CN105601575A - 具有抗菌活性的喹噁啉-n1,n4-二氧化物衍生物 - Google Patents
具有抗菌活性的喹噁啉-n1,n4-二氧化物衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。本发明还包括该衍生物的制备及其抗菌活性测试。其中新合成的化合物是以N-氧化苯并呋咱为原料，与丙二腈在碱性条件下发生贝鲁特反应，得到3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物之后再与合适的酰氯反应得到一系列具有2-氰基-3-酰胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物。体外抑菌活性测试结果显示：对人结核分支杆菌和牛结核分枝杆菌具有较好的抑菌活性；对金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，大肠杆菌和巴氏杆菌也具有抑菌活性。本发明还公开了作为靶标抗菌药物的化合物的结构式。
Description
技术领域
本发明属于兽药合成技术领域，具体涉及具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。本发明还包括该衍生物的制备及其抗菌活性测试。其中新合成的化合物是以N-氧化苯并呋咱为原料，与丙二腈在碱性条件下发生贝鲁特反应，得到3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物之后再与合适的酰氯反应得到一系列具有2-氰基-3-酰胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物。体外抑菌活性测试结果显示：对人结核分支杆菌和牛结核分枝杆菌具有较好的抑菌活性；对金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，大肠杆菌和巴氏杆菌具有抑菌活性。
背景技术
喹噁啉类化合物是一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，这类化合物在许多生物领域表现出良好的活性。喹噁啉化合物具有较好的抗菌活性，并能提高饲料转化率，所以作为猪、鸡等动物的饲料添加剂等用于抗菌促生长(Novaceketal.,1982；Cihaketal.,1985)。近些年研究发现该类化合物还具有抗肿瘤(Rajkumaretal.,2012；etal.,2012)、抗病毒(Vijayetal.,2011)、抗寄生虫(Dinorahetal.,2011)、抗真菌作用、缺氧选择性细胞毒性作用(Gali-Muhtasibetal.,2001)，抗结核杆菌作用也有许多报道(Andrésetal.,2005)。喹乙醇和卡巴氧的国外早期上市的用于抗菌促生长的药物，在我国除了喹乙醇以外还自主开发了乙酰甲喹和喹烯酮这两个一类新兽药，用于猪的抗菌促生长。但是近几年毒理学研究结果表明喹噁啉类化合物存在一定的毒副作用，如致突变(Voogdetal.,1980；Cihaketal.,1983)，光敏毒性(DeVriesHetal.,1990)，致癌(Ferrandoetal.,1978)及肾上腺皮质损坏等毒副作用。其中，乙酰甲喹、卡巴氧和喹乙醇均具有遗传毒性，喹烯酮在高剂量时对哺乳动物细胞存在一定的遗传毒性(涂宏刚，2007)，喹乙醇对禽类的危害比较大，禁止其在禽类中的使用。鉴于它们的遗传毒性风险，卡巴氧与喹乙醇于1998年起被欧盟禁用，在美国卡巴氧作为治疗药物使用。从上可以看出，喹噁啉类药物做为兽用抗菌促生长具有独特的效果，曾经广泛应用于兽医临床，但是其潜在的毒性作用又限制其使用，因此寻找疗效更好而毒性更低的药物具有十分重要的意义。如对同类药物中较新的喹赛多研究表明，其促进猪、鸡和鱼的生长效果优于同类药物，可以有效的预防猪葡萄球菌、猪丹毒、猪巴氏杆菌、鸡巴是杆菌、鸡大肠杆菌等畜禽常见病原菌感染(范盛先，2000)，同时毒理学研究结果表明明显低于同类其他药物。
发明内容
本发明的目的在于合成一类具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。本发明还包括该衍生物的制备及其抗菌活性测试。所述的喹噁啉类化合物可以用于兽医临床抗菌促生长，同时由于最近几年报道该类化合物在抗结核杆菌活性是研究热点，因此本发明中报道的新化合物的也进行了抗结核杆菌活性筛选。其中新合成的化合物是以N-氧化苯并呋咱为原料，与丙二腈在碱性条件下发生贝鲁特反应，得到3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物之后再与合适的酰氯反应得到一系列具有2-氰基-3-酰胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物。体外抑菌活性测试结果显示：对人结核分支杆菌(H37Rv，ATCC27294)和牛结核分枝杆菌ATCC19210具有较好的抑菌活性；对金黄色葡萄球菌(ATCC29213)，肺炎链球菌(ATCC49619)，大肠杆菌(ATCC25922,CVCC2943)和巴氏杆菌(CVCC2083)具有抑菌活性。
具体地，本发明所述的具有抗菌活性的喹噁啉类化合物是在2-氰基-3-胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物的结构基础上修饰喹噁啉环以及侧链基团，合成了一类新的2-氰基-3-酰胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。通过药敏试验证明其对结核分枝杆菌、部分革兰氏阳性菌以及革兰氏阴性菌具有较好的抑制作用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一类具有抗菌活性(对结核分枝杆菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌具有抑制(抗菌)作用)的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其化学分子结构通式如下所示：
