CN101260107B - 含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用。所述合成方法包括如下步骤:(1)在醋酸作用下,2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶与式(II)所示的4-取代-氨基硫脲在有机溶剂A中于回流温度下充分反应,反应液经后处理得如式(III)所示的缩氨基硫脲;(2)在碱的作用下,步骤(1)得到的缩氨基硫脲和结构为X-CH2COOR′的环合试剂(IV)在有机溶剂B中于回流温度下充分反应,反应液后处理得式(I)所示的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物。所述含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物对一种或多种植物病菌表现出一定的抑制作用,可用于抑菌剂。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用。
(二)背景技术
杂环化合物是新农药发展的主要研究方向,在杂环化合物中,噻唑类化合物是其中重要的一类。目前,许多已商品化的杀菌剂、杀虫剂和除草剂属于该类化合物。例如,德国拜耳公司开发的氟螨噻是一种杀螨剂,对榆全爪螨和叶螨属害虫有效;日本住友公司开发的灭菌唑是一种内吸性杀菌剂,对防治由稻梨孢引起的水稻稻瘟病有效。4-噻唑烷酮衍生物具有广泛的生物活性,可应用于医药、农药领域。例如,噻螨威,国际通用名tazimcarb,就是一种良好的杀螨剂;国内沈建华(CN1699354)等揭示了一类2,3,5-三取代-4-噻唑烷酮衍生物可用作SARS-CoV病毒3CL蛋白酶抑制剂和抗SARS-CoV病毒药物;Chandrakant G.Bonde等(Bioorg.Med.Chem.2004,12:2151)揭示了一些4-噻唑烷酮衍生物具有良好的杀菌性能;而Romulo P.Tenorio等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15:2575)揭示了另一些4-噻唑烷酮衍生物具有良好的杀虫性能。
然而,尚未见有关含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成及其生物活性研究的文献报道。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种具有生物活性的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用。
本发明所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物,其结构如式(I)所示:
式(I)中R为苄基或C1~C7的烷基,优选的,R为下列之一:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基。
本发明还提供了一种用以制备上述式(I)化合物的缩氨基硫脲化合物,其结构如式(III)所示:
式(III)中R为苄基或C1~C7的烷基,优选的,R为下列之一:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基。
本发明所述含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物,按照如下方法制备:在碱的作用下,式(III)所示的缩氨基硫脲和结构式为X-CH2COOR′的环合试剂(IV)在有机溶剂B中于回流温度下充分反应,反应产物经分离纯化后处理得式(I)所示的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物。式(IV)中X为Br或Cl,优选Br,R′为CH3CH2或H。
上述反应中,所述的碱可以是碳酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠等,优选醋酸钠。所述的有机溶剂B可以是甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯等,优选乙醇。所述的缩氨基硫脲(III)∶环合试剂(IV)∶碱的投料物质的量比为1∶1.0~2.0∶1.0~2.2;所述的有机溶剂B质量用量为缩氨基硫脲(III)质量的40~100倍。所述反应时间推荐为4~16小时。
所述的分离纯化可以采用如下步骤:将反应液浓缩至原有体积的一半左右,再冷却至室温,析出固体,过滤,滤渣用有机溶剂D重结晶后,干燥得到式(I)所示的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物。所述的有机溶剂D可以是甲醇、乙醇、甲苯等,优选为乙醇。
本发明所述的缩氨基硫脲化合物(III)可按照如下方法制备:在醋酸作用下,2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶与式(II)所示的4-取代-氨基硫脲在有机溶剂A中于回流温度下充分反应,反应液经后处理得如式(III)所示的缩氨基硫脲;
式(II)中的R为苄基或C1~C7的烷基,优选的,R为下列之一:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基。
在上述制备缩氨基硫脲化合物(III)的反应中,所述的有机溶剂A可以是甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯等,优选乙醇。所述的2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶与N-取代-氨基硫脲(II)的投料物质的量比为1∶1.0~2.0;所述的醋酸用量为2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶质量的0.1~2倍;所述的有机溶剂A质量用量为2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶质量的40~80倍。所述反应时间推荐为8~14小时。
所述的后处理可以采用如下步骤:反应液浓缩至原有体积的一半左右,再冷却至室温,析出固体,过滤,滤渣用有机溶剂C洗涤后,干燥得到式(III)所示的缩氨基硫脲。所述有机溶剂C可以是甲醇、乙醇、甲苯等,优选为乙醇。
综上所述,本发明所述含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法的总体反应式可表示如下:
具体推荐所述含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法按照如下步骤进行:
(1)在醋酸作用下,2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶与式(II)所示的4-取代-氨基硫脲在有机溶剂A中于回流温度下充分反应,反应液经后处理得式(III)所示的缩氨基硫脲;
(2)在碱的作用下,步骤(1)得到的缩氨基硫脲和结构为X-CH2COOR′的环合试剂(IV)在有机溶剂B中于回流温度下充分反应,反应产物经分离纯化得式(I)所示的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物。
本发明所指的有机溶剂因所处的反应步骤不同以A、B、C、D加以区分,这样的描述并非表明有机溶剂A、机溶剂B、机溶剂C、机溶剂D是互不相同的。
所述含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物(I)由国家南方农药创制中心浙江基地生测部进行杀菌活性测试。测试结果表明,大多数化合物对一种或多种植物病菌表现出一定的抑制作用。所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物可用于抑菌剂。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
