CN117024368A - 一种二甲硝咪唑衍生物及其应用 - Google Patents

一种二甲硝咪唑衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二甲硝咪唑衍生物或其药用盐，结构通式为以下结构的一种：本发明的化合物体外抗菌活性测试表现出良好的抗具核梭杆菌活性和特异性的特点；衍生物B2具有优秀的体外抗具核梭杆菌活性和选择性，结直肠癌小鼠移植瘤体内模型研究发现，化合物B2在单独使用时，对于由具核梭杆菌引起的移植瘤具有一定的抗肿瘤效果，且化合物B2与PD‑1抗体联合给药时，表现出优秀的体内抗肿瘤活性，能够较好的逆转具核梭杆菌感染的结直肠癌对PD‑1抗体的耐药，本发明化合物可以用于治疗由具核梭杆菌引起的结直肠癌以及治疗中出现的肿瘤转移和耐药。

Description

一种二甲硝咪唑衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种可以治疗由具核梭杆菌引起的结直肠癌的二甲硝咪唑衍生物及其应用。
背景技术
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，据统计，全球每年约90万人死于结直肠癌，结直肠癌的发病率在所有癌症中排名第三，但死亡率排名第二，仅次于肺癌。近年来，尽管在预防和治疗结直肠癌方面取得了一些进展，但现有治疗药物存在毒副作用大、易耐药、应答率低等缺陷，亟待发展高效低毒结直肠癌治疗新策略。
具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)是一种常见的厌氧革兰氏阴性菌，是口腔微生物以及胃肠道、上呼吸道和生殖器的重要组成部分。已有多项研究表明具核梭杆菌可以促进结直肠癌发生、发展，例如，具核梭杆菌通过调节自噬促进结直肠癌化疗耐药；在ApcMin/+小鼠肠道肿瘤发生模型中，具核梭杆菌可增加肿瘤的多样性，并选择性地招募肿瘤浸润性髓系细胞，从而促进肿瘤的发展；具核梭杆菌还可以通过招募肿瘤浸润性免疫细胞，产生促进结直肠癌发展的促炎微环境；结直肠癌中具核梭杆菌聚集可以选择性地促进免疫抑制的髓系细胞增殖，产生免疫抑制的肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)，进一步抑制T细胞反应；此外，结直肠癌肿瘤内的具核梭杆菌还能与人自然杀伤细胞(naturalkiller cell，NK)和T细胞上的抑制性受体TIGIT(T cell immune receptor with Ig andITIM domains)结合，促进结直肠癌的免疫逃避。总的来说，具核梭杆菌影响人的免疫系统和肿瘤微环境，可能对结直肠癌患者的免疫治疗产生一定影响。因此，通过开发抗肠道致病菌药物改善结直肠癌中的肠道菌群分布，有望克服传统抗结直肠癌药物的药效低和耐药性等缺陷。
调研文献发现，含硝基咪唑的化合物具有广谱抗寄生虫、分枝杆菌、革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性，已有多个上市药物用以抗微生物，例如，甲硝唑和替硝唑是美国批准唯一用于治疗滴虫病的一类药物。除此之外，甲硝唑还被用以治疗由贾第鞭毛虫引起的肠道寄生虫病，由脆弱拟杆菌、艰难梭菌和核梭杆菌引起的厌氧感染等。
传统的药物治疗经常导致患者耐药，降低药物疗效，因此联合治疗是另一种有效治疗策略，文献调研发现，目前还未有利用二甲硝咪唑类化合物治疗具核梭杆菌引起的结直肠癌发生发展的案例，因此，获得高活性抗具核梭杆菌抗菌剂改善结直肠癌的发生发展以及预后具有重要意义。通过利用联合药物的相加或协同效应来提高药物再利用的成功率，多重靶向机制能够克服由具核梭杆菌引起的耐药性或提高免疫治疗的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种二甲硝咪唑衍生物。
本发明的另一目的是提供一种所述二甲硝咪唑衍生物在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种二甲硝咪唑衍生物或其药用盐，结构通式为以下结构的一种：
其中，
R1选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、
R2选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、
R3选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、
R7选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、R8选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、或，R7、R8与连接的N、以及O、C组成六元环；
R9选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、R10选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、R11选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基；
R12选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基；
R13选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基；
R14选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基；
R15选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷基；
R4选自C3～C8环烷基取代的C1～C5烷基、(CH3)2N(CH2)n-、n选自1至10的正整数(优选为1、2、3、4、5)；
m选自1至10的正整数(优选为1、2、3、4、5)；
R5选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)；
R6选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)。
较优选的，所述二甲硝咪唑衍生物中，
R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、
R4选自
R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴；R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴。最优选的，所述二甲硝咪唑衍生物的结构选自以下结构的一种：
所述药用盐可以不含结晶水或含一个以上结晶水，优选0.5-3个结晶水。
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐，以及药学上可接受的载体。所述载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常用的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有质量百分比为1-70％的有效成分，较佳重量含量为5-50％。
本发明的第二方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
本发明的第三方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐在制备治疗由具核梭杆菌引起疾病的药物中应用。
所述疾病选自结肠癌、结肠癌耐药、结肠癌转移等。
本发明的第四方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐在制备抗结肠癌的药物中的应用。
本发明的第五方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑联用在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
本发明的第六方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑、PD-1抗体联用在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
本发明的第七方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑联用在制备抗结肠癌的药物中的应用。
本发明的第八方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑、PD-1抗体联用在制备抗结肠癌的药物中的应用。
本发明的第九方面提供了一种所述二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑、PD-1抗体联用在制备逆转具核梭杆菌感染引起的结直肠癌对PD-1抗体的耐药的药物中的应用。
本发明选用半倍稀释法进行活性测试，克林霉素作为阳性对照药。药理实验表明本发明的化合物或其药用盐，对具核梭杆菌的体外抗菌活性结果显示，含有苯甲酰胺和醚键的衍生物对具核梭杆菌表现出中等以上的抗菌活性，部分化合物较二甲硝咪唑活性均有提升，与阳性药物克林霉素的抗菌活性相当。
本发明的A类化合物以二甲硝咪唑为骨架，在1号位连接的各类烷烃，发现二甲硝咪唑的活性被降低或不变。
本发明的B类化合物以二甲硝咪唑为骨架2号位连接的苯甲酰胺类活性基团，其中活性较好的衍生物主要有B1-B10，其中活性最好的衍生物为B2，对具核梭杆菌的抑制活性达到0.25μg/mL，活性与阳性药克林霉素相当。
本发明的C类化合物以二甲硝咪唑为骨架，在2号位通过酰胺键连接苯酚类活性基团，衍生物的活性降低或与二甲硝咪唑活性相当。
本发明的D、E类化合物以二甲硝咪唑为骨架，在衍生物B2的基础上，在对苯甲酰胺的酰胺键进行修饰，其衍生物活性消失或降低。
综上所述，体外抗菌测试表明B类化合物表现出较强的体外抗菌活性的特点，且对其他5种常见的肠道菌无活性，具有较强的专一性。对正常人细胞的毒性也较低，具有一定的安全性。本发明探索了由具核梭杆菌引起的结直肠癌，为后续治疗结直肠癌的新方案奠定了基础。本发明的化合物或其药用盐具有全新的结构骨架，作为抗具核梭杆菌的药物开发，具备创新性和实用性，具有进一步研究的价值。因此，本发明的化合物或其药用盐可以用于制备由具核梭杆菌引起的结直肠癌。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明通过表型筛选商业化合物库发现了二甲硝咪唑衍生物，其对具核梭杆菌具有较好的抗菌活性。
本发明对发现的二甲硝咪唑衍生物开展结构优化以期发现高活性化合物，然后将高活性二甲硝咪唑衍生物与抗结直肠癌免疫治疗药物PD-1(programmed cell deathprotein 1，程序性死亡受体1)抗体进行联用，探究药物联用对结直肠癌的治疗效果，以期发现具有治疗效果的小分子候选药物，并为结直肠癌治疗提供全新干预策略。
本发明基于二甲硝咪唑衍生物开展构效关系研究，通过一系列体外的生物活性评价，发现了二甲硝咪唑衍生物B2具有优秀的体外抗具核梭杆菌活性和选择性，在给药浓度为50mg/kg，连续给药15天时，小鼠体内脏器完整没有产生明显病变，表明化合物B2是高效低毒、高安全性的化合物。结直肠癌小鼠移植瘤体内模型研究发现，甲硝唑和化合物B2在单独使用时具有一定的抗肿瘤效果，化合物B2的抗肿瘤效果优于甲硝唑，两者联用后的抗肿瘤效果优于单独给药的抗肿瘤效果。此外，发现化合物B2与甲硝唑分别与PD-1抗体联合给药时，均能表现出优秀的体内抗肿瘤活性，能够较好的逆转具核梭杆菌感染引起的结直肠癌对PD-1抗体的耐药，而当化合物B2、甲硝唑和PD-1抗体三者联用时，抗肿瘤效果更佳，逆转具核梭杆菌感染的结直肠癌对PD-1抗体的耐药效果最明显。说明化合物B2在体内具有良好的抗菌效果，有望为因具核梭杆菌感染造成耐药的结直肠癌患者提供了精准治疗策略。为最终发现高活性、高选择性且具有成药性能的抗具梭核杆菌提供了新化学实体，为结直肠的防治提供全新策略，为研发原创结直肠癌防治候选新药奠定物质和理论基础。
本发明的化合物体外抗菌活性测试表现出良好的抗具核梭杆菌活性和特异性的特点；对大肠杆菌(ATCC 25922)、乙型副伤寒沙门氏菌(ATCC CMCC 50094)、金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、粪球菌(ATCC 29212)、福氏志贺杆菌(ATCC 12022)等一些常见的肠道菌没有抑制作用，具有特异性抑制具核梭杆菌的作用，衍生物B2具有优秀的体外抗具核梭杆菌活性和选择性，结直肠癌小鼠移植瘤体内模型研究发现，化合物B2在单独使用时，对于由具核梭杆菌引起的移植瘤具有一定的抗肿瘤效果，且化合物B2与PD-1抗体联合给药时，表现出优秀的体内抗肿瘤活性，能够较好的逆转具核梭杆菌感染的结直肠癌对PD-1抗体的耐药，本发明化合物可以用于治疗由具核梭杆菌引起的结直肠癌以及治疗中出现的肿瘤转移和耐药。
附图说明
图1是给药期间未灌菌组小鼠体重变化结果示意图。
图2是给药期间灌菌组小鼠体重变化结果示意图。
图3是灌菌组与未灌菌组PD-1抗体的治疗后小鼠耐药情况结果示意图。
图4是在不灌菌组中给药后肿瘤大小变化结果示意图。
图5是在灌菌组中给药后肿瘤大小变化结果示意图。
图6是小鼠肿瘤组织的免疫组化及免疫荧光结果示意图。
图7是小鼠肿瘤组织CD8+T含量结果示意图。
图8是小鼠肿瘤和肠道组织内具核梭杆菌的分布情况示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物的化学结构式、NMR和MS数据详见表1。
表1：本发明化合物的NMR和MS数据
实施例1：1-环丙基甲基-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑(A1)的制备
在25mL圆底烧瓶中，先将1mmol化合物1溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入1.2mmol碳酸铯和1.2mmol氯甲基环丙烷，在85℃下反应6h，TLC点板监测，反应结束后，将反应液倒入清水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，再用饱和食盐水清洗有机层3次，无水硫酸钠干燥后，过滤除去无水硫酸钠，收集滤液，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去乙酸乙酯，得粗品。干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:2)得到目标产物A1(0.7g，收率70.5％)。
化合物A2～A6的制备方法：按照实施例1的方法，依次将实施例1中的氯甲基环丙烷替换为氯甲基环戊烷、氯甲基环己烷、氯甲基环庚烷、3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺、4-甲氧基苄氯，收率分别为42.3％，33.9％，63.8％，35.9％，35.3％。
实施例2：2-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(B1)的制备
在100mL圆底烧瓶中加入30mL氯化亚砜，在0℃下缓慢加入10mmol化合物3，待化合物3完全加入后，在室温下反应2h，TLC点板监测，反应结束后，利用旋转蒸发仪减压蒸馏除去氯化亚砜，得到化合物4。
在25mL圆底烧瓶中，将1mmol化合物4和1.2mmol碳酸铯溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，在85℃下搅拌30min后，缓慢加入邻羟基苯甲酰胺，在85℃温度下反应6h，TLC点板监测，反应结束后，将反应液倒入30mL冰水中，有白色固体析出，过滤弃滤液收集滤渣，用乙酸乙酯清洗滤渣，清洗3-5次后，收集滤渣放入冻干机中干燥，得到目标化合物B1(0.5g，收率31.8％)。
化合物B2～B10的制备方法：按照实施例2的方法，依次将实施例2中的邻羟基苯甲酰胺替换为5-氯水杨酰胺、4-甲基水杨酰胺、5-溴-2-羟基苯甲酰胺、4-溴-2-羟基苯甲酰胺、2-羟基-5-甲基苯甲酰胺、2-氟-5-羟基苯甲酰胺、3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺、4-溴-3-羟基苯甲酰胺、4-羟基苯甲酰胺，收率分别为32.1％、42.5％、37.3％、13.2％、28.9％、22.5％、50.3％、19.7％、36.9％。
实施例3：5-氟-2-羟基-N-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(C1)的制备
将中间体4(5mmol)置于50mL圆底烧瓶中，用15mL甲醇(CH3OH)溶解后，再加入15mL氨水(NH3·H2O)，在室温下过夜，TLC检测反应，待反应结束后，在室温下，减压蒸馏将溶剂去除干净，用乙酸乙酯复溶圆底烧瓶中的油状物质，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(300mL)清洗有机相1次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以二氯甲烷/甲醇洗脱剂体系(DCM:MeOH＝100:15)得到中间体7。
取1.2mmol中间体7、1.2mmol偶联1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，先在室温下反应30min，之后再加入4mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)反应5min，最后加入5-氟-2-羟基苯甲酸(1mmol)，在室温下反应5h，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液倒入清水中，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相3次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:2)得到目标化合物C1(0.4，收率21.2％)。
化合物C2～C7的制备方法：按照实施例3的方法，依次将实施例3中的5-氟-2-羟基苯甲酸替换为邻羟基苯甲酸、2-羟基-5-甲氧基苯甲酸、5-氯-2-羟基苯甲酸、3-溴-2-羟基苯甲酸、2-羟基-5-甲基苯甲酸、3-氯水扬酸，收率分别是37.8％、39.9％、15.7％、18.3％、23.6％、31.3％。
实施例4：5-氯-N-环戊基-2-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(D1)的制备
取1.2mmol化合物10、1.2mmol偶联1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)溶于5mL DMF中，先在室温下反应30min，之后再加入4mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)反应5min，最后加入化合物11(环戊胺，1mmol)，在室温下反应5h，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液倒入清水中，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相3次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:10)得到中间体12a。
将中间体12a(1.2mmol)和碳酸铯(1.2mmol)置于25mL圆底烧瓶中，用DMF(5mL)将其溶解后，先在85℃下反应20min，然后分批加入化合物4(1.0mmol)，在85℃温度下，反应6h，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液倒入清水中，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相3次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:10)得到目标化合物D1(0.4，25.3％)。
化合物D2～D8的制备方法：按照实施例4的方法，依次将实施例4中的环戊胺替换为异丙胺、吗啉、苯胺、对甲苯胺、4-溴苯胺、4-氯苯胺、4-氟苯胺，收率分别是11.7％、12.2％、17.8％、11.8％、14.3％、12.7％、18.6％。
实施例5：N-(5-氯-2-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)-苯胺(E1)的制备
取化合物13(1mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，再加入1-2滴催化量的乙酸，搅拌充分后，加入苯胺(1mmol)，室温下反应1h，TLC检测反应，反应完全后得到中间体15a，不经过任何处理，在0℃下，缓慢分批加入2mmol氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，恢复至室温，在室温下搅拌2h，TLC监测反应，待反应完全后，用旋转蒸发仪减压蒸馏浓缩得到油状物质，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相1次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:6)得到目标中间体16a。
取中间体16a溶于DCM(5mL)中，加入三乙胺(1.2mmol)后，充分搅拌，再加入Boc酸酐(1.5mmol)，在室温下反应3h，TLC检测反应，待反应完全后，减压蒸馏除去DCM，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:10)得到目标中间体17a。
将中间体17a和碳酸铯(1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在85℃下，反应30min，随后分批慢慢加入化合物4，在85℃温度下，反应6h，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液倒入清水中，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相3次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:2)得到目标中间体18a。
将1mmol中间体18a溶于3mL二氯甲烷中，在室温下加入1mL三氟乙酸，使二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为4：1，室温下反应3h，TLC监测反应，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠将三氟乙酸淬灭后，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)清洗有机相1次，再用无水硫酸钠干燥有机相，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，减压蒸馏去除DCM，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:5)得到目标化合物E1(0.2，10.6％)。
化合物E2～E5的制备方法：按照实施例5的方法，依次将实施例5中的苯胺替换为4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-甲基苯胺、4-溴苯胺。收率分别是18.7％、25.8％、10.6％、13/7％。
实施例6：(5-氯-2-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)甲胺(E6)的制备
取1mmol化合物20溶于干燥的5mL四氢呋喃(THF)中，在N2保护下，低温(0℃)条件下将四氢铝锂(LiAlH4，2.5mmol)的四氢呋喃(THF)溶液缓慢滴入其中，在低温下反应30min后，恢复至室温，反应4h，TLC监测反应，待反应结束后，缓慢加入冰水直至不产生气泡，将LiAlH4淬灭，然后将THF旋干后，加入酒石酸钾钠搅拌过夜。待溶液中胶状物质变为砂状物质后，将其过滤，除去酒石酸钾钠，收集滤液，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相1次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以二氯甲烷/甲醇洗脱剂体系(DCM:MeOH＝100:10)得到目标中间体21。
取中间体21(1mmol)溶于DCM(5mL)中，加入三乙胺(1.2mmol)后，充分搅拌，再加入Boc酸酐(1.5mmol)，在室温下反应3h，TLC检测反应，待反应完全后，减压蒸馏除去DCM，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:10)得到目标中间体22。
将中间体22(1mmol)和碳酸铯(1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在85℃下，反应30min，随后分批慢慢加入化合物4，在85℃温度下，反应6h，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液倒入清水中，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水(150mL)清洗有机相3次，最后再用无水硫酸钠干燥，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，干法上样，硅胶柱层析以乙酸乙酯/石油醚洗脱剂体系(EA:PE＝1:2)得到目标中间体23。
将1mmol中间体23分别溶于3mL二氯甲烷中，在室温下加入1mL三氟乙酸(TFA)，使二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为4：1，室温下反应3h，TLC监测反应，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠将三氟乙酸淬灭后，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)清洗有机相1次，再用无水硫酸钠干燥有机相，待干燥结束后，过滤去除无水硫酸钠，减压蒸馏去除DCM，硅胶柱层析以二氯甲烷/甲醇洗脱剂体系(DCM:MeOH＝100:10)得到目标化合物E6(0.2，10.1％)。
实施例7：本发明化合物的体外抗具核梭杆菌活性测试
根据临床和实验室标准协会(CLSI)的方法，采用了标准化的肉汤稀释敏感性试验，测试了本发明合成化合物的体外抗菌活性。
1、试验菌株：具核梭杆菌(ATCC 23726)购自华山医院，具核梭杆菌培养液为脑心浸液(BHI)肉汤和布鲁氏肉汤。
2、仪器：WellscanMK-2全自动酶标仪(生产厂商Labsystems Dragon)
3、试验方法：样品液配制，用DMSO(Merck)溶解后，配成2mg/mL的溶液。将克林霉素、甲硝唑以同样的条件配成对照品溶液。
具核梭杆菌菌液配备：振荡标准比浊管，定标后，将玻璃试管放入比浊仪，加入4mL布氏肉汤，用棉签刮取生长良好的、适当大小的菌落，在玻璃试管内摩擦至0.5麦氏浊度。将加好菌液的布氏肉汤导入装有40mL布氏肉汤的试管内，加入4.4ml脱纤维马血(反复冻融)，涡旋振荡器混匀(菌液：肉汤：马血＝1：10：1.1)。
