes, nicht aromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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worin A ein monovalentes, nicht aromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-,
Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Ha logen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen aufweisende Derivate dieser Verbindungen mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind in 5-Stellung durch eine basische Seitenkette substituierte Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien5-ole und Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-ole, die z. B. in den Benzolkernen gegebenenfalls substituiert sein können. Diese Verbindungen können durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-ones oder Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-ones mit z. B. einer tertiären Aminoalkylverbindung und anschliessender Hydrolyse gewonnen werden. Für diese Reaktion lassen sich insbesondere magnesium-, lithium-und zinkorganische Metallverbindungen verwenden.
In der vorliegenden Erfindung werden die in 5-Stellung durch ein basische Seitenkette substituier- ten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-ole und Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-ole einer Wasserabspaltung unterworfen. Diese Wasserabspaltung wird besonders vorteilhaft durch Erwärmen und mittels alkoholischer Salzsäure ausgeführt. Sie gelingt indessen auch mit den üblichen andern Agentien, wie z. B. mit Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat usw. Bei Verwendung eines asymmetrisch substituierten Ausgangsmaterials gelangt man bei der Wasserabspaltung zu einem Isomerengemisch, welches nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden kann.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung solcher Dibenzo-cycloheptaene mit einer Tertiäraminoalkylidengruppe in 5-Stellung, deren Alkylidenrest 3-7 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist eine Dialkylaminopropylidengruppe, wie z. B. die Dimethylaminopropylidengruppe, oder die Morpholino-, Pyrrolidino-, oder 4-Methyl piperazino-propylidengruppe. Der Substituent in 5-Stellung kann aucFmeHrereertiäre Aminogruppen tragen.
Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1
20 g 5-Hydroxy-5-(o,-dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 20 ml 30"/piger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und lui/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rück- stand aus Alkohol-Ather umkristallisiert. Das 5-(cl- Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 194-195 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem l-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem co-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21,2 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25"C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Ather ausgeschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren auf hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 118-119 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5-(co-dimethylamino-propyl)- dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 2
10 g 3-Chlor-5-hydroxy-5- (w-dimethylamino-pro- pyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 100 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 10 ml 30"/exiger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rück- stand aus Alkohol-Ather umkristallisiert. Das 3-Chlor-5- (co-dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
100 g Phthalsäureanhydrid, 137 g 4-Chlorphenylessigsäure und 2,6 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem 500-ml-Rundkolben gut zusammen gemischt und das Gemisch in einem Sandbad rasch bis 230 C, dann langsam im Laufe von 2 Stunden bis 240 C erwärmt und zum Schluss so lange bei 240 C gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die fest gewordene Masse aus viel absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei das 4-Chlor-benzal-phthalid vom Schmelzpunkt 151-152 C erhalten wird.
51,3 g 4-Chlorbenzal-phthalid, 100 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und 18 g roter Phosphor werden 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass mit Ausnahme des roten Phosphors alles in Lösung geht, trennt die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5 /o igem wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wässrigen Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrock- neten Methylenchloridlösung nach Eindampfen zu rückgebliebene 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus hochsiedendem Petroläther bei 129-130 .
Zu 270 g auf 170 C erwärmter und gerührter Polyphosphorsäure werden portionenweise im Laufe von 2 Stunden 57,6 g 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 170 gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Ather extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das 3-Chlor-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on wird durch Destillieren bei 150-155 C/0, 05 mm Hg und dann durch Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther gereinigt. Schmelzpunkt 64-65 .
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem cv-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 24,75 g 3-Chlor-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol äther, farblose, bei 127-128 C schmelzende Kristalle von 3-Chlor-5-hydroxy-5 (co-dimethylamino- propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 3 18 g 5-Hydroxy-5- ( (,)-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien werden in 180 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 18 ml 3 Öliger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad am-Rückfluss erwärmt.