下述实施例1-2、4-6、7-8、9、10、11、12、13所制得的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的结构式分别如式(I)-1~(I)-8所示:
实施例1:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-甲基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.25g(2.4mmol)4-甲基-氨基硫脲、20mL乙醇和0.42g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应12h,反应结束,浓缩反应液至大约为10mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.44g白色粉末状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-甲基-氨基硫脲。收率为86%。
将0.26g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-甲基-氨基硫脲、0.20g(1.2mmol)溴乙酸乙酯、0.10g(1.2mmol)无水醋酸钠和20mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应10h,反应结束,浓缩反应液至大约为10mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.21g白色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-甲基-4-噻唑烷酮。收率为71%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;2.51(s,3H,S-CH3),3.16(s,3H,-CH3),4.02(s,2H,thiazoli-CH2-),8.16(br,s,1H,-NH),8.42(s,1H,N=CH-),8.56(s,1H,pyri-H),8.72(br,s,1H,-NH)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;13.38(S-CH3),29.35(NH-CH3),32.40(thiazoli-C-5).106.00(pyri-C-5),156.24(N=CH-),158.03(thiazoli-C-2),159.64(pyri-C-4),164.09(pyri-C-6),170.83(thiazoli-C-4),172.01(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;297.0588(M+H+),计算值C10H12N6OS2+H+=297.05868
IR νmax(KBr)cm-1;3389,3285,2928,1727,1635,1560,1571,1515,1364,1313,1265,1198,1120,786,646,502
实施例2:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-甲基-4-噻唑烷酮的制备
取0.26g(1mmol)以实施例1的方法制得的1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-甲基-氨基硫脲,环合试剂改为0.17g(1.2mmol)溴乙酸,其它操作同实施例1。2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-甲基-4-噻唑烷酮的收率为63%。
实施例3:1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-甲基-氨基硫脲的制备
反应溶剂改为20mL甲苯,其它操作同实施例1。1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-甲基-氨基硫脲的收率为80%。
实施例4:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-乙基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.29g(2.4mmol)4-乙基-氨基硫脲、20mL乙醇和0.31g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应12h,反应结束,浓缩反应液至大约为10mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.46g白色粉末状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-乙基-氨基硫脲。收率为85%。
将0.27g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-乙基-氨基硫脲、0.20g(1.2mmol)溴乙酸乙酯、0.11g(1.4mmol)无水醋酸钠和20mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应10h,反应结束,浓缩反应液至大约为10mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.22g淡黄色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-乙基-4-噻唑烷酮。收率为71%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;1.18(t,3H,J=6.4Hz,-CH3),2.48(s,3H,S-CH3),3.75(q,2H,J=7.2Hz,CH3-CH2-),4.02(s,2H,thiazoli-CH2-),7.92(br,s,1H,-NH),8.35(s,2H,N=CH-和-NH),8.56(s,1H,pyri-H)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;12.26(-CH3),13.38(S-CH3),32.41(thiazoli-C-5),37.79(N-CH2-),106.00(pyri-C-5),156.18(N=CH-),157.90(thiazoli-C-2),159.63(pyri-C-4),163.35(pyri-C-6),170.73(thiazoli-C-4),171.74(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;311.0740(M+H+),计算值C11H14N6OS2+H+=311.07433
IR νmax(KBr)cm-1;3410,3279,2927,1723,1620,1566,1518,1451,1368,1338,1262,1195,1128,1049,945,785,639
实施例5:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-乙基-4-噻唑烷酮的制备
取0.27g(1mmol)以实施例4方法制得的1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-乙基-氨基硫脲,碱改为0.15g(1.4mmol)碳酸钠,其它操作同实施例4。2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-乙基-4-噻唑烷酮的收率为65%。
实施例6:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-乙基-4-噻唑烷酮的制备
