Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cycloheptaenen der Formel
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worin A ein nichtaromatisches, tertiäre Aminogruppen aufweisendes gesättigtes Radikal mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, die im Kern gegebenenfalls durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin der Heptaenring gegebenenfalls eine weitere Doppelbindung aufweist, oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-,
geschützte Acyl-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxy-und geschützte Carboxygruppen aufweisende Derivate dieser Verbindungen mit einer metallorganischen Verbindung mit dem organischen Rest A umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und allenfalls vorhandene schüt- zende Gruppen abspaltet. Die erhaltenen Basen kön- nen in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann nach an sich bekannten Methoden geschehen. So können die gegebenenfalls substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one z. B. durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphthaliden und nachfolgendem Ringschluss der erhaltenen gegebenenfalls substituierten Dibenzyl-o-calUbonsäuren gewonnen werden. Die Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-one können z.
B. leicht aus den entsprechenden Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-onen durch Bromieren und Abspaltung von Bromwasserstoffsäure hergestellt werden (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 84 [1951], 678). Die Herstellung eine oder mehrere tertiäre Aminogruppen tragender gesättigter metallorganischer Verbindungen lässt sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. Die für eine bevorzugte Ausführungsform benötigten Magnesiumverbindungen von Dialkylaminoalkylhalogeniden lassen sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Dialkylamino alkylhalogenides gewinnen. Dabei muss allerdings eine besonders aktive Form des Metalles benützt werden, z.
B. eine fein verteilte Kupfermagnesiumlegierung, wie diejenige nach Gilman (Recueil des trav. chim. des Pays-Bas, 47 [1928], 19), und die Umsetzung muss durch Zusatz eines Alkyhalogenides, wie z. B.
Methyljodid, Athyljodid, Athylbromid, angeregt werden.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich insbesondere magnesium-, lithium-und zinkorganische Metallverbindungen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one oder Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-one entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Ather, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines Tertiäramino- alkylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen.
Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbin- dung unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wässriger Ammoniumchlorid- lösung. Auf diese Weise werden die entstandenen, ter tiäre Aminogruppen enthaltenden Dibenzo [a, e] cyclo- hepta [1, 5] dien- oder Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-Verbindungen direkt in freier Form gewonnen, welche durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Ather, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden können.
Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxylund Carboxylgruppen müssen vor dem Umsatz mit der metallorganischen Verbindung geschützt werden, um eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorga- nischen Reagens zu verhüten. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der gebildeten organischen Metallverbindung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstel lung solcher Dibenzo-cycloheptaenverbindungen mit einer Tertiäraminoalkylgruppe in 5-Stellung, deren Alkylrest 3-7 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist die Dialkylaminopropylgruppe, wie z. B. die Dime thylamino-propylgruppe oder die Morpholino-, Pyrrolidino-oder Piperidinopropylgruppe. Der Substituent in 5-Stellung kann auch mehrere tertiäre Aminogruppen tragen.
Die erhaltenen Basen können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasser stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistamihartige, antiemetische, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather iiberdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem #-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trokkenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21, 2 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [I, 5] dien-5-on in 400 ml trokkenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Am moniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je
100 ml Ather ausgeschiittelt und die vereinigten Atherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei
118-119 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy5- (co-dimethylaminopropyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Beispiel 2
In einem l-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Äther überdeckt un. d mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelas- sen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem cs-Dimethylamino-propyl-chlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch 5 Stunden bei 40 C am Rückflukkühler gekocht Rückflusskühler dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 24, 75 g 3-Chlordibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 400 ml trockenem Äther nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 2025) C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 100 mi Äther geschüttelt und die vereinigten Atherportionen iiber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 127-128 C schmelzende Kristalle von 3-Chlor- 5-hydroxy-5- (co-dimethylamino-propyl)-dibenzo [a, e]- cyclohepta [1, 5] dien.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 100 g Phthalsäureanhydrid, 137 g 4-Chlorphenyl- essigsäure und 2, 6 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem 500 ml Rundkolben gut zu sammen gemischt und das Gemisch in einem Sand- bad rasch bis 230 (l C, dann langsam im Laufe von 2 Stunden bis 240''C erwärmt und zum Schluss so lange bei 240, C gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die fest gewordene Masse aus viel absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei das 4-Chlor-benzal-phthalid vom Schmelzpunkt 151-152 C erhalten wird.
