CN111171013A - 一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-n1,n4-二氧化物衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物化学技术领域，尤其涉及一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉‑N1,N4‑二氧化物衍生物、制备方法及其应用。本发明通过将噻唑烷酮结构与喹噁啉‑N1,N4‑二氧化物骈合，设计合成出了一类新型喹噁啉‑N1,N4‑二氧化物衍生物，所述的新型喹噁啉‑N1,N4‑二氧化物衍生物对念珠菌具有一定的抑制活性。在本发明制备的多个化合物中，有12个化合物对念珠菌的抗菌活性≤8μg/mL，其中化合物20即7‑F‑2‑(3’‑(4‑F‑苯基)‑4’(5H)‑噻唑酮)‑喹噁啉‑N1,N4‑二氧化物的活性最好，对热带念珠菌(ATCC7349)和近平滑念珠菌(ATCC22019)的MIC为2μg/mL。

Description

一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物、制 备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，尤其涉及一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物、制备方法及其应用。
背景技术
喹噁啉-N1,N4-二氧化物(Quinoxalines-1,4-dioxide)是一类化学合成的苯并吡嗪类杂环化合物，具有良好的抗菌活性，并能提高饲料转化率，被广泛应用于兽医临床(Novacek et al.,1982；Cihak et al.,1985)。近年来研究发现喹噁啉类药物还具有抗肿瘤(Rajkumar et al.,2012；Tania et al.,2012)、抗结核杆菌(Andrés et al.,2005)、抗病毒(Vijay et al.,2011)、抗寄生虫(Dinorah et al., 2011)、抗真菌作用(Yan Zhao etal.,2016)、厌氧选择性细胞毒性作用(Gali-Muhtasib et al.,2001) 等。Tandon等研究表明，喹噁啉类化合物对白色念珠菌等多种真菌具有一定的抑制作用，其中个别化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的MIC低至6.25μg/mL(Tandon et al.,2006)；Zhao 等测定了乙酰甲喹和喹烯酮对多种真菌的活性，结果表明，乙酰甲喹和喹烯酮对多种表皮真菌和深部真菌的活性较差，乙酰甲喹对白色念珠菌和新型隐球菌的MIC为32μg/mL，对其余真菌的MIC均大于64μg/mL，活性较差；喹烯酮对深部真菌的活性较差，MIC大于64μg/mL，对表皮真菌有一定的抑制活性，其中对小孢子菌的MIC为8μg/mL(Yan Zhao et al.,2016)； Carta等测定了喹噁啉类化合物衍生物对念珠菌属真菌的抗菌活性，结果显示，喹噁啉类衍生物对临床分离的白色念珠菌抗菌活性较差，MIC大于7.8μg/mL(Carta et al.,2002)。
噻唑烷酮是一类具有广泛生物活性和药理作用化合物的主要活性官能团。因其具有多种生物活性而备受关注，如抗菌活性(Desai et al.,2013；Palekar et al.,2009)、抗生物膜活性(Pan et al.,2010)、抗肿瘤活性(Liu et al.,2012)、抗真菌活性(Desai etal.,2013；Dandia et al.,2013)、抗炎活性(Abdellatif et al.,2016)、COX-2抑制活性(Abdellatif et al.,2016)和抗HIV活性(Rawal et al.,2007；Rawal et al.,2005)。噻唑烷酮的生物活性研究表明，在不同位置取代噻唑烷酮会产生不同的活性，许多含有噻唑烷酮骨架的上市药物都显示出良好的生物活性。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物、制备方法及其应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。
本发明是这样实现的，一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，具有如下结构通式：
Figure BDA0002359974370000021
式I中：
喹噁啉环C-2位具有噻唑酮基团，其中R2是苯、取代苯或环烷基中的任一种；R7是氢，甲基，甲氧基，氯或氟原子取代的任一种。
进一步地，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环己基以及各类取代环烷基中的任一种。
进一步地，所述取代苯的取代基包括甲基、甲氧基、氟原子、氯原子中的任一种。
如上述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取代或未取代的2-硝基苯胺，在甲醇溶液中，碱性催化剂存在下，与次氯酸钠发生反应，得到取代或未取代的N-氧化苯并呋咱；
步骤2：取代的N-氧化苯并呋咱与丙酮或丙酮醛缩二甲醇，在异丙醇溶液中，加入三乙胺和/或四氢吡咯，得到R7位取代的喹噁啉-2-甲醛缩二甲醇-N1,N4-二氧化物；
步骤3：将步骤2中得到的R7位取代的喹噁啉-2-甲醛缩二甲醇-N1,N4-二氧化物在酸性条件下水解，或进行氧化反应，得到取代的喹噁啉-2-甲醛-N1,N4-二氧化物；
步骤4：取代的喹噁啉-2-甲醛-N1,N4-二氧化物与取代的芳香伯胺或脂肪族胺反应得到取代的喹噁啉-N1,N4-二氧-2-亚胺化合物；所述取代的芳香伯胺或脂肪族胺中的取代基包括甲基、甲氧基、氟原子、氯原子中的任一种；
步骤5：将步骤4中得到的取代的喹噁啉-N1,N4-二氧-2-亚胺化合物在甲苯中与巯基乙酸进行反应，得到如化学结构通式式I所示的终产物。
进一步地，所述碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
进一步地，喹噁啉环R7位为氟原子或氯原子取代时，取代的N-氧化苯并呋咱与丙酮发生Beirut反应，得到R7位取代的2-甲基喹噁啉。
进一步地，步骤3中，喹噁啉环R7位为氟原子或氯原子取代时，得到的R7位取代的2- 甲基喹噁啉，在二氧化硒的氧化下进行氧化反应，得到取代的喹噁啉-2-甲醛-N1,N4-二氧化物。
进一步地，步骤1中的反应温度为0℃，步骤5中的反应温度为85℃。
如上述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在制备用于防治或治疗由念珠菌引起的感染的药物、制剂或饲料中的应用。
进一步地，所述念珠菌包括白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌中的至少一种。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
本发明通过将噻唑烷酮结构与喹噁啉-N1,N4-二氧化物骈合，设计合成出了一类新型喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，所述的新型喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物对念珠菌具有一定的抑制活性。
