CN113480531B - 含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用 - Google Patents

含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113480531B
CN113480531B CN202110762663.7A CN202110762663A CN113480531B CN 113480531 B CN113480531 B CN 113480531B CN 202110762663 A CN202110762663 A CN 202110762663A CN 113480531 B CN113480531 B CN 113480531B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
substituted
piperonyl
thiothiazolidine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110762663.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113480531A (zh
Inventor
段红霞
韩清
杨青
吴楠
朱凯
王金娥
李慧琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Agricultural University
Original Assignee
China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Agricultural University filed Critical China Agricultural University
Priority to CN202110762663.7A priority Critical patent/CN113480531B/zh
Publication of CN113480531A publication Critical patent/CN113480531A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113480531B publication Critical patent/CN113480531B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A01N43/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3
    • A01N43/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3 with two oxygen atoms in positions 1,3, condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明公开了含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用，所述含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物结构式如式I‑2所示，
Figure DDA0003150542030000011
式中：R1为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、C1～C5直链或支链烷基、C1～C5烷氧基；R2为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、苯基、芳基、芳杂基，又或为取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基，又或为取代或未取代的C1～C5烷氧基，又或为取代或未取代的C6～C30芳基、稠环、稠杂环。本发明提供的化合物作为几丁质酶抑制剂活性高，表现出优良的杀虫能力和杀虫谱。

Description

含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用
本申请是申请号为“202010099606.0”、申请日为2020年2月18日、发明名称为“具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于农业害虫控制技术领域，具体涉及含胡椒碱骨架化合物的多重几丁质酶抑制剂的制备及其在农业害虫防治的应用。
背景技术
目前农业害虫防治主要以化学防治为主。但随着化学农药的长期不合理使用，引发了害虫抗药性，环境污染以及对人畜、天敌和非靶标生物安全等一系列问题。因此，亟待研究和开发高效、环境友好的新型绿色农药用于现代农产品质量与安全的保障。昆虫生长调节剂能够有针对性地干扰昆虫特有的生长发育过程，对天敌和非靶标生物安全，被称为“第三代农药”，符合现代绿色生态农药发展的需要。