51, 3 g 4-Chlorbenzal-phthalid, 100 ml Jodwasser stoffsäure (d =-1, 7) und 18 g roter Phosphor werden 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass mit Ausnahme des roten Phosphors alles in Lösung geht, trennt die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5 /oigem wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wäss rigenPhasen mitSalzsäure fällt die4-Chlor-dibenzyl-2'- carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach Eindampfen zurückgebliebene 4-Chlor-dibenzyl- 2'-carbonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus hochsiedendem Petroläther bei 129130aC.
Zu 270 g auf 170 C erwärmter und gerührter Polyphosphorsäure werden portionenweise im Laufe von 2 Stunden 57, 6 g 4-Chlor-dibenzyl-2'-carbonsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 170 C gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Ather extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wäss- rigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das 3-Chlordibenzo [a, e] cyclohepta[1, 5] dien-5-on wird durch Destillieren bei 150-155 C0, 05 mm Hg und dann durch Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol äther gereinigt. Schmelzpunkt 64-65 C.
Beispiel 3
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 2, 5 g Gilmansche Legierung mit 10 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelas- sen hat, werden auf einmal 7, 5 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 40 g frisch destilliertem < ,-Dimethylamino-propylchlorid in 180 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch 5 Stunden bei 40tj C aln Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 21 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-on (aus Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on durch Bromieren und Destillieren des Bromierungsproduktes nach B. 84, [1951], 678, hergestellt) in 400 ml trockenem Ather nach und nach unter weiterem Rühren zugetropft. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 2025 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je
100 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Ather- portionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 139-140 C schmelzende Kristalle von 5-Hydroxy-5-(ct)-dimethyl- amino-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5]-trien.
Beispiel 4
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 5 g Gilmansche Legierung mit 20 ml trockenem Ather überdeckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden auf einmal 15 g Magnesiumspäne zugefügt und eine Lösung von 70 g frisch destilliertem (o-Pipe- ridino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird nach 6 Stun- den bei 40 C am Rückflusskühler gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Am folgenden Tag wird eine Lösung von 42, 4 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml trokkenem Ather zugetropft. Das Ganze rührt man noch 18 Stunden bei 20-25 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, mit einer kalt ge sättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und ab genutscht. Die Hauptmenge des Reaktionsproduktes wird aus dem festen Rückstand durch Extraktion mit Methylenchlorid, und ein kleiner Rest aus der organischen Schicht durch Eindampfen erhalten.
Nach Umkristallisieren aus absolutem Athanol bildet das 5-Hydroxy-5-(co-piperidino-propyl)-dibenzo- [a, e] cyclohepta [1, 5]-dien farblose, bei 167-168 C schmelzende Kristalle.
Beispiel S
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 20 g Gilmansche Legierung der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel l mit 20 ml trockenem Ather über- deckt und mit 1 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml frisch destilliertem co-Di- methylamino-propylchlorid in 360 ml trockenem Ather im Laufe von 2 Stunden am Rückflussrühler gekocht.
Am folgenden Tao wird eine Lösung von 44, 2 g 3-Methyldibenzo [a, e] cyclohopta [1, 5] dien-5-on in 700 ml trockenem Ather und nach und nach unter weiterem Ruhren bei Zimmertemperatur zugetropft.
Anschliessend wird das Gemisch noch 15 Stunden am Rückflusskühler erwäimt. Dann wird die Reaktions- mischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlosung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Lösung zweimal mit je 200 ml Ather geschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther liefert der Rückstand farblose, bei 104-105 C schmelzende Kristalle von 3 Methyl-5-hydroxy-5- (a)-dimethylaminopropyl)-di- benzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
91g Phthalsäureanhydrid, 110 g 4-Methylphenylessigsäure und 3 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden in einem Rundkolben gut zusammen gemischt, der Rundkolben in einem Ölbad rasch bis 230 C, dann langsam bis 240 C erbarmt und zum Schluss so lange bei 240 C gehalten, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Nach dem Erkalten wird die festgewordene Masse aus Aceton umkristallisiert, wobei das 4-Methyl-benzalphthalid vom Schmelzpunkt 150-151 C erhalten wird.
