CN114249697B - 含甲基胍基脲的氮杂大环内酯化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

含甲基胍基脲的氮杂大环内酯化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于天然产物Argifin的烷烃大环和氮杂大环内酯类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I和式II所示。该类化合物对来自亚洲玉米螟和粘质沙雷氏菌的几丁质酶具有抑制作用；并且对小菜蛾、亚洲玉米螟等昆虫具有杀虫活性，可用于防治农业有害生物。

Description

含甲基胍基脲的氮杂大环内酯化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于农业有机化学领域，具体涉及含甲基胍基脲的氮杂大环内酯化合物及其制备方法与应用。
背景技术
几丁质酶是GH18家族的糖苷水解酶，广泛存在于植物、细菌、真菌的细胞壁以及昆虫的外表皮中，在昆虫的蜕皮阶段和真菌的繁殖以及细菌的生命活动中起着十分重要的作用，几丁质酶抑制剂在农业的病虫害防治方面有着巨大的潜力。目前活性理想的几丁质酶抑制剂主要以环五肽的天然产物Argifin和Argadin(J.Antibiot.53,603–606和Chem.Pharm.Bull.48,1442–1446.)以及假三糖类的Allosamidin(Tetrahedron Lett.27,2475-2478.)为主，尽管这些抑制剂具有很高效的几丁质酶抑制活性，但是由于其合成困难，获取成本高而不能够大规模的应用。对天然产物Argifin和Argadin的构效关系分析发现，这些化合物都有共同的药效团结构二甲基胍基脲片段，通过它们与几丁质酶的晶体结构对接研究发现，二甲基胍基脲的结构结合于几丁质酶的关键催化位点，环多肽结构主要通过与靶标酶发生疏水相互作用发挥功能。基于上述分析，申请人以结构简单的氮杂大环内酯片段替代天然产物复杂的环肽大环结构，通过氮杂大环内酯上引入官能团完成与二甲基胍基脲的结构拼接，设计一类新颖的含甲基胍基脲氮杂大环内酯化合物。并以新颖技术手段完成这些目标分子的合成与结构衍生。活性测定结果表明该类化合物具有几丁质酶的抑制活性和对小菜蛾，亚洲玉米螟等昆虫高效的杀虫活性，本发明对农业上的病虫害防治具有十分重要的意义。
发明内容
为了获得新的几丁质酶抑制剂，本发明以实验室可以获得的大环骨架为基础结构，通过点击反应与大环天然产物Argifin和Argadin共有的关键活性片段甲基胍基脲相连接，设计合成了一系列的新的几丁质酶抑制剂。本发明还涉及这些小分子几丁质酶抑制剂的制备方法以及它们对来自亚洲玉米螟和粘质沙雷氏菌的几丁质酶的抑制活性测试。此外还测试了对小菜蛾、亚洲玉米螟等昆虫的杀虫活性。
本发明所提供的基于天然产物Argifin的烷烃大环和氮杂大环内酯类化合物，其结构如下述式Ⅰ和式Ⅱ所示：
Figure BDA0003449823440000021
其中：n1＝1或5；n2＝1～3，
R选自下述基团中的任意一种：C1-C3的烷基、环丙烷、甲氨基、乙胺基、甲氧基、乙氧基、取代苯基中的任意一种；
所述取代苯基中的取代基可选自下述基团：苯基、3-硝基苯基、4硝基苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。
本发明还提供了上述式Ⅰ和式Ⅱ所示化合物的制备方法。
本发明所提供的式Ⅰ和式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式Ⅳ所示环辛酮或式Ⅲ所示环十二酮在催化剂条件下与叠氮乙醇发生施密特反应扩环得到式Ⅴ所示的氮杂环十二内酯或氮杂环十六内酯；
Figure BDA0003449823440000022
式Ⅴ中，n1＝1或5；
(2)将式Ⅴ所示的大环化合物和式Ⅵ所示的大环化合物分别与式Ⅶ所示的酰氯反应，得到式Ⅷ所示的化合物和式Ⅸ所示的化合物；其中，式Ⅴ所示的大环化合物对应产物式Ⅷ所示的化合物；式Ⅵ所示的大环化合物对应产物式Ⅸ所示的化合物；
Figure BDA0003449823440000031
所述式Ⅶ中，n2＝1～3，
(3)式Ⅷ所示化合物和式Ⅸ所示化合物分别与叠氮钠反应，得到相应的叠氮化合物式Ⅹ所示化合物和式Ⅺ所示化合物；
Figure BDA0003449823440000032
(4)式Ⅻ所示的单Boc保护的异甲基硫脲与式ⅰ所示的酰氯反应，得到式ⅱ所示化合物；
Figure BDA0003449823440000033
(5)式ⅱ所示化合物与式ⅲ所示炔丙胺反应，得到式ⅳ所示化合物；
Figure BDA0003449823440000034
(6)式Ⅹ和式Ⅺ所示的叠氮化合物分别与式ⅳ所示化合物发生点击反应，然后脱Boc保护，得到相应的式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物。
Figure BDA0003449823440000041