几丁质被发现广泛存在于真菌、线虫和节肢动物中，而高等植物和高等动物体内不含几丁质，因此，与几丁质代谢相关的酶被认为是开发绿色农药的候选靶标。昆虫的生长、发育过程涉及大量几丁质的分解、合成和代谢，几丁质代谢酶负责昆虫的蜕皮、生长发育和先天免疫等，它包括几丁质合成酶和几丁质水解酶。几丁质水解酶负责几丁质的降解，主要包括GH18家族的几丁质酶如ChtI，ChtII，Chi-H和GH20家族的β-N-乙酰己糖胺酶Hex1，其中几丁质酶将几丁质水解为寡糖，β-N-乙酰己糖胺酶将寡糖水解为单糖，二者对几丁质的降解起协同作用。在已知的8个分支几丁质酶中，参与昆虫蜕皮的主要是I分支(ChtI)和II分支(ChtII)几丁质酶。此外，鳞翅目昆虫特有的几丁质酶h(Chi-h)也参与表皮几丁质的水解。RNA干扰实验指出，三种几丁质酶中任何一种缺失都会导致昆虫因蜕皮异常而死亡。可见，抑制其中任何一种几丁质酶或靶向多种几丁质酶，都将阻断几丁质的正常降解过程而导致昆虫死亡。
目前，几丁质相关酶抑制剂研究也有一定发展，其中以苯甲酰脲为代表的几丁质合成抑制剂是昆虫生长调节剂的重要品种。近年来，也已经从自然界中分离或从化合物库中筛选获得多个有潜力的几丁质酶抑制剂，包括OfChtI小分子抑制剂，如(GlcN)2、(GlcN)3、(GlcN)4、(GlcN)5、(GlcN)6、(GlcN)7、TP3、FQ1、FQ2、FQ3等；以及OfHex1小分子抑制剂，如通过模仿底物结合模式，催化过渡态或反应中间体，发现的具有多种不同化学结构的糖抑制剂DNJNAc,PUGNAc,NGT,TMG-chitotriomycin和非糖类抑制剂。然而，上述抑制剂有些活性较弱，并且整体合成难度较大，成本较高，且多数抑制剂作用于单一酶靶标，导致其杀虫活性不理想，很大程度上限制了其后续发展。因此，获得骨架新颖，结构简单，易于合成且经济成本较小，靶向多酶的高活性小分子抑制剂，用于现代害虫有效防治，是急需解决的关键问题。
药物筛选的常规方法是高通量筛选，即针对大量化合物通过药理实验模型筛选发现新的潜在先导化合物，但这种随机方法工作量大、耗时长、费用高，且有一定盲目性。近年来，计算机辅助药物设计方法(CADD)发展迅速，已经成为一门综合实用性学科，被越来越多药物研发公司使用，并取得巨大成功。CADD不仅能大大降低药物开发中的成本，节省有限的实验资源，而且还可以大大缩短药物研发的周期。天然产物由于具有结构多样性，骨架新颖性的巨大优势成为药物筛选与新药发现的巨大宝库。因此，基于天然产物新骨架结构特点，借助于计算机辅助药物设计方法，筛选和发现靶向重要生物酶活性的新型先导化合物，并对其进行结构优化，这对于发现高活性，易合成，结构丰富的多靶酶抑制剂用于现代农业害虫防治具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含胡椒碱骨架复合多个药效基团化合物的制备和应用，本发明提供的胡椒类化合物作为多种几丁质酶抑制剂具有活性高，广谱性好，结构简单，且易于合成，且表现出优良的杀虫能力和杀虫谱。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有式I-1和式I-2的化合物作为多种几丁质酶抑制剂的制备和应用，通过实验发现，本发明提供的式I-1和式I-2结构化合物对多种几丁质酶具有优良的抑制作用，且表现出对多种害虫的优良杀虫活性，该化合物原料易得，合成简单，难度小，可用于工业开发。
根据本发明的第一方面，提供了一种含胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式I-1和式I-2所示。
Figure BDA0003150542010000031
式中：R1为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、C1～C5直链或支链烷基、C1～C5烷氧基。
R2为氢、卤素、硝基或氰基，又或为取代或未取代的羟基、氨基、羧基、酯基、氢硫基、酰胺基、脲基、苯基、芳基、芳杂基，又或为取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基，又或为取代或未取代的C1～C5烷氧基，又或为取代或未取代的C6～C30芳基、稠环、稠杂环。
根据本发明的第二方面，提供了含当归内酯的胡椒环类化合物(式I-1)的制备方法：
以取代胡椒醇1为原料，在活性二氧化锰氧化作用下，得到取代胡椒醛2，3-芳基甲酰基丙酸3在浓硫酸与乙酸酐条件下环合得到中间体5-芳基-3H-呋喃-2-酮4。最后取代胡椒醛2与5-芳基-3H-呋喃-2-酮4发生Knoevenagel Condensation(克脑文盖尔缩合)反应，获得目标化合物I-1。
式I-1合成路线：
Figure BDA0003150542010000032
根据本发明的第三方面，提供了含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物(式I-2)的制备方法：