50 g 4-Methylbenzalphthalid, 110 ml Jodwasser stoffsäure (D20 =1, 7) und 35 g roter Phosphor werden 18 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit so viel Wasser und Methylenchlorid behandelt, dass, mit Ausnahme des roten Phosphors, alles in Lösung geht, hernach trennt man die Methylenchloridlösung ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie nochmals mit 5 tigern wässrigem Natriumcarbonat. Durch Ansäuern der vereinigten wässrigen Phasen mit Salzsäure fällt die 4-Methyldibenzyl-2'-carbonsäure aus, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die aus der getrockneten Methylenchloridlösung nach dem Eindampfen zurückbleibende 4-Methyldibenzyl-2'-car- bonsäure schmilzt nach dem Umlösen aus Petrol äther bei 83-84 C.
Zu einem frisch bereiteten Gemisch von 137 g 80 feiger Phosphorsäure und 63 g Phosphorpentoxyd werden bei 170 C unter Rühren 35, 6 g 4-Methyl dibenzyl-2'-carbonsäure nach und nach zugegeben.
Die Reaktionsmasse wird noch 4 Stunden bei 170 C gerührt, dann auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt durch Schütteln mit Ather extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das 3-Methyldibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien-5-on siedet bei 130-1400 Cl 0, 05 mm Hg und stellt ein gelbes, dickes bald erstarrendes 01 dar.
Process for the preparation of dibenzo-cycloheptaenes
The present invention relates to a process for the preparation of dibenzo-cycloheptaenes of the formula
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where A is a non-aromatic, tertiary amino group-containing saturated radical with more than 2 carbon atoms and the heptaene ring optionally has a further double bond, which in the core is optionally replaced by alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio , Aralkylthio, arylthio, halogen, acyl, amino, hydroxy and carboxy groups are substituted, which is characterized in that a compound of the formula
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wherein the heptaene ring optionally has a further double bond, or alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, arylthio, halogen,
protected acyl, protected amino, protected hydroxyl and protected carboxy group-containing derivatives of these compounds are reacted with an organometallic compound with the organic radical A, the reaction product is hydrolyzed and any protective groups present are split off. The bases obtained can be converted into their acid addition salts.
The starting materials required for the process according to the invention can be prepared by methods known per se. For example, the optionally substituted dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-ones z. B. by reducing appropriately substituted benzalphthalides and subsequent ring closure of the optionally substituted dibenzyl-o-calUboxylic acids obtained. The dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-ones can, for.
B. can easily be prepared from the corresponding dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-ones by bromination and elimination of hydrobromic acid (reports of the German chemical society, 84 [1951], 678). The production of saturated organometallic compounds bearing one or more tertiary amino groups can likewise be carried out by methods which are already known. The magnesium compounds of dialkylaminoalkyl halides required for a preferred embodiment can be, for. B. win by direct conversion of magnesium with an ethereal solution of the dialkylamino alkyl halides. However, a particularly active form of metal must be used, e.g.
B. a finely divided copper magnesium alloy, such as that according to Gilman (Recueil des trav. Chim. Des Pays-Bas, 47 [1928], 19), and the reaction must be carried out by adding an alkyl halide, such as. B.
Methyl iodide, ethyl iodide, ethyl bromide, are excited.
In particular, magnesium, lithium and organozinc metal compounds can be used to carry out the process according to the invention. In a preferred embodiment, the dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-ones or dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-ones are either in solid, finely powdered form or in an inert organic solvent, such as. B. absolute ether, benzene, tetrahydrofuran, to the magnesium compound of a tertiaryamino alkyl halide contained in such an organic inert solvent. After the reaction has ended, the reaction product is subjected to hydrolysis.
The decomposition of the organic metal compound formed is particularly advantageous under practically neutral conditions, e.g. B. by hydrolysis in aqueous ammonium chloride solution. In this way, the resulting tertiary amino group-containing dibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] diene or dibenzo [a, e] cyclohepta [1,3,5] triene compounds are obtained directly in free form which by treatment with suitable, water-immiscible organic solvents, such as. B. ether, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, separated from the by-products of the reaction and isolated.
Any acyl, amino, hydroxyl and carboxyl groups that may be present must be protected from reaction with the organometallic compound in order to prevent these groups from reacting with the organometallic reagent. These protective groups are usually split off at the same time as the hydrolytic decomposition of the organic metal compound formed.
