CN1832941A - 作为抗菌剂的卤代喹唑啉基硝基呋喃类化合物 - Google Patents

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CN1832941A CNA2004800228169A CN200480022816A CN1832941A CN 1832941 A CN1832941 A CN 1832941A CN A2004800228169 A CNA2004800228169 A CN A2004800228169A CN 200480022816 A CN200480022816 A CN 200480022816A CN 1832941 A CN1832941 A CN 1832941A
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Abstract

本发明包括通式(I)的新化合物及其药物上可接受的盐，其中X不存在或为反式或顺式CHCH，R1为未被取代或被1－3个羟基取代的(C1－C10)烷基、未被取代或被1－3个羟基取代的(C1－C10)烯基、未被取代或被1－3个羟基取代的(C1－C10)炔基或未被取代或被1－3个羟基取代的芳基；R2为氢、烷基或芳基；R3和R4彼此独立为H、卤素或增溶基，条件是R3和R4中至少一个为卤素。本发明还包括所述化合物的药物上可接受的制剂，它们表现出对微生物，包括耐多抗生素族的生物体的广谱抗生素活性，且用作治疗或预防细菌感染的抗菌剂；或本发明包括所述制剂作为防腐剂、灭菌或消毒用活性剂的应用。

Description

作为抗菌剂的卤代喹唑啉基硝基呋喃类化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年8月8日提交的美国临时专利申请的利益，将该文献引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及新的硝基呋喃抗生素及其在治疗或预防人或动物细菌感染中的应用或其作为防腐剂、杀菌剂或消毒剂的应用。这些化合物表现出对广谱微生物，包括耐多抗生素族的生物体的抗生素活性。
发明背景
提供下列本发明的背景技术综述仅为了有助于理解本发明，但该综述及其中引述的任何参考文献均不视为针对本发明的现有技术。
控制医院或后天免疫性群体的细菌感染因出现细菌耐受一族或多族抗生素而变得极为困难。令人遗憾的是，抗生素的普遍和不加区别的应用已经导致耐抗生素的细菌菌株数量快速增加。最重要的是，耐药性已经在临床上重要的微生物中出现，而这些微生物威胁着目前可用抗生素库的应用。世界卫生组织和科学文献中充分证明对抗生素的耐药性增加是一个全球的趋势，其中根据地理学区域的不同而变化形式广泛。
对新的和有效的对耐受目前可用药物的微生物特别具有活性的抗生素存在需求。例如。导致泌尿道感染的细菌对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、β-内酰胺类和氟喹诺酮类产生耐受性正在变成控制这类感染中的主要因素。尽管硝基呋喃抗生素主要用于治疗泌尿道感染已经应用了几十年，但是该族活性剂的在最常遇到的微生物中的耐药性仍然保持很低(0-2％)(GuptaK.“解决抗生素抗性”(antibiotic resistance.)-《每月疾病》(Dis Mon.)2003年2月；49(2)：99-110；Nicolle LE。《泌尿道感染-传统药理学疗法》(Urinary Tract Infection：Traditional pharmacologic therapies.)2003年2月；49(2)：111-128)。
美国专利US3,970,648、US3,973,021和US 3,974,277中披露了下列通式的硝基呋喃类化合物：2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(苯胺基)喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(邻-羟基苯胺基)-喹唑啉和2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(间-羟基苯胺基)-喹唑啉。这些专利中教导了这些化合物作为杀虫剂和动物生长促进剂在改善诸如家禽、猪和牛这类动物的饲喂效率中的应用。尽管这些分子与带有直接连接的硝基呋喃基的喹唑啉分子相比获得了用于动物生长促进的足够可食用食品添加剂的特性(美国专利US3,542,784)，但是来自上述专利(美国专利US 3,970,648、US3,973,021和US3,974,277)的化合物的缺陷在于这些专利教导了它们目前缺乏对重要病原体，诸如大肠埃希氏杆菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的活性。需要获得提供显著改善的功效和扩展活性抗菌谱的硝基呋喃类。这意味着需要较低量的化合物在体外和体内(动物体内)产生对各种侵害动物和人的病原体的抗菌作用。
除此之外，仅有少量硝基呋喃抗生素目前在人体中用于治疗感染性疾病且已知其通用名称呋喃妥因(商品名包括：呋喃妥因胶囊(Macrobid)、呋喃坦啶(Macrodantin)、呋喃丹啶(Furadantin))。它在成年人和儿童中用于治疗急性泌尿道感染和预防复发性泌尿道感染。呋喃妥因的缺陷在于它不具有良好的功效(即需要相对高的用量才能发挥其抗菌活性)且它不具有广谱抗菌活性，这限制了该化合物在治疗细菌感染中的应用。
具有优良抗菌功效和改善的药理学特性的新硝基呋喃类可以提供治疗因抗生素敏感的和耐药微生物导致的严重感染的备选。
发明概述
本文所述的化合物可以用作治疗或预细菌感染的抗生素或用作防腐剂、杀菌剂或消毒剂。
这些化合物的一般结构特征在于直接或通过乙烯基与喹唑啉的2位连接的硝基呋喃。认为这种硝基呋喃是抗菌活性必不可少的，而例如特别作为被卤素和/或甲基哌嗪基取代的喹唑啉改善了功效，扩展了活性谱(例如对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、厌氧菌和耐多种抗生素的微生物的活性)，提供了杀菌(致死)活性(即与抑制菌生长-抑制活性相反)，提供了体内活性并改善了溶解性。
喹唑啉在4位上含有一个或两个通过胺连接的官能基且在6或7位上含有氢、卤素或增溶基(诸如含有杂环基的胺或更优选含有杂环基的胺，所述的杂环基进一步含有至少一个氧或氮的基团)，条件是6或7位中的至少一个被卤素取代。
本发明包括如下通式的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure A20048002281600111
其中：
X不存在或为反式或顺式CHCH；
R1为未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烷基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烯基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)炔基或未被取代或被1-3个羟基取代的芳基；
R2为氢、烷基或芳基；
R3和R4彼此独立为H、卤素或增溶基，
条件是R3和R4中至少一个为卤素。
优选所述的增溶基为：
Figure A20048002281600112
其中：
P和R彼此独立为CH2、CH2CH2和CH2CHT，其中T为烷基，且
Q为O、S、NH或NCH3。
本发明还包括所述化合物的药物上可接受的制剂，所述化合物表现出对广谱微生物，包括耐多个抗生素族的生物体的抗生素活性，且用作治疗或预防细菌感染的抗菌剂，或本发明还包括这些化合物作为防腐剂、灭菌或消毒用活性剂的应用。本发明在另一个方面中提供了包括本发明化合物的组合物。本发明在另一个方面中提供了制备本发明化合物的方法。在本申请中使用的某些术语如下所定义。
术语″烷基″指的是包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基的饱和脂族基团。典型的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基优选(C1-C10)烷基且更优选(C1-C6)烷基且甚至更优选(C2-C4)烷基。
术语″烷基″可以包括杂烷基，其中烃主链的一个或多个碳被杂原子，例如N、O或S取代。术语″烷基″可以包括带有取代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的″取代的烷基″。这类取代基可以包括：例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、酮类(包括烷基羰基和芳基羰基)和酯类(包括烷氧基羰基和芳氧基羰基))、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰基氨基、酰氨基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。如果合适，烃链上取代的部分自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯类和次磷酸酯类)、磺酰基(包括硫酸酯类、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯类)和甲硅烷基以及醚类、烷硫基、羰基(包括酮类、醛类、羧酸酯类和酯类)、-CF3、-CN等。典型的取代的烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。任意取代的烷基可以带有1-5个取代基或1-5个取代基的任意组合。