以胡椒醇1为原料，在活性二氧化锰氧化作用下，得到胡椒醛2；胡椒醛2与甲酰甲撑基三苯基磷5发生wittig反应，获得中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6。取代苯基异硫氰酸酯7与巯基乙酸甲酯8在三乙胺催化下发生环化反应，得到中间体9；最后，3,4-亚甲二氧基肉桂醛6与中间体9在三乙胺催化下发生Knoevenagel Condensation(克脑文盖尔缩合)反应，获得目标化合物I-5。
特别是，本发明在探索研究第二步wittig反应时，首次发现选择不同极性的溶剂，可以得到具有不同构型(Z-或E-)的中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6。即当反应溶剂为极性非质子性溶剂(如四氢呋喃THF、N'N-二甲基甲酰胺DMF等)或极性质子性溶剂时(如乙醇、异丙醇等)，得到的中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6为Z-和E-混合物；当反应溶剂为非极性溶剂时(如甲苯、环己烷等)，得到的中间体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6为单一构型(E-型)化合物。目前为止，文献中虽指出可将稳定的磷叶立德试剂(甲酰甲撑基三苯基磷)应用于该反应，但没有指出得到的目标物是单一构型还是混合构型，更没有讨论溶剂选择性对产物构型的影响。在本发明中我们充分考虑了不同极性溶剂对反应产物的影响，并发现其中的规律性：即当溶剂为极性非质子性溶剂时，产物烯烃中Z和E构型产物比例接近，且E构型产物比例较高于Z构型；当溶剂为极性质子性溶剂时，产物烯烃中E构型产物比例远高于Z构型；当溶剂为非极性溶剂时，产物烯烃中均为E构型产物。上述发现说明，稳定的磷叶立德试剂(甲酰甲撑基三苯基磷)在应用于wittig反应时，选择非极性溶剂参与反应时可以选择性获得单一构型(E-型)的烯烃，这一发现也为该试剂应用于类似烯烃化反应提供了方法借鉴。
详细数据如下表所示：
Figure BDA0003150542010000041
式I-2合成路线：
Figure BDA0003150542010000042
本发明进一步提供了上述式I-1和式I-2所示的具有胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐在下述1)-3)中任一种中的应用：
1)制备昆虫几丁质酶OfCht-I，OfChi-H和β-N-乙酰己糖胺酶OfHex1的单酶或多酶抑制剂中的应用；
2)杀虫；
3)制备杀虫剂。
本发明还提供了一种昆虫几丁质酶OfCht-I，OfChi-H和β-N-乙酰己糖胺酶OfHex1单酶或多酶抑制剂，其活性成份为所述的具有胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种杀虫剂，其活性成份为所述的具有胡椒碱骨架化合物或其药学上可接受的盐。上述杀虫剂的剂型为药效学上可接受的剂型；所述剂型包括乳油、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、可溶性粉剂、水剂、水分散粉剂、烟剂、颗粒剂和种衣剂中的至少一种。
本发明具有以下优点：
与现有技术相比，本发明提供了一种基于天然产物胡椒碱骨架筛选获得多种几丁质酶抑制剂的制备及其在农业害虫防治上的应用。依据天然胡椒碱分子骨架结构，结合计算机辅助药物设计方法，基于结构相似性理论对现有化合物库进行筛选，获得95个化合物，结合药效片段结构相似性特点，优先挑选并获取16个含胡椒环类化合物，通过对几丁质酶抑制活性评价，发现部分化合物表现出亚洲玉米螟的多靶酶抑制活性，且部分化合物活性优于现有抑制剂，而且对人几丁质酶无活性，具有良好选择性。高酶且多酶抑制活性化合物对亚洲玉米螟表现出一定致死活性。同时研究发现具有胡椒碱骨架化合物对小菜蛾，粘虫，棉铃虫，蚜虫，螨虫，蚊子多种农业或卫生害虫均表现出优良致死活性，值得进一步研究。本发明所提供化合物具有骨架新颖、结构简单、合成容易、多酶活性、广谱杀虫活性的特点，有很好的农药研究价值。
附图说明
图1为化合物I-1-(3)的核磁共振氢谱图。
图2为化合物I-2-(10)的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。下列实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：含当归内酯的胡椒环类化合物I-1-(3)的制备
在250ml三口反应瓶中加入原料1(1.22g,8.0mmol)，DCM 50ml和二氧化锰(6.96g,80mmol)，室温下搅拌反应2～5h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤除去二氧化锰，滤液减压浓缩，得到白色固体3,4-亚甲二氧基苯甲醛2(1.12g,7.46mmol)，收率93.25％。
Figure BDA0003150542010000061
在50ml反应瓶中加入原料3(539mg,2.1mmol)，乙酸酐(3.84g,37.8mmol)和THF10ml，室温下搅拌10min后，加入浓硫酸3滴，继续搅拌反应2～3h后，TLC监测反应结束。加入适量水，继续搅拌反应15～20min后，减压浓缩后，加入适量甲醇，析出大量固体，抽滤，甲醇洗涤，干燥得灰红色固体产物5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲醛4(346mg,1.45mmol)，收率68.92％。