取0.27g(1mmol)以实施例4方法制得的1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-乙基-氨基硫脲,反应溶剂和重结晶溶剂均改为异丙醇,其它操作同实施例4。2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-乙基-4-噻唑烷酮的收率为68%。
实施例7:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-丙基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.27g(2mmol)4-丙基-氨基硫脲、25mL乙醇和0.28g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应10h,反应结束,浓缩反应液至大约为12mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.49g淡黄色晶体状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-丙基-氨基硫脲。收率为86%。
将0.28g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-乙基-氨基硫脲、0.20g(1.2mmol)溴乙酸乙酯、0.10g(1.2mmol)无水醋酸钠和28mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应9h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.21g淡黄色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-丙基-4-噻唑烷酮。收率为65%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;0.88(t,3H,J=7.2Hz,-CH3),1.60-1.67(m,2H,CH3-CH2-),2.51(s,3H,S-CH3),3.67(t,2H,J=7.2Hz,N-CH2-),4.04(s,2H,thiazoli-CH2-),8.11(br,s,1H,-NH),8.41(s,1H,N=CH-),8.56(s,1H,pyri-H),8.64(br,s,1H,-NH)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;10.96(-CH3),13.32(S-CH3),19.90(CH3-CH2-),32.31(thiazoli-C-5),44.21(N-CH2-),106.04(pyri-C-5),155.49(thiazoli-C-2),155.56(N=CH-),59.65(pyri-C-4),164.09(pyri-C-6),169.13(thiazoli-C-4),171.97(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;325.0897(M+H+),计算值C12H16N6OS2+H+=325.08998
IR νmax(KBr)cm-1;3336,3271,3112,2961,2928,1721,1632,1562,1372,1268,1195,1133,1068,964,786
实施例8:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-丙基-4-噻唑烷酮的制备
取0.28g(1mmol)以实施例7方法制得的1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-乙基-氨基硫脲,反应溶剂改为甲苯,其它操作同实施例7。2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-丙基-4-噻唑烷酮的收率为60%。
实施例9:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-异丙基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.27g(2mmol)4-异丙基-氨基硫脲、20mL乙醇和0.45g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应10h,反应结束,浓缩反应液至大约为10mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.49g淡黄色晶体状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-异丙基-氨基硫脲。收率为86%。
将0.28g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-异丙基-氨基硫脲、0.22g(1.3mmol)溴乙酸乙酯、0.11g(1.4mmol)无水醋酸钠和30mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应10h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.21g淡黄色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-异丙基-4-噻唑烷酮。收率为65%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;1.43(d,6H,J=7.2Hz,2CH3-),2.48(s,3H,S-CH3),3.97(s,2H,thiazoli-CH2-),4.67-4.74(m,1H,N-CH-),7.93(br,s,1H,-NH),8.28(s,2H,N=CH-和-NH),8.56(s,1H,pyri-H)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;13.41(S-CH3),18.60(2CH3-),32.21(thiazoli-C-5),47.28(N-CH-),106.00(pyri-C-5),156.36(N=CH-),159.18(pyri-C-4),159.61(thiazoli-C-2),163.25(pyri-C-6),171.55(thiazoli-C-4),171.95(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;325.0891(M+H+),计算值C12H16N6OS2+H+=325.08998
IR νmax(KBr)cm-1;3353,3277,3134,2965,2927,1721,1630,1603,1560,1382,1358,1270,1195,1122,1068,963,787,644,575,503
实施例10:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-丁基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.29g(2mmol)4-丁基-氨基硫脲、28mL乙醇和0.39g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应9h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.51g淡黄色晶体状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-丁基-氨基硫脲。收率为86%。
