CN116715657A - 一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用，其含有的具有生物活性异吲哚啉基‑哌嗪基脲母核基团进一步化学修饰产生诸多生物活性更高化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、前药或药物组合物，拓展了此类化合物在生物医药上的广泛应用以及药物制剂开发前景。该类化合物能够靶向STAT3蛋白，在低剂量（纳摩尔）即可显著抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等多种肿瘤细胞的增殖，并能有效抑制移植瘤在小鼠体内的生长，表明该类化合物具有开发为预防和/或治疗肿瘤及其它STAT3信号异常相关疾病药物的前景。

Description

一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的数据，2020年全球癌症新发1930万例，死亡996万例。预计2030年，全球每年癌症新发病例将增加69％，达2100万人；2030年，癌症死亡病例预计上升72％，死亡人数由2008年的760万上升至1300万人。在世界范围内，对癌症的防治仍然任重道远。常规的抗肿瘤药如紫杉醇、阿霉素和长春新碱等具有抗癌谱广和疗效确切的优势，但存在毒副作用大的问题。尽管现在临床上已有多种多样的靶向治疗癌症的手段，但普遍存在治疗反应率低或耐药等现象，导致患者的治疗选择非常有限。因此，积极探索和研发新的抗癌药物具有重要临床意义。
信号转导及转录激活因子3(Signal Transducer and Activator ofTranscription 3,简称STAT3)是细胞信号转导的核心调节因子之一。在正常细胞中STAT3通常呈瞬时活化，而在约70％的人类恶性肿瘤细胞中，STAT3可响应各种细胞因子、生长因子和癌基因信号而被组成型激活。活化的STAT3通过SH2结构域形成二聚体，随后进入细胞核，与特定的DNA序列结合，调控几乎整个基因组靶基因的转录表达，参与各种促癌事件。如通过上调细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)或原癌基因c-MYC的表达，促进肿瘤细胞的增殖；通过上调抗凋亡基因BCL-2、BCL-XL和Survivin等，促进肿瘤细胞存活；通过上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达，促进肿瘤血管生成；通过上调IL-6，IL-10，基质金属蛋白酶(MMPs)和转化生长因子β(TGF-β)的表达，调控肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)和肿瘤干细胞(CSC)样转化。大量研究表明，STAT3与肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病等肿瘤的不良预后显著相关。通过基因敲降或抑制STAT3的表达可以显著抑制肿瘤的增殖、生存、血管生成、耐药、免疫逃逸、转移和复发。因此，靶向STAT3的治疗方式具有抗癌谱带宽和疗效好的优势。
本申请合成了一类具有全新结构式的二芳基乙炔类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够有效抑制STAT3信号的活化，在极低剂量能够显著抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖。在动物体内的乳腺癌移植瘤模型，其药效与同等剂量的白蛋白结合型紫杉醇接近，且无明显的毒副作用。因此，该类化合物具有开发为预防和/或治疗肿瘤及其它STAT3信号异常相关疾病药物的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种二芳基乙炔类化合物，其特征在于，结构式如通式I所示：
其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-SO2NH2；
R2选自
W,X,Y,G,Q,V分别独立选自C、N。
上述二芳基乙炔类化合物，具体为如下结构的化合物：
上述二芳基乙炔类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
所述二芳基乙炔类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
(1)将化合物1、化合物2、HBTU和DIEA溶于DMF中，20～30℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品乙酸乙酯打浆得到化合物3；
(2)将化合物3、化合物4和碳酸钾溶于DMF中，75～85℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品乙酸乙酯打浆得到化合物5；
(3)将化合物5、化合物6、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和TEA溶于DMF中，75～85℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品柱层析得到目标化合物。
优选的，步骤(1)中，化合物1、化合物2、HBTU和DIEA的摩尔比为1:1:1.2:3；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；步骤(3)中，化合物5、化合物6、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和TEA的摩尔比为1:5:0.1:0.2:5。
上述的二芳基乙炔类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗与STAT3信号传导相关疾病的药物。
优选地，所述的抗肿瘤药物是指治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤的药物。
具体的说，本发明合成了一类具有全新结构的二芳基乙炔类化合物ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1等。通过CCK-8法检测此类化合物对多种癌细胞的增殖抑制作用；通过裸鼠移植瘤模型检测化合物对乳腺癌在体生长的影响。
结果表明，本发明的化合物ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1，可以有效抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖，并在小鼠体内显著抑制乳腺癌的生长。
总之，本发明提供了一种新的二芳基乙炔类化合物以及它的衍生物在肿瘤治疗上的用途和潜在分子机制。
附图说明
图1是以白蛋白结合型紫杉醇(Paclitaxel)为阳性对照，ID230301A-1的溶剂(10％DMSO+90％玉米油)为空白对照，评估ID230301A-1在小鼠体内的抗肿瘤效果。
图2是Western blot检测ID230301A-1对STAT3磷酸化的抑制作用。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识做适当改变的。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；更具体地，所述室温是指20-30℃；(ii)有机溶剂用常用干燥方法干燥，溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于50℃；展开剂和洗脱剂均为体积比；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(1H-NMR)。