Figure BDA0003150542010000062
在25ml反应瓶中加入原料2(75mg,0.5mmol)，原料4(119.5mg,0.5mmol)和乙醇10ml，室温下搅拌10min后，加入3滴TEA。室温下搅拌反应3～4h后，TLC监测反应结束。反应液抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到淡黄色固体产物I-1-(3)(125mg,0.34mmol)，收率68％。
Figure BDA0003150542010000063
结构表征数据：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(s,2H),7.68(s,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.15(s,2H).HRMS,m/z:(M+H)+,C18H11BrO4 calculated,370.9913；found,370.9909。
其他通式为式(I-1)含当归内酯环类系列化合物可参考上述方法制备得到。
实施例2：含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物I-2-(10)的制备
3,4-亚甲二氧基苯甲醛2的合成：
Figure BDA0003150542010000071
在250ml三口反应瓶中加入原料1(1.22g,8.0mmol)，DCM 50ml和二氧化锰(6.96g,80mmol)，室温下搅拌反应2～5h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤除去二氧化锰，滤液减压浓缩，得到白色固体3,4-亚甲二氧基苯甲醛2(1.12g,7.46mmol)，收率93.25％。
3,4-亚甲二氧基肉桂醛6的合成：
Figure BDA0003150542010000072
在100ml三口反应瓶中加入原料2(450mg,3mmol)，原料3(916mg,3.01mmol)和甲苯20ml，升温至80～100℃反应20～24h。反应结束后，冷却至室温下，过滤除去未反应的原料5。滤液减压浓缩后，中性氧化铝柱层析，获得黄色固体3,4-亚甲二氧基肉桂醛6(118mg,0.67mmol)，收率22.33％。
3-苯基-2-噻吩并噻唑啉-4-酮9的合成：
Figure BDA0003150542010000073
在100ml三口反应瓶中加入原料7(1.36g,10.1mmol)，原料8(1.06g,10mmol)和DCM20ml，反应液冰水浴中降温15-20min。缓慢滴加三乙胺(304mg,3mmol)和DCM 10ml混合液(约30-40min)，滴加完毕缓慢升温至室温下继续搅拌反应30min左右，TLC监测反应结束即可。反应结束后，减压蒸除溶剂，甲醇重结晶得到淡黄色中间体3-苯基-2-噻吩并噻唑啉-4-酮9(1.96g,9.36mmol)，收率93.6％。
目标化合物I-2-(10)的合成：
Figure BDA0003150542010000081
在25ml反应瓶中加入原料6(17.6mg,0.1mmol)，原料9(20.9mg,0.1mmol)和无水乙醇8ml，室温下搅拌3-5分钟后滴加3-6滴三乙胺，升温至30-50℃下反应3-4h，TLC监测反应。反应结束后，减压蒸干溶剂及三乙胺，加入适量无水乙醇，搅拌下析出较多固体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，用纯水洗涤两次，得到砖红色目标化合物I-2-(10)(18mg,0.049mmol)，收率49％。
结构表征数据：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:)δ7.53(dd,J＝15.3,8.0Hz,5H),7.34(t,J＝10.8Hz,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.09–7.00(m,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.09(s,2H).HRMS,m/z:(M+H)+,C19H13NO3S2 calculated,368.0410；found,368.0414。
其他通式为式(I-2)的含硫代噻唑烷酮的胡椒类化合物可参考上述方法制备得到。
实施例3：具有胡椒碱骨架结构化合物的酶抑制活性测定
以MU-(GlcNAc)2为底物，20mM氯化钠和20mM磷酸二氢钠混合液作为缓冲液，设定实验组和对照组(+)、对照组(-)，每组设三个重复。实验组：标准反应体系中，2μL一定浓度的化合物与88μL的OfCht-I、OfChi-H、OfHex1、HsChit1与缓冲液的预混液，30℃孵育10分钟，再加入10μL的底物，30℃孵育20分钟，之后加入100μL 0.5M的碳酸钠终止反应，释放的MU通过荧光检测器检测其吸收值A，激发波长为360nm，发射波长为460nm。对照组(+)：用2μL的DMSO代替2μL一定浓度的化合物，其余步骤与实验组完全相同。对照组(-)：用10μL的缓冲液代替10μL的底物，其余步骤与实验组相同，抑制率按如下公式进行计算，实验结果如表1所示。
