CN102453028B - 抗真菌剂—2-[（2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基）亚肼基]-4-氧代四氢噻（噁）唑-5-乙酸衍生物 - Google Patents

抗真菌剂—2-[（2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基）亚肼基]-4-氧代四氢噻（噁）唑-5-乙酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种2-[(2，3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物或其盐及其制备方法，还涉及一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。通过二倍浓度稀释法对本发明化合物体外抗真菌活性进行的测试结果显示，该类化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。

Description

抗真菌剂—2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻(噁)唑-5-乙酸衍生物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的系列化合物或其药学上可接受的盐。 
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。 
发明内容
本发明的目的是提供一种2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。 
本发明衍生物的结构式如式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐： 
其中： 
n=0～2； 
X=S，O； 
R1，R2，R3，R4=H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基； 
R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同； 
R5=H原子，卤素原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环； 
R6=H原子，卤素原子，烷基，芳基，-CH2Ar，-CH2Y-；其中：Y=N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，1-哌啶基，1-吗啉基，1-吡咯基，1-哌嗪基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。 
按照本发明，在取代基的定义中： 
优选的R1，R4为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，乙基。 
更为优选的R1，R4为H原子。 
优选的R2，R3为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基。 
更为优选的R2，R3为卤素原子，三氟甲基。 
优选的R5为H原子，甲基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。 
更为优选的R5为H原子，芳基。 
优选的R6为苄基，H原子，烷基，芳基，N,N-二甲氨基亚甲基。 
更为优选的R6为苄基，H原子。 
按照本发明，特别优选的上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物为： 
2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6,8-二氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6,8-二氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸； 
或本发明的上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸衍生物与金属离子所生成它的药学上可接受的盐，包括一价、二价或三价金属盐，如钾盐、钠盐、锂盐、钙盐、镁盐、锰盐、亚铁盐、铝盐、铁盐等。 
本发明药物含有上式(Ⅰ)2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其盐作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。 
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。 
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。 
上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸衍生物或其盐用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整。成人每日用制剂量一般含上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物或其盐10-500mg，优选为50-300mg；所述的每日用制剂量是指每日使用的总片数、总粒数或总丸数等。 
本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。 
本发明的式(Ⅰ)化合物的制备 
目标化合物的合成路线描述了本发明的式(Ⅰ)化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。 
按照本发明的式(Ⅰ)化合物，在下述的目标化合物合成路线中，n=0～2；X=S，O； 取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6如前面所定义。 
将R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮类化合物（A-1）与等摩尔数的氨基（硫）脲及用量为化合物（A-1）摩尔数的1%～20%的酸性催化剂在10～50体积份醇类溶剂中作用得R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮缩氨基（硫）脲类化合物（A-2），化合物（A-2）与1～2倍摩尔数的马来酸酐在10～50体积份冰醋酸中回流反应1～20小时，析出R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类化合物（A-3）或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸化合物（A-3）。 
本发明的式(Ⅰ)化合物的具体制备方法为： 
将R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮类化合物（A-1）1重量份与等摩尔数氨基（硫）脲类化合物及用量为硫色满酮类化合物（A-1）摩尔数的1%～20%的酸性催化剂在10～50体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至pH=3，于50～100℃反应5～20小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮缩氨基（硫）脲类化合物（A-2）粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品； 
取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮缩氨基（硫）脲类化合物（A-2）精品1重量份与1～2倍摩尔数的马来酸酐在10～50体积份冰醋酸中回流反应1～20小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类化合物（A-3）或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸化合物（A-3）。 
