CN103554103B - 吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式Ⅰ所示的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。所述吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐具有很好的抗结核菌活性，且部分化合物的MIC值为2.5μg/mL。

Description

吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌复合群（Mycobacteriumtuberculosiscomples，简称结核分枝杆菌活结核菌）引起的一种慢性呼吸道传染病，可累及全身多器官系统。最常见的患病部位是肺脏，占各器官结核病总数的80-90%，但除肺外，也会累及肝、肾、脑、淋巴结等器官。其主要通过呼吸道、消化道、皮肤和子宫等途径传播，但最主要的途径是通过呼吸道。排菌的肺结核病人痰液干燥后，细菌随尘土飞扬，被他人吸入而引起感染。人体吸入含有结核分枝杆菌的飞沫后是否患病主要与吸入结核菌的数量、毒力、人体的抵抗力等多种因素有关。
目前全球约有20亿人被感染结核病，每年新出现结核病患者约800-1000万，每年因结核病死亡人数约有200-300万。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病发病人数为130万，居世界第二位，仅次于印度。死于结核病的人数每年高达13万，超过其他传染病死亡人数的总和。
为了控制多重耐药菌感染，减缓耐药菌的蔓延，提高治愈率，缩短治疗时间，发挥现有药物疗效，WHO曾提出多种规范疗法。但现有的抗结核治疗方案还远远不够理想，现有的治疗结核病的药物也都存在着各自的不足。例如，异烟肼等因其耳毒性、肝毒性等原因，在临床应用上受到了一定的限制。利福平、利福定等抗生素也因药效时间短、用量大的因素，具有一定毒副作用。同时耐药性菌株尚在不断出现，且在过去的30年里未开发出新型高效的抗结核药物。鉴于以上种种原因，积极防治结核病仍是一项迫在眉睫的任务，研制开发新型抗结核病药物仍是实现对结核病的有效控制的主要途径。
抗结核药物的研究与开发主要有三个方面：天然物筛选、新结构类型化合物设计合成、抗菌药物的再修饰。近年来国内外一些新合成的抗结核药物有喹啉类、硝基咪唑吡喃类、恶唑烷酮类、吡咯类、烷磺酰基乙酰胺类等。这些新的抗结核药物的不断研究与发现，为结核病尤其是多重耐药结核病的治疗带来了希望，这些新药物将能够有效地缩短治疗时间，降低与药物有关的毒性，减少药物间交叉耐药性以及扩大抗结核的活性范围，从而为人类结核病的预防和控制显示了良好前景。
吲哚[3,2-c]喹啉类化合物是具有良好生物活性的一类骨架化合物，其代表性化合物Isocryptolepine于1996年首次从非洲西部的白叶藤属植物CryptolepsisSanguinolenta中分离出来，且具有很好的抗结核病菌活性。目前文献报道的很多合成该类化合物的方法中都存在着不同程度的缺点，如反应步骤长、底物不易得、收率低、反应条件苛刻、底物的适用度比较单一、反应重现性差等，不适用于生产实践和应用。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其分子结构通式Ⅰ如下：
其中，R1选自：氢；卤素；
R2选自：氢，苄基，乙氧基羰甲基；
R3选自：氢，芳基或取代芳基，取代或不取代C1-C8烷基，取代或不取代C1-C8不饱和烷基，含氧或含硫五元杂环；
M选自：碳，氮。
在一些实施例中，所述吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐选自式II所示化合物：
其中，R4、R5各自任选自：氢，羟基，卤素，五元含氮杂环，氨基，硝基,叔丁氧羰基取代氨基；R2如权利要求1所述。
在一些实施例中，所述R3选自：取代或不取代C1-C8烷基，取代或不取代C1-C8不饱和烷基。
在一些实施例中，所述R3选自以下基团：
本发明的另一个目的是提供上述吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，采用以下线路合成：
其中：R1，R2，R3与前述一致；
Pd为钯催化剂，TEA为三乙醇胺，TFA为三氟乙酸，R2X为R2的卤代物；
上述合成路线中，中间体（3）以乙醇为溶剂，三氟甲磺酸为催化剂反应，再与相应的醛反应合成化合物（4）。
上述合成方法的步骤为：首先由取代或不取代的2-碘苯胺或2-碘-3-氨基吡啶和三甲基硅乙炔通过sonogashira反应制得2-(2-三甲基硅基)乙炔基苯胺类中间体（1），在碱性条件下，中间体（1）脱去TMS(三甲基硅基)基团，生成2-乙炔基苯胺类中间体（2），随后将中间体（2）与2-碘苯胺再次通过sonogashira反应制得2-(2-邻氨基苯基)乙炔基苯胺类中间体（3），最后中间体（3）先在三氟甲磺酸的催化作用下发生环合生成中间产物，不经后处理直接再与相应的醛反应，制备得到目标化合物（4），该类目标化合物（4）与卤代物反应制得另一目标化合物（5）。
本发明的另一个目的在于提供上述的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结核病药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供一种抗结核病药物组合物，其活性成分包括有上述的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物具有很好的抗结核病菌活性，特别是化合物ZQ0441,ZQ0926,ZQ0930,ZQ0932，ZQ0933在浓度为10μg/mL的浓度下有较好的抑菌或杀菌效果，且其中毒性最低的化合物MIC值为2.5μg/mL。