Nach dem Verdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol Ather umkristallisiert. Das 5- (c,-Dimethylamino- propyliden)-dibenzo [a, e] cyclahepta [ 1, 3,5] trien-hydrochlorid schmilzt bei 213-214 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem l-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2,5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem co-Dimethylamino-propylchlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft.
Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-on (aus Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on durch Bromieren und Destillieren des Bromierungsproduktes nach B. 84 [1951], 678, hergestellt) in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 139-140 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5- (cu-dimethyl- aminopropyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien.
Beispiel 4
27 g 5-Hydroxy-5-(cv-piperidino-propyl)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 270 ml absolutem Alkohol gelöst, mit 27 ml 30 /oliger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Alkohol-22ither umkristalli- siert. Das 5-(oo-Piperidino-propyliden)-dibenzo [a, e]cyclohepta [l, 5] dien-hydrochlorid schmilzt bei 217 bis 218 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 5 g Gilmansche Legierung mit 20 ml trockenem Ather überdeckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 15 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 70 g frisch destilliertem co-Pi- peridino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird nach 6 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 42,4 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml trockenem Ather zugetropft. Das Ganze rührt man noch 18 Stunden bei 20-25 . Dann wird die Reak tionsmischung mit Eiswasser gekühlt, mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und abgenutscht. Die Hauptmenge des Reaktionsproduktes wird aus dem festen Rückstand durch Extraktion mit Methylenchlorid, und ein kleiner Rest aus der organischen Schicht durch Eindampfen erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Athanol bildet das 5-Hydroxy-5-(cv-piperidino-pro- pyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien farblose, bei 167-168 schmelzende Kristalle.
Beispiel S
15 g 3-Methyl-5-hydYoxy-5-(cv-dimethylamino- propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien werden in 150 ml absolutem Athanol gelöst, mit 20 ml 3 Öliger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt und 3 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Abdampfen des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in wenig Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgeschiedene 01 in Methylenchlorid aufgenommen, das Methylenchlorid getrocknet und abgedampft und der Rückstand destilliert, wobei das 3-Methyl-5- (cv-dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien bei 145-150 /0, 05 mm Hg übergeht.
Das Hydrochlorid aus Athanol-Ather umkristallisiert, bildet farblose, leicht wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 220-221 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 91 g Phthalsäureanhydrid, 110 g 4-Methylphenylessigsäure und 3 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem Rundkolben gut zusammen gemischt, der Rundkolben in einem Ölbad rasch bis 230 C, dann langsam bis 240 C erwärmt und zum Schluss so lange bei 240 gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die festgewordene Masse aus Aceton umkristallisiert, wobei das 4-Methyl-benzalphthalid vom Schmelzpunkt 150 bis 151 erhalten wird.
50 g 4-Methylbenzalphthalid, 110 ml Jodwasserstoffsäure (d20 = 1,7) und 35 g roter Phosphor werden 18 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass, mit Ausnahme des roten Phosphors, alles in Lösung geht, hernach trennt man die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5"tigern wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wässrigen Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach dem Eindampfen zurückbleibende 4-Methyldibenzyl-2'-car- bonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei 83-84 .
Zu einem frisch bereiteten Gemisch von 137 g 80"iger Phosphorsäure und 63 g Phosphorpentoxyd werden bei 170 unter Rühren 35,6 g 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure nach und nach zugegeben.
Die Reaktionsmasse wird noch 4 Stunden bei 170 gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Äther extrahiert.
Man wäscht die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das 3-Methyldibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-on siedet bei 130 bis 140 C/0,05 mm Hg und stellt ein gelbes, dickes, bald erstarrendes 01 dar.
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 20 g Gilmansche Legierung der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 mit 20 ml trockenem Ather überdeckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml frisch destilliertem c,-Dimethylamino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe von 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 44,2 g 3-Methyldibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 700 ml trockenem Äther und nach und nach unter weiterem Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft.