本发明的式(Ⅰ)化合物的具体制备方法优选为： 
取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮类化合物（A-1）1重量份与等摩尔数氨基（硫）脲类化合物及用量为硫色满酮类化合物（A-1）摩尔数的10%的酸性催化剂在30体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至pH=3，于80℃反应15小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的 硫色满酮缩氨基（硫）脲类化合物（A-2）粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品； 
取R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满酮缩氨基（硫）脲类化合物（A-2）精品1重量份与1.5倍摩尔数的马来酸酐在30体积份冰醋酸中回流反应10小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类化合物（A-3）或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸化合物（A-3）。 
上述制备方法中所述的酸性催化剂包括质子酸：盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；醇类溶剂包括C1-C6醇溶剂。 
上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的药学上可接受的盐，包括一价、二价或三价金属盐，如钾盐、钠盐、锂盐、钙盐、镁盐、锰盐、亚铁盐、铝盐、铁盐等。 
本发明所述的重量份与体积份的关系是g与ml的关系。 
有关研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。缩氨基（硫）脲是目前所报道的半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的常见结构，对真菌和寄生虫的半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性。本发明所涉及的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物的结构系根据药物化学中的拼合原理而得到的，本发明人对1-2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类或或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。由于按照本发明的上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸类化合物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。 
下面实验例或实施例用于进一步说明但不限于本发明。 
实验例1 
二倍浓度稀释法对20个本发明的上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物的抗真菌活性进行了体外评价，其中，20个化合物的结构见表1，测定结果见表2。 
实验方法： 
(1)产孢丝状真菌药敏试验方法： 
参照美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）培养基，而未用RPMI-1640抗真菌药物稀释液的制备： 
1.使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释； 
2.真菌接种液的制备：大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有0.01mL吐温20的0.85%盐水1mL，制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度；曲霉菌的A值（光密度值）调整至0.09～0.11；根霉菌A值调整至0.15～0.17；将此接种液按1:50稀释后得到2倍终浓度的接种悬液，其浓度为0.4×104～5×104CFU/mL。 
3.孵育：所有的96孔板在35℃静置孵育；根霉菌21～26小时后判读MIC（最低抑菌浓度），曲霉菌在46～50小时判读MIC。 
(2)酵母样真菌药敏试验方法： 
参照美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）公布的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用沙保罗葡萄糖琼脂（SDA）培养基，而未用RPMI-1640 
1.抗真菌药物稀释液的制备：(1)用13×100mm的无菌试管进行试验；(2)对照管内只含有沙保罗葡萄糖琼脂（SDA）培养基液体培养基和受试菌株而不含抗真菌药物； 
2.菌接种液的制备：(1)所有受试菌株至少应在沙保罗葡萄糖琼脂（SDA）液体培养基上转种2次，以确保其纯度和生长力，培养温度自始至终应为35℃。(2)应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1mm的菌落5个，将其用0.85%的盐水制成悬液。(3)将其浓度调至1×106～5×106细胞/mL。接种时将其用沙保罗葡萄糖琼脂（SDA）培养基，培养基稀释2000倍，其最终菌浓度为0.5×103～2.5×103细胞/mL。 
3.液体培养基的接种：将0.1mL的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中，在生长对照管中，仅加入0.1mL的稀释液而不含药物。在调好菌接种 液之后，将0.9mL的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释1.11倍。 
4.培养：将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时（不要摇动），观测结果。 
本发明进行的抗真菌活性测定的20个化合物的结构见表1，测定结果见表2。 
表1  20个化合物的结构 
表2  抗真菌活性测定结果 
由表2数据可知：本发明测试的20个上式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或2‐[(2,3‐二氢‐4H‐苯并[b]噻喃‐4‐亚基)亚肼基]‐4‐氧代四氢噁唑‐5‐乙酸的衍生物对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性。 
下述实施例均能实现上述实验例的效果。 
具体实施方式：
实施例1：2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(3-苄基-6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲的制备 
在250ml反应瓶中投入2.7g(10mmol)3-苄基-6-氟-4-硫色满酮，1g(10mmol)硫代氨基脲和70ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应12h，TLC监测反应终点,有黄色固体析出，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得淡黄色固体3.0g，收率88.0%，LC-MS(m/z)：346[M+H]+,Mp160-161℃。 
步骤2：2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入3.4g(10mmol)1-(3-苄基-6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲，0.98g(10mmol)马来酸酐和25ml冰乙酸，回流反应4h，TLC监测反应终点，趁热抽滤，滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得淡黄色针状晶体2.8g，收率63%，Mp:224-225℃ LC-MS(m/z)：442[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.71(1H,m),12.18(1H,m),7.80-7.85(1H,dd,J=2.7Hz,J=10.8Hz),7.36-7.19(7H,m),4.42-4.38(1H,m),4.12-4.08(1H,m),3.24-3.19(1H,dd,J=13.3Hz,J=2.1Hz),2.73-2.68(1H,dd,J=13.5Hz,J=2.1Hz) 
实施例2：2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(3-苄基-6-氟-4-硫色满酮)缩氨基脲的制备 
在250ml反应瓶中投入2.7g(10mmol)3-苄基-6-氟-4-硫色满酮，0.75g(10mmol)氨基脲和50ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应10h，TLC监测反应终点，反应液冷却至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得淡黄色固体2.8g，收率84%，LC-MS(m/z)：330[M+H]+,Mp188-190℃。 
步骤2：2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入3.3g(10mmol)1-(3-苄基-6-氟-4-硫色满酮)缩氨基脲，1.0g(10mmol)马来酸酐和20ml冰乙酸，回流反应5h，TLC监测反应终点，趁热抽滤，滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得淡黄色针状晶体2.9g，收率68%，Mp:216-218℃LC-MS(m/z)：426[M-H]-,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.65(1H,m),12.01(1H,m),7.72-7.78(1H,dd,J=2.6Hz,J=10.8Hz),7.19-7.23(7H,m),4.42-4.38(1H,m),4.09-4.14(1H,m),3.21-3.29(1H,dd,J=12.6Hz,J=2.1Hz),2.65-2.73(1H,dd,J=15.2Hz,J=2.3Hz) 
实施例3：2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(3-苄基-6-氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲的制备 
在250ml反应瓶中投入2.9g(10mmol)3-苄基-6-氯-4-硫色满酮，1g(10mmol)硫代氨基脲和70ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应12h，TLC监测反应终点，有黄色固体析出，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得淡黄色固体3.0g，收率83%，LC-MS(m/z)：362[M+H]+,Mp171-173℃。 
步骤2：2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入3.6g(10mmol)1-(3-苄基-6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲，0.98g(10mmol)马来酸酐和25ml冰乙酸，回流反应4h，TLC监测反应终点，趁热抽滤， 滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得淡黄色针状晶体3.2g，收率70%，Mp:242-243℃LC-MS(m/z)：458[M-H]-1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.69(1H,s),12.14(1H,s),8.12(1H,d,J=1.8Hz),7.31-7.34(7H,m),4.39(1H,m),4.12(1H,m),3.25-3.21(1H,dd,J=13.3Hz,J=2.1Hz),2.81-2.84(1H,dd,J=13.5Hz,J=2.1Hz) 
实施例4：2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(3-苄基-6-氯-4-硫色满酮)缩氨基脲的制备 
在250ml反应瓶中投入2.9g(10mmol)3-苄基-6-氯-4-硫色满酮，0.75g(10mmol)氨基脲和50ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应12h，TLC监测反应终点，反应液冷却至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得黄色固体2.8g，收率81%，LC-MS(m/z)：346[M+H]+,Mp159-161℃。 
步骤2：2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入3.5g(10mmol)1-(3-苄基-6-氟-4-硫色满酮)缩氨基脲，1.0g(10mmol)马来酸酐和20ml冰乙酸，回流反应6h，TLC监测反应终点，趁热抽滤，滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得淡黄色针状晶体2.7g，收率61%，Mp:204-206℃LC-MS(m/z)：442[M-H]-,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.85(1H,m),12.33(1H,m),7.52-7.81(1H,dd,J=2.6Hz,J=10.8Hz),7.25-7.41(7H,m),4.42-4.38(1H,m),4.12-4.24(1H,m),3.14-3.35(1H,dd,J=12.8Hz,J=2.4Hz),2.71-2.88(1H,dd,J=15.6Hz,J=2.4Hz) 
实施例5：2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(3-苄基-8-甲基-4-硫色满酮)缩氨基硫脲的制备 
在250ml反应瓶中投入2.7g(10mmol)3-苄基-8-甲基-4-硫色满酮，1g(10mmol)硫代氨基脲和50ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应10h，TLC监测反应终点，有白色固体析出，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得淡黄色固体2.1g，收率62%，LC-MS(m/z)：342[M+H]+,Mp175-176℃。 
步骤2：2-[(3-苄基--8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入3.4g(10mmol)1-(3-苄基-8-甲基-4-硫色满酮)缩氨基硫， 0.98g(10mmol)马来酸酐和25ml冰乙酸，回流反应5h，TLC监测反应终点，趁热抽滤，滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得黄色针状晶体2.5.g，收率57%，Mp:195-196℃LC-MS(m/z)：438[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.62(1H,s),12.06(1H,m),8.10-8.07(1H,d,J=8.1Hz),7.40-7.08(7H,m),4.39-4.33(1H,m),4.15-4.13(1H,m) 
实施例6：2-[(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲的制备 
