CN108976214B - 丙酮酸脱氢酶系抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物及其制备方法和应用，特别是式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，R1为氢或卤素，X为C或N；R2为在苯环任意位置上的单取代或多取代基，取代基可以相同或不同。该化合物能够用于抑制藻类生长
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和用途，更具体的，本发明涉及式Ι所示化合物以及衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
目前新农药创制研究十分关注具有新结构、新靶标的农药活性化合物。丙酮酸脱氢酶复合体可以催化生物体内的丙酮酸转变成乙酰辅酶A，其是连接糖酵解与柠檬酸循环的关键酶，也是生物体内能量代谢过程的关键酶。因此，针对丙酮酸脱氢酶复合体这一具有重要农学意义的靶标，所进行的农药分子合理设计具有很高的研究价值。目前已有一些丙酮酸脱氢酶系抑制剂的报道，例如，焦磷酸硫胺素类似物T-1与T-2。T-1与T-2是一类针对微生物中丙酮酸脱氢酶系的高效抑制剂，然而该类化合物结构复杂，合成难度大，并且此类焦磷酸硫胺素类似物尚未显示出在农业方面具有应用价值。
因此，具有应用价值的结构化合物仍有待改造。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的目的在于提出一种式I所示化合物及其制备方法和用途。该化合物具好良好的抑制蓝藻生长的活性。
在本发明的第一方面，提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，
其中，
R1为氢或卤素；
X为C或N；
R2为在苯环任意位置上的单取代或多取代基，所述取代基可以相同或不同。
发明人惊奇地发现，根据本发明实施例的化合物具有抑制藻类生长，特别是抑制蓝藻的活性。
根据本发明的实施例，所述取代基R2选自卤素、C1-10烷基、烷氧基。
根据本发明的实施例，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明的具体实施例，所述取代基R2选自C1-4烷基。
根据本发明的具体实施例，所述烷氧基为C1-6烷氧基。
根据本发明的实施例，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物。
其中R1、X、R2具有上文所述的定义。
根据本发明的实施例，在催化剂和碱存在下，将所述式II所示化合物与所述式III所示化合物溶于第一有机溶剂中，进行搅拌。
根据本发明的实施例，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物以及催化剂和碱的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.01-0.15)：(0.1-2)。在此条件下，可以使II所示化合物反应完全，后处理简单，可以以更高的产率获得目标化合物。
根据本发明的实施例，所述催化剂为CuSO4·5H2O、CuBr(PPh3)3、CuBr、CuI或Cu(OAc)2中的至少一种。在使用催化剂的条件下，可以加快关环反应进程，提升反应效率。
根据本发明的实施例，所述碱为有机碱，优选为三乙胺、二乙胺、DMAP、抗坏血酸钠、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或六氢吡啶中的至少一种。反应过程中加入碱是为了还原二价铜离子成为一价铜离子，然后再与一价铜离子形成配合物，从而促进反应的发生。
根据本发明的实施例，所述第一有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、丙酮、叔丁醇、水、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜或 N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物组合物，包含有效量的本发明化合物(包括式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐)。所述药物组合物还可任选包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂。作为实例，所述辅料可以为选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
在本发明的第四方面，本发明提出了式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐在抑制藻类生长中的用途。特别是抑制蓝藻中的用途。
术语定义和解释
“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1～10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为 C1-4烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、 2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、 3、4、5或6个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
除非另有说明，当本文中使用“本发明化合物”或“本发明的化合物”时，旨在涵盖式(I) 所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐。
在本发明中所使用的术语，将本发明化合物的所有立体异构体(无论是混合物形式还是纯的形式或基本纯的形式)都考虑在内。在本发明中所使用的术语“立体异构体”可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及通过围绕一个或多个键受限旋转而为光学异构体的化合物。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体和它们的混合物。非常具体地涵盖外消旋形式和具有特定活性的经分离的光学异构体。可通过物理方法拆分外消旋形式，所述物理方法包括但不限于分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可通过常规方法由外消旋体获得单独的光学异构体，所述常规方法包括但不限于与光学活性酸形成盐，然后结晶。
在本发明中所使用的术语，式I所示化合物及其盐可按它们的互变异构形式存在，在所述互变异构形式中氢原子转移到分子的其它部分，并且分子中原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式(只要它们可以存在)，就包括在本发明中。此外，本发明式I所示化合物可具有反式异构体和顺式异构体。
在本发明中所使用的术语，“化学上可接受上的盐”为式I所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的盐。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－26的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
术语“有效量”是指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。
根据本发明实施例的本发明的化合物可以实现下列优点至少之一：
1、本发明的化合物尚未见报道。本申请人以微生物中丙酮酸脱氢酶系为靶标，设计并实际合成出新型高效抑制剂，发现本发明化合物能够有效地抑制藻类生长，特别适用于抑制蓝藻生长。