上述方法步骤(1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷；所述反应的反应温度为50～70℃，反应时间为12～30小时。反应所用的催化剂可以是三氯化铈、氯化铝或者三氟化硼-乙醚溶液中的任意一种。
上述方法步骤(1)中，反应结束后需要用碳酸氢钠水溶液对反应液进行萃取除去催化剂。
上述方法步骤(2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃或者丙酮；所述反应在碱性条件下进行，所使用的碱可以是碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺或者DBU中的任意一种。
所述反应的反应温度为0-25℃，反应时间为6小时。
上述方法步骤(3)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为DMF或者体积比为1：1的丙酮和水；所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂可为碘化钾。
上述方法步骤(4)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷、甲苯、DMF或者丙酮；所述反应在碱性条件下进行，所使用的碱可以是三乙胺，4-DMAP或者碳酸钾中的任意一种。所述反应的反应温度为0℃-25℃，反应时间为2-10小时。
上述方法步骤(5)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为DMF、二氧六环或者四氢呋喃；所述反应的反应温度为25℃-70℃，反应时间为12-36小时。
上述方法步骤(6)中，所述点击反应在溶剂中进行，所用的溶剂为V叔丁醇/V水＝1：1或者VDMF/V水＝1：1；使用的催化剂为维生素C钠和硫酸铜，两者摩尔比为1：1。
所述脱Boc保护是将点击反应后收集到的产物溶于三氟乙酸中，室温搅拌30分钟，反应结束后浓缩三氟乙酸，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷对反应物进行萃取。
本发明还提供了上述式Ⅰ和式Ⅱ所示甲基胍基脲衍生物的应用。
所述应用包括：式Ⅰ和式Ⅱ所示甲基胍基脲衍生物在制备或作为昆虫几丁质酶抑制剂中的应用；以及在防治农业有害生物中的应用。
所述几丁质酶来源于亚洲玉米螟和沙雷氏菌。
所述有害生物包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、半翅目、膜翅目、双翅目、双翅目、缨翅目、鳞翅目和鞘翅目有害生物；具体如小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)、亚洲玉米螟(Ostrinia furnacalis)。
或，所述有害生物包括线虫，所述线虫包括下述属的线虫：胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明所报道的杀虫剂所抑制的靶标酶为几丁质酶，该酶存在于除哺乳动物之外的其他生物体中，因此可避免杀虫剂对人和家禽的毒性；
2、本发明报道的几丁质酶抑制剂相比较于天然产物类的几丁质酶抑制剂具有合成简单，获取成本低的优点；
3、该发明成功设计合成了以几丁质酶为靶标的杀虫剂，且具有较好的小菜蛾和亚洲玉米螟的杀虫活性。
附图说明
图1为实施例1化合物B6的核磁氢谱。
图2为实施例1化合物B6的核磁碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、化合物B6的制备过程。
Figure BDA0003449823440000051
将0.01mol的溴乙醇与0.03mol的叠氮钠溶于15ml水中，100℃加热搅拌2天，反应停止后冷却至室温，用二氯甲烷对反应液进行萃取，收集有机相，浓缩得到产物叠氮乙醇，可直接用于下一步，不需要进一步纯化。
Figure BDA0003449823440000052
将0.1mol的式Ⅳ所示环己酮与0.1mol的叠氮乙醇溶于15ml二氯甲烷中，室温搅拌条件下将溶于5ml二氯甲烷的0.15mol三氟化硼-乙醚溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后在50℃回流条件下搅拌反应24小时。反应结束后，用NaHCO3水溶液对反应液进行萃取，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到黄色油状液体，产率为96％。
Figure BDA0003449823440000061
将0.05mol的十二元氮杂环内酯式Ⅴ与0.06mol的Et3N溶于10ml丙酮中，冰浴条件下将0.06mol的氯丁酰氯式Ⅶ溶于5ml丙酮中并且缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后继续搅拌反应6小时，反应结束后旋干溶剂，用乙酸乙酯和水对反应液进行萃取，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂过柱收集产物，产率为56％。