Figure BDA0003150542010000082
实施例4：具有胡椒碱骨架结构化合物的杀玉米螟幼虫活性测试
以室内饲养的虫子作为受试昆虫，采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法进行测试。在分析天平上称取定量药样于l0 mL小烧杯中，加50μL丙酮溶解，加l0 mL水制成指定浓度药液。用直头眼科镊子浸渍苗期玉米叶片，时间5～6秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的直型管或培养皿内，接入3龄玉米螟幼虫。将实验处理置于27±1℃的养虫室中培育，叶子食用完毕后继续添加叶子或人工饲料进行喂养，3天后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入0.2％乳化剂吐温-90和溶剂，搅拌均匀。重复三次，计算平均值及标准偏差。
死亡率(％)＝(施药死亡虫数/施药总虫数)×100
校正死亡率(％)＝[(施药死亡率-空白死亡率)/(1-空白死亡率)]×100
表1含胡椒碱骨架化合物对亚洲玉米螟和人几丁质酶抑制活性及其对玉米螟幼虫杀虫活性
Figure BDA0003150542010000091
Figure BDA0003150542010000101
从表1可以看出，具有胡椒碱骨架的多个化合物对亚洲玉米螟的多种几丁质酶OfCht-I、OfChi-H和OfHex1均表现出优良的抑制活性。部分高酶且多酶抑制活性化合物表现出对亚洲玉米螟的一定致死活性。总之，含胡椒碱骨架化合物具有骨架新颖，结构简单，且对非靶标生物安全，可作为害虫几丁质通路上作用于多靶酶的新型害虫生长调剂剂候选进行深入研究。
实施例5：具有胡椒碱骨架结构化合物的杀虫活性测试
杀小菜蛾(Plutella xylostella(L.))幼虫活性测试：以室内饲养的虫子作为受试昆虫，采用采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法进行测试。在分析天平上称取6mg药样于l0 mL小烧杯中，加50μL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加l0 mL水制成600μg/mL药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间5～6秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的直型管或培养皿内，接入3龄小菜蛾幼虫。将实验处理置于27±1℃的养虫室中培育，叶子食用完毕后继续添加叶子或人工饲料进行喂养，3天后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入0.2％乳化剂吐温-90和溶剂，搅拌均匀。重复三次，计算平均值及标准偏差。
死亡率(％)＝(施药死亡虫数/施药总虫数)×100
校正死亡率(％)＝[(施药死亡率-空白死亡率)/(1-空白死亡率)]×100
杀粘虫(oriental armyworm)、棉铃虫(cotton bollworm)活性测试实验方法：基本方法同上，但一般用丙酮溶解后配置溶液，使用苗期玉米叶片。
杀蚜虫(bean aphid)活性测试方法：试虫为豆蚜(Aphis craccivora)，实验室蚕豆叶饲养的正常群体。称取药品，加1mL DMF溶解，加0.2％吐温-80乳化剂，加入一定量的蒸馏水，搅拌均匀，配成所需浓度的药液。将带蚜虫(约60只)蚕豆叶片浸入药剂中5秒钟，拿出轻轻甩干，用滤纸吸干多余药剂，然后将蚕豆枝插入吸水海绵中，并用玻璃罩罩住枝条，用纱布封口，24小时检查结果，每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。重复三次，计算平均值及标准偏差。
死亡率(％)＝(施药死亡虫数/施药总虫数)×100
校正死亡率(％)＝[(施药死亡率-空白死亡率)/(1-空白死亡率)]×100
杀朱砂叶螨(T.cinnabarinus)成螨活性测试：供试验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接朱砂叶螨成螨，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后，进行药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。重复三次，计算平均值及标准偏差。
死亡率(％)＝(施药死亡虫数/施药总虫数)×100
校正死亡率(％)＝[(施药死亡率-空白死亡率)/(1-空白死亡率)]×100
