CN103724284A - 3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物及其制备方法和应用 - Google Patents
3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物,其制备方法,采用一步法将乙酰甲喹与胺基苯甲醛通过羟醛缩合生成3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(a,b,c)。其活性实验表明,对抗大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌、克雷伯菌具有良好的抑菌活性。本发明制备的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(a,b,c)可作为一种畜禽的抗菌促生长兽药饲料添加剂可以得到应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹喔啉类化合物、其制备方法,以及抗菌活性。
背景技术
喹喔啉类-1,4-二氧化合物衍生物作为抗菌促生长添加剂具有毒性低、副作用小、剂量低、可较长时期应用于饲料中,为畜牧养殖业发挥了巨的作用。如卡巴多(Carbadox)、喹乙醇(Olaquindox)、痢菌净(Maquindox)等对革兰氏阴性菌、阳性菌都有较好活性,同时对氮有滞留作用和蛋白质同化作用,对改善饲料转化率和促进生长有显著效果。因此,广泛用于各种动物饲料,主要用于促生长,提高饲料利用率和预防幼畜腹泻,提高幼畜、禽的成活率,有时也用于治疗禽霍乱、鸡白痢,仔猪腹泻等疾病。自1965年黎巴嫩贝鲁特(Beirut)的Haddadin和Issidorides发表了Beirut反应第一篇文章以来,已有上百种应用Beirut反应合成的专利问世和合成不下一千种新的氮杂环化合物。但由于潜在的“三致”问题,各国对喹喔啉类药物的安全应用进行了大量研究,相继制定了严格的法规,对药物生产、使用方法、使用量等作了严格的规定,并不断的研究与开发新的畜禽专用代替品。事实上在过去50多年内,由于动物饲料应用喹喔啉类提高了生产效率,降低了畜产品,特别是肉的成本,改进了肉的卫生性,给人类提供了大量廉价而优质的畜产品。尽管如此,目前应用的喹喔啉类应用于饲料毕竟冒有一定风险,若有经济、安全而有效的代替物以维持高效率的畜禽生产,那将是人们所期待的最理想的解决办法。事实上这种研究在许多国家已经开始。喹烯酮(MBQO)是我国首创的国家级一类新兽药,具有抗菌、促生长作用。经国家兽药审评办认定是一种安全、环保健康、高效新型的饲料添加剂。实验证明喹烯酮对提升动物疾病防控能力,提高饲料转化率,改善畜禽肉类品质,促进生长,增加养殖效益,具有重要意义。其结构为3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物,由于其水溶性差,影响其生物利用度,故通过改变结构,引入活性基团,提高了药物的极 性,进而增大其溶解度,从而提高其生物利用度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷,提供了一种新的具有药用价值的喹喔啉类化合物,以及它的制备方法和用途。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现:
3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物,结构式如Ⅰ,
R为胺基,
当R处于邻位时,该化合物为3-甲基-2-(o-胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(a);
当R处于间位时,该化合物为3-甲基-2-(m-胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(b);
当R处于对位时,该化合物为3-甲基-2-(p-胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(c)。
3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,采用一步法将乙酰甲喹与胺基苯甲醛通过羟醛缩合生成3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物。
可以先采用邻销基苯胺作为原料,通过氧化环化得到苯并呋咱后,与乙酰丙酮通过Beirut反应得到乙酰甲喹,再与胺基苯甲醛通过羟醛缩合反应一步缩合生成3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物。
进一步的,所述乙酰甲喹与胺基苯甲醛缩合反应,采用二乙胺作为催化碱,乙醇作为反应溶剂。所述乙酰甲喹:胺基苯甲醛:二乙胺:乙醇(W∶V∶V∶V) 为1g:4.5mL:0.8mL:100mL。
所述乙酰甲喹与胺基苯甲醛缩合反应的温度控制在55℃,反应时间控制在1h。
作为优选方案,上述方法的具体操作步骤如下:
1)苯并呋咱的合成
将邻硝基苯胺溶于甲醇中,加入NaOH,搅拌至完全溶解,冰水浴下缓慢滴加浓度为1mol/L的NaClO溶液,约0.5h加完,室温下继续搅2h,TLC跟踪检测,不断有浅黄色固体析出,加水,抽滤出固体,水洗干燥,得到橙黄色粗品,70%乙醇重结晶,得黄色片状结晶,即苯并呋咱;
2)乙酰甲喹的合成
向苯并呋咱中加过量乙酰丙酮18g,水浴温热至溶,振摇下加入三乙胺,再温热数分钟,室温下冷却,放置,逐渐析出结晶,10h后析出大量的黄色结晶,抽滤,收集结晶,少量水洗涤,干燥,经无水乙醇重结晶,得鲜黄色针状结晶,即乙酰甲喹;
3)终产物的合成