2、本发明提出的制备本发明化合物的方法，起始原料廉价易得，采用一锅法，反应条件温和，合成效率高，产品纯度高、收率高，生产成本低，有利于大量制备。并且反应操作过程简便易控制，未涉及特殊的反应设备，符合安全生产及绿色化学需求。其终产品纯化分离操作简便，适于工业化大生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售商品。
一般方法
将2-甲基4-氨基-5-甲基叠氮嘧啶(式II所示化合物)和等当量的胺丙炔(式III所示化合物)溶于第一有机溶剂中，加入催化剂和有机碱，25℃搅拌反应，反应完毕后加水，搅拌有固体析出，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥得到产品。
实施例1
化合物1的制备：
将1mmol 2-甲基4-氨基-5-甲基叠氮嘧啶和1mmol 4-氯喹唑啉酮胺丙炔溶于6ml叔丁醇与水(叔丁醇与水体积比＝2：1)的溶剂中，分别加入0.01mmol五水硫酸铜和0.1mmol抗坏血酸钠，室温下反应12-24小时后，反应体系中加水50ml，搅拌有固体析出，抽滤，干燥得到黄色固体。产率86％，mp 222-224℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.22(s,2H),5.38(s,2H),6.87(s,2H), 7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(s,1H),8.10(s,2H),8.56(s,1H)；
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化合物2-14按化合物1类似方法制得，其结构鉴定数据如下。
实施例2
所得纯品为白色固体，产率为89％，m.p.209-211℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.23(s,2H),5.38(s,2H),6.87(s,2H), 7.69(s,1H),7.83(s,1H),8.07(d,J＝23.3Hz,2H),8.54(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H15ClN8O[M+H]+383.11301，found:383.11274。
实施例3
所得纯品为白色固体，产率为82％，m.p.133-135℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.18(s,2H),5.39(s,2H),6.88(s,2H), 7.57(d,J＝22.6Hz,2H),7.72(s,1H),8.12(s,1H),8.54(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H15ClN8O[M+H]+383.11301，found:383.11292。
实施例4
所得纯品为白色固体，产率为77％，m.p.218-220℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s,3H),2.53(s,3H),5.23(s,2H),5.39(s,2H), 6.93(s,2H),7.40(t,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(s, 1H),8.52(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C18H18N8O[M+H]+363.16763,found:363.16778。
实施例5
所得纯品为黄色固体，产率为43％，m.p.198-200℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s,3H),5.26(s,2H),5.39(s,2H),6.87(s,2H), 8.13(s,1H),8.25(s,1H),8.30–8.41(m,3H),8.68(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H15N9O3[M+H]+394.13706，found:394.13686。
实施例6
所得纯品为白色固体，产率为84％，m.p.248-251℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s,3H),5.18(s,2H),5.38(s,2H),6.87(s,2H), 7.17-7.35(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.11(s, 1H),8.51(s,1H)；
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：-110.61；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H15FN8O[M+H]+367.14256，found:367.14252。
实施例7
所得纯品为白色固体，产率为76％，m.p.229-231℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.23(s,2H),5.38(s,2H),6.87(s,2H), 7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.18(s,1H),8.55(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H15BrN8O[M+H]+427.0625，found:427.06229。
实施例8
所得纯品为白色固体，产率为80％，m.p.239-241℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s,3H),3.85(s,3H),3.89(s,3H),5.20(s,2H), 5.37(s,2H),6.87(s,2H),7.12(s,1H),7.41(s,1H),7.97(s,1H),8.06(s,1H),8.39(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C19H20N8O3[M+H]+409.17311，found:409.17304。
实施例9
所得纯品为白色固体，产率78％，mp：239-241℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.30(s,3H),5.21(s,2H),5.40(s,2H),6.86(s,2H), 7.57(s,1H),7.75(s,1H),8.10(s,1H),8.57(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H14ClIN8O[M+H]+509.00965,found:509.00954。
化合物10-14按化合物9类似方法制得，其结构鉴定数据如下。
实施例10
所得纯品为黄色固体，产率为72％，m.p.188-190℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.22(s,2H),5.39(s,2H),6.84(s,2H), 7.57(s,1H),7.73(s,1H),7.87(s,1H),8.54(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H14ClIN8O[M+H]+509.00965，found:509.00893。
实施例11
所得纯品为淡黄色固体，产率为75％，m.p.216-219℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s,3H),5.16(s,2H),5.41(s,2H),6.85(s,2H), 7.55(s,1H),7.63(s,1H),7.73(s,1H),8.54(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H14ClIN8O[M+H]+509.00965，found:509.00908。