在250ml反应瓶中投入1.8g(10mmol)6-氟-4-硫色满酮，1g(10mmol)硫代氨基脲和50ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应8h，TLC监测反应终点,有淡黄色固体析出，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得淡黄色固体2.1g，收率82.0%，LC-MS(m/z)：256[M+H]+,Mp156-158℃。 
步骤2：2-[（6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入2.6g(10mmol)1-(6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲，0.98g(10mmol)马来酸酐和25ml冰乙酸，回流反应4h，TLC监测反应终点，趁热抽滤，滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得类白色结晶2.4g，收率69%，Mp：186-187℃LC-MS(m/z)：352[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.71(1H,s),8.0(1H,s),7.80-7.26(4H,m),4.58(1H,m),3.20-3.27(2H,d),2.78-2.88(2H,t),1.75-1.88(2H,t) 
实施例7：2-[(6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
步骤1：1-(6-氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲的制备 
在250ml反应瓶中投入2.0g(10mmol)6-氯-4-硫色满酮，1g(10mmol)硫代氨基脲和50ml无水乙醇，滴加浓盐酸0.5ml，加热至回流反应8h，TLC监测反应终点,有淡黄色固体析出，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用15～25ml乙醇淋洗2次，得淡黄色固体2.3g，收率84%，LC-MS(m/z)：272[M+H]+,Mp168-170℃。 
步骤2：2-[（6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的制备 
在250ml反应瓶中投入2.7g(10mmol)1-(6-氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲，0.98g(10mmol)马来酸酐和25ml冰乙酸，回流反应5h，TLC监测反应终点，趁热抽滤，滤饼用25ml无水乙醇淋洗，干燥，得类白色结晶2.6g，收率70%，Mp：180-181℃LC-MS(m/z)：368[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.231(1H,s),8.67(1H,s),7.88 -8.15(4H,m),4.78(1H,m),3.27-3.67(2H,d),2.24-2.88(2H,t),1.88-2.0(2H,t) 
实施例8：片剂的制备 
取2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的精品或其钠盐20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂1000片，每片含有2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或其钠盐20mg。 
实施例9：胶囊剂的制备 
取2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸精品或其钾盐10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊1000粒，每粒含有42-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或钾盐10mg。 
实施例10：锭剂的制备 
取2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸精品或其钙盐35g，加入常规辅料，按照常规工艺制成锭剂1000锭，每锭含有2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或其钙盐35mg。 
实施例11：口服液剂的制备 
取2-[(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的精品或其钠盐400g，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液2000支，每支含有2-[(6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或其钠盐200mg。 
实施例12：注射剂的制备 
取2-[(6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸精品或其钾盐50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂100瓶，每瓶含有42-[(6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸或其钾盐500mg。 
实施例13：软膏剂的制备 
取2-[(3-苄基--8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸精品120g，加入常规辅料，按照常规工艺制成软膏1000贴，每贴含有2-[(3-苄基--8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸120mg。 
实施例14：颗粒剂的制备 
取2-[(6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸精品或其钠盐25g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂1000袋，每袋含有2-[(6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸或其钠盐25mg。 
实施例15：缓释片剂的制备 
取2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的精品或其钠盐30g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释片1000片，每片含有2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸或其钠盐30mg。 
实施例16：缓释胶囊剂的制备 
取2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的精品或其钾盐20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释胶囊1000粒，每粒含有2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸或其钾盐20mg。 

Claims (11)

1.一种2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸的衍生物或其盐或2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的衍生物或其盐，所述衍生物的结构式如下：
其中：
n＝0、2；
X＝S，O；
R1＝H原子；
R2＝H原子，卤素原子，三氟甲基；
R3＝H原子，氯原子；
R4＝H原子，氯原子，甲基；
R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；
R5＝H原子；
R6＝H原子，亚甲基苯。
2.如权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物为：