将乙酰甲喹沉溶解于无水乙醇中,加入胺基苯甲醛,加热溶解,保持在40℃下滴加二乙胺,55℃下搅拌在冰水浴中继续搅拌1h后,将反应物倒入带有冰的烧杯中,有大量沉淀析出,抽滤,用乙醇反复洗涤,得黄色产品,即3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物。
上述制备方法的终反应物或溶剂间的最佳比例关系及最佳的相关参数如下:
所述步骤3)中,所述乙酰甲喹:胺基苯甲醛:二乙胺:乙醇(W∶V∶V∶V)为1g:4.5mL:0.8mL:100mL,55℃下搅拌4h:100mL,55℃下搅拌4h。
3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(a)是由本申请人在喹喔啉类-1,4-二氧化物的基础上合成的一种新型药物饲料添加剂,不溶于水,可溶于二氧六环和二甲亚砜,其结构母环和喹乙醇结构母环(喹叨嗪)相同。
本发明3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物的相关药效试验:
一、3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(a)体外抑菌试验
1材料与方法
1.1试验药品喹喔啉(a,b,c)为河北美荷药业研制;喹烯酮(MBQO)由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所提供,纯度在98%以上。
1.2试验菌种
大肠杆菌Escherichia coli C83-1购自中国兽药监察所,沙门氏菌SalmonllaC79-6购自中国兽药监察所,绿脓杆菌Pseudomonas qeruginosa1014购自北京生物药品鉴定所,克雷伯菌Klebsialla219购自北京生物药品鉴定所。
1.3试验方法
1.3.1体外抑菌效果的比较:采用杯碟法,参见图1和图2,图1是杯碟法抑菌实验,图2是化合物a,b,c与MBQO对细菌的抑菌圈。将溶化琼脂培养基冷却至50℃,加入适量的测试菌液与琼脂培养基混匀,吸取15ml置于平皿内,待凝固后,将牛津杯放置于平皿菌层上,每杯加入浓度为药液0.2ml,然后将平皿盖盖好,于37℃恒温培养18-24h,用游标卡尺测量抑菌圈直径。抑菌效果判断标准:D≤8mm为不敏感,8mm<D≤13为低度敏感,13mm<D≤19为中度敏感,19mm<D为高度敏感。
1.4化合物c的合成条件优化
本实验选取物料比乙酰甲喹:胺基苯甲醛(X1)1:2-1:5.5、反应时间(X2)0.5-3.5h、反应温度(X3)0-65℃和催化剂量(X4)0.5-2.0ml4个因素8个水平进行试验,拟用U8×(84)表设计。
2结果与讨论
2.13-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物(a,b,c)、喹烯酮的体外抑菌试验结果见表1。
表1.目标化合物的体外抑菌效果的比较(mm)
x±s,n=5,p<0.05Vs control
从表1中可知,喹烯酮及化合物a,b,c对实验所用的四种细菌抑制作用都有不同程度上的增强,特别是c对大肠杆菌的抑菌圈明显增大。
2.2化合物c的理化性质
化合物c是新化合物,还未有其理化性质的报道。本文对其溶解度及熔点进行测定。本品为黄色粉未,无臭,在吡啶、四氢呋喃、二甲基亚砜中溶解,微溶于二氧六环、丙酮,不溶于水、氯仿、苯、乙酸乙酯、石油醚、乙醚。熔点183-185℃。
2.3均匀设计优化“化合物c”的合成条件
根据单因素试验,本实验选取物料比乙酰甲喹:胺基苯甲醛(X1)1:2.0-1:5.5反应时间(X2)1-4h、反应温度(X3)0-65℃和催化剂量(X4)0.5-2.0ml4个因素8个水平进行试验,拟用U8×(84)表设计,因素和水平见表2。
表2.化合物c化学合成均匀设计的因素及水平
采用Uniform Design Version3.00进行多元回归计算,得回归方程:y=-44.1-2.34X2+2.29X1X1+0.403X1X3-5.60X22+15.5X2X4-0.0139X32,r=0.9989,回归方程成立。通过方程推导出最优理论试验条件,并进行实验与预测理论值比较,结果见表3。
表3.最佳工艺优化预测值
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与本发明的实施例一起用于解释本发明,并不构成对本发明的限制。在附图中:
图1是杯碟法抑菌实验中培养皿照片;
图2是化合物a,b,c与MBQO对细菌的抑菌圈照片;
图3是实施例1合成的化合物a的核磁共振氢谱图;
图4是实施例1合成的化合物a的核磁共振碳谱图;
图5是实施例2合成的化合物b的核磁共振氢谱图;
图6是实施例2合成的化合物b的核磁共振碳谱图;
图7是实施例3合成的化合物c的核磁共振氢谱图;
图8是实施例3合成的化合物c的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
3-甲基-2-(o-胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物的制备
结构式如下:
R为胺基。
其制备方法为:
1)苯并呋咱的合成
邻硝基苯胺(40g,0.29mol)溶解于225ml甲醇溶液,加入21gNaOH,搅拌至完全溶解,冰水浴下缓慢滴加1mol/L浓度为的NaClO250ml,约半小时加完,室温继续搅拌2h,TLC跟踪检测,不断有浅黄色固体析出,加入300ml水,抽滤出固体,水洗干燥,得到橙黄色粗品,70%乙醇重结晶,得黄色片状结晶。产量33g,产率83%。
1HNMR(CDCl3)δppm:7.81-7.90(m,2H),8.55-8,58(d,1H),8.62-8.64(d,1H);
13CNMR(CDCl3)δppm:113.3,114.7,118.2,132.4,133.8,153.4.