结构确证数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.30(dd,J＝44.8,3.5Hz,2H),3.72–3.56(m,4H),3.45–3.32(m,2H),2.53(dt,J＝13.7,4.6Hz,2H),2.42–2.33(m,2H),2.17–2.05(m,2H),1.91–1.58(m,4H),1.43(dd,J＝22.2,4.5Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.43(d,J＝12.9Hz),172.50(s),171.42(s),65.14(s),64.26(s),48.16(s),47.71(s),46.43(s),45.99(s),44.84(s),41.87(s),33.80(s),33.15(s),30.29(s),29.90(s),27.91(d,J＝3.9Hz),27.10(s),25.59(s),25.41(s),24.66(s),24.48(s),24.10(d,J＝13.7Hz),22.95(d,J＝7.6Hz),22.48(s).
Figure BDA0003449823440000062
将0.04mol的化合物式Ⅷ与0.12mol的叠氮钠溶于10ml的DMF中，同时加入0.004mol的碘化钾作为催化剂，85℃条件下搅拌反应10小时，反应结束后用水和乙酸乙酯对反应液进行萃取，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，过柱收集产物，产率为99％。
结构确证数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.39–4.23(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.45–3.34(m,4H),2.48–2.37(m,4H),1.95(pd,J＝6.9,1.7Hz,2H),1.72(dd,J＝16.1,11.7Hz,2H),1.60(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),1.51–1.34(m,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.53(d,J＝15.1Hz),172.54(s),171.42(s),65.19(s),64.36(s),50.96(d,J＝6.0Hz),48.17(s),47.72(s),46.45(s),46.02(s),33.85(s),33.20(s),30.36(s),29.90(s),25.45(s),24.51(d,J＝2.2Hz),24.09(d,J＝3.5Hz),23.27–22.60(m),22.53(s).
Figure BDA0003449823440000071
将0.1mol的单Boc酸酐保护的异甲基硫脲式Ⅻ与0.2mol的三乙胺溶于40ml的二氯甲烷中，冰浴搅拌条件下，缓慢滴加0.2mol的甲氨基甲酰氯-二氯甲烷溶液于反应瓶中，滴加完毕后继续搅拌过夜，反应结束后加入水对反应液进行萃取，收集二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂收集白色固体产物，产率为89％。
结构确证数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),5.57(s,1H),2.84(d,J＝5.1Hz,3H),2.29(s,3H),1.48(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.16(s),162.55(s),151.12(s),82.53(s),28.01(s),26.70(s),14.21(s).
Figure BDA0003449823440000072
将5mmol的式ⅱ所示的化合物与15mmol的炔丙胺式ⅲ溶于10ml四氢呋喃中，50℃搅拌反应12h，反应结束后浓缩溶剂过柱收集白色固体产物，产量93％。
结构确证数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H),8.16(s,1H),5.24(s,1H),4.11(dd,J＝5.0,2.3Hz,2H),2.79(d,J＝5.0Hz,3H),2.24(t,J＝2.4Hz,1H),1.47(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.00(s),153.49(s),153.21(s),82.55(s),79.60(s),71.38(s),30.13(s),28.05(s),26.64(s).