杀蚊幼虫(mosquito larvae)活性测试方法：采用浸法以室内饲养的尖音库蚊幼虫作为受试对象。以只加测试溶剂的蒸馏水溶液作为空白对照，称取适量的待测样品用经相应溶剂溶解后，再用蒸馏水配置所需浓度的溶液。选取10只四龄蚊幼虫放入盛有待测样品的烧杯中，置于标准处理室，三天后检查结果，计算死亡率。重复三次，计算平均值及标准偏差。
死亡率(％)＝(施药死亡虫数/施药总虫数)×100
校正死亡率(％)＝[(施药死亡率-空白死亡率)/(1-空白死亡率)]×100
表2具有胡椒碱骨架结构化合物对多种农业或卫生害虫的杀虫活性(％)
Figure BDA0003150542010000111
Figure BDA0003150542010000121
从表2可以看出，含胡椒碱骨架的多个化合物不但对多种农业害虫有优良的致死效果，而且对卫生害虫蚊子也有突出的致死率，甚至与商品化药剂氯虫酰胺相当。尤其是该胡椒碱骨架化合物对鳞翅目害虫如小菜蛾，粘虫，棉铃虫均表现出优秀的杀虫活性，值得重点关注。此外，胡椒环类化合物对蚜虫和朱砂叶螨也表现一定的致死效果。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (2)

1.一种结构式I-2所示的含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物或其药学上可接受的盐在制备昆虫几丁质酶抑制剂中的应用，所述昆虫几丁质酶为OfCht-I，OfChi-H和β-N-乙酰己糖胺酶OfHex1中的一种或多种；
Figure FDA0004069813100000011
式中：R1为氢；R2选自苯基或取代苯基，其中取代基为甲基、甲氧基或卤素。
2.一种结构式I-2所示的含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物或其药学上可接受的盐在制备杀虫剂中的应用，
Figure FDA0004069813100000012
式中：R1为氢；R2选自苯基或取代苯基，其中取代基为甲基、甲氧基或卤素。
CN202110762663.7A 2020-02-18 2020-02-18 含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用 Active CN113480531B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110762663.7A CN113480531B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010099606.0A CN111269220B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用
CN202110762663.7A CN113480531B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010099606.0A Division CN111269220B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113480531A CN113480531A (zh) 2021-10-08
CN113480531B true CN113480531B (zh) 2023-05-05

Family

ID=70995306

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010099606.0A Active CN111269220B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用
CN202110762663.7A Active CN113480531B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010099606.0A Active CN111269220B (zh) 2020-02-18 2020-02-18 具有胡椒碱骨架结构化合物、制备及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN111269220B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114249697B (zh) * 2021-12-31 2023-04-07 中国农业大学 含甲基胍基脲的氮杂大环内酯化合物及其制备方法与应用
CN115433156A (zh) * 2022-08-26 2022-12-06 五邑大学 一种胡椒类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2736017A1 (de) * 1977-08-10 1979-02-22 Bayer Ag Benzodioxolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als synergisten in insektiziden und akariziden mitteln