Anschliessend wird das Gemisch noch 15 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Dann wird die Reak tionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 200 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther liefert der Rückstand farblose, bei 104-105 schmelzende Kristalle von 3-Methyl-5-hydroxy-5- (css,-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 6
10 g 5-Hydroxy-5-(ct,-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 100 ml 3n Schwe felsäure werden 10 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Die saure Lösung wird dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das abgeschiedene 61 durch Schütteln mit Ather extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man 5-(ct)-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien als viskoses 01. Siedepunkt 145 C/0,01 mmHg. Das Hydrochlorid, aus Athanol Äther umkristallisiert, schmilzt bei 194-195 .
Beispiel 7
10 g 5-Hydroxy-5-(cl)-dimethylamino-propyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 8,5 g Oxalsäure- dihydrat werden in einem Ölbad bei 140 C 45 Minuten lang erwärmt, wobei die Mischung zusammenschmilzt und Wasser abgibt. Dann wird die Schmelze in 300 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das ausgefal lene O1 mit Ather extrahiert. Durch Eindampfen des Äthers und Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man 5-(co-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 145 C/
0,01 mm. Hydrochlorid : Schmelzpunkt 194-195 C.
Beispiel 8
6,8 g 5-Hydroxy-5- [co- (4-methyl-piperazino)-pro- pyl]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Schmelzpunkt 165-166 C werden in 68 ml abs. Alkohol gelöst, mit 30 ml 3oolsiger alkoholischer Salzsäure- lösung versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss ge kocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Me thanol/Äther umkristallisiert. Das 5- [cj- (4-Methyl- piperazino)-propyliden]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-dihydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche
Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252 C.
Process for the preparation of dibenzo-cycloheptaenes
The present invention relates to a process for the preparation of dibenzo-cycloheptaenes of the formula
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in which A 'denotes a divalent, non-aromatic, tertiary amino group-containing radical with more than 2 carbon atoms and the heptaene ring optionally has a further double bond, which in the core is optionally replaced by alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy , Alkylthio, aralkylthio, arylthio, halogen, acyl, amino, hydroxy and carboxy groups are substituted, which is characterized in that compounds of the formula
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where A is a monovalent, non-aromatic, tertiary amino group-containing radical with more than 2 carbon atoms and the heptaene ring optionally has a further double bond, or alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy,
Aralkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio, halogen, acyl, amino, hydroxy and carboxy group-containing derivatives of these compounds treated with dehydrating agents. The bases obtained can be converted into their acid addition salts.
Starting materials for the process according to the invention are dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dien5-ols and dibenzo [a, e] cyclohepta [1,3,5] trien-5-ols substituted in the 5-position by a basic side chain , the z. B. can optionally be substituted in the benzene nuclei. These compounds can be prepared by reacting an appropriately substituted dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] diene-5-ones or dibenzo [a, e] cyclohepta [1,3,5] triene-5-ones with z. B. a tertiary aminoalkyl compound and subsequent hydrolysis can be obtained. In particular, magnesium, lithium and organozinc metal compounds can be used for this reaction.
In the present invention, the dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dien-5-ols and dibenzo [a, e] cyclohepta [1,3,5] triene which are substituted in the 5-position by a basic side chain -5-ole subject to elimination of water. This elimination of water is carried out particularly advantageously by heating and by means of alcoholic hydrochloric acid. However, it also works with the usual other agents, such as B. with phosphorus oxychloride, sulfuric acid, zinc chloride, potassium bisulfate, etc. If an asymmetrically substituted starting material is used, the elimination of water leads to an isomer mixture which, according to methods known per se, eg. B. by fractional crystallization, can be separated.
The invention relates in particular to the preparation of such dibenzo-cycloheptaenes with a tertiaryaminoalkylidene group in the 5-position, the alkylidene radical of which contains 3-7 carbon atoms. Preferred is a dialkylaminopropylidene group, such as. B. the dimethylaminopropylidene group, or the morpholino, pyrrolidino, or 4-methyl piperazino-propylidene group. The substituent in the 5-position can also carry more tertiary amino groups.