将0.30g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-丁基-氨基硫脲、0.17g(1mmol)溴乙酸乙酯、0.10g(1.2mmol)无水醋酸钠和30mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应8h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.23g白色固体状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-丁基-4-噻唑烷酮。收率为68%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;0.89(t,3H,J=7.2Hz,-CH3),1.25-1.34(m,2H,CH3-CH2-),1.57-1.64(m,2H,CH3-CH2-CH2-),2.48(s,3H,S-CH3),3.71(t,2H,J=7.6Hz,NH-CH2-),4.03(s,2H,thiazoli-CH2-),7.92(br,s,1H,-NH),8.35(br,s,1H,-NH),8.36(s,1H,N=CH-),8.55(s,1H,pyri-H)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;13.37(S-CH3),13.52(-CH3),19.40(CH3-CH2-),28.69(CH3-CH2-CH2-),32.27(thiazoli-C-5),42.43(N-CH2-),105.98(pyri-C-5),156.46(N=CH-),159.21(pyri-C-4),159.62(thiazoli-C-2),163.28(pyri-C-6),171.61(thiazoli-C-4),171.99(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;339.1056(M+H+),计算值C13H18N6OS2+H+=339.10563
IR νmax(KBr)cm-1;3348,3144,2957,2927,1719,1641,1605,1561,1522,1376,1270,1191,1131,1068,969,785,571
实施例11:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-叔丁基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.29g(2mmol)4-叔丁基-氨基硫脲、30mL乙醇和0.28g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应8h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.49g黄色粉末状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-叔丁基-氨基硫脲。收率为82%。
将0.30g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-叔丁基-氨基硫脲、0.17g(1mmol)溴乙酸乙酯、0.10g(1.2mmol)无水醋酸钠和32mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应9h,反应结束,浓缩反应液至大约为16mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.25g淡黄色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-叔丁基-4-噻唑烷酮,通常所得最后产物会是2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-叔丁基-4-噻唑烷酮与乙醇的加合物,但乙醇分子的存在并不影响2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-叔丁基-4-噻唑烷酮的性能。收率为65%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;1.21(t,3H,J=7.2Hz,ethanol-CH3),1.38(s,9H,3CH3-),2.46(s,3H,S-CH3),3.94(s,2H,thiazoli-CH2-),4.14(q,2H,J=6.8Hz,ethanol-CH2),5.94(s,1H,ethanol-OH),8.11(br,s,1H,-NH),8.17(br,s,1H,-NH),8.26(s,1H,N=CH-),8.31(s,1H,pyri-H)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;13.27(S-CH3),13.95(ethanol-CH3),28.35(3CH3-),31.89(thiazoli-C-5),53.37(N-C-),61.29(ethanol-CH2-),107.12(pyri-C-5),150.19(N=CH-),157.65(thiazoli-C-2),157.81(pyri-C-4),159.43(pyri-C-6),169.73(pyri-C-2),169.84(thiazoli-C-4)
HRMS(ESI)m/z;385.1476(M+H+),计算值C15H24N6O2S2+H+=385.14749
IR νmax(KBr)cm-1;3327,3136,2962,2928,1716,1635,1532,1454,1365,1300,1265,1212,1151,1031,967,785,602,509
实施例12:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-环己基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.35g(2mmol)4-环己基-氨基硫脲、30mL乙醇和0.29g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应8h,反应结束,浓缩反应液至大约为16mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.55g白色粉末状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-环己基-氨基硫脲。收率为85%。
将0.32g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-环己基-氨基硫脲、0.18g(1.1mmol)溴乙酸乙酯、0.11g(1.4mmol)无水醋酸钠和30mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应12h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.25g黄色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-环己基-4-噻唑烷酮。收率为69%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;1.12-1.19(m,1H,cyclohexyl-4-Ha),1.27-1.35(m,2H,cyclohexyl-2-Ha和cyclohexyl-6-Ha),1.62-1.64(m,3H,cyclohexyl-3-Ha、cyclohexyl-4-Hb和cyclohexyl-5-Ha),1.81-1.83(m,2H,cyclohexyl-3-Hb和cyclohexyl-5-Hb),2.28-2.35(m,2H,cyclohexyl-2-Hb和cyclohexyl-6-Hb),2.49(s,3H,S-CH3),3.98(s,2H,thiazoli-CH2-),4.28-4.33(m,1H,cyclohexyl-1-H),7.95(br,s,1H,-NH),8.38(s,2H,N=CH-和-NH),8.58(s,1H,pyri-H)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;13.32(S-CH3),24.79(cyclihexyl-C-4),25.53(cyclihexyl-C-3和cyclihexyl-C-5),27.83(cyclihexyl-C-2和cyclihexyl-C-6),32.06(thiazoli-C-5),55.27(cyclihexyl-C-1),105.97(pyri-C-5),156.26(N=CH-),158.91(thiazoli-C-2),159.56(pyri-C-4),163.40(pyri-C-6),171.36(thiazoli-C-4),171.96(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;365.1205(M+H+),计算值C15H26N6OS2+H+=365.12128