JPS63215673A (ja) * 1987-03-03 1988-09-08 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン化合物および病害虫防除剤
CN101260107B (zh) * 2008-04-14 2010-12-22 浙江工业大学 含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用
CN104255742B (zh) * 2014-09-03 2015-12-30 北京农学院 噻唑烷二酮衍生物在防治害螨中的应用
CN108409738B (zh) * 2017-02-10 2020-10-16 华东理工大学 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN113480531A (zh) 2021-10-08
CN111269220B (zh) 2021-07-16
CN111269220A (zh) 2020-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0315502B1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives, processes for preparing the same and agricultural or horticultural fungicides containing the same
CN113480531B (zh) 含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物、制备及其应用
CN111961041A (zh) 硫代三嗪酮异恶唑啉类化合物及其制备方法和应用、原卟啉原氧化酶抑制剂和除草剂
KR20060003055A (ko) 살충성 (다이할로프로펜일)페닐알킬 치환된다이하이드로벤조퓨란 및 다이하이드로벤조피란 유도체
CN111253400B (zh) 一类具有杀虫活性的卤代吡唑苦参碱衍生物及制备方法和应用
CN112939802A (zh) 一种阿魏酸酰胺类衍生物、合成方法及应用
CN109232429B (zh) 一种含1,3-二烷基取代吡唑的双酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN108341808B (zh) 一种噁二唑连吡唑类化合物及其用途
CN110804040B (zh) 含二氟甲基吡唑联吡啶基的吡唑肟化合物的制备方法和用途
CN110746356B (zh) 含3-三氟甲基-5-氯吡唑结构的二氟甲基吡唑肟酯的制备方法和用途
CN110317185B (zh) 苯并五元杂环类hppd酶抑制剂或其盐、除草剂组合物、制备方法与用途
AU617905B2 (en) Substituted pyridazinones, processes for their preparation, and their use as pesticides
CN110845478A (zh) 含1-取代吡啶基-3-三氟甲基吡唑单元的吡唑甲酰肟衍生物的制备和用途
CN113788801B (zh) 含卤代噻唑结构的化合物、其制备方法和应用
CN103141486B (zh) 4-(苯并呋喃-5-基)-2-苯氨基噻唑作为杀菌剂的应用
CN107382969B (zh) 苯基吡唑类两性离子化合物及其在抗性害虫防治中的应用
US5049575A (en) Substituted carboxylic acid, fungicidal compositions and use
US5141939A (en) Pesticidal chromen-6-yl-methyl-oxy-and-thiapyrizinones
CN110981817B (zh) 喹唑啉酰胺类化合物及其应用
CN108440517B (zh) 一种含二苯醚基团的噁二唑连吡唑类化合物及其用途
CN114805197B (zh) 一种含氟吡啶酰基脲类杀虫杀螨剂
CN110845412B (zh) 含1-甲基-3-二氟甲基-5-氯吡唑单元的吡唑肟化合物的制备和应用
CN111518079B (zh) 含n-吡啶基-3-吡唑苯基甲氧基吡唑单元的吡唑衍生物的制备与应用
RU2338748C1 (ru) 3-АМИНО-4,5,6-ТРИМЕТИЛ-2-(БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2)ТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИН В КАЧЕСТВЕ РЕГУЛЯТОРА РОСТА САХАРНОЙ СВЕКЛЫ
NO140767B (no) Fungicid middel inneholdende benzimidazol-carboxylsyreamider

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant