DD209812A5

DD209812A5 - Verfahren zur herstellung von carbazinsaeurederivaten

Info

Publication number: DD209812A5
Application number: DD83250605A
Authority: DD
Inventors: Pal Benko; Zoltan Budai; Ildiko Ratz; Eva Rakoczy; Karoly Magyar; Jozsef Kelemen; Attila Mandi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-05-04
Filing date: 1983-05-04
Publication date: 1984-05-23
Also published as: ES522058A0; IT8320921A0; FI78815B; AT387891B; HU190795B; YU42855B; DE3316316A1; SE8302481L; DK196983D0; GB2119381B; CH659244A5; AR231531A1; GB2119381A; YU96583A; PL241758A1; DK196983A; ES8501370A1; IT1221914B; US4570002A; SE8302481D0

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verfahren zur Herstellung von neuen Carbazinsaeurederivaten der allgemeinen Formel I R hoch 1 = N-NH-COOR hoch 3 worin R hoch 1 7-12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyliden oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IX bedeutet,in welcher A eine Phenylgruppe darstellt,welche gegebenenfalls eine oder mehrere,identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hidroxy-, C tief 1-4 -Alkoxy-, C tief 1-4 -Alkyl-, Amino-oder C tief 1-4 -Alkoxy-carbonylhydrazino-Substituent en tragen kann; oder A Phenyl-(C tief 1-4 - Alkyl), C tief 1-16 -Alkyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl oder Indolyl bedeutet; R hoch 2 Wasserstoff, C tief 1-13 Alkyl oder C tief 3-7 Cycloalkyl bedeutet; und R hoch 3 fuer C tief 1-4 -Alkyl steht. Die neuen Verbindungen koennen in der Tierzucht zur Erhoehung der Gewichtszunahme und Verbesserung der Futterverwertung verwendet werden.

Description

15 553 58

Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäurederivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäurederivaten, die als Wirkstoffe für Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel zwecks Erhöhung der Gewichtszunahme und Verbesserung der Futterverwertung von Nutztieren geeignet sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es sind bereits verschiedene Wirkstoffe zur Erhöhung der Gewichtszunahme von Nutztieren bekannt, die jedoch nicht allen Forderungen der Praxis entsprechen»

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung sollen verbesserte Wirkstoffe der oben genannten Art bereitgestellt werden.

Eq wurde festgestellt, daß sich hierfür neue Carbazinsäurederivate der allgemeinen Formel I

U¹ = N - NH - COOR³ (I)

gut eignen. In der Formel I bedeuten:

R 7-12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cykloalkyliden oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

(IX)

R²

in welcher

eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls eine oder mehrere identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, С-^д-Аікоху-, С-, д-Alkyl-, Amino- oder С·, д-Alkoxycarbonyl-, hydrazino-Substituenten tragen kann oder in der A-Phenyl-(C-j^-

^g_3-7 alkyl oder Indolyl bedeutet und R für Wasserstoff, C, ,g-Alkyl oder C, y-Cykloalkyl steht und

Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen der angegebenen Kohlenstoffatomzahl zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Sutyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl usw.). Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen der angegebenen Kohlenstoffatorazahl (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy usw.). Als "Phenyl-(C, ₄alkyl)-Gruppen" seien z.B. die Benzyl- und ß-Phenyläthylgruppen usw» erwähnt. Als "C_3-7 Cykloalkylgruppen" können z.B. die Cyklopropyl-, Cyklobutyl-, Cyklopentyl-,

-

Cyklohexyl- und Cykloheptylgruppen genannt werden. Der Ausdruck "niederes" bezeichnet Gruppen mit 1-6, insbesondere mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

Die für das Symbol A stehende Phenylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, C-, .-Alkoxy-, C-, _.-Alkyl-, Amino- und/oder C^_₄~Alkoxykarbonylhydrazino-Substituenten substituiert sein.

R bedeutet vorzugsweise Methyl«

Ferner ist es vorteilhaft, wenn in dem Fall, daß R für eine Gruppe der allgemeinen Formel IX steht, A eine gegebenenfalls durch einen oder zwei identische oder verschiedene Halogen-, Nitro- und/oder Aminosubstituenten substituierte Phenylgru| oder Äthyl steht.

tuierte Phenylgruppe ist und R für Wasserstoff, Methyl-

Besonders bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind die folgenden Derivate:

3-(o-Amino-benzyliden)-carbazinsäuremethylester; 3-(p-Nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester; 3-^~(vO -Äthyl)-p-chlor-benzyliden7-carbazinsäuremethylester; 3-(3'-Chlor-5'-nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester.