实施例12
所得纯品为白色固体，产率为65％，m.p.230-232℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(s,3H),2.54(s,3H),5.21(s,2H),5.43(s,2H), 6.89(s,2H),7.40(s,1H),7.67(s,1H),7.94(s,1H),8.51(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C18H17IN8O[M+H]+489.06428，found:489.06410。
实施例13
所得纯品为黄色固体，产率为81％，m.p.183-186℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s,3H),5.22(s,2H),5.40(s,2H),6.82(s,2H), 7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.55(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H14BrIN8O[M+H]+552.95914，found:552.95901。
实施例14
所得纯品为黄色固体，产率为56％，m.p.198-200℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),3.86(s,3H),3.89(s,3H),5.20(s,2H), 5.44(s,2H),6.92(s,2H),7.13(s,1H),7.46(s,1H),7.52(s,1H),8.39(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C19H19IN8O3[M+H]+535.06976，found:535.07003。
实施例15
化合物15的制备：
将1mmol 2-甲基4-氨基-5-甲基叠氮嘧啶和1mmol 4-氯苯并三嗪酮胺丙炔溶于10ml 四氢呋喃(THF)溶剂中，分别加入0.05mmol碘化亚铜和2mmol三乙胺，在25℃搅拌反应24h，反应完毕后加水50ml，搅拌有固体析出，抽滤，干燥得到黄色固体。产率78％，m.p.219-221℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s,3H),5.39(s,2H),5.61(s,2H),6.88(s,2H), 7.94(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H14ClN9O[M+H]+384.10826，found:384.10796。
化合物16-26按化合物15类似方法制得，其结构鉴定数据如下。
实施例16
所得纯品为黄色固体，产率为82％，m.p.231-233℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s,3H),5.40(s,2H),5.61(s,2H),6.88(s,2H), 8.38-7.92(m,4H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H14ClN9O[M+H]+384.10826，found:384.10815。
实施例17
所得纯品为黄色固体，产率为81％，m.p.234-236℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.41(s,2H),5.55(s,2H),6.90(s,2H), 7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(t,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(s,1H)；HRMS (ESI)：calcd.for C16H14ClN9O[M+H]+384.10826，found:384.10810。
实施例18
所得纯品为黄色固体，产率为65％，m.p.169-171℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),2.74(s,3H),5.39(s,2H),5.61(s,2H), 6.89(s,2H),7.69–7.82(m,1H),7.88(d,J＝6.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),8.14(s,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：16.68,25.35,44.60,46.71,108.16,119.12,121.88, 123.80,132.38,135.83,137.05,141.59,141.75,154.28,155.76,161.03,166.74；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H17N9O[M+H]+364.16288，found:364.16300。
实施例19
所得纯品为白色固体，产率为73％，m.p.218-220℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s,3H),5.40(s,2H),5.57(s,2H),6.89(s,2H), 7.76–7.61(m,1H),8.03(dd,J＝19.7,7.0Hz,2H),8.15(s,1H)；
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-109.96；
HRMS(ESI):calcd.for C16H14FN9O[M+H]+368.13781，found:368.13792。
实施例20
所得纯品为黄色固体，产率为72％，m.p.234-236℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s,3H),5.40(s,2H),5.61(s,2H),6.89(s,2H), 8.12(d,J＝9.0Hz,2H),8.22(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H14BrN9O[M+H]+428.05775，found:428.05744。
实施例21
所得纯品为黄色固体。产率74％，mp：230-232℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(s,3H),5.43(s,2H),5.59(s,2H),6.88(s,2H), 7.95(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H13ClIN9O[M+H]+510.0049,found:510.00444。
实施例22
所得纯品为白色固体，产率为77％，m.p.225-227℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(s,3H),5.45(s,2H),5.59(s,2H),6.88(s,2H), 8.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.16-8.27(m,2H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H13ClIN9O[M+H]+510.0049，found:510.00442。
实施例23
