CN114621195A - 喹噁啉-n1,n4-二氧化物衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹噁啉‑N1,N4‑二氧化物衍生物，属于兽药合成技术领域。其化学分子结构通式如式(I)所示：
Figure DDA0003568128920000011
式(I)中，C‑2位是氰基取代；C‑3位是氨基取代；R6是含氮杂环取代，含氮杂环通过C‑N键与喹噁啉母环相连；C‑7是氟原子取代。本发明的化合物用于抑制弓形虫RH株，IC50值最低为14.76±2.38μM；用于抑制邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫，IC50值最低分别为13.85±3.73μM和17.86±5.79μM，表明本发明的化合物对弓形虫RH株、邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫具有良好的抗虫活性。

Description

喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物
技术领域
本发明涉及兽药合成技术领域，特别是涉及喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。
背景技术
弓形虫RH株是一种专性细胞内寄生的机会致病寄生虫，与疟原虫类似，是非常重要的人兽共患病原体，感染全球三分之一以上的人口和难以计数的野生动物与家畜，造成严重的社会问题和巨大的经济损失(Nicholas et al.，2021)。巴贝斯虫由蜱传播，可感染哺乳动物和鸟类，野生动物巴贝虫感染可能是致命的；人类巴贝斯虫病通过输血传播，是一个日益严重的公共卫生问题(Sabir et al.，2021)。因此，对弓形虫RH株和巴贝斯虫的防治具有重要的经济学意义和公共卫生学意义。传统的抗弓形虫RH株和巴贝斯虫药物包括乙胺嘧啶、磺胺嘧啶等，然而由于这些药物的毒副作用较大，用药时间长，停药后易复发，所以极大的限制了它们的应用，因此，研发高效低毒的药物十分必要。
喹噁啉-N1,N4-二氧化物是一种苯并哌嗪类杂环化合物(Carta et al.,2005)，具有提高饲料转化率的作用，所以作为猪、鸡等动物的饲料添加剂等用于抗菌促生长。对革兰氏阳性菌及阴性菌均有良好的抗菌活性，对革兰氏阴性菌的活性稍强，近些年研究发现具有抗结核杆菌、抗肿瘤等活性(Srinivasarao et al.,2020；Ghattass et al.,2014)。除此之外，研究表明喹噁啉-N1,N4-二氧化物对不同的寄生虫如锥虫(Yannick et al.,2011)、利什曼原虫(Chacón-Vargas,et al.,2018)和针对红细胞阶段的恶性疟原虫(Bonilla-Ramírez,et al.,2019)均具有良好的活性。但是近年来毒理学研究结果表明喹噁啉类化合物存在一定的毒副作用，如致突变、光敏毒性、致癌及肾上腺皮质损坏(Wang et al.,2011c；Wang et al.,2016；Wang et al.,2010；Huang et al.,2009)等毒副作用，限制了此类药物的临床使用，因此寻找高效、低毒的药物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，以解决现有技术存在的毒副作用较大、用药时间长、停药后易复发等问题。本发明化合物的体外抗虫活性结果显示：该类化合物对弓形虫RH株、邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫具有良好的抗虫活性。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明目的之一是提供一种喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，化学分子结构通式如式(I)所示：
Figure BDA0003568128910000021
式(I)中，C-2位是氰基取代；C-3位是氨基取代；R6是含氮杂环取代，含氮杂环通过C-N键与喹噁啉母环相连；C-7是氟原子取代。
进一步地，所述含氮杂环为三氮唑、哌嗪、咪唑、吡咯或哌啶中的任一种。
本发明目的之二是提供一种所述的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将4,5-2F-2-硝基苯胺溶解于四氢呋喃，以氢氧化钠为催化剂，与次氯酸钠在冰浴下发生反应，生成5,6-2F-N-氧化苯并呋咱；
(2)将5,6-2F-N-氧化苯并呋咱溶解于DMF，在碱性催化剂的催化下，与丙二腈在室温下发生Beirut反应，得到6,7-2F-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
(3)以二氯甲烷为溶剂，将步骤(2)的产物与含氮杂环底物进行反应，得到所述喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。
C6位取代的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的合成反应式如下：
Figure BDA0003568128910000031
进一步地，步骤(1)所述4,5-2F-2-硝基苯胺、四氢呋喃、氢氧化钠和次氯酸钠的用量比为0.1mol:150mL:0.03mol:480mL。
进一步地，步骤(2)所述碱性催化剂为三乙胺，所述室温为25℃。
进一步地，步骤(2)所述5,6-2F-N-氧化苯并呋咱、DMF、碱性催化剂和丙二腈的用量比为0.1mol:50mL:2mL:0.1mol。
进一步地，步骤(3)所述含氮杂环底物为吡咯、哌嗪、哌啶、咪唑和三氮唑中的任意一种。
进一步地，步骤(3)所述6,7-2F-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物、二氯甲烷与含氮杂环底物的用量比为0.01mol:30mL:0.02mol。
本发明目的之三是提供一种所述的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在制备抑制顶复门寄生虫药物中的应用。
进一步地，所述顶复门寄生虫为弓形虫RH株、邓肯巴贝斯虫或田鼠巴贝斯虫。
本发明公开了以下技术效果：
本发明的化合物是以5,6-2F-N-氧化苯并呋咱为原料，与丙二腈在碱性条件下发生贝鲁特反应，得到3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物之后再与含氮杂环化合物反应得到一系列具有含氮杂环的-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物。该类化合物用于抑制弓形虫RH株，IC50值最低为14.76±2.38μM；用于抑制邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫，IC50值最低分别为13.85±3.73μM和17.86±5.79μM，表明本发明的化合物对弓形虫RH株、邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫具有良好的抗虫活性。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
以下实施例中，5,6-2F-N-氧化苯并呋咱的制备过程为：将4,5-2F-2-硝基苯胺(3.0g)溶解于四氢呋喃(25mL)中，以氢氧化钠(0.2g)为催化剂，与次氯酸钠(80mL)在冰浴下发生反应，生成5,6-2F-N-氧化苯并呋咱。
实施例1
7-F-6-吡咯-3-氨基-2-氰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物的反应式如下：
Figure BDA0003568128910000051
制备步骤如下：
(1)向250mL单口烧瓶中加入17.0g(0.1mol)5,6-2F-N-氧化苯并呋咱，6.6g(0.1mol)丙二腈和50mL DMF，搅拌使其完全溶解，滴加2mL三乙胺，保持25℃，搅拌反应4h，反应完全后放置于0℃冷却1小时，抽滤，滤饼用95％冰乙醇洗涤，真空干燥后得到6,7-2F-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物17.8g，收率88％。
(2)向50mL单口烧瓶中加入6,7-2F-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.4g(0.01mol)，30mL二氯甲烷，0.02mol吡咯，搅拌溶解后，25℃搅拌反应2小时。将反应液减压蒸除溶剂后加入20mL乙酸乙酯重结晶，得到橙黄色晶体，抽滤后60℃真空干燥，得到7-F-6-吡咯-3-氨基-2-氰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.6g，收率86％。熔点198.2-200.5℃；MS:[M+H]+286.0735；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝13.8Hz,1H),8.02(s,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),3.63(m,2H),2.05(m,2H)。
实施例2
7-F-6-哌嗪-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的反应式如下：
Figure BDA0003568128910000061
制备步骤如下：
将实施例1中的吡咯换成无水哌嗪，其他反应条件同实施例1，得到7-F-6-哌嗪-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.65g，收率72％。熔点218.2-220.5℃；MS:[M+H]+305.1157；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝12.7Hz,1H),8.04(s,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.35(t,J＝4.8Hz,4H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H)。
实施例3
7-F-6-哌啶-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的反应式如下：
Figure BDA0003568128910000071
制备步骤如下：
将实施例1中的吡咯换成哌啶，其他反应条件同实施例1，得到7-F-6-哌啶-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物，收率74％。熔点208.5-210.5℃；MS:[M+H]+304.1204；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝12.7Hz,1H),8.02(s,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),3.33(t,J＝5.4Hz,4H),1.78(dd,J＝11.1,5.7Hz,4H),1.69(dd,J＝11.5,5.9Hz,2H)。
实施例4
7-F-6-咪唑-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的反应式如下：
Figure BDA0003568128910000072
制备步骤如下：
将实施例1中的吡咯换成咪唑，其他反应条件同实施例1，得到7-F-6-咪唑-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物3.05g，收率80％。熔点252.5-254.5℃；MS:[M+H]+287.0687；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.0Hz,1H),8.45(d,J＝10.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.97(s,2H),7.48(d,J＝1.3Hz,1H),7.33(s,1H)。
实施例5
7-F-6-三氮唑-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的反应式如下：
Figure BDA0003568128910000081
将实施例1中的吡咯换成三氮唑，其他反应条件同实施例1，得到7-F-6-三氮唑-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物3.52g，收率78％。熔点大于280℃(分解)；MS:[M+H]+288.0640；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝7.0Hz,1H),8.89(d,J＝3.0Hz,1H),8.50(d,J＝11.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(s,2H)。
效果验证例1