The bases obtained can be converted into their acid addition salts. Such salts are e.g. B. those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid; with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid.
The compounds obtainable according to the invention are distinguished by diverse effects on the nervous system. For example, narcosis-potentiating, adrenolytic, sedative, antihistamine-like, antiemetic, antipyretic and hypothermic effects have been found. The new compounds are said to be used as medicinal products.
example 1
20 g of 5-hydroxy-5- (o, -dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene are dissolved in 200 ml of absolute alcohol, mixed with 20 ml of 30 "alcoholic hydrochloric acid solution and lui / Boiled under reflux for 2 hours. After the alcohol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is recrystallized from alcohol-ether. The 5- (cl-dimethylamino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] is used. hydrochloride forms colorless, water-soluble crystals with a melting point of 194-195 C.
The starting material can be made as follows:
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and condenser, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether and 0.5 ml of methyl iodide is added.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled co-dimethylaminopropyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of an hour.
It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. on the reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 21.2 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dien-5-one in 400 ml of dry ether is gradually added with further stirring. The whole is stirred for a further 20 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water and a cold saturated ammonium chloride solution is added. The organic layer is separated off, the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether each time and the combined portions of ether are poured over After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 5-hydroxy-5- (co-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1.5 ] serve.
Example 2
10 g of 3-chloro-5-hydroxy-5- (w-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene are dissolved in 100 ml of absolute alcohol, with 10 ml of 30 "/ exiger alcoholic hydrochloric acid solution is added and the mixture is refluxed for 2 hours. After the alcohol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is recrystallized from alcohol-ether. The 3-chloro-5- (co-dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] Cyclohepta [1, 5] diene hydrochloride forms colorless, water-soluble crystals with a melting point of 210 to 212 C.
The starting material can be made as follows:
100 g of phthalic anhydride, 137 g of 4-chlorophenylacetic acid and 2.6 g of freshly melted sodium acetate are mixed together well in a 500 ml round bottom flask and the mixture is heated quickly to 230 ° C. in a sand bath, then slowly to 240 ° C. over the course of 2 hours and at the end held at 240 C until no more water distills off. After cooling, the solidified mass is recrystallized from a lot of absolute alcohol, the 4-chloro-benzal-phthalide having a melting point of 151-152 ° C. being obtained.
51.3 g of 4-chlorobenzal phthalide, 100 ml of hydriodic acid (d = 1.7) and 18 g of red phosphorus are refluxed for 15 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with so much water and methylene chloride that everything goes into solution with the exception of the red phosphorus, the methylene chloride solution is separated off, washed with water and shaken again with 5% aqueous sodium carbonate. By acidifying the combined aqueous phases with hydrochloric acid, the 4-chloro-dibenzyl-2'-carboxylic acid precipitates and is extracted with methylene chloride.
The 4-chloro-dibenzyl-2'-carboxylic acid remaining from the dried methylene chloride solution after evaporation melts at 129-130 after being redissolved from high-boiling petroleum ether.
57.6 g of 4-chloro-dibenzyl-2'-carboxylic acid are added in portions over the course of 2 hours to 270 g of polyphosphoric acid heated to 170 ° C. and stirred. The reaction mixture is stirred for a further 3 hours at 170, then poured onto ice and the reaction product is extracted by shaking with ether. The ethereal solution is washed with aqueous sodium carbonate, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 3-chloro-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one is purified by distillation at 150-155 ° C./0.05 mm Hg and then by recrystallization from high-boiling petroleum ether. Melting point 64-65.
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and condenser, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether and mixed with 0.5 ml of methyl iodide.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled cv-dimethylaminopropyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour.
It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. on the reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 24.75 g of 3-chloro-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one in 400 ml of dry ether is gradually added dropwise with continued stirring. The whole thing is stirred for a further 20 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a cold, saturated ammonium chloride solution.