在本发明制备的多个化合物中，有12个化合物对念珠菌的抗菌活性≤8μg/mL，其中化合物20即7-F-2-(3’-(4-F-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的活性最好，对热带念珠菌(ATCC7349)和近平滑念珠菌(ATCC22019)的MIC为2μg/mL。
附图说明
图1是本申请中的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的化学分子结构通式；
图2是C2和C7位取代的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的合成反应式通式。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明披露了一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物、制备方法及其应用，本发明中的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。本发明中所制备的具有抗念珠菌活性的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的化学分子结构通式如下，同时见下所示：
Figure BDA0002359974370000031
式I中：
喹噁啉环C-2位具有噻唑酮基团，其中R2是苯、取代苯(取代苯的取代基包括甲基、甲氧基、氟原子、氯原子等中的任一种或几种)、环烷基等，如环丙基；R7是氢，甲基，甲氧基，氯或氟原子取代。
C2和C7位取代的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的合成反应式通式见图2所示。
实施例1
7-CH3-2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(7)的合成反应式如下所述：
Figure BDA0002359974370000041
制备步骤如下：
(1)向500mL三口烧瓶中加入7.6g(0.05mol)4-CH3-2-硝基苯胺，加入75mL无水甲醇使其溶解，加入0.6g(0.015mol)氢氧化钠做催化剂，在0℃下滴加240mL次氯酸钠(5％)，搅拌反应2小时，反应完全后将反应液用二氯甲烷进行萃取，收集有机相并减压去除溶剂得到淡黄色固体6.5g，即为6-CH3-N-氧化苯并呋咱，产率86.6％。
(2)向250mL单口烧瓶中加入15g(0.1mol)6-CH3-N-氧化苯并呋咱，14.2g(0.12mol)丙酮醛缩二甲醇(Pyruvic aldehyde dimethyl acetal，PDA)和25mL异丙醇(IPA)，搅拌使其溶解，滴加2mL四氢吡咯(99％，Tetrahydro pyrrole，THP)，在25℃-45℃搅拌反应24h后(本实施例中反应温度为40℃)，于0℃冷却1小时，有黄色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗涤干燥后得到7-CH3-2-甲醛缩二甲醇喹噁啉-N1,N4-二氧化物18.3g，产率73％。
(3)向50mL单口烧瓶中加入7-CH3-2-甲醛缩二甲醇喹噁啉-1,4-二氧化物2.5g(0.01 mol)，5mL浓盐酸(6mol/L)，溶解后搅拌反应12小时，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液调节 pH值至8-9，有淡黄色固体析出，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥后得到7-CH3-2-醛-喹噁啉-N1,N4- 二氧化物1.4g，产率68％。
(4)向100mL单口烧瓶中加入7-CH3-2-醛-喹噁啉-1,4-二氧化物2.1g(0.01mol)，甲醇溶解，加入苯胺1.2mL(0.012mol)，室温反应30分钟后，有黄色固体析出，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥后得到7-CH3-2-N-苄烯苯胺-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.4g，产率86％。
(5)向100mL单口烧瓶中加入7-CH3-2-N-苄烯苯胺-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.8g(0.01 mol)，加入甲苯加热溶解，加入巯基乙酸2.8mL(0.03mol)，85℃搅拌反应8小时后反应完全，反应液减压蒸除甲苯，再经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝3:2)分离纯化后得到 7-CH3-2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物1.8g，产率51％。熔点 196.2-200.5℃；MS:[M+H]+354.0907；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz, 2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.13(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H), 2.54(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.65,143.73,140.92,137.55,136.60,134.82, 129.70,127.48,125.19,119.67,119.10,57.82,33.29,21.63。
实施例2
7-CH3-2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(8)的合成反应式如下所述：
Figure BDA0002359974370000051
制备步骤如下：
(1)向500mL三口烧瓶中加入7.6g(0.05mol)4-CH3-2-硝基苯胺，加入75mL无水甲醇使其溶解，加入0.6g(0.015mol)氢氧化钠做催化剂，在0℃下滴加240mL次氯酸钠(5％)，搅拌反应2小时，反应完全后将反应液用二氯甲烷进行萃取，收集有机相并减压去除溶剂得到淡黄色固体6.5g，即为6-CH3-N-氧化苯并呋咱，产率86.6％。
(2)向250mL单口烧瓶中加入15g(0.1mol)6-CH3-N-氧化苯并呋咱，14.2g(0.12mol)丙酮醛缩二甲醇和25mL异丙醇，搅拌溶解，滴加2mL四氢吡咯(99％)，在25℃-45℃搅拌反应24h后(本实施例中反应温度为40℃)，于0℃冷却1小时，有黄色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗涤干燥后得到7-CH3-2-甲醛缩二甲醇喹噁啉-N1,N4-二氧化物18.3g，产率73％。
(3)向50mL单口烧瓶中加入7-CH3-2-甲醛缩二甲醇喹噁啉-1,4-二氧化物2.5g(0.01 mol)，5mL浓盐酸(6mol/L)，溶解后搅拌反应12小时，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液调节PH值至8-9，有淡黄色固体析出，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥后得到7-CH3-2-醛-喹噁啉-N1,N4- 二氧化物1.4g，产率68％。