倍半稀释：将上述菌液加入96孔板中，其中第一列200μL，其他孔加入100μL的含菌液，第一列化合物起始浓度为64μg/mL，倍半稀释后，将所有96孔板放入厌氧箱并加入厌氧袋，放入37℃温箱内培养48h。肉眼观察，出现混浊孔时为该化合物的最低抑菌浓度。
表2二甲硝咪唑衍生物抗菌活性(MIC50，μg/mL)
根据以上的体外抗具核梭杆菌活性测试方法对本发明的化合物进行体外抗具核梭杆菌活性和构效关系研究：
目标化合物的体外抗菌活性，选用标准化的肉汤稀释敏感性试验法进行活性测试，克林霉素和甲硝唑作为阳性对照药。体外生物活性初步筛选表明，大部分B类二甲硝咪唑衍生物能够较好的抑制具核梭杆菌的增殖，对二甲硝咪唑的1号位和2号位进行结构修饰，发现对1号位点进行改造后合成的衍生物(A类衍生物)活性均有不同程度的降低(表2)，说明1号位的甲基为必须基团。当2号位的连接子为酰胺时(C类衍生物)，衍生物的活性降低或丧失；将化合物B2邻苯酰胺的酰胺破坏(D、E类衍生物)，衍生物的活性再次降低或消失，说明酰胺为该系列化合物必需基团。部分化合物对具核梭杆菌表现出抗菌活性，部分化合物较甲硝唑活性有较大提升，与上市的阳性药物克林霉素相当。
实施例8：本发明化合物的体外抗常见肠道菌活性测试
1、试验菌株
大肠杆菌(ATCC 25922)、乙型副伤寒沙门氏菌(ATCC CMCC 50094)、金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、粪球菌(ATCC 29212)、福氏志贺杆菌(ATCC 12022)，菌株均购自青岛海博生物公司。
大肠杆菌和福氏志贺杆菌培养液为LB肉汤、粪球菌和金黄色葡萄球菌(ATCC6538)培养液为MH肉汤、乙型副伤寒沙门氏菌培养液为营养肉汤。
样品液配制，用DMSO(Merck)溶解后，配成2mg/mL的溶液。
将头孢西丁、甲硝唑以同样的条件配成对照品溶液。
菌液配备：振荡标准比浊管，定标后，将玻璃试管放入比浊仪，加入4mL布氏肉汤，用棉签刮取生长良好的、适当大小的菌落，在玻璃试管内摩擦至0.5麦氏浊度。将加好菌液的布氏肉汤导入装有40mLMH肉汤的试管内，菌浓度为1×106CFU/mL，涡旋振荡器混匀。
倍半稀释：将上述菌液加入96孔板中，其中第一列200μL，其他孔加入100μL的含菌液，第一列化合物起始浓度为64μg/mL，倍半稀释后，将所有96孔板放入37℃温箱内培养48h。用MK-2全自动酶标仪测630nm OD值，计算MIC50。
MIC50＝(空白对照孔OD值-给药孔OD值)/空白对照孔OD值×100％。
表3.A、B类目标化合物的常见肠道菌抗菌活性
B类化合物对上述的5种细菌均没有抗菌活性，表明，B类化合物对具核梭杆菌具有较好的抗菌选择性。
实施例9：本发明化合物的体外抗肿瘤活性测试
采用了CCK8法测试了本发明合成化合物的细胞增殖活性。
1、试验细胞株
HUVEC(人脐静脉内皮细胞)、HCT116(人肠癌细胞)，均购自上海市医药工业研究院。
HUVEC培养液为ECM+15％FBS+双抗，HCT116培养液为DMEM+10％FBS+双抗。
2、仪器
WellscanMK-2全自动酶标仪(生产厂商Labsystems Dragon)。
3、试验方法
将喜树碱(CPT)、甲硝唑和本发明合成的优选化合物配制成10mmol/L。
溶液的配制：用细胞培养液将96孔板中喜树碱稀释至初始浓度为10μmol/L，喜树碱(CPT)和本发明和合成的优选化合物的初始浓度为50μmol/L，然后用培养液三倍稀释9个浓度梯度。
96孔板每孔加入浓度为5×104个/mL的细胞悬液100μL，即5000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，37℃作用72小时。弃掉培养液后，每孔加入10％的CCK8 DMEM溶液100μL，作用30min，用全自动酶标仪测570nmOD值，计算半数抑制浓度IC50。
IC％＝(空白对照孔OD值-给药孔OD值)/空白对照孔OD值×100％。
根据各个浓度的IC％值，进行线性回归，算出抑制细胞生长50％的药物浓度，即IC50。
表4.A、B类目标化合物的细胞增殖活性
通过CCK8法评估B类化合物的细胞毒性，结果如表4所示，B类化合物对HUVEC没有抗细胞增殖活性，IC50值均大于50μM。由此看出，B类化合物的毒性较低，具有优异的安全性。
实施例10：本发明化合物的体内抗肿瘤活性测试
(a)分组：将小鼠分为16组，其中8组不灌菌，另外8组灌菌。
1、灌菌组，分组如下：
表5.小鼠体内实验灌菌组分组
组别 受试物 是否注射PD-1抗体
组1 / 是
组2 / /
组3 B2 是
组4 B2 /
组5 甲硝唑 是
组6 甲硝唑 /
组7 B2+甲硝唑 是
组8 B2+甲硝唑 /
2、未灌菌组，分组如下：
表6.小鼠体内实验未灌菌组分组
组别 受试物 是否注射PD-1抗体
组9 / 是
组10 / /
组11 B2 是
组12 B2 /
组13 甲硝唑 是
组14 甲硝唑 /
组15 B2+甲硝唑 是
组16 B2+甲硝唑 /
(b)肠道准备：精密称取链霉素、克林霉素，溶于C57小鼠(上海吉辉实验动物饲养有限公司)饮用水中，使得浓度分别为5g/L、0.1g/L，喂养1周，清除肠道菌。
(c)肿瘤细胞接种：以皮下注射方式，于C57小鼠腋下接种浓度为4×105个/mL的MC-38细胞(小鼠结直肠癌细胞)。
(d)具核梭杆菌灌胃：灌胃浓度为1×108CFU/mL(BHI稀释)，3天/次，500μL/只，共4次(或根据移植瘤大小做适当调整)。