通式中：
R6是氢，氯或者氟原子取代；R7是氢，氯或者氟原子取代。C-3位具有酰胺基团，其中R是苯，取代苯，或者芳杂环如吡啶等；
本发明涉及上述通式化合物2-氰基-3-酰胺-喹噁啉衍生物的制备方法，其包括以下步骤：取代的N-氧化苯并呋咱溶解于DMF，以三乙胺做催化，与丙二腈在室温(25℃)下发生Beirut反应，析出产物C6和C7位取代的3-氨基-2-氰基--喹噁啉-N1,N4-二氧化物，再与不同的酰氯进行缩合即得到的C6和C7位取代的2-氰基-3-酰胺喹噁啉-1,4-二氧化物类衍生物。
C6和C7位取代的2-氰基-3-酰胺喹噁啉-1,4-二氧化物类衍生物的合成的反应式如下所示：
具体制备步骤：
取代的N-氧化苯并呋咱溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入N-氧化苯并呋咱的物质的量1～1.2倍的丙二腈，再加入N-氧化苯并呋咱质量数的10％的三乙胺，在25℃下反应4小时，有红色固体析出，经抽滤并以乙醇洗涤，固体即为C6和C7位取代的2-氰基-3-胺基--喹噁啉-N1,N4-二氧化物。将得到的C6和C7位取代的2-氰基-3-胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物溶于二氯甲烷，加入与其物质量比为1:1的各种酰氯，在25℃～40℃搅拌反应2小时，将反应溶剂蒸干后以甲醇，乙醇或乙酸乙酯重结晶即得到目标化合物。
本发明还涉及上述制备的3-酰胺基-2-氰基--喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在抗微生物中的应用。所述的靶标病原菌为牛结核分枝杆菌(例如菌株号ATCC19210)、人型结核分支杆菌(例如菌株号H37Rv，ATCC27294)，金黄色葡萄球菌(例如菌株号ATCC29213),肺炎链球菌例如菌株号(ATCC49619),大肠杆菌(例如菌株号ATCC25922,CVCC2943)和巴氏杆菌(例如菌株号CVCC2083)等。
本发明对上述制备的2-氰基-3-酰胺-喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，用Alamarblue方法(简称MABA法)对牛结核分枝杆(ATCC1921)和人型结核分支杆菌(H37Rv，ATCC27294)进行了体外抑菌试验，结果表明该类化合物对结核分支杆菌具有抑制作用(MIC≤4μg/mL)。
其中Alamarblue方法的操作如下：于96孔板的四周各孔加入无菌蒸馏水，以防止培养过程中各实验孔的成分蒸发。将培养好的结核分枝杆菌工作液等量的加入含100μL的药敏孔中，每板设置2个不含药的生长对照孔，将96孔板于37℃孵育。5d后向生长对照孔加入20μLAlamarblue和10％浓度的Tween-8012μL的混合液，37℃孵育24h，期间观察对照孔颜色，如果由蓝色变为粉色，则在各实验药物孔内加入上述的Alamarblue和Tween-80混合液，37℃孵育24h，将粉红色孔定义为阳性生长。最小抑菌浓度(MIC)为阻止颜色变为粉红色的最低药物浓度。
本发明对上述制备的2-氰基-3-酰胺-喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物采用肉汤稀释法(常规方法)，对金黄色葡萄球菌(ATCC29213)，肺炎链球菌(ATCC49619)，大肠杆菌(ATCC25922,CVCC2943)和巴氏杆菌(CVCC2083)进行体外抑菌试验，结果表明该类化合物对结核分支杆菌具有抑制作用。
本发明通过制备得到如附图10所述的具有抗菌作用的结构化合物，这些结构化合物可用于作为靶标药物抑制剂在结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和巴氏杆菌中的应用。
显然，本发明的一类喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物可在抑制结核分枝杆菌中的应用。
所述的一类喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在抑制金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，大肠杆菌和巴氏杆菌中的应用。
更详细的技术方案参见《具体实施方式》。
附图说明
图1：具有2-氰基-3-酰胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物结构的化合物通式。
图2：C6和C7位取代的2-氰基-3-酰胺喹噁啉-1,4-二氧化物类衍生物的合成反应式。
图3：2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(1)的合成反应式。
图4：2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(2)的合成反应式。
图5：2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(3)的合成反应式。
图6：2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(4)的合成反应式。
图7：2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(5)的合成反应式。
图8：2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(6)的合成反应式。