2、本发明提供的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物制备方法，采用简单易得的2-碘苯胺类或2-碘-3-氨基吡啶和醛类化合物为原料，以乙醇为溶剂，三氟甲磺酸为催化剂反应，不经后处理直接再与相应的醛反应合成目标产物，减省了成环后中间体的后处理过程，有效简化了反应步骤，缩短了反应时间，且由于省去了一步后处理的过程，降低了产品损失，提高了收率。该制备方法具有反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，产物结构多样化等优点，具有十分重要的学术价值和现实工业应用和推广意义。
具体实施方式
以下通过具体实施例来详细说明本发明，但并不对本发明造成任何限制。
以下化合物制备以苯环取代的2-碘苯胺或2-碘-3-氨基吡啶为底物，以二氯二三苯基膦钯为催化剂，碘化亚铜为氧化剂，二乙胺为碱，二甲基甲酰胺为溶剂，通过sonogashira反应制得2-(2-三甲基硅基)乙炔基苯胺类中间体（1），然后在碱性条件下，以甲醇为溶剂，碳酸钾为碱，脱去TMS基团，生成2-乙炔基苯胺类中间体（2），随后将中间体（2）与2-碘苯胺在以二氯二三苯基膦钯为催化剂，碘化亚铜为氧化剂，二乙胺为碱，二甲基甲酰胺为溶剂的条件下，再次通过sonogashira反应制得2-(2-邻氨基苯基)乙炔基苯胺类中间体（3），最后中间体（3）与相应的醛以乙醇为溶剂，三氟甲磺酸为催化剂，一锅法合成一系列吲哚[3,2-c]喹啉类目标化合物（4）。该类目标化合物（4）以二甲基甲酰胺为溶剂，在钠氢的作用下，与卤代物反应制得N-取代的吲哚[3,2-c]喹啉类目标化合物（5）。
实施例1化合物ZQ0424的制备
1、中间产物（1）的制备：Ar保护下，将2-碘苯胺(1.0g,4.6mmol)，二氯二三苯基膦钯(0.5mol%)和碘化亚铜(1.0mol%)溶解在二甲基甲酰胺(4mL)中，然后注入三甲基硅乙炔(1.5equiv.)和二乙胺(8.0equiv.)，反应液加热至50℃。过夜反应后，往体系中加入水，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析分离即得到中间产物（1），收率为96%。
2、中间产物（2）的制备：将上述步骤一得到的中间产物（1）(1.0g)溶解在甲醇中，往反应体系中加入碳酸钾(2.0equiv.)，在室温下反应半小时。在旋转蒸发仪上旋干大部分溶剂，再加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤有机相。有机层经无水硫酸钠干燥后，浓缩，剩余物通过柱层析分离即得到间产物（2），收率为90%。
3、中间产物（3）的制备：Ar保护下，将2-碘苯胺(1.0mmol)，二氯二三苯基膦钯(0.5mmol%)，碘化亚铜(1.0mol%)溶解在二甲基甲酰胺(4.0mL)中，然后注入2-乙炔基苯胺(1.2equiv.)和二乙胺(8.0equiv.)。在室温下过夜反应后，往体系中加入水，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析分离即得到中间产物（3），收率为92%。
4、产物（4）的制备：在封管中，加入中间产物（3）(0.5mmol)溶于干燥乙醇(10.0mL)中，往溶液中加入三氟甲磺酸(0.6mmol)，然后将反应液加热至120℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入相应的醛类化合物(0.6mmol)（请参见表1），该体系在空气中继续反应2小时。加入乙酸乙酯稀释反应体系，分别加入饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，剩余物通过柱层析分离即得到化合物ZQ0424。
上述化合物ZQ0424的表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.83(s,1H),8.52(d,J=7.6Hz,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=15.6Hz,1H),8.14(m,2H),7.93(d,J=7.6Hz,2H),7.73(m,2H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.52(m,3H),7.42(m,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ151.12,145.50,141.37,139.56,136.79,135.51,129.63,129.44,129.28,128.99,128.11,125.78,125.74,125.60,122.68,122.39,122.15,121.36,116.85,113.09,112.41。
实施例2化合物ZQ0425的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.72(s,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.34-7.38(t,J=7.6Hz,1H),3.41-3.46(q,J=7.2Hz,2H),1.46-1.49(t,J=7.2Hz,3H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.40,145.39,140.67,139.28,129.35,128.45,125.40,125.33,122.26,122.23,122.02,121.16,116.76,112.64,112.30,30.74,12.71。