The invention relates in particular to the production of such dibenzo-cycloheptaene compounds with a tertiaryaminoalkyl group in the 5-position, the alkyl radical of which contains 3-7 carbon atoms. Preferred is the dialkylaminopropyl group, such as. B. the dimethylamino-propyl group or the morpholino, pyrrolidino or piperidinopropyl group. The substituent in the 5-position can also carry several tertiary amino groups.
The bases obtained can be converted into their acid addition salts. Such salts are e.g. B. those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid; with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid.
The compounds obtainable according to the invention are distinguished by diverse effects on the nervous system. Anesthesia-potentiating, adrenolytic, sedative, antihistami-like, antiemetic, antipyretic and hypothermic effects have been found. The new compounds are said to be used as medicinal products.
example 1
In a 1 liter three-necked flask fitted with a stirrer, dropping funnel, and condenser, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether and 0.5 ml of methyl iodide is added.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled # -dimethylamino-propyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour. It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. on the reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 21.2 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [I, 5] dien-5-one in 400 ml of dry ether is gradually added with continued stirring. The whole thing is stirred for a further 20 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a saturated cold ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous phase twice with each
100 ml of ether are shaken out and the combined portions of ether are dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue gives, after recrystallization from high-boiling petroleum ether, colorless
Crystals of 5-hydroxy5- (co-dimethylaminopropyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene melting at 118-119 C.
Example 2
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and cooler, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether. d mixed with 0.5 ml of methyl iodide.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled cs-dimethylaminopropyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour. It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. in the reflux condenser, then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 24.75 g of 3-chlorodibenzo [a, e] cyclohepta [1.5] dien-5-one in 400 ml of dry ether is gradually added dropwise with continued stirring. The whole thing is stirred for a further 20 hours at 2025) C. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a cold, saturated ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous solution is shaken twice with 100 ml of ether each time and the combined portions of ether are dried over sodium sulfate and evaporated.
After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 3-chloro-5-hydroxy-5- (co-dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] - cyclohepta [1, 5], melting at 127-128 ° C. serve.
The starting material can be prepared as follows: 100 g of phthalic anhydride, 137 g of 4-chlorophenylacetic acid and 2.6 g of freshly melted sodium acetate are mixed well together in a 500 ml round bottom flask and the mixture is quickly mixed in a sand bath to 230 (l C., then slowly heated to 240 ° C. over the course of 2 hours and finally held at 240 ° C. until no more water distills off. After cooling, the solidified mass is recrystallized from a lot of absolute alcohol, the 4- Chlorobenzal phthalide with a melting point of 151-152 ° C. is obtained.
51.3 g of 4-chlorobenzal phthalide, 100 ml of hydrogen iodine acid (d = -1, 7) and 18 g of red phosphorus are refluxed for 15 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with enough water and methylene chloride that everything goes into solution with the exception of the red phosphorus, the methylene chloride solution is separated off, washed with water and shaken again with 5% aqueous sodium carbonate. By acidifying the combined aqueous phases with hydrochloric acid, the 4-chloro-dibenzyl-2'-carboxylic acid precipitates, which is extracted with methylene chloride.
The 4-chloro-dibenzyl-2'-carboxylic acid remaining from the dried methylene chloride solution after evaporation melts after being redissolved from high-boiling petroleum ether at 129130aC.
57.6 g of 4-chloro-dibenzyl-2'-carboxylic acid are added in portions over the course of 2 hours to 270 g of polyphosphoric acid heated to 170 ° C. and stirred. The reaction mixture is stirred for a further 3 hours at 170 ° C., then poured onto ice and the reaction product is extracted by shaking with ether. The ethereal solution is washed with aqueous sodium carbonate, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 3-chlorodibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dien-5-one is purified by distillation at 150-155 C0.05 mm Hg and then by recrystallization from high-boiling petroleum ether. Melting point 64-65 C.
Example 3
In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and condenser, 2.5 g of Gilman's alloy are covered with 10 ml of dry ether and 0.5 ml of methyl iodide is added.
After the lively reaction has subsided somewhat, 7.5 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 40 g of freshly distilled <, -dimethylaminopropyl chloride in 180 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour. It is boiled for a further 5 hours at 40 ° C. in a reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
The following day, a solution of 21 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-one (from dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-one by bromination and Distillation of the bromination product according to B. 84, [1951], 678, prepared) in 400 ml of dry ether gradually added dropwise with continued stirring. The whole is stirred for a further 20 hours at 2025 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water and mixed with a cold saturated ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous solution twice with each
100 ml of ether are shaken and the combined portions of ether are dried over sodium sulfate and evaporated.