图9：2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成(7)的合成反应式。
图10：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(1)。
图11：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(2)。
图12：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(3)。
图13：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(4)。
图14：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(5)。
图15：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(6)。
图16：是本发明制备的化合物，命名为2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成(7)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(1)的合成反应式如下所述：
制备步骤如下：
(1)向250mL单口烧瓶中加入13.4g(0.1mol)N-氧化苯并呋咱，6.6g(0.1mol)丙二腈和50mLDMF，搅拌使其完全溶解，滴加2mL三乙胺，保持25℃，搅拌反应4h，反应完全后放置于0℃冷却1小时，抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤，真空干燥后得到2-氰基-3-胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物17.8g，产率88％。
(2)向50mL单口烧瓶中加入2-氰基-3-胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.0g(0.01mol)，30mL二氯甲烷，1mL吡啶，搅拌溶解后，滴加苯甲酰氯1.4g(0.01mol)，25℃搅拌反应2小时。将反应液减压蒸除溶剂后加入20mL乙酸乙酯重结晶，得到橙黄色晶体，抽滤后60℃真空干燥，得到2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.6g，产率86％。熔点198.2-200.5℃；MS:[M+H]+307.0917；IR(KBr)υcm-1:3439，3251，3080，2230(弱)，1688，1524，1332；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.49～8.55(q,2H,H5+H8)，8.02～8.14(t,4H,Ar-H)，7.70(t,1H,Ar-H)，7.59～7.63(t,2H,H6+H7)。
实施例2
2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(2)的合成反应式如下所述：
制备步骤如下：
将实施例1中的苯甲酰氯换成对甲基苯甲酰氯，其他反应条件同实施例1，得到2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.65g，两步产率72％。熔点218.2-220.5℃；MS:[M+H]+321.0920；IR(KBr)υcm-1:3420，3253，3083，2224(弱)，1675，1526，1335；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.53～8.65(q,2H,H5+H8)，7.84～7.92(m,2H,H6+H7)，7.31～7.33(d,2H,Ar--H2’+H6’)，7.09～7.11(d,2H,Ar-H3’+H5’),2.30(s,3H,-CH3)。
实施例3
2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(3)的合成反应式如下所述：
制备步骤如下：
将实施例1中的苯甲酰氯换成对氟苯甲酰氯，其他反应条件同实施例1，得到2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.73g，两步产率74％。熔点208.5-210.5℃；MS:[M+H]+325.0772；IR(KBr)υcm-1:3435，3243，3080，2225(弱)，1685，1525，1337；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.57～8.63(q,2H,H5+H8)，7.92～7.94(m,2H,H6+H7)，7.84～7.88(d,2H,Ar-H3’+H5’)，7.07～7.11(t,2H,Ar--H2’+H6’)。
实施例4
2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(4)的合成反应式如下所述：
制备步骤如下：
将实施例1中的苯甲酰氯换成对甲氧基苯甲酰氯，其他反应条件同实施例1，得到2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物3.05g，两步产率80％。熔点252.5-254.5℃；MS:[M+H]+337.0912；IR(KBr)υcm-1:3445，3252，3085，2226(弱)，1675，1535，1332；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.55～8.63(q,2H,H5+H8)，7.88～7.94(m,2H,H6+H7)，7.78～7.80(d,2H,Ar-H3’+H5’)，6.87～6(t,2H,Ar--H2’+H6’)，3.85(s,3H,-OCH3)。
实施例5
2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(5)的合成反应式如下所述：
将实施例1中的苯甲酰氯换成3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰氯，其他反应条件同实施例1，得到2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物3.52g，两步产率78％。熔点大于280℃(分解)；MS:[M+H]+397.1062；IR(KBr)υcm-1:3445，3085，2226(弱)，1675，1535，1332,1075；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.55～8.60(m,2H,H5+H8)，7.89～7.92(m,2H,H6+H7)，7.10(s,2H,Ar--H2’+H6’)，3.88(s,3H,-OCH3),3.90(s,6H,-OCH3)。
实施例6
2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(6)的合成反应式如下所述：
制备步骤同实施例1制备2-氰基-3-胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
具体步骤：取2-氰基-3-胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.0g(0.01mol)于30mL圆底烧瓶中加入30mL二氯甲烷和1mL吡啶，搅拌溶解后，滴加异烟酸氯1.55g(0.011mol)，45℃搅拌反应2小时。将反应液减压蒸除溶剂后加入20mL乙酸乙酯重结晶，得到橙黄色晶体，抽滤后60℃真空干燥，得到2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.5g，产率82％。熔点228.5-230.5℃；MS:[M+H]+307.0921；IR(KBr)υcm-1:3440，3252，3080，2225(弱)，1685，1525，1334；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.71～8.73(d,2H,Pyridine-H3’+H5’),8.49～8.55(q,2H,H5+H8)，7.91～7.95(m,2H,H6+H7),7.71～7.73(d,2H,Pyridine-H2’+H6’)。
实施例7
2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成(7)的合成反应式如下所述：
制备步骤同实施例1，以1-萘甲酰氯替代苯甲酰氯，得到2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物，两步产率为81％。熔点255.5-258.1℃；MS:[M+H]+335.0774；IR(KBr)υcm-1:3438，3108，2235，1694，1666，1517,1335，1075；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δppm:8.42～8.58(m,2H,H5+H8)，8.03～8.08(m,2H,H6+H7)，8.20(d,1H),8.14(d,1H),7.62～7.71(3H,)；7.92～7.95(d,2H)为萘环上的氢。
实施例8
采用Alamarblue方法(MABA法)对实施例1～8中制备的化合物进行牛结核分枝杆菌ATCC19210、人型结核分支杆菌(H37Rv，ATCC27294)的体外抑菌活性试验，该项测试在华中农业大学动物生物安全三级实验室(ABSL-3)内进行。具体步骤如下：取待测结核分枝杆菌和牛分枝杆菌以5％(v/v)接菌量，接入20mlMiddlebrook7H9(含0.2％甘油和10％OADC)，37℃培养15d至对数生长期。用7H9培养基按照倍比稀释法将用DMSO配制的药液(1280μg/mL)稀释成所需浓度(μg/mL)，依次为：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.12510个不同浓度的工作液，吸取100μL加入96孔板，同时，每板设2孔不含药的生长对照孔。取生长至对数期的菌液与1号标准麦氏(McFarland)比浊管比浊，用适量7H9液体培养基调至终浓度为106CFU/mL的工作菌液。于制备好的96孔板的含药孔及对照孔中各加100μL工作菌液，药物终浓度(μg/mL)依次为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625。96孔板于37℃孵育5d，然后，向生长对照孔加入20μLAlamarblue指示剂和10％Tween-8012μL混合液，37℃孵育24h，观察对照孔颜色，如果由蓝色变为粉红色，则在各实验药物孔内加入上述的Alamarblue和Tween-80混合液，37℃孵育24h，粉红色孔定义为阳性生长。最小抑菌浓度(MIC)为阻止颜色变为粉红色的最低药物浓度。试验设计3次平行和3次重复，结果见表1，结果表明化合物1-8对两种结核分枝杆菌均有抑制活性(TAACF机构规定抗结核分支杆菌的MIC<6.25μg/mL具有活性)。
表1化合物1-8对结核分支杆菌的MIC值
实施例9