2)乙酰甲喹的合成
苯并呋咱(10g,73.5mmol),加过量乙酰丙酮18g,水浴温热至溶,振摇下加入三乙胺40ml,再温热数分钟,室温下冷却,放置,逐渐析出结晶,10小时 后析出大量的黄色结晶。抽滤,收集结晶,少量水洗涤,干燥,产量11g,无水乙醇重结晶,得鲜黄色针状结晶,产率68%。
mp153-154℃。
1HNMR(CDCl3)δppm:2.52(s,3H),2.71(s,3H),7.81-7.89(m,2H),8.53-8.55(d,1H),8.60-.62(d,1H);
13CNMR(CDCl3)δppm:13.8,29.9,78.6,77.0,77.3,120.0,120.2,131.5,132.6。
3)终产物的合成
R为胺基。
称取2g乙酰甲喹加入200ml无水乙醇,搅拌加入9ml,2-胺基苯甲醛,加热溶解,保持55℃下滴加1.8ml二乙胺,颜色逐渐变为褐色,10-15℃搅拌反应在冰水浴中继续搅拌1h,后将反应物倒入带有冰的烧杯中,有大量沉淀析出,抽滤,乙醇反复洗涤,得化合物a。淡黄色粉末,产率64.43%。
终产物化合物a的核磁共振氢谱图与核磁共振碳谱图参见图3、4。
实施例2
3-甲基-2-(m-胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物的制备
结构式如下:
R为胺基。
其制备方法与实施例1参照实施例1,区别之处在于:步骤3)中采用3-胺基苯甲醛。
最终得化合物b。
终产物化合物b的核磁共振氢谱图与核磁共振碳谱图参见图5、6。
实施例3
3-甲基-2-(p-胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物的制备
结构式如下:
R为胺基。
其制备方法与实施例1基本相同,区别之处在于:步骤3)中采用4-胺基苯甲醛。
最终得化合物c。
终产物化合物c的核磁共振氢谱图与核磁共振碳谱图参见图7、8。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,其特征在于:采用一步法将乙酰甲喹与胺基苯甲醛通过羟醛缩合生成3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物。
3.根据权利要求2或3所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,其特征在于:所述乙酰甲喹与胺基苯甲醛缩合反应,采用二乙胺作为催化碱,乙醇作为反应溶剂。
4.根据权利要求4所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,其特征在于:所述乙酰甲喹:胺基苯甲醛:二乙胺:乙醇(W∶V∶V∶V)为1g:4.5mL:0.8mL:100mL,55℃下搅拌1h。
5.根据权利要求4所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,其特征在于:所述乙酰甲喹与胺基苯甲醛缩合反应的温度控制在55℃,反应时间控制在1h。
6.根据权利要求5或6所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,其特征在于:具体操作步骤如下:
将乙酰甲喹沉溶解于无水乙醇中,加入胺基苯甲醛,加热溶解,保持在30-50℃下滴加二乙胺,55℃下搅拌在冰水浴中继续搅拌1h后,将反应物倒入带有冰的烧杯中,有大量沉淀析出,抽滤,用乙醇反复洗涤,得黄色产品,即3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物。
7.根据权利要求6所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物制备方法,其特征在于:所述步骤1)中,所述乙酰甲喹:胺基苯甲醛:二乙胺:乙醇(W∶V∶V∶V)为1g:4.5mL:0.8mL:100mL,55℃下搅拌1h。
8.3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物作为制备抗菌促生长药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的3-甲基-2-(胺基苯乙烯酮基)-喹喔啉-1,4-二氧化物应用,其特征在于:应用于对抗大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌、克雷伯菌的药物的制备。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140416 |