实施例1:所有化合物的合成参考如下路线
具体合成方法，以化合物ID230301A-1为例，结构式如下：
化合物ID230301A-1的名称为(1-methyl-6-((5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)pyrazin-2-yl)oxy)-1H-indol-2-yl)(4-(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzyl)piperazin-1-yl)methanone，
其合成路线如下：
步骤1.(6-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl)(4-(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzyl)piperazin-1-yl)methanone(化合物3)
将化合物1(5.0g,26.15mmol,1.0eq)，化合物2(7.17g,26.15mmol,1.0eq)，HBTU(14.90g,31.38mmol,1.2eq)和DIEA(10.14g,78.46mmol,3.0eq)溶解到50mL DMF中，25℃反应3小时，TLC监测反应完毕。反应液用500mL乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗三次(400mL*3)，有机相干燥旋干，用25ml乙酸乙酯打浆，抽滤并收集滤饼，滤饼旋干得到8.5g黄色固体化合物3，收率72.6％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.16(s,1H),9.19(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(d,J＝1.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.77(q,J＝8.9Hz,2H),3.76(s,4H),3.72(s,3H),3.50(s,2H),2.46-2.41(m,4H).
步骤2.(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)methanol(化合物4)
将化合物3(5.0g,11.17mmol,1.0eq)，化合物4(2.69g,11.17mmol,1.0eq)和碳酸钾(1.85g,13.41mmol,1.2eq)溶于50mL DMF中，80℃反应2小时，TLC监测反应完毕。反应液用300mL乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗三次(200mL*3)，有机相干燥旋干，用18ml乙酸乙酯打浆，抽滤并收集滤饼，滤饼旋干得到5.20g黄色固体化合物5，收率71.4％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.79(d,J＝1.2Hz,1H),8.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.05(s,1H),7.04(s,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.01(s,1H),4.76(d,J＝8.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.67(s,4H),3.51(s,2H),2.44(s,4H).
步骤3.(1-methyl-6-((5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)pyrazin-2-yl)oxy)-1H-indol-2-yl)(4-(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzyl)piperazin-1-yl)methanone(ID230301A-1)
将化合物5(1.0g,1.54mmol,1.0eq)，化合物6(1.31g,7.68mmol,5.0eq)，Pd(PPh3)2Cl2(107mg,0.15mmol,0.10eq)，CuI(58.4mg,0.30mmol,0.2eq)和TEA(776mg,7.68mmol,5.0eq)溶解于20mLDMF中，80℃反应48小时，TLC监测反应完毕。反应液用300mL乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗三次(200mL*3)，有机相干燥旋干，粗品过柱子(DCM/MeOH＝70/1～20/1)纯化得到480mg黄色固体化合物ID230301A-1，收率45.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.01(s,1H),8.60(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.37(q,J＝8.1Hz,2H),3.87-3.77(m,7H),3.56-3.54(m,2H),2.53-2.50(m,4H).
实施例2：ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1对肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖抑制作用
分别收集对数生长期的H460、MDA-MB-468、HepG2、BxPC-3、MKN-45、TPC-1、U251、CNE-1、TE-11、HuH28、SW480、NTERA-2cl.D1、Thy0517、GRC-1、PC-3、EJ-1、Hela、SKOV3、WERI-Rb-1、MPP-89、U2OS、Jurkat、MM1.S、U937、SKM-1和MEL202细胞，计数后，调整细胞悬液浓度为5×104个/mL，加入96孔细胞培养板，每孔体积100μL。以DMSO为溶剂对照，将本发明所述的化合物ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1用DMSO稀释后加入培养孔，使体系中化合物的终浓度分别为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30和100(μmol/L)。继续培养48h后，每孔加入CCK-8溶剂10μL，37℃孵育1h，酶标仪读值，测定在吸收波长为450nm下的OD值，记录结果，以化合物的剂量为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。所述化合物对肿瘤细胞的半数抑制率(IC50值)的统计结果如下表1至4所示：
表1.CCK-8检测ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1对肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和甲状腺癌细胞的增殖抑制作用
表2.CCK-8检测ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1对神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌和胸腺瘤细胞的增殖抑制作用
表3.CCK-8检测ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1对肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤和间皮瘤细胞的增殖抑制作用
表4.CCK-8检测ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1对骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖抑制作用
表1、2、3和4的数据显示：ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1对肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞株均有良好的增殖抑制作用。本申请以ID230301A-1为例对这类化合物的体内抗肿瘤效应进行了进一步研究。
实施例3：ID230301A-1在小鼠体内的抗肿瘤药效
从斯贝福(北京)生物技术有限公司购入SPF级，6周龄，体重18-22g的BALB/c-nude雌性裸鼠20只，用于接种瘤块。取之前在皮下接种成功的MDA-MB-468细胞移植瘤组织，用PBS洗净血污，切成直径1.5mm的小块，用穿刺针头吸一小瘤块，用酒精棉球擦拭动物腹部后，直接刺入皮下，注入瘤块。将接种过的动物放回原笼饲养，保持环境清洁，避免感染。肿瘤细胞接种1周后，观察接种部位是否有乳白色结节形成。用游标卡尺测量肿瘤的长径和宽径，根据公式(肿瘤体积＝长径×短径2×0.5)计算肿瘤的体积。待肿瘤体积达100-150mm3时进行分组和给药。将符合实验体积要求的18只小鼠随机分为3组，每组6只。通过腹腔注射给药，ID230301A-1的剂量为每鼠5mg/kg，溶剂(10％DMSO+90％玉米油，记为SUS Control)为空白对照，白蛋白结合型紫杉醇(Paclitaxel)注射液5mg/kg为阳性对照，每次注射100μL，每天给药1次，连续给药24天。隔日检测小鼠的瘤体积和体重，结果详见图1。
图1的结果显示，给药期间，ID230301A-1 5mg/kg组和Paclitaxel 5mg/kg组的瘤体积均显著小于空白对照组，ID230301A-1 5mg/kg组的药效优于Paclitaxel 5mg/kg组。给药终点时，与空白对照组相比，Paclitaxel 5mg/kg组小鼠的平均体重明显降低(p<0.05)。而ID230301A-1 5mg/kg组小鼠的平均体重未明显降低，亦无其它明显的不良反应。这些数据表明，ID230301A-1口服给药具有良好的抗肿瘤药效和安全性。
实施例4：Western blot检测ID230301A-1对STAT3信号的抑制作用
将对数生长期的MGC803细胞接种至6孔细胞培养板中，每孔6×105个细胞。待细胞贴壁后，加入ID230301A-1，使其终浓度分别为0、30、100、300和1000nM。约24h后，用RIPA裂解液裂解细胞收集蛋白，进行Western blot分析。分别通过抗STAT3、p-STAT3(Tyr705)、p-STAT3(Ser727)和GAPDH抗体检测相应蛋白表达量。
结果如图2显示，与溶剂对照孔相比，100nM的ID230301A-1处理24h后，可以显著抑制MGC803细胞中p-STAT3(Tyr705)和p-STAT3(Ser727)的表达水平。当ID230301A-1的浓度增加到1000nM，p-STAT3(Tyr705)和p-STAT3(Ser727)的表达均被完全抑制。表明化合物ID230301A-1能够以剂量依赖性的方式抑制STAT3蛋白的双位点磷酸化，而不影响STAT3总蛋白的表达。
综上结果表明，ID230301A-1,ID230302A-1,ID230303A-1,ID230304A-1,ID230305A-1,ID230306A-1,ID230307A-1,ID230308A-1,ID230309A-1,ID230310A-1,ID230311A-1,ID230312A-1,ID230313A-1,ID230314A-1和ID230315A-1可以显著抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖，并且ID230308A-1与化疗药白蛋白结合型紫杉醇相比，同等剂量的ID230301A-1在小鼠体内具有更好的疗效和安全性。此类化合物的抑瘤机制与靶向抑制STAT3信号的活化有关。因此，此类药物具有良好的抗癌作用和开发潜力。
按照药物开发的一般途径(先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究)，本发明的化合物可以应用到与细胞增殖异常相关的癌症治疗药物中，可通过与人体可接受的成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。

Claims (8)

1.一种二芳基乙炔类化合物，其特征在于，结构式如通式I所示：
其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-SO2NH2；
R2选自
W,X,Y,G,Q,V分别独立选自C、N。
2.根据权利要求1所述的二芳基乙炔类化合物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
3.权利要求1或2所述的二芳基乙炔类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
4.权利要求1所述二芳基乙炔类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
(1)将化合物1、化合物2、HBTU和DIEA溶于DMF中，20～30℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品乙酸乙酯打浆得到化合物3；
(2)将化合物3、化合物4和碳酸钾溶于DMF中，75～85℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品乙酸乙酯打浆得到化合物5；
(3)将化合物5、化合物6、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和TEA溶于DMF中，75～85℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品柱层析得到目标化合物。
5.根据权利要求4所述二芳基乙炔类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、化合物2、HBTU和DIEA的摩尔比为1:1:1.2:3；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；步骤(3)中，化合物5、化合物6、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和TEA的摩尔比为1:5:0.1:0.2:5。
6.权利要求1至3任一项所述的二芳基乙炔类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗与STAT3信号传导相关疾病的药物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤。
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