IR νmax(KBr)cm-1;3361,3116,2924,2857,1717,1636,1560,1557,1521,1381,1270,1194,1144,1067,968,787,545
实施例13:2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-苄基-4-噻唑烷酮的制备
将0.34g(2mmol)4-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-醛、0.36g(2mmol)4-苄基-氨基硫脲、30mL乙醇和0.32g醋酸加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应6h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇洗涤,得到0.56g白色粉末状1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-苄基-氨基硫脲。收率为84%。
将0.33g(1mmol)1-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]-4-苄基-氨基硫脲、0.18g(1.1mmol)溴乙酸乙酯、0.10g(1.2mmol)无水醋酸钠和28mL乙醇加入到50mL烧瓶中,在搅拌下回流反应12h,反应结束,浓缩反应液至大约为15mL,冷却至室温,待产物析出,过滤,产物用乙醇重结晶,得到0.26g白色粉末状2-[2-[(2-甲硫基-4-氨基-5-嘧啶)亚甲基]腙]-3-苄基-4-噻唑烷酮。收率为70%。
该化合物的1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据如下所述:
1H NMR(DMSO-d6)δppm;2.48(s,3H,S-CH3),4.13(s,2H,thiazoli-CH2-),4.91(s,2H,N-CH2-),7.29-7.36(m,5H,phenyl-H),7.96(br,s,1H,-NH),8.36(s,1H,N=CH-),8.42(br,s,1H,-NH),8.53(s,1H,pyri-H)
13C NMR(DMSO-d6)δppm;13.83(S-CH3),32.79(thiazoli-C-5),46.25(N-CH2-),106.37(pyri-C-5),128.01(phenyl-C-4、phenyl-C-2和phenyl-C-6),128.96(phenyl-C-3和phenyl-C-5),136.23(phenyl-C-1),157.19(N=CH-),159.38(thiazoli-C-2),160.10(pyri-C-4),163.64(pyri-C-6),171.92(thiazoli-C-4),172.60(pyri-C-2)
HRMS(ESI)m/z;373.0902(M+H+),计算值C16H16N6OS2+H+=373.08998
IR νmax(KBr)cm-1;3356,3167,2923,1715,1647,1563,1521,1374,1270,1181,1063,966,783,697,541,501
实施例14杀菌活性实验
1材料和方法
1.1供试药剂
各化合物配制成5%或2.5%的乳油。
1.2供试病原菌
水稻纹枯病(Rhizoctonia solani),黄瓜灰霉病(Botrytis cinerea),小麦赤霉病(Gibberella zea),番茄早疫病(Alternaria solani),苹果黑星病(Venturia inaequalis),黄瓜炭疽病(Colletotrichumlagenarium)。
1.3试验方法(离体测定)
含毒介质法,在无菌条件,取9厘米的灭菌培养皿,吸取一定量的样品,加入含有1‰吐温自来水(灭菌),与药液混合均匀后为100mg/kg的供试溶液。然后将配制好的供试溶液中加入已熔化的培养基(培养基温度为45~50℃),与药液充分混匀后得到50ml/kg的含毒平板。空白对照的培养基以处理化合物相同的溶剂、乳化剂和无菌水。待冷却后,接入被测靶标菌丝块厘米,接菌后置于24~26℃下培养,待CK菌落长至5~6厘米左右时,测量菌直径,每菌落垂直交叉测量两次,其平均值记录在原始单上,并计算抑菌率。
2结果
将实施例1、4、7、9~13制得的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物进行杀菌活性测定,结果见表1。
表1含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物对6种靶标病原菌离体普筛试验结果
由表1可以看出,在浓度为50mg/L下,大多数化合物对一种或多种植物病菌表现出一定的抑制作用。
Claims (11)
2.如权利要求1所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物,其特征在于所述的R为下列之一:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基。
5.如权利要求4所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法,其特征在于所述的碱为碳酸钠、醋酸钠或碳酸氢钠。
6.如权利要求4所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法,其特征在于所述的缩氨基硫脲(III)∶环合试剂(IV)∶碱的投料物质的量比为1∶1.0~2.0∶1.0~2.2;所述的有机溶剂B质量用量为缩氨基硫脲(III)质量的40~100倍。
7.如权利要求4所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法,其特征在于所述的缩氨基硫脲(III)和环合试剂(IV)在回流温度下反应4~16小时。
9.如权利要求8所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法,其特征在于所述的2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶与4-取代-氨基硫脲(II)的投料物质的量比为1∶1.0~2.0;所述的醋酸用量为2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶质量的0.1~2倍;所述的有机溶剂A质量用量为2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶质量的40~80倍。
10.如权利要求8所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物的合成方法,其特征在于所述的2-甲硫基-4-氨基-5-醛基嘧啶与4-取代-氨基硫脲(II)在回流温度下反应8~14小时。
11.如权利要求1所述的含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物在非治疗目的的抑菌剂中的应用。
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