(4)向100mL单口烧瓶中加入7-CH3-2-醛-喹噁啉-1,4-二氧化物2.1g(0.01mol)，甲醇溶解，加入对甲基苯胺1.28mL(0.012mol)，室温下反应30分钟后，有黄色固体析出，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥后得到7-CH3-2-N-苄烯-(4-CH3-苯胺)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.3g，产率 79％。
(5)向100mL单口烧瓶中加入7-CH3-2-N-苄烯-(4-CH3-苯胺)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.9 g(0.01mol)，加入甲苯加热溶解，加入巯基乙酸2.8mL(0.03mol)，85℃搅拌反应8小时后反应完全，反应液减压蒸除甲苯，再经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝3:2)分离纯化后得到7-CH3-2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.1g，产率57％。熔点 198.5-202.5℃；MS:[M+H]+368.1063；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.36(d,J＝8.8 Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz, 2H),6.77(s,1H),4.11(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),3.81(d,J＝15.2Hz,1H),2.54(s,3H),2.22(s, 3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.55,143.74,140.98,137.53,136.97,136.60,134.95, 134.82,130.16,129.81,125.12,119.67,119.10,57.93,33.33,21.63,20.96。
实施例3
7-F-2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(17)的合成反应式如下所述：
Figure BDA0002359974370000061
制备步骤如下：
(1)向500mL三口烧瓶中加入7.8g(0.05mol)4-F-2-硝基苯胺，加入75mL无水甲醇使其溶解，加入0.6g(0.015mol)氢氧化钠做催化剂，在0℃下滴加240mL次氯酸钠(5％)，搅拌反应2小时，反应完全后将反应液用二氯甲烷进行萃取，收集有机相并减压去除溶剂得到淡黄色固体6.5g，即为6-F-N-氧化苯并呋咱，产率83.3％。
(2)向100mL单口烧瓶中加入15.4g(0.1mol)6-F-N-氧化苯并呋咱，12mL(0.2mol)丙酮和50mL三乙胺，搅拌溶解，滴加0.5mL四氢吡咯(99％)，常温搅拌反应4h后，反应液中有固体析出，抽滤并以冰甲醇洗涤，干燥后得到7-F-2-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物16.3g，产率84％。
(3)向100mL单口烧瓶中加入7-F-2-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物1.9g(0.01mol)，加入 60mL 1,4-二氧六环使其溶解，加入2.2g(0.02mol)二氧化硒进行氧化反应，将7-F-2-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物氧化为7-F-2-甲醛-喹噁啉-N1,N4-二氧化物，85℃下反应24小时后反应完全，减压蒸馏去除溶剂后析出固体，得到7-F-2-甲醛-喹噁啉-N1,N4-二氧化物1.8g，产率 86％。
(4)向100mL单口烧瓶中加入7-F-2-甲醛-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.1g(0.01mol)，甲醇溶解，加入苯胺1.2mL(0.012mol)，室温下反应30分钟后，有黄色固体析出，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥后得到7-F-2-N-苄烯苯胺-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.6g，产率92％。
(5)向100mL单口烧瓶中加入7-F-2-N-苄烯苯胺-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.8g(0.01mol)，加入甲苯加热溶解，加入巯基乙酸2.8mL(0.03mol)，85℃搅拌反应8小时后反应完全，将反应液减压蒸除甲苯，再经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化后得到 7-F-2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物1.8g，产率50％。熔点195.5-198.5℃； MS:[M+H]+358.0656；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.55(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H), 8.12(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H), 7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.10(d,J＝4.5Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR (101MHz,DMSO)δ171.62,165.15,162.63,141.46,139.05,138.94,137.50,135.65,130.54, 129.70,127.48,125.18,123.49,123.39,122.71,122.45,105.97,105.69,57.73,33.28。
实施例4
7-F-2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(18)的合成反应式如下所述：
Figure BDA0002359974370000071
制备步骤如下：
(1)向500mL三口烧瓶中加入7.8g(0.05mol)4-F-2-硝基苯胺，加入75mL无水甲醇使其溶解，加入0.6g(0.015mol)氢氧化钠做催化剂，在0℃下滴加240mL次氯酸钠(5％)，搅拌反应2小时，反应完全后将反应液用二氯甲烷进行萃取，收集有机相并减压去除溶剂得到淡黄色固体6.5g，即为6-F-N-氧化苯并呋咱，产率83.3％。
(2)向100mL单口烧瓶中加入15.4g(0.1mol)6-F-N-氧化苯并呋咱，12mL(0.2mol)丙酮和50mL三乙胺，搅拌溶解，滴加0.5mL四氢吡咯(99％)，常温搅拌反应4h后，反应液中有固体析出，经抽滤并以冰甲醇洗涤，干燥后得到7-F-2-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物16.3g，产率84％。
(3)向100mL单口烧瓶中加入7-F-2-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物1.9g(0.01mol)，加入 60mL 1,4-二氧六环使其溶解，加入2.2g(0.02mol)二氧化硒进行氧化反应，将7-F-2-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物氧化为7-F-2-甲醛-喹噁啉-N1,N4-二氧化物，85℃下反应24小时后反应完全，减压蒸馏去除溶剂后析出固体，得到7-F-2-甲醛-喹噁啉-N1,N4-二氧化物1.8g，产率 86％。
(4)向100mL单口烧瓶中加入7-F-2-甲醛-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.1g(0.01mol)，甲醇溶解，加入对甲基苯胺1.2 8mL(0.012mol)，室温下反应30分钟后，有黄色固体析出，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥后得到7-F-2-N-苄烯-(4-CH3-苯胺)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.5g，产率 84％。
(5)向100mL单口烧瓶中加入7-F-2-N-苄烯-(4-CH3-苯胺)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.97g (0.01mol)，加入甲苯加热溶解，加入巯基乙酸2.8mL(0.03mol)，85℃搅拌反应8小时后反应完全，将反应液减压蒸除甲苯，再经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化后得到7-F-2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物2.1g，产率56.6％。熔点 195.5-198.5℃；MS:[M+H]+372.0813；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.55(dd,J＝ 9.5,5.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz, 2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.77(s,1H),4.10(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),3.81(d,J＝15.2Hz, 1H),2.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.51,165.15,162.63,141.48,139.03,138.92, 136.98,135.66,134.90,130.60,130.17,125.12,123.49,123.39,122.72,122.46,105.97,105.69, 57.81,33.32,20.97。
实施例5
2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(1)的制备步骤及后处理过程与实施例 1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为2-硝基苯胺。
MS:[M+H]+340.0750；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.49(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.38(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.03–7.89(m,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz, 2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.83(s,1H),4.14(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),3.84(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.66,141.74,138.23,137.75,137.54,133.12,132.64,129.70, 127.46,125.13,120.28,119.90,57.85,33.32。
实施例6
2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(2)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对甲基苯胺。MS:[M+H]+354.0907；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.52–8.45(m,1H),8.42–8.34(m,1H),8.03–7.90(m,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz, 2H),6.79(s,1H),4.12(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),3.82(d,J＝15.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz, DMSO)δ171.55,141.75,138.23,137.73,136.95,134.95,133.12,132.66,130.16,129.74,125.07, 120.28,119.90,57.90,33.34,20.96。
实施例7
2-(3’-(4-OMe-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(3)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对甲氧基苯胺。MS:[M+H]+370.0856；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.49 (dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.43–8.35(m,1H),8.04–7.91(m,2H),7.40(d,J＝7.4Hz,2H),6.99–6.82 (m,2H),6.74(s,1H),4.10(dd,J＝15.1,1.6Hz,1H),3.81(d,J＝15.2Hz,1H),3.70(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.57,158.37,141.75,138.25,137.74,133.13,132.67,130.10,127.02, 120.30,119.91,114.86,58.07,55.69,33.25。
实施例8