After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 5-hydroxy-5- (ct) -dimethylamino-propyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] - melting at 139-140 ° C. trien.
Example 4
In a 2-liter three-necked flask fitted with a stirrer, dropping funnel and condenser, 5 g of Gilman's alloy are covered with 20 ml of dry ether and 1 ml of methyl iodide is added. After the lively reaction has subsided somewhat, 15 g of magnesium shavings are added all at once and a solution of 70 g of freshly distilled (o-piperidino-propyl chloride in 360 ml of dry ether is added dropwise over the course of one hour. After 6 hours 40 C on the reflux condenser and then stirred overnight at room temperature.
On the following day, a solution of 42.4 g of dibenzo [a, e] cyclohepta [1.5] dien-5-one in 600 ml of dry ether is added dropwise. The whole thing is stirred for a further 18 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is then cooled with ice water, mixed with a cold saturated ammonium chloride solution and suction filtered. Most of the reaction product is obtained from the solid residue by extraction with methylene chloride, and a small residue is obtained from the organic layer by evaporation.
After recrystallization from absolute ethanol, 5-hydroxy-5- (co-piperidino-propyl) -dibenzo- [a, e] cyclohepta [1,5] -diene forms colorless crystals melting at 167-168 ° C.
Example p
In a 2-liter three-necked flask fitted with a stirrer, dropping funnel and condenser, 20 g of Gilman's alloy of the same composition as in Example 1 are covered with 20 ml of dry ether and 1 ml of methyl iodide is added. After the lively reaction has subsided somewhat, a solution of 80 ml of freshly distilled co-dimethylamino-propyl chloride in 360 ml of dry ether is boiled on the reflux condenser over the course of 2 hours.
On the following Tao, a solution of 44.2 g of 3-methyldibenzo [a, e] cyclohopta [1, 5] dien-5-one in 700 ml of dry ether is gradually added dropwise with continued stirring at room temperature.
The mixture is then heated on the reflux condenser for a further 15 hours. Then the reaction mixture is cooled with ice water and mixed with a cold saturated ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous solution is shaken twice with 200 ml of ether each time and the combined ether portions are dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gives colorless crystals of 3-methyl-5-hydroxy-5- (a) -dimethylaminopropyl) -dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] diene which melt at 104-105 ° C.
The starting material can be made as follows:
91 g of phthalic anhydride, 110 g of 4-methylphenylacetic acid and 3 g of freshly melted sodium acetate are mixed together well in a round bottom flask, the round bottom flask is put in an oil bath quickly up to 230 ° C, then slowly up to 240 ° C and finally kept at 240 ° C until none More water distilled off. After cooling, the solidified mass is recrystallized from acetone, the 4-methylbenzalphthalide having a melting point of 150-151 ° C. being obtained.
50 g of 4-methylbenzalphthalide, 110 ml of hydrogen iodine acid (D20 = 1, 7) and 35 g of red phosphorus are heated on the reflux condenser for 18 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with enough water and methylene chloride that, with the exception of the red phosphorus, everything goes into solution, then the methylene chloride solution is separated off, washed with water and shaken again with 5% aqueous sodium carbonate. By acidifying the combined aqueous phases with hydrochloric acid, the 4-methyldibenzyl-2'-carboxylic acid precipitates and is extracted with methylene chloride.
The 4-methyldibenzyl-2'-carboxylic acid remaining from the dried methylene chloride solution after evaporation melts at 83-84 ° C. after being redissolved from petroleum ether.
To a freshly prepared mixture of 137 g of 80 fig phosphoric acid and 63 g of phosphorus pentoxide, 35.6 g of 4-methyldibenzyl-2'-carboxylic acid are gradually added at 170 ° C. with stirring.
The reaction mass is stirred for a further 4 hours at 170 ° C., then poured onto ice and the reaction product is extracted by shaking with ether. The ethereal solution is washed with aqueous sodium carbonate, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 3-methyldibenzo [a, e] cyclohepta [1,5] dien-5-one boils at 130-1400 Cl 0.05 mm Hg and is a yellow, thick oil that soon solidifies.