The organic layer is separated off, the aqueous solution is shaken twice with 100 ml of ether each time and the combined ether portions are dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 3-chloro-5-hydroxy-5 (co-dimethylaminopropyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene which melt at 127-128 ° C. .
Example 3 18 g of 5-hydroxy-5- ((,) - dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] triene are dissolved in 180 ml of absolute alcohol, with 18 ml of 3 oils alcoholic hydrochloric acid solution was added and the mixture was refluxed on the steam bath for 3 hours.
After the alcohol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is recrystallized from alcohol ether. The 5- (c, -Dimethylaminopropylidene) -dibenzo [a, e] cyclahepta [1,3,5] triene hydrochloride melts at 213-214 C.
The starting material can be made as follows:
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and condenser, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether and 0.5 ml of methyl iodide is added.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled co-dimethylaminopropyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour.
It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. on the reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
The following day, a solution of 21 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3,5] trien-5-one (from dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one by bromination and Distillation of the bromination product according to B. 84 [1951], 678, prepared) in 400 ml of dry ether gradually added dropwise with continued stirring. The whole thing is stirred for a further 20 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a cold, saturated ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous solution is shaken twice with 100 ml of ether each time and the combined ether portions are dried over sodium sulfate and evaporated.
After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue yields colorless crystals of 5-hydroxy-5- (cu-dimethylaminopropyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1,3,5] triene which melt at 139-140 ° C.
Example 4
27 g of 5-hydroxy-5- (cv-piperidino-propyl) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene are dissolved in 270 ml of absolute alcohol, mixed with 27 ml of 30% alcoholic hydrochloric acid solution and 3 hours refluxed on the steam bath. After the alcohol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is recrystallized from alcohol-22ither. The 5- (oo-piperidino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] diene hydrochloride melts at 217 to 218 C.
The starting material can be made as follows:
In a 2-liter three-necked flask fitted with a stirrer, dropping funnel and condenser, 5 g of Gilman's alloy are covered with 20 ml of dry ether and 1 ml of methyl iodide is added. After the lively reaction has subsided somewhat, 15 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 70 g of freshly distilled co-piperidino-propyl chloride in 360 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour. After 6 hours it is refluxed at 40 ° C. and then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 42.4 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one in 600 ml of dry ether is added dropwise. The whole thing is stirred for another 18 hours at 20-25. Then the reaction mixture is cooled with ice water, mixed with a saturated cold ammonium chloride solution and suction filtered. Most of the reaction product is obtained from the solid residue by extraction with methylene chloride, and a small residue is obtained from the organic layer by evaporation.
After recrystallization from absolute ethanol, the 5-hydroxy-5- (cv-piperidino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] forms colorless crystals which melt at 167-168.
Example p
15 g of 3-methyl-5-hydroxyoxy-5- (cv-dimethylaminopropyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene are dissolved in 150 ml of absolute ethanol, mixed with 20 ml of 3 oily alcoholic hydrochloric acid solution and 3 hours heated on the reflux condenser. After the alcohol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in a little water, the aqueous solution is made alkaline with potassium carbonate, the precipitated oil is taken up in methylene chloride, the methylene chloride is dried and evaporated and the residue is distilled, the 3-methyl-5- ( cv-dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene passes over at 145-150 / 0.05 mm Hg.
The hydrochloride recrystallized from ethanol ether, forms colorless, easily water-soluble crystals with a melting point of 220-221.
The starting material can be prepared as follows: 91 g of phthalic anhydride, 110 g of 4-methylphenylacetic acid and 3 g of freshly melted sodium acetate are mixed together well in a round-bottomed flask, the round-bottomed flask is quickly heated to 230 ° C in an oil bath, then slowly to 240 ° C and finally held at 240 until no more water distills off. After cooling, the solidified mass is recrystallized from acetone, 4-methylbenzalphthalide with a melting point of 150 to 151 being obtained.