Eigentlicher Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der вѳиеп Verbindungen der allgemeinen Formel I,

R¹ = N - NH - COOR³ (I)

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein Keton der allgemeinen Formel II

R^3--B (II)

(worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R die obige Bedeutung hat) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III

H₂N - NH - COOR³ (III)

(worin R⁰ die obige Bedeutung hat) oder ein an der Aminogruppe gebildetes reaktionsfähiges Derivat davon umsetzt; oder

b) ein Keton der allgemeinen Formel II (worin R und B die obige Bedeutung haben) mit Hydrazin der Formel IV

H₂N - NH₂ (IV)

oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

R¹ » N - NH₂ (V)

(worin R die obige Bedeutung hat) ohne oder nach Isolierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

HIg - COOR³ (VI)

umsetzt (worin HIg ein Halogenatom bedeutet und ii die obige Bedeutung hat).

Nach der Verfahrensvariante a) wird ein Keton der allgemeinen r'ormel II oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III oder ein an der Aminogruppe gebildetes reaktionsfähiges Derivat davon umgesetzt. Als Ausgangsstoff können ver-

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zugsweise Ketone der allgemeinen Formel II, in welchen B für Sauerstoff steht, verwendet werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III können vorteilhaft in einer äqulmolaren Menge eingesetzt werden, einer der beiden Ausgangsstoffe kann jedoch auch im Überschuß verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesem Zweck kann ein jedes organisches Lösungsmittel dienen, welches unter den angewendeten Bedingungen inert ist und in welchem die Ausgangsstoffe ausreichend löslich sind. Als Reaktionsmediums können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol) oder Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol usw.) verwendet werden. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft zwischen 4ü°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vollzogen werden. Man kann insbesondere vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Essigsäure) durchgeführt werden.

Die so gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch bekannte Methoden isoliert werden (z.B. Kristallisieren, Einengen oder dgl.)

Die Ketone der allgemeinen Formel II und/oder die Hydrazinderivate der allgemeinen Formel III können auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate verwendet werden. Als reaktionsfähige Derivate der Ketone der allgemeinen Formel II kommen die Ketale der allgemeinen Formel VII

Oi?⁴

(VII) ⁵

\ OR

in Betracht (worin R und R unabhängig voneinander niedere

Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenetoffatomen bedeuten oder zusammen eine niedere Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bilden). Als Ketale der allgemeinen Formel VII können vorzugsweise die Dimethyl-, Diethyl- oder Äthylenketale eingesetzt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 20-200⁰C durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol) verwendet werden, öie Umsetzung wird in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure durchgeführt..Zu diesem Zweck kann z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, p-Toluol-sulfonsäure usw. eingesetzt werden.

Die Hydrazinderivate der allgemeinen Formel III können auch in Form ihrer an der Aminogruppe gebildeten reaktionsfähigen Derivate angewandt werden. Als reaktionsfähig© Derivate kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

^C « N - NH - COOR° (VIII)

R⁷"

in Betracht. In dieser Formel steht R für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl, R und R können aber auch zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3-7~gliedrigen Cykloalkylidenring bilden. Mindestens eines der Symbole R und R ist von Wasserstoff verschieden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 20-200°C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inertes Reaktionswedium können z.B. Alkohole (wie Methanol, Äthanol), Ester (z.B. Äthylaoetat) usw. verwendet werden. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure vollzogen (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure,

Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure).

Nach der Verfahrensvariante b) wird ein Keton der allgemeinen Formel II zuerst rait Hydrazin der Formel IV oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt» woraufhin die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel V ohne oder nach Isolierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird. Oer erste Schritt dieses Verfahrens kann bei einer Temperatur zwischen Raumtempera- , tür und 60⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich insbesondere Alkohole (wie Methanol oder Äthanol). Das Hydrazin kann auch in Form eines Säureadditionssalzes davon (z.B. Hydrochlorid oder Sulfat) eingesetzt werden. Nach einer vorteil., haften Ausführungsfогя dieser Verfahrensvariante wird das Keton der allgemeinen Formel II mit Hydrazin-dihydrochlorid in Gegenwart einer moläquivalenten Menge einer Base umgesetzt. Als Base können anorganische Basen (z.B. Alkalimetallhydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, vorteilhaft Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat) oder organische Basen (z.B. Triethylamin) verwendet werden.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann ohne oder nach Isolierung, insbesondere ohne Isolierung, mit dem Halogenameisensäurederivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt werden. Zu diesem Zweck können mit Vorteil Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden, in denen HIy für Chlor steht. Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Hierfür eignen sich insbesondere die bei der vorherigen Verfahrensstufe aufgeführten Basen.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze bilden. Für die Salzbildung kommen die biologisch geeigneten und annehmbaren Basen in Betracht· Es seien hier die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- oder Magnesiurasalz) oder die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze (z.B. Mon-, Di-, Tri- oder Tetraalkylammoniumsalze) erwähnt·

Oie obigen Salze werden nach an sich bekannten Salzbildungsverfahren hergestellt.

Die gewichtszunahmesteigernde Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch die folgenden Versuche nachgewiesen:

A) Als Versuchstiere werden Schweine verwendet. Für jeden Test werden Gruppen von je б Tieren eingesetzt und jeder Versuch wird mit je 6 Schweinen 3-mal wiederholt. Das zur Fütterung der Versuchsgruppen von Schweinen verwendete Futter enthält 50 mg/kg Testverbindung. Das Mästen der Tiere erfolgt unter identischen Bedingungen, und sämtliche Tiergruppen verzehren ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer Zusammensetzung. Die Referenzgruppe erhält das Futter derselben Menge, jedoch mit einem Gehalt an Flavomycin. Die Kontrollgruppe erhält das Futter derselben Menge, aber ohne Testverbindung.

Die Gewichtszunahme wird täglich registriert und die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in Gewichtsprozenten auf Grund der folgenden Formel errechnet:

Durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme

in der Versuchsa,ruppe ^₀₀

Durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in der Kontrollgruppe

- g

Die Meng© des im Versuch durch die jeweilige Versuchsgruppe verzehrten Futters wird durch die im selben Versuch erzielte Gewichtszunahme dividiert und der auf diese Weise erhaltene Quotient wird auf den Quotienten, der für die Kontrollgruppe auf analoge Weise errechnet wurde, bezogen. Dieser Wert ist die Futterraenge, die bei der jeweiligen Versuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, bezogen auf die Futtermenge, die bei der Kontrollgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, in Gewichtsprozenten oder anders ausgedrückt, die auf die Blindversuchsgruppe bezogene 1 kg Gewichtszunahme bewirkende Futtermenge in Gewichtsprozenten.

üie erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt·

Tabelle I

Test-Verbindung Durchscnittliche Zu 1 kg Gewichts-(Nummer des Beispiels) tägliche Gewichts- zunähme notwendige

zunähme g/Tag Futtermenge, auf

die Kontraollgruppe bezogen

4 463 82 %

Flavomycin 345 95 %

Kontrollgruppe 336 100 %

O) Der unter A) beschriebene Versuch wird an Schweinegruppen von je 50 Tieren durchgeführt· Mästperiode: 60 Tage. Testverbindung-Dosis: 50 mg/kg. Die Ergebnisse werden mit den mit flavomycinhaltigem Futter erreichten Versuchen verglichen. Die mit Flavomycin erzielten Ergebnisse werden als 100 % betrachtet. Die erhaltenen er-

gebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammen· gefaßt.

	Tabelle	121	II	Zu 1 kg Gewichtszunahme	Futtermenge
Test-Ver	Durchschnittliche	120		notwendige	Als % der Flavomycin- gruppe
bindung	tägliche Gewichts	111,7	kg	81,7
(Nummer des Beispiels)	zunahme.·, _{a c/} . „ ö/Taa *> ⁹^ ⁹ Flavomycin- gruppe	100,0	1,80	90,0
6	546	2,08	86,5
21	541	2,00	100.0
22	503	2,32
Flavomycin	450

Aus den Versuchsergebnissen der obigen Tabellen geht hervor, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Carbazinsäurederivate gefütterten Tiere eine wesetinlich höhere Gewichtszunahme zeigen als die Tiere der Kontroll- und Referenzgruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Futtermenge erreicht werden, was eine wesentlich bessere Futterverwertung zeigt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Carbazinsäurederivate sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, daß sie praktisch als atoxisch anzusehen sind.

Bei Verwendung als Wirkstoffzusatz für Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel können als Träger beliebige Substanzen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, die zur Fütterung geeignet ist, eingesetzt werden, Vorteilhafte Trägersubstanzen sind Weizengrieß, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl, Maiskeimlingsmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, Sojagrieß,

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Fleischmehl und Fischmehl sowie ihre Genische. Besonders vorteilhafte Trägersubstanzen sind faserfreie Grünpflanzenfutterkonzentrate mit erhöhtem Eiweißgehalt, zum Beispiei ѴЁРЕХ ^i?.

Als Hilfsstoffe können die BiJef uttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel» insbesondere Siliciumdioxyd, Netzmittel, Antioxydationsmittel, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, und/oder Sorbinsäure enthalten. Die Netzmittel können zum 3eispiel nicht-toxische üle, vorzugsweise Soja-, Mais- oder Mineralöl, sein. Als vorteilhafte Netzmittel haben sich auch die verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Als Stärke kommt vorzugsweise Nais-, Weizen- oder Kartoffelstärke in betracht.

Der Wirkstoff gehalt der Mittel kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Die Futtermittelkonzentrate können zweckmäßig etwa 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 80 Gew.-/O, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%, Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Oer Gehalt von gebrauchsfertigen verdünnten Futtermittel an Verbindungen der allgemeinen Formel I kann zweckmäßig etwa 0,001 bis 0,04 Gqw.-%, insbesondere 0,001 bis 0,01 Gew.-%, betragen. Die Beifuttermittel und Futtermittelkonzentrate können auch übliche Vitamine, zum Beispiel die Vitamine A, B-,, B₂, B,, Bg, B-J₂, E und/oder K, und/oder Spurenelemente, zura Beispiel Mangan, eisen, Zink, Kupfer und/oder Ood, enthalten.

Die ruttermittelkonzentrate können nach ihrer Verdünnung zum Füttern von Tieren verwendet werden; mit den erfindungsgemäßen Futtermitteln können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.

Die Futtermittel können zur Fütterung von verschiedenen Nutztieren, wie Schweinen, Schafen, Rindern und Geflügel, insbesondere von Schweinen, verwendet werden.

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Ausführungsbeispiele:

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 3-( <// -Isopropyl-benzylidenJ-carbazinsäure-raethylester

Einer Lösung von 44,46 g (0,3 Mol) Isobutyrophenon in 200 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 27 g Methyloarbazat zugefügt« Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann geklärt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Rückstand wird abgekühlt. Eine weiße talgige Substanz wird ausgeschieden. Es werden 64,2 g der Titelverbindung erhalten.

Ausbeute: 97,3 %, F.: 78-80⁰C. Das Produkt kann durch Umkristallisierung aus Benzin gereinigt werden·

Beispiel 2

Herstellung von 3-(3"-Indolyl-methylenJ-carbazinsäuremethylester

Einer Lösung von 36,29 g (0,25 Mol) Indol-3-aldehyd in 300 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 0,25 Mol Methylcarbazat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann geklärt. Aus dem Filtrat werden durch Zugabe von 50 ml Wasser rosafarbige Kristalle ausgefällt. Es werden 51,5 g der Titelverbindung erhalten.

Ausbeute: 95,9 %. F.: 144-145°C.

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Beispiel 3

Herstellung von 3-(l'-IndanylidenJ-carbazinsäureroethylester

Einer Lösung von 39,65 g (0,3 Mol) 1-Indanon in 300 ml Methanol werden zuerst 3 ml Essigsäure und danach 27 g (0,3 Mol) Methylcarbazat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, danach mit Knochenkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird mit eiskaltem Wasser gekühlt. Es werden 43,7 g der Titelverbindung erhalten. Die erhaltenen weißen Kristalle schmelzen bei 155-156°C. Durch Einengen der Mutterlauge auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens wird eine weitere Menge (12,3 g) der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 91,5 %,

Beispiel 4

Herstellung von 3-(o-Amino-benzyliden)ecarbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 36,35 g (0,3 Mol) 2-Amino-benzaldehyd verwendet. Es werden 50 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute: 86,35 %. F.: 149-150⁰C.

Beispiel 5 Herstellung von S-Cyclooktyliden-carbazinsäure-methylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 37,86 g (0,3 Mol) Cyclooktanon verwendet. Es werden 49 g der Titelverbindung erhalten.

Ausbeute: 82,5 %. F.: 93-94⁰C.

Beispiel 6

Herstellung von 3-(p-Nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 3« mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 45,34 g (0,3 Mol) p-Nitro-benzaldehyd verwendet. Es werden 61,5 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute: 91,9 %, F.: 212-213⁰C.

Beispiel 7

Herstellung von 3-(l'-Phenyl-hexadecyliden)-carbazinsäuremethylester

47,48 g (0,15 Mol) Palraitophenon und 13,5 g (0,15 Mol) Nethylcarbazat werden in analoger Weise zum Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 47,3 g (81,3 %) der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 81,3 %, F.: 68-69°C.

Beispiel 8

Herstellung von 3-(l'-Benzyl propyliden)-carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 44,46 g (0,3 Mol) Äthyl-benzyl· keton verwendet. Es werden 66 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute: 99,9 %, F.: 80°C.

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Beispiel 9

Herstellung von 3-(2* ^'-Oihydroxy-benzylidenJ-carbazinsäuremethylester

Einer Lösung von 34,5 g (0,25 Mol) 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd in 300 ml Methanol werden zuerst 3 ral Essigsäure und danach 22,5 g (0,25 Mol) Methylcarbazat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, danach mit Knochenkohle geklärt und filtriert. Sodann wird das Filtrat abgekühlt· Es werden 49,2 g der Titelverbindung erhalten

Ausbeute: 93,4 %, F.: 205°C·

Beispiel 10

Herstellung von 3-(5*,4',5'-trimethoxy-benzyliden)- -carbazinsäuremethylester

30,86 g (0,2 Mol) 34,5-Trimethoxy-benzaldehyd und 18 g (0,2 Mol) Methylcarbazat werden analog zum Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 48,6 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 86 %, Die weißen Kristalle schmelzen bei 140-141⁰C.

Beispiel 11

Herstellung von 3-(l'-Äthyl-propylidenJ-carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 34,4 g (0,4 Mol) Diäthylketon verwendet. Es werden in Form von weißen Kristallen 57,15 g ι der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 90,4 %, F.: 66-67°C (nach Umkristallisieren aus Benzin).

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Beispiel 12

Herstellung von 3-(3'-Äthoxy-4-hudroxy-benzyliden)- -carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied« daß man als Ausgangsstoff 41,6 g (0,25 Mol) 3-Äthoxy-4-hydroxybenzaldehyd verwendet. Es werden in Form von weißen Kristallen 56,3 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 94,6 %, F.: 172-173°C.

Beispiel 13

Herstellung von 3-(I¹-Äthyl-pentylidenJ-carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 34,25 g (0,3 Mol) Äthyl-(n-butyl)-keton verwendet. Es werden 35,4 g der Titelverbindung erhalten

Ausbeute: 63,4 %, F.: ⁰

Beispiel 14

Herstellung von S-iCycloheptylidenJ-carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 33,6 g (0,3 Mol) Cyclohexanon verwendet. Es werden in Form von weißen Kristallen 49,25 g der Titelverbindung erhalten· Ausbeute: 89,1 %, F.: 75⁰C.

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Beispiel 15

Herstellung von 3-/~(^C, -Äthyl)-p-hydroxy-benzylidery'- -carbazinsäureraethylester

Man verfährt wie im Beispiel 1« mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 37,54 g (0,25 Mol) p-Hydroxy-propiophenon verwendet. Es werden in Form von weißen Kristallen 43,8 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 78,85 %, F.: 167⁰C.

Beispiel 16

Herstellung von 3-(Cyclododecyliden)-carbazinsäureraethylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 45,6 g (0,25 Mol) Cyclododekanon verwendet. Es werden in Form von weißen Kristallen 52,5 g der Titelverbindung erhalten

Ausbeute: 83,2 %, F.: 141-142°C.

Beispiel 17

Herstellung von 3-(Cyclohexyl-roethin)-carba2insäuremethylester

Einer Lösung von 11,2 g (0,1 Mol) Cyclohexancarbonal in loo ml Methanol werden zuerst 2 ml Essigsäure und danach 9,0 g (0,1 Mol) Methylcarbazat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann geklärt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Hs werden in Form von weißen Kristallen 15,6 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 84,8 %.F.: 103⁰C.

Beispiel 18

Herstellung von 3~(4'-Hxdroxy-3'-nitro-benzyliden)- -carbazinsaureraetbylester

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 33,4 g (0,2 Mol) 4-Hydroxy-3- -nitro-benzaldehyd verwendet. Es werden 41,65 g der Titelverbindung erhalten

Ausbeute: 87,1 % F.: 175-176⁰C.

Beispiel 19

Herstellung von 3-(2"-Nitro-benzylidenJ-carbazinsäuremothylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 30,2 g (0,2 Mol) 2-Nitro-benzaldehyd verwendet. Es werden in Form von leichtgelben Kristallen 36,85 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 82,6 %, F.: 152°C.

Beispiel 20

Herstellung von 3-(4' ,5'-0imethoxy-2'-nitro-benzyliden)-carbazinsäuremthylester

Man verfährt wie im Beispiel 9, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 52,8 g (0,25 Mol) 2-Nireo-4,5-dimethoxy-benzaldehyd verwendet. Es werden 57,6 g der Titelverbindung erhalten

Ausbeute: 81,5 %, Das gelbe Produkt schmilzt bei 230-231°C,

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Beispiel 21

Herstellung von 3-(3'-Chlor-5'-nitro-benzyliden)-carbazinsäuremethylester

Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3~Chlor-5-nitro-benzaldehyd verwendet.

Beispiel 22

Herstellung von 3-£~(u;-Äthyl)-p-chlor-benzyliden/- -carbazinsäuremethylester

Ban verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff p-Chlor-propiophenon verwendet.

Beispiel 23

Es wurde für Ferkel eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile Menge

3 000 000 IE 600 000 IE 4 000 IE 400 mg 600 mg 800 mg 2 000 mg 800 mg 10 mg

Nicotinsäure (Niacin) 4 000 mg

Cholinchlorid 60 000 mg

Produkt des Beispiels 4 10 000 mg

Vitötrtin	A
Vitamin	^D3
Vitamin	E
Vitamin	^K3
Vitarain	⁸I
Vitamin	^B2
Vitamin	^B3
Vitamin	⁸6
Vitamin	^B12

Butylhydroxytoluol (Antioxydationsmittel) 30 000 rag

Aromastoffe 8 000 mg

Natriumsaccharat 30 000 rag

Spurenelemente

Mangan 8 000 mg

Eisen 30 000 mg

Zink 20 000 mg

Kupfer 6 000 mg

God 100 mg

2-mal gemahlene Kleie zum Auffüllen auf 1 000 g

Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg zugemischt·

Beispiel 24

Es wurde für Frischlinge eine Vormischung (Premix) der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile Menge

1 200 000 IE 300 000 IE 2 000 IE 600 mg 2 000 mg 5 rag

Nicotinsäure (Niacin) 3 000 mg

Cholinchlorid 40 000 mg

Produkt des Beispiels 4 10 000 mg

Butylhydroxytoluol (Antioxydationsmittel) 30 000 mg

Spurenelemente

Mangan 6000mg

Eisen 10 000 mg

Zink 15 000 mg

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Vitamin	A
Vitamin	^D3
Vitamin	E
Vitamin	^B2
Vitarain	^B3
Vitarain	B₁₂

Kupfer 30 000 mg

3od lOO mg

2-mal gemahlene Kleie zum Auffüllen auf 1 000 g

Diese Vitamin- und Spurenelementenvormischung wurde dem Basisfuttermittel in einer Menge von 0,5 kg je 100 kg zugesetzt .

Beispiel 25

0,5 kg der nach dem Beispiel 23 hergestellten Vormischung	Meage	1,0 kg
wurden 100,0 kg eines Grundfuttermittels der folgenden	37,6 kg	0,5 kg
Zusammensetzung zugemischt:	25,4 kg	0,1 kg
Bestandteile	6,0 kg
Mais	5,0 kg
Gerste	13,0 kg
Weizen	6,0 kg
Hafer	2,4 kg
Soja	1,5 kg
Fischmehl	Mineralvormischung (Mineralienpremix) 1,0 kg
Kleie	Futterkalk
Fettpulver	Natriumchlorid
	Biolysin

Vormischung des Beispiels 23 0,5 kg

Gesamtgewicht 100,0 kg

Die Zusammensetzung der Mineralvormischung war die folgende:

Bestandteil Menqe

Dicalciumphosphat 55,0 Gevt,-%

Monocalciumphosphat 40,0 Gew.-%

Calciumcarbonat 5,0 Gew.-%

Oer Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfuttermittels betrug 0,005 Gew.-%.

Beispiel 26

0,5 kg der nach dem Beispiel 24 hergestellten Vormischung wurde einem Grundfuttermittel der folgenden Zusammensetzung zugemischt:

Bestandteil Menge

Mais	25,0 kg
Weizen	34,0 kg
extrahierte Soja	18,0 kg
Milchpulver	9.9 kg
Fischmehl	4,0 kg
Futterhefe	2,0 kg
Fettpulver	3,4 kg
Mineralvormischung nach Beispiel 25	1,8 kg
Futterkalk	1,0 kg
Natriumchlorid von Futterqualität	0,4 kg
Vormischung des Beispiels 24	0,5 kg

Gesamtgewicht 100,0 kg

Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Frischlingfuttermittels betrug 0,005 Gew»-%«

Beispiel 27

ce wurden 4OC kg vorgemafrlenea Sojawehl in einen Hiechor eingewogen und unter Rühren 3,1 kg Sojaöl zugesetzt·

Das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut vom Ql überzogen war. Danach wurden 9,1 kg Produkt dos Beispiels 4 zugesetzt, und das Rühren wurde bis zum Ende des Honogenisierens fortgesetzt. Schließlich wurde das Gemisch nach Zugabe von §«O kg Sojaöl erneut homogenisiert.

Beispiel 28

Es wurden zu 40 kg Maismehl unter Rühren 0,5 kg Produkt des Beispiels 6 zugegeben, und dabei wurden fortlaufend 3,0 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Danach wurden dem Gemisch 1,4 kg Dicalciumphosphat zugesetzt, und es wurde homogenisiert.

Beispiel 29

Es wurden 10 kg Luzernenraehl und 15 kg eines Grünpflanzenfutterkonzentrates (VEPEX ) 20 Stunden lang gerührt, dann wurde mit dem Zerstäuben von 1 kg Maisöl mit gleichmäßiger Geschwindigkeit begonnen und dessen Zufuhr während der gesamten Zeit der Zugabe der folgenden weiteren Bestandteile fortgesetzt:

10 kg Maisstärke, 2,5 kg Produkt des Beispiels 21, 0,3 kg Siliciumdioxyd, 0,6 kg Ascorbinsäure, 9 kg Maisstärke und 2,5 kg Produkt des Beispiels 21. Danach wurde das Gemisch noch 5 Minuten gerührt.

Beispiel 30

Es wurde wie im Beispiel 27 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Netzmittel Butylenglykol statt des Sojaöles verwendet wurde.

- 24 -

Beispiel 31

a) Es wurden 3,5 kg Kartoffelstärke mit 2,9 kg Produkt des Beiepiels 22 vermischt. In das Gemisch wurde 0,05 kg Mineralöl zerstäubt, dann wurden 0,2 kg Sorbinsäure, 0,4 kg Siliciurodioxyd und 0,1 kg Calciumpropionat zugesetzt und das Gemisch wurde noch 2 Minuten gerührt.

b) Es wurden 4,2 kg Fischmehl und 22 kg Roggenkleie vermischt und auf dieses Gemisch 0,6 kg Mineralöl zerstäubt. Dann wurden unter Rühren 4 kg des wie im Abschnitt a) beschreibenen Gemisches 10 kg Maismehl, 4 kg des wie im Abschnitt a) beschriebenen Gemisches und 9 kg Maismehl zugesetzt und schließlich wurde darauf 0,6 kg Mineralöl zerstäubt.

Beispiel 32

Es wurden 100 kg Weizenkleie, 10 kg Produkt des Beispiels 6, 2,5 kg Calciumcarbonat, 0,15 kg ao -Tocopherol und 0,4 kg Calciumpropionat mit 4 kg Propylenglykol homogenisiert.

Beispiel 33

Es wurden 10 kg Sojamehl, 0,6 kg Produkt des Beispiels 6 und 2,5 kg Butylenglykol homogenisiert.

Beispiel 34

lis v/urden 50 kg Sojamehl, б leg Produkt des Beispiels 6, 0,5 kg Siliciumdioxyd, 1,6 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat homogenisiert.

- Zt-

Claims

lirfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäure-Derivaten der allgemeinen Formel

R¹ я N - NH - COOR³ (I)

worin

R 7-12 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyliden oder Indanyliden oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IX

A - С

^f
R

in welcher

A eine Phenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls eine oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Cl .-Alkoxy-, C-, .-Alkyl-, Amino- oder C, .-Alkoxycarbonylhydrazino-Substituenten tragen kann; oder in der Phenyl-fC-j^ .-alkyl), C-j^-je-Alkyl, C_3-7-CyCIoalkyl oder Indolyl bedeutet;

R Wasserstoff, C-, -,g-Alkyl oder C, ₇-Cacloalkyl bedeutet ; und

für С, д-Alkyl steht;

gekennzeichnet dadurch, daß man

a) ein Keton der allgemeinen Formel II

R¹ » B , (II)

worin B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R die obige Bedeutung hat oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III

H₂N - NH - COOR³, (III)

worin R die obige Bedeutung hat oder ein an der Arainogruppe gebildetes reaktionsfähiges Derivat davon umsetzt oder

b) ein Keton der allgemeinen Formel II, worin R und B die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin der Formel IV

H₂N - NH₂ (IV)

oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ « N - NH₂ (V)

worin R die obige Bedeutung hat, ohne oder nach Isolierung rait einer Verbindung der allgemeinen Forael VI

mg - ccar⁵

umsetzt, worin HIg ein Halogenato» bedeutet und R die obirje Bedeutung hat.
2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem aromatischen Lösungsmittel, insbesondere Benzol, oder in einem Alkohol, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchführt.

- 27 -
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung unter Erwärmen, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt,
4. Verfahren nach Punkt 1, Variante a oder 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure durchführt.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als starke Säure Essigsäure verwendet.
6. Verfahren nach Punkt ^ , Variante^gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktionsfähiges Derivat eines Ketone der allgemeinen Formel II ein Ketal der allgemeinen Formel VII

R¹ (VII)

1 4

verwendet, worin R die obige Bedeutung hat und R und Γι unabhängig voneinander für niedere Alkylgruppen stehen oder zusammen eine niedere Alkylengruppe bilden.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure durchführt.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als starke Saure Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet .
9. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, dao man als reaktionsfähiges Derivat eines Carbazate der allgemeinen Formel III eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R⁶

С = N - NH - COOR³ (VIII)

verwendet, worin R die obige Bedeutung hat, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl bedeutet und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht oder R und R zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3-7-gliedrigen Cycloalkylidenring bilden, und mindestens eines der Symbole R und R von Wasserstoff verschieden ist.
10. Verfahren nacn Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure durchführt.
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß man als starke Säure Salzsäure, Bromwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
12. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß man die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel V ohne Isolierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt, in der HIg für Chlor steht,
13. Verfahren nach Punkt 1, Variante b_t gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung unter Anwendung von Hydrazin-dihydrüchlorid in Gegenwart einer moläquivalenten Menge einer Base durchführt.
14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man durch entsprechende Auswahl der Ausgangsstoffe 3-.(o-Amino-benzyliden)-carbazinsäuremethylester, 3~(p-Nitro-bt»nzyliden}-car5a-:iriööureaethylester,

- 29

3-^~(Uj-Äthyl)~p~chlor-benzyliden)-carbazinsäuremethyl·

3-(3"-Chlor-S'-nitro-benzylidenJ-carbazxnsäureraethyl-

herstellt.