采用肉汤稀释法对实施例1～8制备的化合物进行体外抑菌的活性测定。选取菌种包括金黄色葡萄球菌(ATCC29213，购自温州市康泰生物科技有限公司),肺炎链球菌(ATCC49619，购自温州市康泰生物科技有限公司)，大肠杆菌(ATCC25922，购自美国典型培养物保藏中心；CVCC2943，血清型O1，购自中国兽医药品监察所)和巴氏杆菌(CVCC2083，血清型A:1,4，购自中国兽医药品监察所)。该项测试在国家兽药残留基准实验室(华中农业大学)进行。方法如下：以上菌种培养达到生长对数期后将原菌液与0.5麦氏比浊管(McFarland)进行目测比浊，配置成浊度为1～2×108CFU/mL的细菌悬液，再用无菌MH肉汤或者含有胎牛血清的无菌MH肉汤按1:100进一步稀释成1×106CFU/mL的工作菌液备用。各化合物首先配置成1280μg/mL的母液，用MH肉汤稀释到128μg/mL的浓度，然后按照倍比稀释的方法依次稀释成所需浓度，浓度依次为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL。质控药环丙沙星母液(1280μg/mL)用MH肉汤稀释至2μg/mL，再将质控药环丙沙星用MH肉汤培养基倍比稀释至所需浓度，依次为1、0.5、0.125、0.0625、0.03125、0.015625、0.007813、0.003906、0.001953μg/mL。将以上稀释好的不同浓度的工作液分别吸取100μL加入96孔板的第1-10号孔中。将上述备用的细菌悬液，加入对应含有等量药液的96孔的第1-10号孔内。同时设置阳性对照和阴性对照。每个药物的同一浓度对同一株菌做三次平行，重复三次。测定最小抑菌浓度，结果见表2。
表2化合物1-8对5种细菌的MIC测定结果(μg/mL)
实施例10
本发明合成的如下所示结构的化合物可以在抑制结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和巴氏杆菌中的应用，述的化合物的结构式如下所示：
该化合物命名为2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成。
除以上实施实例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换的实施方案，均落在本发明的要求保护范围。
Claims (12)
1.具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，具有下列通式：
通式中：
C-2位是氰基取代；C-3位具有酰胺基团，其中R是苯，取代苯或者萘环，或者是芳杂环，如吡啶；R6是氢，氯或者氟原子取代；R7是氢，氯或者氟原子取代。
2.一种具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
以取代的N-氧化苯并呋咱为原料，在碱性催化剂三乙胺的催化下，与丙二腈发生Beirut反应，得到3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物之后再与合适的酰氯反应得到2-氰基-3-酰胺基喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
3.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
4.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
5.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
6.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
7.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
8.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。
9.如权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下：
该化合物命名为2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成。
10.如下所示结构的化合物作为靶标抑制剂在结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和巴氏杆菌中的应用，其特征在于所述的化合物的结构式如下所示：
该化合物命名为2-氰基-3-苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-对甲基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-对氟苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-对甲氧基苯甲酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-异烟酰胺基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
该化合物命名为2-氰基-3-(1-萘甲酰胺基)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的合成。
11.权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在抑制结核分枝杆菌中的应用。
12.权利要求1所述的具有抗菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在抑制金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，大肠杆菌和巴氏杆菌中的应用。
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