Figure BDA0003449823440000073
(a)将1mmol的叠氮中间体式Ⅺ与炔基中间体式ⅳ溶于溶剂(叔丁醇：水＝1：1)中，继续分别加入0.1mmol的维生素C钠和硫酸铜，室温搅拌4小时，反应结束后用水和乙酸乙酯对反应液进行萃取，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂过柱收集产物。
(b)将收集到的产物溶于三氟乙酸中，室温搅拌30分钟，反应结束后浓缩三氟乙酸，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷对反应物进行萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，抽干产物，产率为86％。
结构确证数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.36(d,J＝9.3Hz,1H),9.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(s,1H),5.03(tt,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.47(dd,J＝14.5,7.5Hz,4H),2.82(d,J＝4.7Hz,3H),2.34(t,J＝7.0Hz,2H),2.27–2.19(m,2H),1.91(d,J＝0.4Hz,2H),1.76–1.65(m,2H),1.55–1.45(m,2H),1.44–1.30(m,18H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.84(s),156.50(s),155.00(s),122.86(d,J＝7.0Hz),72.93(s),49.71(s),36.18(s),30.93(s),29.09(s),26.39(s),25.45(s),24.02(s),23.78(s),23.33(s),23.16(s),20.91(s).
其他通式为式Ⅰ和式Ⅱ的系列化合物均可按照上述方法制备得到。部分化合物编号、结构、理化数据见表1，结构鉴定的核磁共振氢谱、质谱数据见表2。
表1.部分化合物的结构及其理化性质
Figure BDA0003449823440000081
Figure BDA0003449823440000091
表2.部分化合物的核磁表征和高分辨数据
Figure BDA0003449823440000092
Figure BDA0003449823440000101
实施例2、式Ⅰ和式II的化合物酶抑制活性测定
酶活性测定方法：以4-甲基伞形酮基N,N'-二乙酰基-β-D-壳二糖苷(4-MethyluMbelliferyl N,N-diacetyl-β-D-chitobioside)为测试底物，将几丁质酶(其中沙雷氏菌来源的几丁质酶SmChiB为商业购买获得(http://www.yingxinbio.com/)，亚洲玉米螟来源的几丁质酶OfChi-h根据杨青教授等人(J.Biol.Chem.2014,289,17932-17940.)报道的方法获取得到)与测酶活缓冲液(20mM NaH2PO4，pH6.8)在96孔板内混合至终体积为90μL，加入10μL 5mM pNP-β-GlcNAc起始反应，25℃温育5min，加入100μL 0.5M碳酸钠终止反应，于405nm测定吸收值。
化合物抑制活性测定方法：将样品用DMSO溶解且稀释为多个不同的浓度梯度，范围在0.001-100μM之间。在96孔酶标板上，每孔分别加入抑制剂2μL，酶液88μL，底物10μL，使得每孔的溶液总体积为100μL。在30℃条件下震荡孵育20min，然后在酶标板的每孔加入100μL的终止液，使用酶标仪测定荧光强度。测试过程设置激发波长为350nm，发射波长为450nm，测定荧光强度，计算每个样品浓度的抑制率，使用软件graph prism拟合IC50值，部分化合物的几丁质酶抑制活性如表3所示：
表3.部分化合物的几丁质酶半数有效抑制浓度(IC50)
Figure BDA0003449823440000102
实施例3、本发明通式为式Ⅰ和式II的化合物的杀虫活性测定
测定方法：采用浸渍法处理叶片，3天后检查结果，轻触虫体，不能正常爬行个体视为死亡，测试化合物的浓度为50mg/L。计算其校正死亡率(％)。与对照药除虫脲和氟铃脲比对，判断药剂毒力大小。部分化合物的杀虫活性数据见表4。
下述供试靶标：
小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)，采自北京市蔬菜田，在室内用十字花科蔬菜叶片饲养，饲养条件为室温(27±1)℃，湿度为80％，光照强度为2000lux，光照时间为每天12h。在室内饲养条件下，用虫龄、体重及生理状况一致的3龄幼虫进行药剂活性筛选试验。
亚洲玉米螟(Ostrinia furnacalis)，采自北京玉米地，在室内用玉米饲养，饲养条件为室温(27±1)℃，湿度为50％，光照强度为2000lux，光照时间为每天12h。在室内饲养条件下，用虫龄、体重及生理状况一致的3龄幼虫进行药剂活性筛选试验。
表4.部分化合物的杀虫活性(500mg/L,200mg/L,50mg/L).
Figure BDA0003449823440000111

Claims (11)

1.式Ⅰ所示化合物以及式Ⅱ所示的化合物：
其中：n1=1或5；n2=1~3，
R选自下述基团中的任意一种：C1-C3的烷基、环丙基、甲氨基、乙胺基、甲氧基、乙氧基中的任意一种。
2.权利要求1中式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）式Ⅳ所示环辛酮或式Ⅲ所示环十二酮在催化剂条件下与叠氮乙醇发生施密特反应扩环得到式Ⅴ所示的氮杂环十二内酯或氮杂环十六内酯；
式Ⅴ中，n1=1或5；
（2）将所述式Ⅴ所示的大环化合物和式Ⅵ所示的大环化合物分别与式Ⅶ所示的酰氯反应，得到式Ⅷ所示的化合物和式Ⅸ所示的化合物；其中，所述式Ⅴ所示的大环化合物对应产物为式Ⅷ所示的化合物；所述式Ⅵ所示的大环化合物对应产物为式Ⅸ所示的化合物；
所述式Ⅶ中，n2=1~3；
所述式Ⅷ中，n1=1或5，n2=1~3；
所述式Ⅸ中，n2=1~3；
（3）所述式Ⅷ所示化合物和所述式Ⅸ所示化合物分别与叠氮钠反应，得到相应的叠氮化合物式Ⅹ所示化合物和式Ⅺ所示化合物；
所述式Ⅹ中，n1=1或5，n2=1~3；
所述式Ⅺ中，n2=1~3；
（4）所述式Ⅻ所示的化合物与式ⅰ所示的酰氯反应，得到式ⅱ所示化合物；
所述式ⅰ中R选自下述基团中的任意一种：C1-C3的烷基、环丙烷、甲氨基、乙胺基、甲氧基、乙氧基、取代苯基中的任意一种；
（5）所述式ⅱ所示化合物与式ⅲ所示炔丙胺反应，得到式ⅳ所示化合物；
（6）将所述式Ⅹ和式Ⅺ所示的叠氮化合物分别与式ⅳ所示化合物发生点击反应，然后脱Boc保护，得到相应的式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物；
所述式ⅳ中R选自下述基团中的任意一种：C1-C3的烷基、环丙基、甲氨基、乙胺基、甲氧基、乙氧基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤（1）中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷；所述反应的反应温度为50~70℃，反应时间为12~30小时；反应所用的催化剂为三氯化铈、氯化铝或者三氟化硼-乙醚溶液中的任意一种；
所述步骤（1）中，反应结束后需要用碳酸氢钠水溶液对反应液进行萃取除去催化剂。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤（2）中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或者丙酮；所述反应在碱性条件下进行，所使用的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺或者DBU中的任意一种；
所述反应的反应温度为0-25℃，反应时间为6小时；
所述步骤（3）中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF或者体积比为1：1的丙酮和水；所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂为碘化钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤（4）中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、DMF或者丙酮；所述反应在碱性条件下进行，所使用的碱是三乙胺，4-DMAP或者碳酸钾中的任意一种；所述反应的反应温度为0℃-25℃，反应时间为2-10小时；
所述步骤（5）中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF、二氧六环或者四氢呋喃；所述反应的反应温度为25℃-70℃，反应时间为12-36小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤（6）中，所述点击反应在溶剂中进行，所用的溶剂为V叔丁醇/V水=1：1或者VDMF/V水=1：1；使用的催化剂为维生素C钠和硫酸铜，摩尔比为1：1；
所述脱Boc保护是将点击反应后收集到的产物溶于三氟乙酸中，室温搅拌30分钟，反应结束后浓缩三氟乙酸，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷对反应物进行萃取。
7.权利要求1中所述的式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物的应用，选自下述至少一方面：1）在制备几丁质酶抑制剂中的应用；2）作为几丁质酶抑制剂的应用；3）在防治农业有害生物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述几丁质酶来源于亚洲玉米螟和/或沙雷氏菌。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述有害生物包括鳞翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、半翅目、膜翅目、双翅目、双翅目、缨翅目、鳞翅目和鞘翅目有害生物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述有害生物为小菜蛾或亚洲玉米螟。
11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述有害生物包括线虫，所述线虫包括下述属的线虫：胞囊线虫属、球异皮线虫属、根结线虫属、穿孔线虫属、短体线虫属、小垫刃线虫属、长针线虫属、毛刺线虫属、剑线虫属、茎线虫属、滑刃线虫属和鳗线虫属。
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