实施例3化合物ZQ0432的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.71(s,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.74(m,2H),7.62(t,J=6.8Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H).3.07(s,3H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ154.74,145.45,140.36,139.24,129.16,128.44,125.43,125.29,122.81,122.27,122.00,121.06,116.74,113.43,112.23,24.95。
实施例4化合物ZQ0433的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3,):δ11.37(br,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.68(s,1H),7.44(t,J=6.8Hz,1H),7.34(m,2H),6.61(m,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3,):δ153.52,145.72,145.17,143.39,142.00,139.20,129.09,128.83,125.80,123.01,122.42,121.17,121.06,116.57,112.59,112.03,111.97,111.50。
实施例5化合物ZQ0434的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),9.61(s,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.76(m,3H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ145.95,145.27,140.25,139.26,130.04,128.44,126.13,125.98,122.56,122.37,121.05,120.54,117.59,114.79,112.33.
实施例6化合物ZQ0436的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98(s,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),7.78(m,5H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ150.97,145.58,141.19,139.44,137.95,134.15,131.79,130.06,129.11,128.98,126.70,126.10,122.60,121.69,121.38,119.84,117.24,113.21,112.59。
实施例7化合物ZQ0438的制备
按照化合物ZQ0424方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.70(s,1H),8.49(d,J=7.6Hz,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,2H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),3.38(m,2H),1.88(m,2H),1.50(m,2H),1.32-1.35(m,2H),1.16-1.21(m,6H),0.79-0.82(t,J=6.4Hz,3H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.57,145.37,140.72,139.30,129.31,128.42,125.38,125.28,122.25,121.85,121.12,116.70,112.82,112.33,37.68,31.71,29.62,29.41,29.10,28.24,22.54,14.37。
实施例8化合物ZQ0439的制备
按照化合物ZQ0424方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.62(br,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.94(m,5H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.38(m,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ147.92,142.67,142.39,139.97,130.23,129.97,128.23,126.86,126.71,123.07,121.83,121.54,121.50,116.34,112.93,112.33。
实施例9化合物ZQ0441的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.82(br,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,4H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),3.32(t,J=6.4Hz,4H),1.97(t,J=6.4Hz,4H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.36,148.66,145.34,141.63,139.53,130.63,129.27,128.83,127.38,125.60,125.41,122.57,122.32,121.86,120.57,116.42,112.31,111.48,47.77,25.47。
实施例10化合物ZQ0521的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.72(br,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),3.39(m,2H),1.95(m,2H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.41,145.36,140.72,139.30,129.33,128.45,125.40,125.32,122.29,122.26,121.91,121.17,116.71,112.90,112.33。
实施例11化合物ZQ0533的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.84(s,1H),10.25(br,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.74(m,3H),7.62(t,J=6.4Hz,1H),7.43(m,3H),7.06(m,3H)。
实施例12化合物ZQ0617的制备
按照化合物ZQ0424的方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.07(br,1H),8.55(d,J=0.8Hz,1H),8.53(d,J=1.2Hz,1H),7.73(m,8H),7.43(t,J=2.0Hz,1H),7.37(s,1H)。
实施例13化合物ZQ0930的制备
按照化合物ZQ0424方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.82(br,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),3.32(t,J=6.4Hz,4H),1.97(t,J=6.4Hz,4H)。
实施例14化合物ZQ0931的制备
按照化合物ZQ0424方法制备，反应中加入的底物和相应的醛参见表1，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),8.13(m,3H),7.76(m,3H),7.50(m,2H),7.17(d,J=7.6Hz,1H)。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ153.56,148.20,147.44,145.30,141.68,139.61,130.81,129.98,129.20,126.65,126.12,124.21,122.50,121.61,121.42,121.03,166.87,112.58,122.19。
合成上述吲哚[3,2-c]喹啉类目标化合物的底物和反应中加入的相应醛类原料如下表1所示。
表1.吲哚[3,2-c]喹啉类化合物的底物和反应中加入的醛。
实施例15化合物ZQ0925的制备
将化合物ZQ0930(50mg)和钠氢(1.5equiv.)溶解在二甲基甲酰胺中，搅拌降温至0℃，然后加入卤代物(1.5equiv.)，加入的卤代物详见表2，在该温度下反应6小时。反应结束后，往体系中加入乙醇、水和乙酸乙酯，有机层经无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物通过柱层析分离即得到化合物ZQ0925。
该化合物的表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.80(m,2H),7.66(m,3H),7.47(m,2H),7.31(m,2H),7.21(m,2H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.24(s,2H),3.37(m,4H),2.03(m,4H)。
实施例16化合物ZQ0926的制备
以化合物ZQ0930为原料，按照化合物ZQ0925的方法制备，反应中加入的底物和卤代物详见表2，其表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.74(m,2H),7.63(m,3H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),5.90(s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.37(m,4H),2.03(m,4H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
合成上述N-取代的吲哚[3,2-c]喹啉类目标化合物的底物和反应中加入的卤代物如下表2所示。
表2.N-取代的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物的底物和反应中加入的卤代物。
实施例17化合物ZQ0932的制备
在圆底烧瓶中，加入化合物ZQ0931，即6-(4-硝基苯基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉(0.7740mmol)溶于甲醇(5mL)中，往溶液中加入10%钯碳(50mg)，在氢气氛围下，室温过夜反应。通过薄层层析法检测反应结束后，普通过滤除去固体化合物，用甲醇淋洗三次，合并滤液在旋转蒸发仪上旋干溶剂，剩余物通过柱层析分离即得到目标产物170毫克，收率为75%。