50 g of 4-methylbenzalphthalide, 110 ml of hydriodic acid (d20 = 1.7) and 35 g of red phosphorus are heated in a reflux condenser for 18 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with enough water and methylene chloride that everything, with the exception of the red phosphorus, dissolves, then the methylene chloride solution is separated off, washed with water and shaken again with 5 ″ aqueous sodium carbonate Acidification of the combined aqueous phases with hydrochloric acid precipitates the 4-methyldibenzyl-2'-carboxylic acid, which is extracted with methylene chloride.
The 4-methyldibenzyl-2'-carboxylic acid remaining from the dried methylene chloride solution after evaporation melts at 83-84 after being redissolved in petroleum ether.
To a freshly prepared mixture of 137 g of 80 "phosphoric acid and 63 g of phosphorus pentoxide, 35.6 g of 4-methyldibenzyl-2'-carboxylic acid are gradually added at 170 with stirring.
The reaction mass is stirred for a further 4 hours at 170, then poured onto ice and the reaction product is extracted by shaking with ether.
The ethereal solution is washed with aqueous sodium carbonate, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 3-methyldibenzo [a, e] cyclohepta [l, 5] dien-5-one boils at 130 to 140 C / 0.05 mm Hg and is a yellow, thick, soon solidifying oil.
In a 2 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and condenser, 20 g of Gilman's alloy of the same composition as in Example 1 are covered with 20 ml of dry ether and 1 ml of methyl iodide is added. After the lively reaction has subsided somewhat, a solution of 80 ml of freshly distilled c, -dimethylamino-propyl chloride in 360 ml of dry ether is refluxed over the course of 2 hours.
On the following day, a solution of 44.2 g of 3-methyldibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dien-5-one in 700 ml of dry ether is gradually added dropwise with continued stirring at room temperature.
The mixture is then heated on the reflux condenser for a further 15 hours. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a saturated cold ammonium chloride solution.
The organic layer is separated off, the aqueous solution is shaken twice with 200 ml of ether each time and the combined ether portions are dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 3-methyl-5-hydroxy-5- (css, -dimethylamino-propyl) -di-benzo [a, e] cyclohepta [1, 5], melting at 104-105. serve.
Example 6
10 g of 5-hydroxy-5- (ct, -dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene and 100 ml of 3N sulfuric acid are boiled for 10 minutes on the reflux condenser. The acidic solution is then made alkaline with excess potassium carbonate, the precipitated 61 extracted by shaking with ether, the ethereal solution washed neutral with water, dried over sodium sulphate and evaporated.
Vacuum distillation of the residue gives 5- (ct) -dimethylamino-propylidene) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene as a viscous 01 boiling point 145 ° C./0.01 mmHg. The hydrochloride, recrystallized from ethanol ether, melts at 194-195.
Example 7
10 g of 5-hydroxy-5- (cl) -dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene and 8.5 g of oxalic acid dihydrate are in an oil bath at 140 ° C. for 45 minutes heated, the mixture melts together and gives off water. The melt is then dissolved in 300 ml of water, the solution is made alkaline with potassium carbonate and the O1 which has precipitated is extracted with ether. Evaporation of the ether and vacuum distillation of the residue gives 5- (co-dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5] diene with a boiling point of 145 C /
0.01 mm. Hydrochloride: melting point 194-195 C.
Example 8
6.8 g of 5-hydroxy-5- [co- (4-methyl-piperazino) propyl] -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene with a melting point of 165-166 ° C. are dissolved in 68 ml of abs . Dissolve alcohol, add 30 ml of 3ool alcoholic hydrochloric acid solution and reflux for 2 hours. After the alcohol has been distilled off under reduced pressure, the residue is recrystallized from methanol / ether. The 5- [cj- (4-methylpiperazino) propylidene] -dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] diene dihydrochloride forms colorless, water-soluble ones
Crystals with a melting point of 250-252 C.