2-(3’-(4-F-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(4)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对氟苯胺。MS:[M+H]+358.0656；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.53–8.45(m, 1H),8.43–8.36(m,1H),8.04–7.91(m,2H),7.57(dd,J＝8.1,4.9Hz,2H),7.27–7.17(m,2H),6.81 (s,1H),4.12(dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13CNMR(101MHz,DMSO)δ 171.74,162.02,159.59,141.59,138.25,137.81,133.76,133.73,133.11,132.65,129.76,127.74, 127.65,120.30,119.91,116.63,116.40,57.92,33.25。
实施例9
2-(3’-(4-Cl-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(5)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对氯苯胺。MS:[M+H]+374.0361；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.50–8.46 (m,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(t,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.9 Hz,2H),6.84(s,1H),4.12(dd,J＝15.4,1.4Hz,1H),3.84(d,J＝15.4Hz,1H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)δ171.71,141.59,138.25,137.83,136.40,133.10,132.65,131.54,129.64,126.82, 120.31,119.91,57.58,33.24。
实施例10
2-(3’-环丙基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(6)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为环丙胺。MS:[M+H]+304.0750；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.52–8.45(m,2H), 8.04–7.97(m,2H),6.01(d,J＝1.5Hz,1H),3.90(dd,J＝15.1,1.3Hz,1H),3.60(d,J＝15.1Hz, 1H),2.46(s,1H),0.85–0.69(m,3H),0.60–0.51(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.44, 141.94,138.48,137.94,133.00,132.55,129.84,120.33,119.94,57.55,33.47,26.44,8.01,4.79。
实施例11
7-CH3-2-(3’-(4-OMe-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(9)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第四步将苯胺替换为对甲氧基苯胺。MS:[M+H]+ 384.1013；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.80 (dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝5.5Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.72(s,1H),4.10(dd,J ＝15.1,1.4Hz,1H),3.80(d,J＝15.1Hz,1H),3.69(s,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(101MHz, DMSO)δ171.57,158.38,143.74,140.86,137.53,136.61,134.81,130.10,127.06,119.68,119.11, 114.85,58.18,55.68,33.32,21.63。
实施例12
7-CH3-2-(3’-(4-F-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(10)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中第四步将苯胺替换为对氟苯胺。MS:[M+H]+372.0813；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.81(dd,J＝8.9, 1.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),6.78(s,1H),4.10(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),3.82 (d,J＝15.3Hz,1H),2.56(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.74,162.04,159.61,143.76, 140.77,137.62,136.63,134.84,133.76,133.74,129.84,127.79,127.70,119.70,119.13,116.64, 116.41,57.91,33.24,21.64。
实施例13
7-CH3-2-(3’-(4-Cl-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(11)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第四步将苯胺替换为对氯苯胺。MS:[M+H]+388.0517；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.80(dd,J＝8.9, 1.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(s,1H),4.12(dd,J＝15.3,1.4 Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H),2.55(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.71,143.73, 140.76,137.61,136.60,136.40,134.79,131.57,129.64,126.87,119.67,119.11,57.59,33.27, 21.63。
实施例14
7-OMe-2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(12)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为4-OMe-2-硝基苯胺。MS: [M+H]+370.0856；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(d,J＝ 2.7Hz,1H),7.59(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.23(d, J＝7.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.12(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.82(d,J＝15.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.63,162.58,140.57,139.16,137.55,133.27,129.71,127.51, 125.23,124.58,121.71,99.37,57.85,57.00,33.28。
实施例15
7-OMe-2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(13)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为4-OMe-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对甲基苯胺。MS:[M+H]+384.1013；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s, 1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.36(d,J＝ 7.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(s,1H),4.11(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),3.96(s,3H), 3.80(d,J＝15.2Hz,1H),2.22(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.52,162.55,139.61, 139.12,136.96,134.96,133.50,130.15,125.14,124.53,121.68,99.34,57.84,56.99,33.36,20.97。
实施例16
7-OMe-2-(3’-(4-OMe-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(14)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为4-OMe-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对甲氧基苯胺。MS:[M+H]+400.0962；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.62(s,1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.37 (d,J＝4.9Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.71(s,1H),4.10(dd,J＝15.1,1.6Hz,1H),3.96(s, 3H),3.80(d,J＝15.1Hz,1H),3.69(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.54,162.54,158.38, 139.68,139.12,133.52,130.11,127.06,124.51,121.68,114.84,99.34,58.04,56.98,55.68,33.30。
实施例17
7-OMe-2-(3’-(4-F-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(15)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为4-OMe-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对氟苯胺。MS:[M+H]+388.0762；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s, 1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.52(d,J＝4.7Hz,2H),7.24–7.18(m,2H),6.77(s,1H),4.10(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.82(d, J＝15.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.71,162.56,162.03,159.60,140.54,139.20, 133.78,133.75,133.53,130.33,127.81,127.72,124.53,121.70,116.63,116.40,99.36,57.90, 57.00,31.16。
实施例18
7-OMe-2-(3’-(4-Cl-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(16)的制备步骤及后处理过程与实施例1中基本一致，其中在第一步将4-CH3-2-硝基苯胺替换为4-OMe-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对氯苯胺。MS:[M+H]+404.0466；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s, 1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(d,J＝2.7Hz,1H),7.60–7.53(m,3H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H), 6.82(s,1H),4.12(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)δ171.68,162.55,139.47,139.21,136.41,133.51,131.56,130.14,129.64,126.89, 124.52,121.68,99.35,57.55,56.99,33.29。
实施例19
7-F-2-(3’-(4-OMe-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(19)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第四步将苯胺替换为对甲氧基苯胺。MS:[M+H]+ 388.0762；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.55(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),8.13(dd,J＝ 8.9,2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H), 6.73(s,1H),4.09(dd,J＝15.2,1.6Hz,1H),3.80(d,J＝15.2Hz,1H),3.70(s,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)δ171.52,165.15,162.63,158.39,141.55,139.05,138.93,135.67,130.73,130.05, 127.06,123.50,123.40,122.71,122.45,114.85,105.98,105.70,58.04,55.69,33.28。