该化合物表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.21(s,1H),8.84(d,J=8.0Hz,1H),8.68(d,J=8.4Hz,2H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,2H),8.13(m,1H),8.07(m,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.69(m,1H),7.33(m,2H),4.89(br,2H)。
实施例18化合物ZQ0933的制备
在圆底烧瓶中，将化合物ZQ0932，即6-(4-氨基苯基)-11H-吲哚[3,2-c]喹啉(0.2730mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.3276mmol,1.2equiv.)溶于二氯甲烷(2mL)中，在Ar保护下，注入三乙胺(0.4296mmol,1.5equiv.)，该体系在室温下过夜反应。过薄层层析法检测反应结束后，加入二氯甲烷稀释反应体系，分别加入饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上旋干溶剂，剩余物通过柱层析分离即得到目标产物57毫克，收率为53%。
该化合物表征数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.69(m,8H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),1.58(s,9H)。
实施例19生物活性试验
一、对自主发光结核菌的抑制活性。
1.自主发光结核菌的准备：
1.1培养发光菌
将-80℃冻存的无抗性筛选标记的稳定的原代发光菌以2mL接种至含有50mL7H9(含有0.1%土温80)培养基的锥形瓶中，培养至OD值达到0.3～1.0之间。
注：检测OD600值注意事项：将菌液加入检测杯后，用封口膜封住杯口，上下颠倒轻柔摇匀后立即检测，重复三次后取平均值。另外，在1.5mLEP管中检测荧光值，荧光值约在10-100万/mL以上为宜。
1.2获得检测用菌液并置于384孔板
将菌液以原液、稀释10、100及1000倍(稀释方法：取上一浓度100μL加入900μL7H9培养基中为下一浓度，充分吹吸后继续依次稀释。取荧光值达到10000～50000/200uL的稀释倍数稀释的菌液为检测用菌液。
将稀释好的菌液用排枪加入到384孔板中，每孔50ul，将384孔板放入37℃孵箱内孵育约1～2小时后，检测各孔的荧光值，并将该荧光值的平均值纪录为Day0荧光值。
2.配制化合物溶液并置于384孔板保存：
检测样品统一用DMSO配置为10mg/mL的母液，阳性药利福平（RIF）和异烟肼(INH)配置两个浓度2mg/mL，20mg/mL。将化合物加入到384孔板中。在384孔板中，每孔50μL样品，-20℃保存。
3.加药
使用Echo520超声微量移液系统进行加药，样品每孔打样50nL（在总体积为0.05ml的7H9培养基中进行操作），化合物终浓度10μg/mL。阳性药分别从2mg/mL的孔打样250nL，25nL和2.5nL，对应终浓度分别为10μg/mL，1μg/mL，0.1μg/mL。DMSO分别打药250nL，2个复孔作为对照.在振荡器上震荡5min，继续培养。
4.检测及数据分析
37℃孵箱孵育，分别于24小时、48小时、72小时用envision酶标仪检测荧光值。以荧光值随时间逐渐降低的样品为有活性，其中，RLU为荧光值的相对光单位。结果见下表3。
表3.化合物对自主发光结核菌的荧光值
DMSO为阴性对照，INH为阳性对照，由上述结果可知，上述化合物均对自主发光结核菌有抑制活性，特别是化合物ZQ0438、ZQ0441、ZQ0521在浓度为10μg/mL的浓度下有很好的抑菌或杀菌效果。
二、用平板法测定结核分枝杆菌MIC（最低抑菌浓度）
1.结核分枝杆菌标准株H37Rv的液体培养：在7H9培养基中培养，37℃摇床长培养至菌液600nm下吸光值（OD600）为0.3-0.7。
2.制作各个药物不同浓度的7H11平板：所有药物用DMSO溶解，配制的浓度按照1:1000加入培养基中，而对照只用相同量的DMSO加入到没有药物的平板中。
3.MIC检测：用无菌水稀释结核分枝杆菌标准株H37Rv培养液50倍得到母液，再将母液稀释成10-2和10-4的浓度，然后将这两个浓度的菌液各取0.5mL铺于下表4所示述化合物的平板上，各两个重复。
表4.研究药物的浓度设计
4.结果及结果分析：
在37℃环境中培养四周，统计每板菌落个数，分析数据，得出各化合物的MIC值，结果如下表5。
表5.各化合物的MIC值
由上述结果可知，化合物ZQ0930，ZQ0932，ZQ0933，ZQ0441的MIC值分别为10μg/mL，10μg/mL，2.5μg/mL，5μg/ml。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物之一：
2.权利要求1所述的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于采用以下线路合成：
其中：R1选自：氢，R3选自：正辛基，4-吡咯烷基苯基，正丙基，对氨基苯基，4-叔丁氧酰胺基苯基；
M选自：碳，氮；
Pd为钯催化剂，TEA为三乙醇胺，TFA为三氟乙酸；
上述合成路线中，中间体(3)以乙醇为溶剂，三氟乙酸或三氟甲磺酸为催化剂反应，再与相应的醛反应合成化合物(4)。
3.权利要求1所述的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结核病药物中的应用。
4.一种抗结核病药物组合物，其特征在于，其活性成分包括有权利要求1所述的吲哚[3,2-c]喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。
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