术语″烯基″和″炔基″指的是在长度和可能的取代上与上述烷基类似的不饱和脂族基团，优选(C2-C10)且更优选(C2-C6)烷基且甚至更优选(C2-C4)，但分别含有至少一个双键或三键。″烯基″为带有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烃基。基团在双键方面可以为顺式或反式构象。典型的烯基包括，但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基等。″炔基″为带有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烃基。典型的炔基包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语″芳基″指的是带有3-14个环原子的芳族基团且至少一个环带有共轭pi电子系统。优选环原子中的至少两个，更优选至少四个为碳原子。例如，芳基可以为C5、C6、C7、C8、C9或C10环。术语″芳基″包括″杂芳基″化合物。术语″杂芳基″指的是通常在环上带有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基。芳基的实例包括，但不限于苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、噻唑、噁唑或取代或未被取代的咪唑。这类取代基可以包括：例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、酮类(包括烷基羰基和芳基羰基)和酯类(包括烷氧基羰基和芳氧基羰基))、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰基氨基、酰氨基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。如果合适，烃链上取代的部分自身可以被取代。例如，取代的芳基的取代基可以包括取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯类和次磷酸酯类)、磺酰基(包括硫酸酯类、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯类)和甲硅烷基以及醚类、烷硫基、羰基(包括酮类、醛类、羧酸酯类和酯类)、-CF3、-CN等。这类取代的芳基可以带有1-5个取代基或1-5个取代基的任意组合。
术语″卤素″指的是氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物或氟、氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)。
本发明包括一般通式1.0所定义的化合物的药物上可接受的盐。
本文所用的术语″药物上可接受的盐″指的是对活生物体基本上无毒性的本发明化合物的盐，例如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐(hydroxymateate)、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、马尿酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐(teraphthalate)、丁炔-1，4-dioate、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，6-dioate、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐(hydrozybenzoate)、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、对-氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、半酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐(tartarate)等。
附图简述
附图1.化合物6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物V，实施例I)、化合物7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物XV，实施例VII)和环丙沙星抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的时间-杀菌曲线。
附图2.化合物6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉(实施例I，化合物V)和环丙沙星抗大肠杆菌ATCC 25922的时间-杀菌曲线。
附图3.化合物6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉(实施例I，化合物V)在小鼠金黄色葡萄球菌全身感染模型中的体内活性。
详细描述
本发明的化合物一般含有直接或提通过乙烯基与喹唑啉环连接的硝基呋喃。喹唑啉环在4位上含有一个或两个通过胺连接的官能基，在6位或7位或两者上含有卤素和在6位或7位任一上含有氢、卤素或增溶基(诸如含有杂环的胺或更优选含有至少一个氮和氧或氮的杂环)和与2位上连接的硝基呋喃部分。
一般可以使用下列方法制备本发明的化合物。向5-氟-氨茴酰胺乙酸盐中分步骤加入盐酸、乙酐和氨水，形成6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮。接下来加入5-硝基-2-呋喃甲酰胺与乙酸酐和硫酸，形成6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(III)，将其用于制备氯和苯胺基衍生物。例如，加入五氯化磷和磷酰氯而形成6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)，可以将不同官能基添加到加入喹唑啉上的4位上。我们涉及的实施例用于更具体地描述这些方法。
抗菌数据
综述。体外和体内(动物体内)试验已经揭示出了6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉和衍生物的独特抗菌特性且证实了这些分子的活性谱高度适合于治疗难治的人体感染。特别地，6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉和7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉为高度有效的广谱抗菌剂，它们显示出对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、耐酸和厌氧菌的活性。这类特性与极其有效的大环内酯、β-内酰胺或氟喹诺酮类商品药物相差无几或更优于它们。此外，本发明的硝基呋喃类，如6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉和7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉具有不同的结构类型，它们不受常见的近年类发生的对大部分目前临床使用的抗菌剂的耐药性的微生物机制的影响。此外，我们能够证实通过管饲法给予的6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉在小鼠感染模型中具有体内活性，由此证明了口服生物利用度和相对低的毒性。所有这些抗菌和化学特性代表了那些有效和安全的抗生素分子的抗菌和化学特性。
在不同实施方案中，本发明的硝基呋喃类可以在治疗上用于预防或治疗细菌感染的制剂或药物中。本发明提供了相应的医疗方法，其中，例如以药物上可接受的制剂的形式将治疗剂量的本发明硝基呋喃给予需要的患者或受试者。因此，本发明还提供了治疗组合物，包括本发明的硝基呋喃和药物上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。在一个实施方案中，这类组合物包括足以治疗或预防细菌感染的治疗或预防有效量的本发明的硝基呋喃。该治疗组合物可以溶于生理上可接受的pH下的水溶液。
″治疗有效量″指的是在剂量和必不可少的时间期限下有效获得所需治疗效果，诸如细菌感染减轻的用量。本发明硝基呋喃的治疗有效量可以根据诸如个体疾病情况、年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起所需反应这类因素的不同而改变。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量还为化合物的任何毒性和有害作用比其治疗有益作用更为重要的用量。″预防有效量″指的是在剂量和必不可少的时间期限下有效获得所需预防效果，诸如预防或抑制与细菌感染相关的疾病发生或发展比例的用量。可以如上述对治疗有效量所述确定预防有效量。对任何特定的受试者而言，可以根据个体需要和给药或监督组合物给药的人员的专业判断在一定时间内调整具体的剂量方案。
本文所用的″药物上可接受的载体″或″赋形剂″包括任意和所有的生理上相容的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延缓吸收剂等。在一个实施方案中，所述的载体适合于非肠道给药。另一方面，所述的载体可以适合于静脉内、腹膜内、肌内、舌下或口服给药。药物上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。这类用于药物活性物质的介质和试剂的应用是本领域众所周知的。除任意常用介质或试剂与活性化合物不相容的以外，关注它们在本发明药物组合物中的应用。还可以将补充的活性化合物混入组合物。
治疗组合物一般必须是无菌的且在制备和储存条件下是稳定的。可以将组合物配制成溶液、微乳、脂质体或其它适合于高药物浓度的有序结构。载体可以为溶剂或分散介质，例如它们含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇与液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可以通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需的颗粒大小且通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。在许多情况中，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖类、多元醇类，诸如甘露糖醇、山梨醇或氯化钠。可以通过在组合物中包括延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶使可注射组合物延长吸收。此外，可以以定时释放制剂的形式给予本发明的硝基呋喃，例如在包括缓释聚合物的组合物。可以使用防止化合物快速释放的载体制备活性化合物，诸如控释制剂，包括植入物微囊化递送系统。可以使用生物可降解的生物相容聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯类、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。用于制备这类制剂的许多方法获得了专利或一般为本领域技术人员所公知。
可以通过将活性化合物(例如本发明的硝基呋喃)以所需量混入含有上述组分之一或其组合的合适的溶剂，如果需要，随后进行无菌过滤来制备无菌可注射溶液。一般来说，通过将活性化合物混入含有碱性分散介质和来自上述的所需其它组分的无菌媒介物来制备分散液。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法为从预先无菌过滤的溶液中真空干燥和冷冻干燥，产生活性组分与任意其它所需组分。按照本发明的备选方面，可以使用一种或多种提高硝基呋喃溶解性的其它化合物配制本发明的硝基呋喃。
本发明的另一个方面提供了包括本发明硝基呋喃的本发明的治疗组合物，它们在容器中或商品包装中，进一步包括硝基呋喃在预防和/或治疗细菌感染中的使用说明书。
因此，本发明进一步提供了商品包装物，包括部分的硝基呋喃或上述治疗组合物与用于预防和/或治疗细菌感染的说明书。
本发明进一步提供了本发明的硝基呋喃在预防和/或治疗细菌感染中的应用。本发明进一步提供了本发明的硝基呋喃在制备用于预防和/或治疗细菌感染的药物中的应用。
本发明进一步提供了本发明的硝基呋喃作为防腐剂、杀菌剂或消毒剂的应用。
现在为了更具体地定义本发明的某些实施方案，下列实施例提供了对本发明具体化合物、其生产方法和由测试这类化合物产生的结果的详细描述。
实施例I
6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(I)
通过将20ml浓盐酸(37％重量)加入到27.3g 5-氟-氨茴酰胺在200ml甲醇中的溶液中制备5-氟-氨茴酰胺盐酸盐。将该混合物在冰浴中冷却以沉淀盐酸盐，然后收集并干燥至得到产物。将由此获得的17.4g(0.1mole)部分的盐酸盐与100ml乙酐一起回流3小时并使该体系稳定过夜。然后将该混合物在冰浴中冷却并通过在布氏漏斗上过滤收集固体。将滤饼在100ml水中搅拌成淤浆并温热以促进溶解且然后加入28％氨水，直到该混合物呈碱性。冷却后，6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮作为固体沉淀，然后收集，用少量冷水洗涤并在70℃下干燥至得到所需产物。
5-硝基-2-呋喃甲醛(II)
在10-15分钟期限内将总计86.5g 5-硝基亚糠基(nitrofurfurylidine)二乙酸酯分小部分加入到90ml硫酸(73％重量)中。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，在50℃下搅拌10分钟，冷却至30℃且然后倾倒在150g碎冰上。过滤该混合物，在布氏漏斗上借助于橡胶齿障尽可能在吸干，该步骤得到51.5g 5-硝基-2-呋喃甲醛，它在32°-34℃下熔化。
6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(III)
向16g(0.1mole)6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮中加入100ml乙酐、0.5ml 96％硫酸和20g(0.14mole)5-硝基-2-呋喃甲醛，并将该混合物在50-60℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾入水并煮沸10分钟。在稳定过夜后，通过过滤收集产物，用水，然后用甲醇洗涤。得到黄色固体。将该固体6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮用于制备下述氯-(IV)和苯胺基(V)衍生物。
6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)
给安装了搅拌器、回流冷凝器并用氯化钙阱保护的500ml 3颈烧瓶中添加9.0g五氯化磷(0.043mole)和70ml磷酰氯并搅拌该混合物。向其中加入11.3g(0.04mole)6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮并用15ml磷酰氯冲洗入烧瓶。将该混合物在回流状态下加热4小时，在冰浴中冷却并用150ml乙醚稀释。通过过滤收集沉淀的6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉，用100-150ml乙醚洗涤，在100ml乙醚中搅拌成淤浆且然后再过滤，得到8.09g所需产物。
6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺甚)-喹唑啉(V)
给安装了磁性搅拌器和加热用油浴的250ml锥形瓶中添加8.0g(0.07mole)对-氨基苯酚和25ml二甲基甲酰胺。在通过搅拌将对-氨基苯酚溶解后，加入(0.03mole)6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)。然后将该反应混合物在70℃-90℃下加热2小时，此后加入60ml水并将冷却后的溶液放入冷藏箱内结晶。3天后，收集褐黄色固体，首先用水，然后用甲醇洗涤且然后干燥至得到7.20g产物。
实施例II
6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(间-羟基苯胺基)-喹唑啉(VI)
新锥形瓶中添加4.8g(0.044mole)间-氨基苯酚和100ml二甲基甲酰胺。搅拌添加物以溶解间-氨基苯酚并加入6.5g(0.02mole)6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)。如实施例I中所述使反应混合物反应而得到6.5g粗产物，为黄色固体，它在241-242℃下熔化，同时分解。使5.5g样品从40ml二甲基甲酰胺中重结晶并向温热溶液中加入74ml甲醇，然后冷却以使纯化的产物重结晶。
实施例III
6-氟-2-[2-(5-硝基-呋喃基)乙烯基]-4-(邻-羟基苯胺基)-喹唑啉(VII)
给安装了磁性搅拌器和加热用油浴的250ml锥形瓶中添加5.0g(0.046mole)邻-氨基苯酚和100ml二甲基甲酰胺。搅拌添加物以溶解邻-氨基苯酚并加入6.0g(0.02mole)6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)。使反应混合物在80-90℃下反应2小时而形成有机沉淀；向温热混合物中加入100ml水，然后冷却并放入冷藏箱内过夜以结晶。收集固体，用甲醇洗涤并干燥至得到7.5g棕色-黄褐色固体。用活性炭处理产物在100ml二甲基甲酰胺中的溶液并过滤。向温热的滤液中加入第一部分75ml甲醇木然后再加入25ml部分。冷却并刮取而得到5.5g纯化产物的橙色结晶。
实施例IV
6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-苯胺基喹唑啉(VIII)
给安装了搅拌器、回流冷凝器和温度计的250ml烧瓶中添加4.1g(0.044mole)苯胺和100ml二甲基甲酰胺。将添加物搅拌至溶解并加入6g(0.02mole)6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)。使该混合物在130-132℃下反应2小时而形成深红色溶液。向温热溶液中加入75ml部分的水，使其在室温下稳定过夜，然后在冰浴中冷却1小时。收集结晶的固体，用甲醇洗涤并干燥至得到5.5g棕色固体。将该固体溶于50ml温的二甲基甲酰胺，用活性炭脱色并通过添加100ml甲醇沉淀，同时冷却并刮取以诱导结晶。收集沉淀的固体并用甲醇洗涤而得到所需产物。
实施例V
7-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉(IX)
按照与6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉(实施例I)相同的方式，但使用4-氟氨茴胺(27g)作为原料制备该化合物。
按照下列参考文献中所述合成类似的(非-硝基呋喃)6-卤代喹唑啉化合物。
“4-喹唑啉酮衍生物的合成和组胺H2-拮抗剂活性”-Ogawa，Nobuo；Yoshida，Toshihiko；Aratani，Takayuki；Koshinaka，Eiichi；Kato，Hideo；Ito，Yasuo.《化学与药物简报》(Chemical&Pharmaceutical Bulletin)(1988)，36(8)，2955-67。
“一类新的抑制微管蛋白聚合的抗有丝分裂抗癌剂2-苯乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮类的合成和生物评价”-Jiang，Jack B.；Hesson，D.P.；Dusak，B.A.；Dexter，D.L.；Kang，G.J.；Hamel，E.《药物化学杂志》(Journal ofMedicinal Chemistry)(1990)，33(6)，1721-8。
Kuo，Sheng-chu；Hour，Mann-jen；Huang，Li-jiau；Lee，Kuo-hsiung.“作为抗癌和抗血小板药的2-苯基-4-喹唑啉酮类和2-苯基-4-烷氧基-喹唑啉类的制备”-U.S.(2002)，23pp。
“6-烷氨基-和2，3-二氢-3′-甲氧基-2-苯基-4-喹唑啉酮类和相关化合物：其合成、细胞毒性和对微管蛋白聚合的抑制”-Hour，Mann-Jen；Huang，Li-Jiau；Kuo，Sheng-Chu；Xia，Yi；Bastow，Kenneth；Nakanishi，Yuka；Hamel，Ernest；Lee，Kuo-Hsiung.《药物化学杂志》(Journal of MedicinalChemistry)(2000)，43(23)，4479-4487。
实施例VI
6，7-二氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(X)
通过将10ml浓盐酸(37％重量)加入到10g 4，5-二氟氨茴酰胺在100ml甲醇中的溶液中制备4，5-二氟-氨茴酰胺盐酸盐。
将该混合物在冰浴中冷却以沉淀盐酸盐，然后收集并干燥至得到产物。将由此获得的(0.01mole)盐酸盐部分与10ml乙酐一起回流3小时并使该体系稳定过夜。然后将该混合物在冰浴中冷却并通过在布氏漏斗上过滤收集固体。将滤饼在10ml水中搅拌成淤浆并温热以促进溶解，且然后加入28％氨水，直到该混合物呈碱性。冷却后，6，7-二氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮作为固体沉淀，然后收集，用少量冷水洗涤并在70℃下干燥至得到所需产物。
6，7-二氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉(XI)
按照与实施例I中或合成6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)喹唑啉中所述相同的方式，通过使用6，7-二氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(1g)作为原料制备该化合物。
按照下列参考文献中所述合成4，5-氟-氨茴酰胺。
Hayes，Thomas K.；Kiely，John S.：“三环四氢喹啉衍生物和三环四氢喹啉组合库”-PCT国际申请(1998)，119pp.WO 9834111 A1 19980806。Hayes，Thomas K.；Forood，Behrouz；Kiely，John S.：“4-取代的喹啉衍生物和4-取代的喹啉组合库”-PCT国际申请(1998)，124pp.WO 9834115A119980806。
Gao，Yun.：“含有N-氨基-和N-羟基-喹唑啉酮类的组合物和制备其组合库的方法”-.S.(2001)，15pp.US 6184377 B1 20010206。
Desos，Patrice；Lepagnol，Jean M.；Morain，Philippe；Lestage，Piere；Cordi，Alex A.：“在一系列在3-位上具有不同酸性功能的2[1H]-喹诺酮类的结构-活性相关性：6，7二氯-2[1H]-氧代喹啉-3-膦酸一种具有神经保护作用特性新的有效和选择性AMPA/红藻氨酸盐拮抗剂”-《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(1996)，39(1)，197-206。
Sadhu，Chanchal；Dick，Ken；Treiberg，Jennifer；Sowell，C.Gregory；Kesicki，Edward A.；Oliver，Amy.“作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的嘌呤基喹唑啉酮的制备”-美国专利申请公开号(2002)，86pp.，美国申请顺序号841,341的部分继续申请US 2002161014A120021031。
Sadhu，Chanchal；Dick，Ken；Treiberg，Jennifer；Sowell，C.Gregory；Kesicki，Edward A.；Oliver，Amy.“作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的嘌呤基喹唑啉酮衍生物”-PCT国际申请(2001)，278pp WO 0181346A220011101。
实施例VII
Figure A20048002281600231
7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(XII)
向6，7-二氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(X)(5mmol)在DMSO(10ml)中的溶液中加入4-甲基-哌啶(20mmol)。将该混合物加热至80℃下4小时。冷却后，加入水(30ml)并通过过滤收集固体。通过快速色谱法进一步纯化产物。
7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(XIII)
按照与对6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(III)所述相同的方式制备该化合物。由此使用XII(3mmol)作为原料获得所需产物。
7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(XIV)
按照与对6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)所述相同的方式制备该化合物。由此使用XIII(1.5mmol)作为原料获得所需产物。
7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉(XV)
按照与对6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基-苯胺基)喹唑啉(V)所述相同的方式制备该化合物。由此使用XIII(1.5mmol)作为原料获得所需产物。
实施例VIII
化合物的评价方法
最低抑制浓度(MIC)的测定。细菌(原始菌株组，表1)。
按照由国家临床标准委员会(NCCLS)的建议进行敏感试验。通过肉汤微稀释法技术，使用100μl终体积的阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(MHBCA)和105-106菌落形成单位(CFU)/ml的细菌接种物测定MICs。验证接种物并通过将10-μl 10-倍稀释液滴涂在Triptic大豆琼脂平板上精确测定。在35℃下保温24小时后对CFU计数。排除表现出大于或小于105-106CFU/ml的接种物的任何实验。制备浓度等于2-倍最高所需终浓度的对照抗生素和测试化合物。然后通过使用多通道移液管连续2-倍稀释将化合物直接在96-孔微量滴定板中稀释。在35℃下的24小时过程中保温微量滴定板并通过使用微量滴定板读出器在650nm处并通过目视观察记录生长。将MIC定义为不产生可见生长的化合物的最低浓度。在每次MIC试验中始终包括至少两种商品抗生素(例如亚胺培南、环丙沙星、诺氟沙星、呋喃妥因、利福平、氯霉素、氨苄西林、头孢噻肟和万古霉素)作为内部微量滴定板对照品。从任何微量滴定板中排除与ATCC菌株的NCCLS参比数据相比在这类对照抗生素MICs中表现出偏差的结果(MIC差别在于2倍以上稀释)。
难养菌。用于单核细胞增生利斯特氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌和空肠弯曲杆空肠氏亚种的培养基为含有已溶马血的MHBCA。用于流感嗜血杆菌和粘膜炎布兰汉氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)的培养基为NCCLS推荐的HTM。将这些难养菌的培养物在35℃下和5％CO2气中保温。给用于在MIC前使耻垢分枝杆菌生长的MHBCA培养基补充0.02％Tween-80，且在保温48小时后读取来自微量滴定板的结果。用于脆弱拟杆菌的培养基为Wilkins Chalgren肉汤并在35℃下的缺氧气体中生长48小时。
最终还对不同临床菌株群体测试了化合物(抗生素抗性株组，表1)。
表1.用于评价化合物的抗菌活性的菌株组
原始菌株组：
革兰氏阳性菌
金黄色葡萄球菌ATCC 29213
金黄色葡萄球菌MRSA COL
表皮葡萄球菌ATCC 12228
腐生性葡萄球菌ATCC 15305
粪肠球菌ATCC 29212
屎肠球菌ATCC 35667
蜡样芽胞杆菌ATCC 11778
枯草芽孢杆菌ATCC 6633
萎缩芽孢杆菌ATCC 9372
单核细胞增生利斯特氏菌*ATCC 13932
革兰氏阴性菌：
大肠埃希氏杆菌ATCC 25922
大肠埃希氏杆菌MC4100
鼠伤寒沙门氏菌ATCC 14028
鲍氏不动杆菌ATCC 19606
小肠结肠炎耶尔森氏菌ATCC 23715
流感嗜血杆菌*ATCC 49247
流感嗜血杆菌*ATCC 49766
粘膜炎布兰汉氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)*ATCC 8176
空肠弯曲杆空肠氏亚种*ATCC 33291
厌氧菌：
脆弱拟杆菌*ATCC 25285
抗酸菌
耻垢分枝杆菌*ATCC 19420
抗生素抗性株组：
10金黄色葡萄球菌MRSA
8大肠埃希氏杆菌
1屎肠球菌VRE(vanA)
注意：*＝难养菌的种类
最小杀菌浓度(MBC)。在为测定MIC读取微量滴定板后，将每一澄清孔中的10-μl样品(至少5个孔中没有可见的生长)涂在TSA平板上用于活菌计数测定。
在35℃下将培养皿确切保温24小时并对细菌菌落进行计数。MBC为导致99.9％杀灭原始接种物的最低抗生素浓度。例如，如果原始接种物为1×106CFU/ml，MBC为在TSA平板上表现出小于等于10个菌落的浓度。
时间-杀菌曲线。还在一段时间内评价了化合物的杀菌作用(时间-杀菌曲线实验)。制备1×105-1×107菌落形成单位(CFU)/ml的细菌接种物。验证接种物并通过将10-μl 10-倍稀释液滴涂在Triptic大豆琼脂平板上精确测定。在35℃下保温24小时后对CFU计数。排除表现出大于或小于所需范围CFU/ml的接种物的任何实验。在24小时期限内在50-ml振动烧瓶内的30ml MHB中进行时间-杀菌曲线实验。在0小时时加入测试化合物和对照抗生素，且在每一时间点处从烧瓶中取出样品并如上所述通过平板计数测定CFU。将来自化合物-处理的培养物的CFU与从不含抗生素的对照烧瓶中采集到的CFU进行比较。如上所述在MIC下或如通过肉汤微量稀释技术测定的多个MIC下检测测试化合物和对照抗生素。
体内功效。还在小鼠金黄色葡萄球菌全身感染模型中评价了化合物的抗菌活性。为了产生全身感染，给CD-1雌性小鼠(20g)经腹膜内注射107CFU的悬浮于0.5ml不含内毒素的含有5％粘蛋白(w/v)的PBS中的金黄色葡萄球菌菌株Newman。在感染后1小时时通过口腔管饲法给予化合物(15mg/kg)并在细菌接种后5小时对每只动物摘除肾并收集。将组织在PBS中匀化并将匀化物依次稀释，且铺板以便进行CFU测定。
化合物评价结果
实施例I(化合物V)和实施例VII(化合物XV)的抑制活性。评价来自实施例I和VII的化合物抗如表1中所述的微生物组以便测定其相对功效(MICs和MBCs)和抗菌谱的宽度。在表2中概况的结果中，用于表征实施例I和VII的活性试验中各自包括许多参比微生物(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，ATCC菌株)和许多商购抗生素以便验证测定结果并确保高质量的数据。
表2.以μg/ml计的从来自原始菌株组中的各种革兰氏阳性菌获得的对照抗生素以及实施例I和VII化合物的MICs(和MBCs)
  抗生素   金黄色葡萄球菌ATCC 29213   金黄色葡萄球菌MRSA COL   表皮葡萄球菌ATCC12228   腐生葡萄球菌ATCC15305   粪肠球菌ATCC29212   屎肠球菌ATCC35667
  实施例I化合物V   0.03-0.06(0.06)   0.015(0.06)   0.03(0.03)   0.015-0.03(0.03-0.06)   0.03(0.03)   0.06(0.25)
  实施例VII化合物XV   2   0.5   1-2   2   2-8   8
  氨苄西林   1-2   8   64   0.12   1   1
  头孢噻肟   1-2   512   0.5-1   8   2-8   16
  头孢曲松   2   512   1   8   8   64
  氯霉素   16   8   8   4-8(16-32)   8   8
  红霉素   0.5   0.25   0.5   0.25   2-4   2
  呋喃唑酮   4-16   8   2-4   2   8-16   ＞128
  庆大霉素   0.5-2   0.5   0.06-0.25   0.06   4-16   4-16
  亚胺培南   0.015   16   0.008-0.015   0.03(0.03-0.06)   0.5   2
  美罗培南   0.06   16   0.06   0.25   2-4   16
  呋喃妥因   16   16   16   8(16)   8-16   64
  呋喃西林   16   8-16   8   8   64   128
  诺氟沙星   1   0.5-1   0.5   2(4)   4   16
  苯唑西林   0.12-0.25   512   0.12   1   8-16   32
  利福平   0.008-0.015   0.008-0.015   0.004-0.008   0.03   0.5-1   32
  四环素   0.5-1   2   128   1   16-32   0.5
  TMP/SMX(1/19)   0.06/1.2   0.25/4.8-0.5/9.5   0.12/2.4-0.25/4.8   0.06/1.2(0.25/4.8)   0.015/0.3   0.12/2.4
  万古霉素   0.5-2   1-2   1-2   1(1)   2   0.5
化合物V和化合物XV表现出对一般导致严重机会和/或医院感染的革兰氏阳性菌的敏感活性(表2)。它们包括甲氧西林耐药的和甲氧西林-敏感性金黄色葡萄球菌菌株[分别为MRSA和MSSA]、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。实施例I对MRSA、粪肠球菌和屎肠球菌的活性优于亚胺培南、诺氟沙星、万古霉素或几种其它商品抗生素对所述细菌的活性。化合物XV对表2中所有菌株的活性均优于市售的硝基呋喃类，如呋喃妥因和呋喃西林对这些菌株的活性。
化合物V也对通常导致泌尿道感染的病原体极具活性(例如表2的腐生葡萄球菌和表3的大肠杆菌)。化合物V对参比菌株的活性优于通常用于治疗泌尿道感染商品硝基呋喃活性剂，如呋喃妥因对参比菌株的活性。
化合物V的MBCs在大部分时间内等于MICs或仅高于MICs 2-4-倍，表明该化合物为杀菌剂而非制菌剂。
还证实化合物V对细菌属芽胞杆菌属的三个种类(即蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和萎缩芽孢杆菌)具有极为良好的活性，MICs的范围在0.03-0.125μg/ml(数据未显示)。导致炭疽的细菌性病原体炭疽芽孢杆菌也是该细菌属的成员。
化合物V和XV对导致后天免疫性群体中耳炎和肺炎的呼吸道病原体表现出极佳的活性(表4)。化合物V对流感嗜血杆菌ATCC 49247和粘膜炎布兰汉氏球菌的活性优于β-内酰胺类药物(氨苄西林、头孢噻肟和美罗培南)和大环内酯类(红霉素、克拉霉素)对这些菌株的活性。化合物V和XV还对耻垢分枝杆菌极具活性且其活性优于市售的硝基呋喃类诺氟沙星和利福平的活性。导致结核病的细菌病原体结核分枝杆菌是该细菌属的成员。化合物V对导致肠道传染的单核细胞增生和空肠弯曲杆空肠氏亚种和通常导致难以治疗的糖尿病患者中的脓肿和感染的厌氧菌脆弱拟杆菌极具活性。
表3.以μg/ml计的从来自原始菌株组中的各种革兰氏阴性菌获得的对照抗生素以及实施例I化合物的MICs(和MBCs)
  化合物   大肠杆菌ATCC25922   鼠伤寒沙门氏菌ATCC 14028   鲍氏不动杆菌ATCC 19606   小肠结肠炎耶尔森氏菌ATCC 23715
  实施例I化合物V   0.5(0.5)   1   1-2   0.25
  氨苄西林   4-8   ---   ---   ---
  美罗培南   0.015-0.06   ---   2   ＞0.5
  氯霉素   4(16)   ---   ---
  头孢噻肟   0.06-0.12   ＞2   16   ＞2
  亚胺培南   0.12   ---   16   0.5
  头孢曲松   0.03-0.06   ---   ---   ---
  苯唑西林   512-＞512   ---   ---   ---
  红霉素   64   ---   ---   ---
  利福平   8   ---   4   8
  诺氟沙星   0.03(0.06)   ---   ---   ---
  四环素   1-2   ---   16   ＞32
  庆大霉素   0.5-2   ---   32   2
  呋喃妥因   8(8)   32   128   64
  呋喃西林   8-16   8   32   64
  呋喃唑酮   1-2   2   32   ＞16
  TMP/SMX(1/19)   0.25/4.75-0.5/9.5   ---   8/152   0.125/2.4
表4.以μg/ml计的对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和抗酸难养菌种类获得的对照抗生素以及实施例I和VII化合物的MICs(和MBCs)
  化合物   流感嗜血杆菌ATCC 49247   流感嗜血杆菌ATCC 49766   粘膜炎布兰汉氏球菌ATCC8176   耻垢分枝杆菌ATCC 19420
  实施例I化合物V   0.03(0.06)   0.06(0.06)   0.008(0.03)   0.06
  实施例VII化合物XV   2   2   0.5   0.25
  氨苄西林   2-4(4)   ≤0.12(≤0.12)   ≤0.03(≤0.03)   ---
  头孢噻肟   0.12(0.12)   0.008(0.008)   0.03(0.06)   ---
  环丙沙星   0.008-.015(0.015)   0.008(0.015)   0.03(0.06)   ---
  克拉霉素   16   128(＞128)   0.5(1)   ---
  红霉素   2(2)   8(16)   0.06(0.12)   ---
  美罗培南   0.06(0.06)   0.03(0.06)   0.002(0.008)   ---
  呋喃妥因   ---   ---   ---   64
  呋喃西林   ---   ---   ---   64
  诺氟沙星   ---   ---   ---   2
  利福平   ---   ---   ---   8
  化合物   单核细胞增生利斯特氏菌ATCC 13932   空肠弯曲杆空肠氏亚种ATCC33291   脆弱拟杆菌ATCC 25285
  实施例I化合物V   0.03-0.25   0.016   0.016
  实施例VII化合物XV   0.5   ---   0.5
  氯霉素   0.001   4   4
  利福平   0.06   ---   ---
  诺氟沙星   0.008   ---   ---
  四环素   ---   0.5   0.25
  亚胺培南   ---   0.125   0.125-0.5
化合物V和XV的活性未受到存在于多重耐药的屎肠球菌(例如菌株VanA，表5)的抗性机制的影响。类似地，化合物V和XV的活性不受存在于多重耐药的MRSA菌株中的耐药机理的影响(表6)。这一数据明显考虑到了至少80％的测试菌株对常用库中的许多抗生素产生耐药性(例如苯唑西林、红霉素、诺氟沙星)。
化合物V的活性也不受存在于下列菌株中的耐药机理的影响：多重耐药的大肠杆菌(例如菌株Ec022c、Ec027c、Ec117c、Ec118c和Ec119c，表7)或病变型，即菌株的毒力特征(例如肠出血型大肠杆菌0157:H7或肠外大肠杆菌EIEC，表7)。
化合物V和XV对多重耐药微生物，即对至少两种结构类型的药物产生耐药性的微生物的活性表明，与所测试的所有其它抗生素类型相反，本发明的硝基呋喃类预先并未遇到这类菌株耐药，或不会在这些菌株中引起耐药性的发生(表5、6和7)。
表5.以μg/ml计的对抗生素多重耐药性屎肠球菌(VanA)获得的对照抗生素以及实施例I和VII化合物的MICs
  化合物   粪肠球菌ATCC29212   屎肠球菌ATCC35667   屎肠球菌VanA
  实施例I化合物V   0.03   0.06   0.03
  实施例VII化合物XV   2-8   8   0.5
  万古霉素   2   0.5   ＞128
  头孢噻肟   2-8   16   ＞128
  克拉霉素   16   ---   ＞128
  四环素   16-32   0.5   128
  利福平   0.5-1   32   ＞128
  呋喃唑酮   8-16   ＞64   64
  呋喃西林   64   ＞64   64
表6.以μg/ml计的对各种抗生素多重耐药性MRSA菌株获得的对照抗生素以及实施例I和VII化合物的MICs
  MRSA菌株(n＝10)   实施例I化合物V   实施例VII化合物XV   苯唑西林   红霉素   诺氟沙星   庆大霉素   呋喃妥因
  MRSACOL   0.015   0.5   ＞128   0.25   1   0.5   8-16
  Sa211c   ≤0.06   2   16-32   ＞32   ＞32   1   16-32
  Sa212c   0.125   4   16   ＞32   ＞32   0.25   32
  Sa220c   ≤0.06   0.25   8-16   0.5   ＞32   0.5   16
  Sa224c   ≤0.06   1   32-64   ＞32   ＞32   0.25   16
  Sa228c   ≤0.06   2   128   ＞32   ＞32   32   16-32
  Sa234c   ≤0.06   2   32-＞128   ＞32   ＞32   1   16-32
  Sa248c   ≤0.06   0.5   512   ＞128   32   ＞128   16
  Sa249c   ≤0.06   0.5   512   ＞128   32   ＞128   16
  Sa253c   ≤0.06   2   1024   ＞128   ＞128   ＞128   16
表7.以μg/ml计的对各种抗生素药性的大肠杆菌菌株和/或不同病变型获得的对照抗生素以及实施例I化合物的MICs
  大肠杆菌菌株(n＝10)   病变型   实施例I化合物V   氨苄西林   环丙沙星   呋喃妥因   TMP/SMX(1/19)   四环素
  ATCC 25922   参比   0.5   4   0.03   8-16   0.25/4.75-0.5/9.5   2
  MC4100   参比   1   4   ---   8-16   ---   ---
  ATCC 35150   O157:H7   1   2   ≤0.25   2   0.03/0.6   2
  d4-OLR-pen 10   O157:H7   1   2-4   ≤0.25   16   0.125/2.4   ＞32
  d25-ALR-pen 14   O157:H7   1   2-4   ≤0.25   16   0.125/2.4   ＞32
  Ec022c   EIEC   1   ＞64   0.015-0.03   16   ＞2/38   2
  Ec027c   EIEC   1   ＞64   0.015   16   0.03/0.6   ＞32
  Ec117c   EIEC   1   16   ＞128   8-16   ＞2/38   ＞32
  Ec228c   EIEC   1   ＞64   64   16   ＞2/38   4
  Ec119c   EIEC   2   ＞64   32   16   ＞2/38   ＞32
化合物V和XV的杀菌活性。在时间-杀菌研究中评价实施例I的化合物V和实施例VII的化合物XV抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的(分别为附图1和2)。结果证实化合物V和VII在2小时内对测试菌株具有强烈杀菌作用。化合物V在其相应的对两种类的MIC或多个MIC下优于环丙沙星。化合物V类似地对金黄色葡萄球菌MRSA COL菌株具有杀菌作用，表明它也能够杀灭对常用抗生素产生耐药性的细菌(数据未显示)。
化合物V的体内活性。化合物V在体内具有活性。附图3中报导了小鼠中感染的金黄色葡萄球菌性腹膜炎模型的结果。结果清楚地表明化合物V显著减少了肾中活细菌的存在。这一重要结果证实了化合物V的口服生物利用度及其在体内相对低的毒性。
化合物V和XV的溶解性。评价化合物在水中的溶解程度。化合物V在0.25mg/ml浓度下溶于水(未见颗粒)，而化合物XV比其更易溶4倍(即1mg/ml)。
将本文上下文中引述的所有专利、专利申请和公开文献引入本文作为参考。
尽管已经参照某些具体实施方案并在下列实施例中描述了本发明，但是应理解本发明并不限于此，因为可以对其中进行改变和修改，这些修改和改变属于后附权利要求的完整和预计的范围。

Claims (42)

1.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A2004800228160002C1
其中：
X不存在或为反式或顺式CHCH；
R1为未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烷基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烯基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)炔基、或未被取代或被1-3个羟基取代的芳基；
R2为氢、烷基或芳基；
R3和R4彼此独立为H、卤素或增溶基，
条件是R3和R4中至少一个为卤素。
2.权利要求1的化合物，其中R1为未被取代或被1-3个羟基取代的芳基且R2为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1为被1个羟基取代的芳基且R2为氢。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4为卤素。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4为氟。
6.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R3或R4的增溶基为：
Figure A2004800228160002C2
其中：
P和R彼此独立为CH2、CH2CH2和CH2CHT，其中T为烷基，且
Q为O、S、NH或NCH3。
7.权利要求6的化合物，其中R3为卤素且R4为部分通式(1.2)，其中Q为NH或NCH3。
8.权利要求6或权利要求7的化合物，其中Q为NCH3。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R3为含有杂环的胺。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R3为N-甲基哌嗪。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中X为反式CHCH。
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为羟基乙醇。
13.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为羟基苯胺。
14.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为羟基苯基。
15.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为2-羟基乙醇。
16.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为4-羟基苯胺。
17.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为4-羟基苯基。
18.权利要求1-17中任意一项的化合物，其中R2为苯基、取代的苯基、吡喃基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、噻唑、噁唑或取代或未被取代的咪唑。
19.权利要求12或权利要求15的化合物，其中R2为N-烷基咪唑。
20.式6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉的化合物。
21.式7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉的化合物。
22.式6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉的化合物。
23.式7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉的化合物。
24.式6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮。
25.式7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮的化合物。
26.一种组合物，包括权利要求1-21中任意一项的化合物。
27.一种组合物，包括权利要求1-21中任意一项的化合物和载体、稀释剂或赋形剂。
28.一种药物组合物，包括权利要求1-21中任意一项的化合物和药物上可接受的载体。
29.治疗人或动物细菌感染的方法，包括对所述的人或所述的动物给予有效治疗细菌感染的治疗有效量的权利要求1-21中任意一项的化合物。
30.预防人或动物细菌感染的方法，包括对所述的人或所述的动物给予有效预防细菌感染的预防有效量的权利要求1-21中任意一项的化合物。
31.用于对物体，包括人的细菌消毒的方法，包括：使所述物体与权利要求1-21中任意一项的化合物接触，其接触量和时间足以获得所需程度的消毒。
32.权利要求1-21中任意一项的化合物在对物体，包括人的细菌消毒中的使用方法，包括：使所述物体与权利要求1-21中任意一项的化合物接触，其接触量和时间足以获得所需程度的消毒。
33.对物体，包括人表面的细菌进行灭菌的方法，该方法包括：选择灭菌表面的区域，并将权利要求1-21中任意一项的化合物以足以获得灭菌的用量和时间施用在该物体表面上。
34.权利要求1-21中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的应用。
35.权利要求1-21中任意一项的化合物在治疗或预防人或动物细菌感染中的应用。
36.权利要求1-21中任意一项的化合物在消毒中的应用。
37.权利要求1-21中任意一项的化合物在防腐中的应用。
38.权利要求1一21中任意一项的化合物在灭菌中的应用。
39.制备通式1.0的化合物的方法：
Figure A2004800228160004C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
该方法包括：
a)使通式(1.3)的化合物
与盐酸、乙酸酐和氨水反应而生成通式(1.4)的化合物
Figure A2004800228160005C2
b)使通式1.4的化合物与5-硝基-2-呋喃甲醛反应，生成通式(1.5)的化合物：
Figure A2004800228160005C3
c)使通式1.5的化合物与五氯化磷和磷酰氯反应而生成通式(1.6)的化合物
Figure A2004800228160005C4
和
d)使通式1.6的化合物与通式1.7的化合物反应
Figure A2004800228160005C5
其中X为H且R1和R2如上述所定义。
40.制备通式1.0的化合物的方法：
Figure A2004800228160006C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
该方法包括：
b)使通式1.4的化合物
与5-硝基-2-呋喃甲醛反应而生成通式(1.5)的化合物
Figure A2004800228160006C3
c)使通式1.5的化合物与五氯化磷和磷酰氯反应而生成通(1.6)的化合物
和
d)使通式1.6的化合物与通式1.7的化合物反应
Figure A2004800228160007C1
其中X为H且R1和R2如上述所定义。
41.制备通式1.0的化合物的方法：
Figure A2004800228160007C2
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
该方法包括：
c)使通式1.5的化合物
Figure A2004800228160007C3
与五氯化磷和磷酰氯反应而生成通式(1.6)的化合物
和
d)使通式1.6的化合物与通式1.7的化合物与反应
Figure A2004800228160007C5
其中X为H且R1和R2如上述所定义。
42.制备通式1.0的化合物的方法：
Figure A2004800228160008C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
该方法包括：
d)使通式1.6的化合物
Figure A2004800228160008C2
与通式1.7的化合物
Figure A2004800228160008C3
反应；
其中X为H且R1和R2如上述所定义。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105796564A (zh) * 2016-04-12 2016-07-27 李春 一种防治牙体牙髓感染的药物组合物
CN108558854A (zh) * 2017-06-10 2018-09-21 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法
CN108690012A (zh) * 2017-06-10 2018-10-23 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010016646A1 (en) * 1998-03-20 2001-08-23 David C. Rueger Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone, osteochondral and chondral defects
CA2534405A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
EP1797087A4 (en) * 2004-09-23 2009-06-03 Ulysses Pharmaceutical Product CARBO AND HETEROCYCLIC ANTIBIOTICS AND ITS APPLICATION
EP2535426A3 (en) * 2006-03-02 2013-07-24 The Uab Research Foundation Mycobacterial disease detection, treatment, and drug discovery
US20080051422A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Concert Pharmaceuticals Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2008113161A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Phosphate prodrugs of quinazolinyl nitrofurans, methods of obtaining, and use of same
SI2552440T1 (sl) 2010-03-30 2019-03-29 Helperby Therapeutics Limited Nove kombinacije in uporaba
DK2600869T3 (da) 2010-08-05 2020-11-16 Helperby Therapeutics Ltd Kombination af en pyrroloquinolinforbindelse og et beta-lactam-antimikrobielt middel, mupirocin eller chlorhexidin
GB201013207D0 (en) 2010-08-05 2010-09-22 Helperby Therapeutics Ltd Novel combination
GB201015079D0 (en) 2010-09-10 2010-10-27 Helperby Therapeutics Ltd Novel use
GB201305277D0 (en) 2013-03-22 2013-05-01 Helperby Therapeutics Ltd Novel combination and use
GB201307989D0 (en) 2013-05-02 2013-06-12 Helperby Therapeutics Ltd Novel combinations and use
GB201401617D0 (en) 2014-01-30 2014-03-19 Helperby Therapeutics Ltd Novel combination and use
JP6629327B2 (ja) 2014-12-18 2020-01-15 ヘルパービー セラピューティクス リミテッドＨｅｌｐｅｒｂｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 微生物感染の予防または治療で使用される組み合わせ
WO2016166515A1 (en) 2015-04-11 2016-10-20 Helperby Therapeutics Limited Oral composition
GB201518969D0 (en) 2015-10-27 2015-12-09 Helperby Therapeutics Ltd Triple combination
GB201610869D0 (en) 2016-06-22 2016-08-03 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201612093D0 (en) 2016-07-12 2016-08-24 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201616014D0 (en) 2016-09-20 2016-11-02 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201616909D0 (en) 2016-10-05 2016-11-16 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201703898D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Helperby Therapeautics Ltd Method
GB201704620D0 (en) 2017-03-23 2017-05-10 Helperby Therapeautics Ltd Combinations
GB201709193D0 (en) 2017-06-09 2017-07-26 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201807046D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201913068D0 (en) 2019-09-10 2019-10-23 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201914847D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB202213750D0 (en) 2022-09-20 2022-11-02 Helperby Therapeutics Ltd Antimicrobial
GB202213753D0 (en) 2022-09-20 2022-11-02 Helperby Therapeutics Ltd Antimicrobial combinations

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3324122A (en) 1964-12-14 1967-06-06 Norwich Pharma Co Series of 4-substituted-2-(5-nitro-2-furyl) quinazolines
US3542784A (en) 1968-04-05 1970-11-24 Norwich Pharma Co 4-(hydroxyanilino)-2-(5-nitro-2-furyl)quinazolines
DE2140280A1 (de) 1970-08-12 1972-02-17 Chemische Fabrik von Heyden GmbH, 8000 München 4 Amino 2 eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl)vinyl eckige Klammer zu chinazolinderivate, Herstellungsver fahren dafür und Arzneimittel daraus
US3970648A (en) 1974-09-06 1976-07-20 Diamond Shamrock Corporation 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl]-4-(anilino)quinazolines
US3973021A (en) 1974-09-06 1976-08-03 Diamond Shamrock Corporation 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl]-4-(phydroxyanilino)quinazoline as a bactericide
US3974277A (en) * 1974-09-06 1976-08-10 Diamond Shamrock Corporation 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)vinyl]-4-(anilino)quinazolines as growth promotants and feed efficiency enhancing agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US6148377A (en) * 1996-11-22 2000-11-14 Mangosoft Corporation Shared memory computer networks
AU8191998A (en) 1997-02-04 1998-08-25 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
US5925527A (en) 1997-02-04 1999-07-20 Trega Biosciences, Inc. Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries
NZ336627A (en) 1997-02-28 2000-12-22 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
SK113299A3 (en) 1997-02-28 2001-05-10 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
US6184377B1 (en) 1997-12-15 2001-02-06 Sepracor Inc. Compositions containing N-amino- and N-hydroxy-quinazolinones and methods for preparing libraries thereof
US6943159B1 (en) 1998-02-18 2005-09-13 Neurosearch A/S Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators
US20020025968A1 (en) 1998-04-15 2002-02-28 Rifat Pamukcu Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 4-aminoquinazoline derivatives
US20040131628A1 (en) 2000-03-08 2004-07-08 Bratzler Robert L. Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DK1278748T3 (da) 2000-04-25 2011-04-18 Icos Corp Inhibitorer af human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6479499B1 (en) 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions
CA2441492C (en) 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
JP4513566B2 (ja) 2002-04-26 2010-07-28 日本新薬株式会社 キナゾリン誘導体及び医薬
CA2491466A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Sharlene Adams Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
CA2534405A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105796564A (zh) * 2016-04-12 2016-07-27 李春 一种防治牙体牙髓感染的药物组合物
CN108558854A (zh) * 2017-06-10 2018-09-21 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法
CN108690012A (zh) * 2017-06-10 2018-10-23 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法

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