实施例20
7-F-2-(3’-(4-F-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(20)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第四步将苯胺替换为对氟苯胺。MS:[M+H]+376.0562；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.55(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,2.7Hz, 1H),7.90(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.10 (dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.69, 165.15,162.63,162.05,159.62,141.34,139.12,139.01,135.69,133.72,133.69,130.65,127.80, 127.71,123.50,123.40,122.69,122.43,116.63,116.40,105.98,105.70,57.80,33.21。
实施例21
7-F-2-(3’-(4-Cl-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(21)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第四步将苯胺替换为对氯苯胺。MS:[M+H]+392.0266；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.55(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,2.7Hz, 1H),7.94–7.88(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(s,1H),4.14–4.08 (m,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.66,165.15,162.63,141.34, 139.14,139.03,136.35,135.68,131.57,130.53,129.63,126.88,123.49,123.39,122.68,122.42, 105.98,105.70,57.47,33.19。
实施例22
7-Cl-2-(3’-苯基-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(22)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第一步将4-F-2-硝基苯胺替换为4-Cl-2-硝基苯胺。MS:[M+H]+ 374.0361；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.35(d,J＝2.2Hz, 1H),8.00(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.24(dd,J＝ 10.5,4.2Hz,1H),6.81(s,1H),4.12(dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR (101MHz,DMSO)δ171.62,142.17,138.34,137.66,137.49,137.24,133.43,130.52,129.71, 127.49,125.20,122.26,119.16,57.74,33.24。
实施例23
7-Cl-2-(3’-(4-CH3-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(23)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第一步将4-F-2-硝基苯胺替换为4-Cl-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对甲基苯胺。MS:[M+H]+388.0517；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H), 8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz, 3H),7.17(d,J＝8.4Hz,3H),6.76(s,1H),4.10(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),3.81(d,J＝15.2Hz,1H), 2.23(s,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.52,142.14,138.32,137.67,137.24,136.98, 134.89,133.43,130.62,130.17,125.13,122.26,119.52,57.78,33.20,20.97。
实施例24
7-Cl-2-(3’-(4-OMe-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(24)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第一步将4-F-2-硝基苯胺替换为4-Cl-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对甲氧基苯胺。MS:[M+H]+404.0466；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s, 1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.43–7.36(m, 2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.72(s,1H),4.08(dd,J＝15.1,1.6Hz,1H),3.80(d,J＝15.2Hz,1H), 3.70(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.53,158.40,142.26,138.33,137.66,137.25, 133.42,130.76,130.04,127.08,122.27,119.53,114.85,58.00,55.70,33.16。
实施例25
7-Cl-2-(3’-(4-F-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(25)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第一步将4-F-2-硝基苯胺替换为4-Cl-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对氟苯胺。MS:[M+H]+392.0266；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝11.9 Hz,1H),8.49–8.45(m,1H),8.38(d,J＝9.1Hz,1H),8.03–7.95(m,1H),7.60–7.52(m,2H),7.22(t, J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.09(dd,J＝15.2,1.1Hz,1H),3.83(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR (101MHz,DMSO)δ171.70,162.07,159.63,142.70,138.40,137.65,137.27,133.70,133.67, 133.40,130.05,127.83,127.74,122.27,119.52,116.63,116.40,57.84,33.17。
实施例26
7-Cl-2-(3’-(4-Cl-苯基)-4’(5H)-噻唑酮)-喹噁啉-N1,N4-二氧化物(26)的制备步骤及后处理过程与实施例3中基本一致，其中在第一步将4-F-2-硝基苯胺替换为4-Cl-2-硝基苯胺，第四步将苯胺替换为对氯苯胺。MS:[M+H]+407.9971；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝12.0 Hz,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝15.0,9.2Hz,1H),7.57(d, J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(s,1H),4.10(d,J＝14.2Hz,1H),3.83(d,J＝15.4 Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.66,141.99,138.43,137.65,137.26,136.34,133.40, 131.58,130.53,129.64,126.91,122.26,119.53,57.48,33.19。
实施例27
采用酵母菌微量稀释法对本发明中制备的一系列化合物进行体外抑菌活性测定。选取菌种包括白色念珠菌(ATCC90028)、热带念珠菌(ATCC7349)和近平滑念珠菌(ATCC22019)。该项测试在国家兽药残留基准实验室(华中农业大学)进行。方法如下：在沙氏培养基斜面上接种真菌，在35℃培养箱培养18-24h。用接种环挑取5个独立的直径为1mm菌落至含有5mL 无菌蒸馏水的离心管中。然后将含菌液的离心管在漩涡仪上涡旋15s，加入适量无菌蒸馏水调整菌液浓度至0.5麦氏浊度标准。最后10倍稀释菌液，此时菌液浓度为1×105-5×105CFU/mL。取无菌96孔板，于每排1-10号孔各加新鲜配制的菌液100μL；11号孔分别加菌液100μL和 RPMI1640 100μL；每排12号加RPMI1640 100μL作空白对照。1-10号孔倍比稀释，使各孔的最终化合物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5和0.25μg/mL，对照药物两性霉素B和酮康唑最终浓度分别为8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.063、0.032和0.016μg/mL。各孔中DMSO含量均不超过1％，各96孔板于35℃培养24小时。将每个受试孔中真菌的生长情况与生长对照孔相比较，评分分级。4分：生长无抑制；3分：生长轻微减少或相当于生长对照的75％；2分：生长明显减少或相当于生长对照的50％；1分：轻微生长或相当于生长对照的25％；0分：肉眼观察澄清或未见生长。两性霉素B MIC值的判定为无可见生长 (分值为0)的最低药物浓度。若出现两性霉素B拖尾现象，临床上可能表现为耐药。酮康唑 MIC值判定为相当于生长对照约50％或更多的生长减少时的最低药物浓度。每个药物的同一浓度对同一株菌做三次平行，重复三次，测定最小抑菌浓度，结果见表1。
表1化合物对3种念珠菌的MIC测定结果(μg/mL)
Figure BDA0002359974370000151
注：表1中化合物编号与各实施例中化合物名称后编号对应。
表1中结果表明，本发明中有12个化合物对念珠菌的抗菌活性≤8μg/mL，其中化合物 20的活性最好，对热带念珠菌(ATCC7349)和近平滑念珠菌(ATCC22019)的MIC为2μg/mL。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：
Figure FDA0002359974360000011
式I中：
喹噁啉环C-2位具有噻唑酮基团，其中R2是苯、取代苯或环烷基中的任一种；R7是氢，甲基，甲氧基，氯或氟原子取代的任一种。
2.根据权利要求1所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于：所述环烷基包括环丙基、环丁基、环己基以及各类取代环烷基中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物，其特征在于：所述取代苯的取代基包括甲基、甲氧基、氟原子、氯原子中的任一种。
4.如权利要求1-3任一所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取代或未取代的2-硝基苯胺，在甲醇溶液中，碱性催化剂存在下，与次氯酸钠发生反应，得到取代或未取代的N-氧化苯并呋咱；
步骤2：取代的N-氧化苯并呋咱与丙酮或丙酮醛缩二甲醇，在异丙醇溶液中，加入三乙胺和/或四氢吡咯，得到R7位取代的喹噁啉-2-甲醛缩二甲醇-N1,N4-二氧化物；
步骤3：将步骤2中得到的R7位取代的喹噁啉-2-甲醛缩二甲醇-N1,N4-二氧化物在酸性条件下水解，或进行氧化反应，得到取代的喹噁啉-2-甲醛-N1,N4-二氧化物；
步骤4：取代的喹噁啉-2-甲醛-N1,N4-二氧化物与取代的芳香伯胺或脂肪族胺反应得到取代的喹噁啉-N1,N4-二氧-2-亚胺化合物；所述取代的芳香伯胺或脂肪族胺中的取代基包括甲基、甲氧基、氟原子、氯原子中的任一种；
步骤5：将步骤4中得到的取代的喹噁啉-N1,N4-二氧-2-亚胺化合物在甲苯中与巯基乙酸进行反应，得到如化学结构通式式I所示的终产物。
5.根据权利要求4所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于：喹噁啉环R7位为氟原子或氯原子取代时，取代的N-氧化苯并呋咱与丙酮发生Beirut反应，得到R7位取代的2-甲基喹噁啉。
7.根据权利要求6所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于：步骤3中，喹噁啉环R7位为氟原子或氯原子取代时，得到的R7位取代的2-甲基喹噁啉，在二氧化硒的氧化下进行氧化反应，得到取代的喹噁啉-2-甲醛-N1,N4-二氧化物。
8.根据权利要求4所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1中的反应温度为0℃，步骤5中的反应温度为85℃。
9.如权利要求1-3任一所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在制备用于防治或治疗由念珠菌引起的感染的药物、制剂或饲料中的应用。
10.根据权利要求9所述的一类含有噻唑烷酮结构的喹噁啉-N1,N4-二氧化物衍生物在制备用于防治或治疗由念珠菌引起的感染的药物、制剂或饲料中的应用，其特征在于：所述念珠菌包括白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌中的至少一种。
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