所得纯品为黄色固体，产率为79％，m.p.2234-236℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(s,3H),5.44(s,2H),5.54(s,2H),6.87(s,2H), 7.83-8.05(m,2H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H13ClIN9O[M+H]+510.0049，found:510.00446。
实施例24
所得纯品为黄色固体，产率为68％，m.p.228-230℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.30(s,3H),2.76(s,3H),5.42(s,2H),5.59(s,2H), 6.85(s,2H),7.79(s,1H),7.89(s,1H),8.04(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C17H16IN9O[M+H]+490.05953，found:490.05853。
实施例25
所得纯品为白色固体，产率为70％，m.p.213-215℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.30(s,3H),5.41(s,2H),5.55(s,2H),6.84(s,2H), 7.72(t,J＝9.5Hz,1H),8.04(t,J＝8.2Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-109.83；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H13FIN9O[M+H]+494.03445，found:494.03440。
实施例26
所得纯品为黄色固体，产率为82％，m.p.236-238℃；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：2.34(s,3H),5.45(s,2H),5.61(s,2H),6.88(s,2H), 8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.4Hz,1H),8.36(s,1H)；
HRMS(ESI)：calcd.for C16H13BrIN9O[M+H]+553.95439，found:553.95410。
实施例27
蓝藻抑制活性的测试
试验材料：型号为PCC6803和FACH905的蓝藻
试验方法：将对数生长期的蓝藻按1体积％的接种量加入到新鲜的BG11培养液(BG11 培养基作为一种细胞培养基)培养4-7天后，用紫外分光光度计测X＝680mn处的吸光值，然后用培养液稀释，使藻细胞数约为1×106个/mL，即稀释后PCC6803或FACH905的吸光值为0.015。向96孔板中的每个孔中加入200μL稀释好的藻液，然后再加入lμL一定浓度的化合物(化合物用DMSO配制)，混匀，每种化合物平行做三个。做两组对照，一组是只加200μL藻液，另外一组是加入200μL藻液和10μL DMSO。将96孔板封住，放在人工气候箱中培养，每天在摇床上摇30min。每隔24小时，在BIOTECK多功能酶标仪上读取波长为680nm处的各孔吸光值，每次读完后将96孔板封住放入培养箱中继续培养。
抑制率的计算公式：
生长抑制率％＝[(OD680对照组第n天-OD680培养基第n天)-(OD680实验组第n天-OD680药物组第n天)/(OD680对照组第n天-OD680培养基第n天)]*100％
OD680对照组第n天：200μL藻液和1μLDMSO第n天的吸光值
OD680培养基第n天：200μL BGll第n天的吸光值
OD680实验组第n天：200μL藻液和lμL化合物第n天的吸光值
OD680药物组第n天：200μL BG11和1μL化合物第n天的吸光值
表1化合物的初筛活性(测试浓度50μM)
| 化合物编号 | PCC6803 | 化合物编号 | PCC6803 |
| 1 | 94 | 14 | 86 |
| 2 | 89 | 15 | 94 |
| 3 | 96 | 16 | 93 |
| 4 | 96 | 17 | 94 |
| 5 | 95 | 18 | 93 |
| 6 | 37 | 19 | 94 |
| 7 | 94 | 20 | 94 |
| 8 | 29 | 21 | 92 |
| 9 | 91 | 22 | 92 |
| 10 | 90 | 23 | 92 |
| 11 | 96 | 24 | 91 |
| 12 | 96 | 25 | 92 |
| 13 | 89 | 26 | 91 |
| CuSO<sub>4</sub> | 100 |
表2化合物对蓝藻抑制活性EC50测试
在蓝藻水华爆发的过程中，集胞藻PCC6803和微囊藻FACH905是其中两种主要的藻类，因此我们挑选这两种藻类作为测试对象。由表1所示，本发明通式I的化合物针对集胞藻PCC6803表现出优异的抑制活性，大部分化合物对蓝藻的防治效果可达90-100％。分析结构活性关系，可以发现化合物中引入了碘原子可以很大程度上提高化合物对蓝藻的抑制活性。同时结构中引入吸电子基团更加有利于提高对蓝藻的抑制活性。进一步的测试结果如表2所示，化合物对集胞藻PCC6803的抑制活性要优于微囊藻FACH905，部分化合物对蓝藻抑制活性EC50值与对照药剂硫酸铜接近，其中化合物13对蓝藻PCC6803的抑制活性要明显高于对照药剂硫酸铜，达到了0.7μM。因此，此类化合物在控制水华爆发方面应有巨大的潜力和应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (13)
1.式(I)所示的化合物、其氮氧化物、药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢或卤素；
X为C或N；
R2选自卤素、C1-10烷基、C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述卤素为氟、氯、溴、碘；
所述取代基R2选自C1-4烷基。
3.一种化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的氮氧化物、药学上可接受的盐：
4.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，
其中R1、X、R2具有权利要求1-3任一项所述的定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在催化剂和碱存在下，将所述式II所示化合物与所述式III所示化合物溶于第一有机溶剂中，进行搅拌。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物以及催化剂和碱的摩尔比为1:(1-1.5)：(0.01-0.15)：(0.1-2)。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述催化剂为CuSO4·5H2O、CuBr(PPh3)3、CuBr、CuI或Cu(OAc)2中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、DMAP、抗坏血酸钠、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或六氢吡啶中的至少一种。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、丙酮、叔丁醇、水、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
11.药物组合物，包括有效量的权利要求1-3任一项所述的化合物、其氮氧化物、药学上可接受的盐。
12.权利要求1-3任一项所述的化合物、其氮氧化物、药学上可接受的盐在抑制藻类生长中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，所述藻类为蓝藻。
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