采用Giemsa染色法对实施例1～5中制备的化合物进行弓形虫RH株体外抗虫活性试验，该项测试在华中农业大学微生物重点实验室内进行。具体步骤如下：
感染前一天将人包皮成纤维上皮细胞接种于6孔板中，接种量为1×105个/孔，第二天细胞基本长满80％时，接种弓形虫速殖子，接种量为5×103个/孔，放入培养箱培养6h，弃去培养基，用PBS清洗2遍去除未感染的虫体。将浓度为100μM的待测化合物(实施例1～5的化合物)用培养基配比稀释至所需浓度(即50μM、25μM、12.5μM和6.25μM)，将每种化合物5个不同浓度的药液从高到低分别加入至6孔板中，孵育24h。孵育期间每隔12h观察一次虫体的生长状况和细胞的状态，24h后取出用4％的中性多聚甲醛固定10min，PBS清洗两遍，Giemsa染色，镜下拍照观察，计数不同浓度化合物的每个孔内纳虫囊泡和纳虫囊泡内速殖子的数量。每个化合物的同一浓度做五次平行，重复三次。测定IC50值，结果见表1。
表1化合物对弓形虫RH株速殖子的IC50值(μM)
实施例 IC<sub>50</sub>值(μM)
1 28.57±5.31
2 31.43±4.75
3 30.17±5.06
4 17.28±3.56
5 14.76±2.38
效果验证例2
采用Giemsa染色法对实施例1～5制备的化合物进行体外抗邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫的活性测定。该两种巴贝斯虫由华中农业大学微生物重点实验室保存，该项测试在华中农业大学微生物重点实验室内进行。方法如下：巴贝虫感染的红细胞(iRBC)用健康红细胞稀释至1％的染虫率，在5％血细胞压积的情况下，使用含有20％胎牛血清的HL-1培养基在96孔板中培养，将浓度为100μM的待测化合物(实施例1～5的化合物)用培养基配比稀释至所需浓度(即50μM、25μM、12.5μM和6.25μM)，将每种化合物5个不同浓度的药液从高到低分别加入至96孔板中，将96孔板放在恒温培养箱(5％CO2，37℃)中培养3天，邓肯巴贝斯虫培养箱还需额外补充93％N2，培养期间无需更换培养基。对照孔(无化合物)使用含有对应浓度DMSO的培养基处理。3天结束时，用Giemsa染色的方法测定巴贝斯虫红细胞染虫率，计算半数最大抑制浓度(IC50)。每个化合物的同一浓度做五次平行，重复三次。测定IC50值，结果见表2。
表2化合物对邓肯巴贝斯虫以及田鼠巴贝斯虫的IC50值(μM)
Figure BDA0003568128910000091
Figure BDA0003568128910000101
注：ICa 50值，a代表邓肯巴贝斯虫；ICb 50值，b代表田鼠巴贝斯虫。
由表1和表2可知，本发明的化合物用于抑制弓形虫RH株，IC50值最低为14.76±2.38μM；用于抑制邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫，IC50值最低分别为13.85±3.73μM和17.86±5.79μM，表明本发明的化合物对弓形虫RH株、邓肯巴贝斯虫和田鼠巴贝斯虫具有良好的抗虫活性。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，分子结构通式如式(I)所示：
Figure FDA0003568128900000011
式(I)中，R6是含氮杂环取代，含氮杂环通过C-N键与喹噁啉母环相连。
2.根据权利要求1所述的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，所述R6为三氮唑、哌嗪、咪唑、吡咯或哌啶中的任一种。
3.一种如权利要求1或2所述的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将4,5-2F-2-硝基苯胺溶解于四氢呋喃，以氢氧化钠为催化剂，与次氯酸钠在冰浴下发生反应，生成5,6-2F-N-氧化苯并呋咱；
(2)将5,6-2F-N-氧化苯并呋咱溶解于DMF，在碱性催化剂的催化下，与丙二腈在室温下发生Beirut反应，得到6,7-2F-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物；
(3)以二氯甲烷为溶剂，将步骤(2)的产物与含氮杂环底物进行反应，得到所述喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述4,5-2F-2-硝基苯胺、四氢呋喃、氢氧化钠和次氯酸钠的用量比为0.1mol:150mL:0.03mol:480mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱性催化剂为三乙胺，所述室温为25℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述5,6-2F-N-氧化苯并呋咱、DMF、碱性催化剂和丙二腈的用量比为0.1mol:50mL:2mL:0.1mol。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述含氮杂环底物为吡咯、哌嗪、哌啶、咪唑和三氮唑中的任意一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述6,7-2F-3-氨基-2-氰基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物、二氯甲烷与含氮杂环底物的用量比为0.01mol:30mL:0.02mol。
9.一种如权利要求1或2所述的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在制备抑制顶复门寄生虫药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述顶复门寄生虫为弓形虫RH株、邓肯巴贝斯虫或田鼠巴贝斯虫。
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CN110551072A (zh) * 2019-10-18 2019-12-10 华中农业大学 具有抑制dna拓扑异构酶活性的喹噁啉-n1,n4-二氧化物衍生物、制备方法及应用

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KOTOVSKAYA, S. K. 等: "Fluorinated heterocycles: II. Synthesis of quinoxaline 1,4-dioxides" *

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