2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6,8-二氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6,8-二氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-8-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-三氟甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-氟-7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸；2-[(3-苄基-6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸。
3.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是钾盐、钠盐、锂盐、钙盐、镁盐、锰盐、亚铁盐、铝盐或铁盐。
4.一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于包含式(Ⅰ)的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸衍生物或其盐或2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸的衍生物或其盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
6.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
将R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-1所示的硫色满酮类化合物的1重量份与等摩尔数氨基脲类化合物及用量为如式A-1所示的硫色满酮类化合物摩尔数的1％～20％的酸性催化剂在10～50体积份的醇类溶剂中，所述酸性催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、AlCl3、FeCl3或SnCl4中的任意一种，所述醇类溶剂是C1醇溶剂、C2醇溶剂、C3醇溶剂或C4醇溶剂中的任意一种，以盐酸调反应液至pH＝3，于50～100℃反应5～20小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基脲类化合物粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品；
取R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基脲类化合物精品1重量份与1～2倍摩尔数的马来酸酐在10～50体积份冰醋酸中回流反应1～20小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-3所示的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸类化合物；
或：
将R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-1所示的硫色满酮类化合物的1重量份与等摩尔数氨基硫脲类化合物及用量为如式A-1所示的硫色满酮类化合物摩尔数的1％～20％的酸性催化剂在10～50体积份的醇类溶剂中，所述酸性催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、AlCl3、FeCl3或SnCl4中的任意一种，所述醇类溶剂是C1醇溶剂、C2醇溶剂、C3醇溶剂或C4醇溶剂中的任意一种，以盐酸调反应液至pH＝3，于50～100℃反应5～20小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基硫脲类化合物粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品；
取R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基硫脲类化合物精品1重量份与1～2倍摩尔数的马来酸酐在10～50体积份冰醋酸中回流反应1～20小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-3所示的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类化合物；
所述式A-3的合成路线图如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和X的定义为如权利要求1所述的定义。
7.如权利要求6所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
取R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-1所示的硫色满酮类化合物的1重量份与等摩尔数氨基脲类化合物及用量为如式A-1所示的硫色满酮类化合物摩尔数的10％的酸性催化剂在30体积份的醇类溶剂中，所述酸性催化剂是：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、AlCl3、FeCl3或SnCl4中的任意一种，所述醇类溶剂是C1醇溶剂、C2醇溶剂、C3醇溶剂或C4醇溶剂中的任意一种，以盐酸调反应液至pH＝3，于80℃反应15小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基脲类化合物粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品；
取R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基脲类化合物精品1重量份与1.5倍摩尔数的马来酸酐在30体积份冰醋酸中回流反应10小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-3所示的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噁唑-5-乙酸类化合物；
或，
取R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-1所示的硫色满酮类化合物的1重量份与等摩尔数氨基硫脲类化合物及用量为如式A-1所示的硫色满酮类化合物摩尔数的10％的酸性催化剂在30体积份的醇类溶剂中，所述酸性催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、AlCl3、FeCl3或SnCl4中的任意一种，所述醇类溶剂是C1醇溶剂、C2醇溶剂、C3醇溶剂或C4醇溶剂中的任意一种，以盐酸调反应液至pH＝3，于80℃反应15小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基硫脲类化合物粗品，以正丁醇为溶剂重结晶得精品；
取R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-2所示的硫色满酮缩氨基硫脲类化合物精品1重量份与1.5倍摩尔数的马来酸酐在30体积份冰醋酸中回流反应10小时，TLC监测反应终点，趁热抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的如式A-3所示的2-[(2,3-二氢-4H-苯并[b]噻喃-4-亚基)亚肼基]-4-氧代四氢噻唑-5-乙酸类化合物；
所述式A-3的合成路线图如下：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和X的定义为如权利要求1所述的定义。
8.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
9.如权利要求3所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
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