(e)药物的配置：将B2混悬于生理盐水中，配置成4mg/mL，其中含有10％的伯洛沙姆168；甲硝唑溶于生理盐水中，浓度为4mg/mL；将甲硝唑和B2共同配置于生理盐水中，甲硝唑和B2浓度分别为2mg/mL；PD-1抗体用PBS稀释至5mg/kg。
(f)给药：灌菌组每3天给予1次具核梭杆菌灌胃；PD-1抗体给予腹腔注射，浓度为5mg/kg，注射剂量根据肿块大小可选择100μL或200μL；给药组每天灌胃给药相对应浓度的药物500μL。
(g)记录肿瘤体积与体重：每2天记录小鼠体重、肿块大小，计算肿块体积，根据小鼠体重和肿块体积计算小鼠体重丢失情况及抑瘤率。
(h)肿瘤组织免疫组化及免疫荧光
(i)流式细胞术检测小鼠肿瘤组织CD8+T的分群情况
(j)rt-qPCR检测小鼠肿瘤、肠道组织F.nucleatum的分布情况
试验结果如图1和2所示，图1是给药期间未灌菌组小鼠体重变化结果示意图。图2是给药期间灌菌组小鼠体重变化结果示意图。所有小鼠的体重，在给药期间呈波动式上升，表明无论是灌菌组(图2)还是不灌菌组(图1)，化合物B2和甲硝唑对小鼠的身体状态影响较小。
由于具核梭杆菌会影响肿瘤的免疫微环境，对结直肠癌的免疫治疗产生一定的影响，为考察具核梭杆菌对PD-1抗体治疗结直肠癌的影响，在同时注射PD-1抗体的情况下，观察灌菌组与未灌菌组PD-1抗体的治疗效果。如图3所示，图3是灌菌组与未灌菌组PD-1抗体的治疗后小鼠耐药情况结果示意图。肿瘤在具核梭杆菌的影响下生长速度变快，PD-1抗体对肿瘤治疗效果较对照组(组9)差，不灌菌的情况下，PD-1抗体的抑瘤率为81.14％(组9)，而灌菌后，PD-1抗体的抑瘤率为62.92％(表7，组1)，说明具核梭杆菌诱导的结直肠癌对PD-1抗体的治疗效果产生了影响，肿瘤对PD-1抗体产生了耐药使PD-1抗体疗效减弱。
图4是在不灌菌组中给药后肿瘤大小变化结果示意图。图5是在灌菌组中给药后肿瘤大小变化结果示意图。通过各药物单独给药后肿瘤大小变化可以看出，在不灌菌组中，化合物对肿瘤生长无明显影响，对PD-1抗体的疗效也无明显影响(图4)。而在灌菌组中(图5)，单独口服化合物B2(组3)后肿瘤生长较组4慢，抑瘤率为25.39％，单独口服甲硝唑(组6)的抑瘤率为15.77％，说明化合物B2可能通过抑制肠道中具核梭杆菌的生长控制了肿瘤细胞和整体的生长，甲硝唑也如同上述中提到的结果一致，而化合物与甲硝唑联合给药后(组8)，其肿瘤生长速率较单独口服化合物B2和甲硝唑的都慢，抑瘤率达到36.67％，一定程度上说明化合物B2和甲硝唑联用的抑瘤效果更佳。当化合物B2与PD-1抗体联用时(组3)，由于化合物B2抑制了具核梭杆菌的生长，抑瘤率达到85.20％，与未灌菌组的抑瘤率(TGI＝80.80％)相近；甲硝唑与PD-1联用后(组5)，抑瘤率为67.95％，与单纯的PD-1抗体给药疗效稍好(TGI＝62.92％)，但与化合物B2相比，联用疗效较差。当化合物B2、甲硝唑和PD-1抗体三者联用后(组7)，抑瘤率达到90.89％，疗效达到最佳(表7、8)。
综上所述，化合物B2能有效的抑制具核梭杆菌的生长从而逆转由具核梭杆菌引起的结直肠癌对PD-1抗体耐药，且抑瘤效果优于甲硝唑，当化合物B2和甲硝唑联用后逆转耐药的效果优于单独给药。
表7.灌菌组小鼠体内实验抑瘤率(TGI)
组别 受试物 是否注射PD-1抗体 TGI(％)
组1 / 是 62.92
组2 / / /
组3 B2 是 85.20
组4 B2 / 25.39
组5 甲硝唑 是 67.95
组6 甲硝唑 / 15.77
组7 B2+甲硝唑 是 90.89
组8 B2+甲硝唑 / 36.67
表8.未灌菌组小鼠体内实验抑瘤率(TGI)
组别 受试物 是否注射PD-1抗体 TGI(％)
组9 / 是
组10 / / 81.14
组11 B2 是 80.80
组12 B2 / /
组13 甲硝唑 是 80.99
组14 甲硝唑 / /
组15 B2+甲硝唑 是 83.42
组16 B2+甲硝唑 / /
为进一步探究具核梭杆菌引导的结直肠癌对PD-1抗体的耐药以及化合物B2和甲硝唑的逆转耐药情况，对肿瘤组织内的CD8+T抗体进行了免疫组化及免疫荧光实验。如图6所示，图6是小鼠肿瘤组织的免疫组化及免疫荧光结果示意图。具核梭杆菌会减少小鼠肿瘤组织内的CD8+T抗体，从而导致小鼠结直肠癌对PD-1抗体的耐药。在单纯的给药甲硝唑或化合物B2时，CD8+T抗体较Control组(组1)稍多，但与未灌菌组中的CD8+T抗体(组9)相近，在甲硝唑与化合物B2分别与PD-1抗体联用后，CD8+T抗体明显增加，说明甲硝唑和化合物B2能抑制具核梭杆菌的生长，从而增加肿瘤组织中CD8+T的数量，逆转由具核梭杆菌引起的结直肠癌的耐药现象。化合物B2、甲硝唑及PD-1抗体三者联用后(组7)，肿瘤组织内的CD8+T抗体达到最高，说明逆转耐药的情况最佳，与上述的肿瘤体积变化现象相同。
对小鼠肿瘤中的免疫细胞CD8+T含量进行检测，其结果如图7所示，图7是小鼠肿瘤组织CD8+T含量结果示意图。在给药PD-1抗体后，不论是灌菌组还是未灌菌组，肿瘤内的CD8+T都得到增加，而灌菌组中的CD8+T含量为7.8％明显少于未灌菌组中CD8+T的含量(22.68％)，甲硝唑和化合物B2单独给药后，肿瘤内CD8+T含量与未灌菌组的含量相似，而甲硝唑与化合物B2两者联合给药后，与单独给药的含量略有增加(3.05％)。灌菌组中，化合物B2(22.35％)和甲硝唑(20.3％)分别与PD-1抗体分联合给药后，CD8+T的含量与未灌菌组中的对照组(19.65％)的含量相近，较灌菌组中PD-1抗体给药组CD8+T含量高，其中化合物B2组的CD8+T含量略高于甲硝唑组，说明化合物B2和甲硝唑能有效的抑制具核梭杆菌，逆转由具核梭杆菌引起的结直肠癌对PD-1抗体的耐药，化合物B2的抑菌效果略好于甲硝唑。当化合物B2、甲硝唑和PD-1抗体三者联用后，肿瘤内CD8+T含量达到26.66％，说明三者联用逆转耐药的效果最佳，与免疫组化和免疫荧光的结果相对应。
考察具核梭杆菌在小鼠肠道和肿瘤组织中的分布情况，以及给药后，化合物B2及甲硝唑在体内对具核梭杆菌的抑制作用。为此进行了rt-qPCR实验，结果如图8所示，图8是小鼠肿瘤和肠道组织内具核梭杆菌的分布情况示意图。从图8中可以看出，在灌菌组中，化合物B2在肠道中抑制具核梭杆菌生长的效果较甲硝唑好，在肿瘤组织中抑制具核梭杆菌的效果与甲硝唑持平，但是未能完全抑制住肿瘤和肠道内具核梭杆菌的生长，当甲硝唑与化合物B2联用后，在肠道和肿瘤中的抑菌效果达到最佳。说明化合物B2在体内能有效地抑制具核梭杆菌的生长。
以上的实验结果表明，化合物B2可以在体内发挥有效的抗菌作用，抑制小鼠肠道和肿瘤组织内的具核梭杆菌的生长，免疫组化和免疫荧光结果表示，化合物B2通过抑制具核梭杆菌的生长从而使肿瘤内的CD8+T抗体得到增加，逆转由于具核梭杆菌诱导的结直肠癌对PD-1抗体的耐药，并通过与甲硝唑的联用，结合甲硝唑可以通过血液进入肿瘤发挥杀菌作用的特点以及化合物B2能在肠道中发挥抑菌作用的特点，充分抑制具核梭杆菌的生长，降低具核梭杆菌对结直肠癌带来的不良治疗效果。该结果也为临床上由具核梭杆菌引起的结直肠癌的治疗提供了一种新的治疗方案。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种二甲硝咪唑衍生物或其药用盐，其特征在于，结构通式为以下结构的一种：
其中，
R1选自氢、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、R2选自氢、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、R3选自氢、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、R7选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、
R8选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、
或，R7、R8与连接的N、以及O、C组成六元环；
R9选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、
R10选自氢、C3～C8环烷基、C1～C5烷基、
R11选自氢、卤素、C1～C10烷基；
R12选自氢、卤素、C1～C10烷基；
R13选自氢、卤素、C1～C10烷基；
R14选自氢、卤素、C1～C10烷基；
R15选自氢、卤素、C1～C10烷基；
R4选自C3～C8环烷基取代的C1～C5烷基、(CH3)2N(CH2)n-、
n选自1至10的正整数；
m选自1至10的正整数；
R5选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素；
R6选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素。
2.根据权利要求1所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐，其特征在于，所述二甲硝咪唑衍生物中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、
R4选自
R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴；
R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴。
3.根据权利要求2所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐，其特征在于，所述二甲硝咪唑衍生物的结构选自以下结构的一种：
4.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
5.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐在制备治疗由具核梭杆菌引起疾病的药物中应用。
6.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐在制备抗结肠癌的药物中的应用。
7.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑联用在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
8.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑、PD-1抗体联用在制备抗具核梭杆菌的药物中的应用。
9.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑联用在制备抗结肠癌的药物中的应用。
10.一种权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑、PD-1抗体联用在制备抗结肠癌的药物中的应用，或，权利要求1至3任一项所述的二甲硝咪唑衍生物或其药用盐与甲硝唑、PD-1抗体联用在制备逆转具核梭杆菌感染引起的结直肠癌对PD-1抗体的耐药的药物中的应用。
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